CN103705475A - 一种青蒿琥酯冻干粉针剂组合物及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开一种青蒿琥酯冻干粉针剂组合物及其制备方法，该组合物包括以下重量份的组分：青蒿琥酯120份、卵磷脂10～20份、L-赖氨酸20～40份。其制备方法包括以下步骤：1）将L-赖氨酸溶于注射用水；2）将青蒿琥酯和卵磷脂溶于药用乙醇；3）将上述两种溶液混匀，0.22μm的微孔滤膜过滤，滤液加药用乙醇定容，用NaOH溶液调节pH至5.0，灌装，半压塞，冷冻干燥，压塞，即得。本发明制得的青蒿琥酯粉针剂易于溶解，且热稳定性较好。
Description
技术领域
本发明属医药技术领域，涉及一种青蒿琥酯冻干粉针剂组合物及其制备方法。
背景技术
青蒿琥酯(Artesunate)是半倍萜内酯化合物青蒿素的衍生物，化学名为二氢青蒿素-l，2-α-琥珀酸单酯，分子式为Cl9O8H28，分子量384.43，为白色粉末，无臭，几乎无味，在丙酮、三氯甲烷中极易溶解，在乙醇或乙酸乙酯中易溶，在水中几乎不溶，熔点为130-137℃。青蒿琥酯主要作用于疟原虫红内期无性体，对间日疟、恶性疟、脑型疟均有效。青蒿琥酯疗效确切，药理作用广泛，但由于药物本身的理化性质特点，在水溶液中难溶且对于酸、碱、热、氧等环境较为敏感，尤其在酸性及碱性条件下，其化学结构容易发生破坏性变化，很不稳定，很难制成液体制剂。
临床上一般采用青蒿琥酯粉针剂加碳酸氢钠注射液，振摇约2分钟完全溶解后用于肌肉或静脉注射。青蒿琥酯粉针剂用于重症脑性疟疾治疗，尤其是多重抗药性恶性疟疾的治疗，另外还具有抗孕、抗纤维化、抗血吸虫、抗弓形虫、抗心律失常和肿瘤细胞毒性等作用。然而粉针剂存在溶解不易及热稳定性不佳等缺陷，影响了在热带地区的推广使用，因此，通过制剂手段增强青蒿琥酯的稳定性并用于注射，成为本领域亟待解决的技术问题。
公开号为CN103169663A的发明专利《一种超细青蒿琥酯无菌粉的制备方法》虽然从粒度细化方面在一定程度上解决了青蒿琥酯粉针剂溶解性和使用不易的问题，但是并没有给予活性药物一个良好的制剂环境。
发明内容
本发明要解决的技术问题是提供一种易于溶解、热稳定性好的青蒿琥酯冻干粉针剂组合物及其制备方法。
本发明提供的技术方案是一种青蒿琥酯冻干粉针剂组合物，包括以下重量份的组分：青蒿琥酯120份、卵磷脂10～20份、L-赖氨酸20～40份。
各组分的重量份为：青蒿琥酯120份、卵磷脂10份、L-赖氨酸20份。
各组分的重量份为：青蒿琥酯120份、卵磷脂20份、L-赖氨酸40份。
各组分的重量份为：青蒿琥酯120份、卵磷脂15份、L-赖氨酸30份。
本发明还提供了上述青蒿琥酯冻干粉针剂组合物的制备方法，包括如下步骤：
1）称取配方量的L-赖氨酸，按固液比为1:62.5～125g/ml的比例加入40℃以下的注射用水，搅拌至溶解，得到溶液1；
2）称取配方量的青蒿琥酯和卵磷脂，加入与注射用水等体积的药用乙醇，搅拌至溶解，得到溶液2；
3）将溶液1缓慢倒入溶液2中，搅拌均匀，经φ0.22μm的微孔滤膜过滤，滤液加药用乙醇定容至注射用水体积的2.4倍，然后用0.1mol/L的NaOH溶液调节pH至5.0，灌装，半压塞，冷冻干燥，压塞，即得。
上述方法中，所述冷冻干燥是将半压塞的药品置于冻干箱内，预冻至-20℃以下并保温1.5小时，继续降温至-30℃以下并抽真空至10Pa以下，升华1h，再升温至-15℃并保温8小时，然后在3h内升温至-5℃，在5h内继续升温至35℃，最后抽真空至4Pa并保温3.5小时。
与现有技术相比，本发明具有以下有益效果：
1）本发明的青蒿琥酯冻干粉针剂组合物易于溶解，热稳定性好，在高温条件下可长时间储存，其形状、pH值、澄明度、有关物质及含量均不易发生明显变化。
2）本产品对人体还具有一定的营养作用，对因疟疾而贫血的患者也有健康益处。
3）本发明的制备工艺简单，利于工业化生产。
具体实施方式
以下具体实施例对本发明作进一步阐述，但不作为对本发明的限定。
实施例1
1）称取20gL-赖氨酸，加入40℃以下的注射用水1250ml，搅拌至溶解，得到溶液1；
2）称取120g青蒿琥酯和10g卵磷脂，加入药用乙醇1250ml，搅拌至溶解，得到溶液2；
3）将溶液1缓慢倒入溶液2中，搅拌均匀，经φ0.22μm的微孔滤膜过滤，滤液加药用乙醇定容至3000ml，然后用0.1mol/L的NaOH溶液调节pH至5.0，灌装至西林瓶，每支药品中包含青蒿琥酯0.06g，共灌装2000支，每支1.5ml，半压塞，将半压塞的药品置于冻干箱内，预冻至-20℃以下并保温1.5小时，继续降温至-30℃以下并抽真空至10Pa以下升华1h，再升温至-15℃并保温8小时，然后在3h内升温至-5℃，在5h内继续升温至35℃，最后抽真空至4Pa并保温3.5小时，压塞，出箱，即得青蒿琥酯冻干粉针剂组合物。
实施例2
1）称取40gL-赖氨酸，加入40℃以下的注射用水2500ml，搅拌至溶解，得到溶液1；
2）称取120g青蒿琥酯和20g卵磷脂，加入药用乙醇2500ml，搅拌至溶解，得到溶液2；
3）将溶液1缓慢倒入溶液2中，搅拌均匀，经φ0.22μm的微孔滤膜过滤，滤液加药用乙醇定容至6000ml，然后用0.1mol/L的NaOH溶液调节pH至5.0，灌装至西林瓶，每支药品中包含青蒿琥酯0.06g，共灌装2000支，每支3ml，半压塞，将半压塞的药品置于冻干箱内，预冻至-20℃以下并保温1.5小时，继续降温至-30℃以下并抽真空至10Pa以下升华1h，再升温至-15℃并保温8小时，然后在3h内升温至-5℃，在5h内继续升温至35℃，最后抽真空至4Pa并保温3.5小时，压塞，出箱，即得青蒿琥酯冻干粉针剂组合物。
实施例3：
1）称取30gL-赖氨酸，加入40℃以下的注射用水2500ml，搅拌至溶解，得到溶液1；
2）称取120g青蒿琥酯和15g卵磷脂，加入药用乙醇2500ml，搅拌至溶解，得到溶液2；
3）将溶液1缓慢倒入溶液2中，搅拌均匀，经φ0.22μm的微孔滤膜过滤，滤液加药用乙醇定容至6000ml，然后用0.1mol/L的NaOH溶液调节pH至5.0，灌装至西林瓶，每支药品中包含青蒿琥酯0.06g，共灌装2000支，每支3ml，半压塞，将半压塞的药品置于冻干箱内，预冻至-20℃以下并保温1.5小时，继续降温至-30℃以下并抽真空至10Pa以下升华1h，再升温至-15℃并保温8小时，然后在3h内升温至-5℃，在5h内继续升温至35℃，最后抽真空至4Pa并保温3.5小时，压塞，出箱，即得青蒿琥酯冻干粉针剂组合物。
实施例4
1）称取20gL-赖氨酸，加入40℃以下的注射用水2500ml，搅拌至溶解，得到溶液1；
2）称取120g青蒿琥酯和20g卵磷脂，加入药用乙醇2500ml，搅拌至溶解，得到溶液2；
3）将溶液1缓慢倒入溶液2中，搅拌均匀，经φ0.22μm的微孔滤膜过滤，滤液加药用乙醇定容至6000ml，然后用0.1mol/L的NaOH溶液调节pH至5.0，灌装至西林瓶，每支药品中包含青蒿琥酯0.06g，共灌装2000支，每支3ml，半压塞，将半压塞的药品置于冻干箱内，预冻至-20℃以下并保温1.5小时，继续降温至-30℃以下并抽真空至10Pa以下升华1h，再升温至-15℃并保温8小时，然后在3h内升温至-5℃，在5h内继续升温至35℃，最后抽真空至4Pa并保温3.5小时，压塞，出箱，即得青蒿琥酯冻干粉针剂组合物。
实验例
分别取实施例1～4制得的青蒿琥酯冻干粉针剂组合物以及市售青蒿琥酯针剂共5组样品，同时置于60±0.5℃加热恒温箱中，分别在0、48、96、144、192、240小时后取样测定含量、pH值、有关物质，并检查外观及澄清度。试验结果见下表1～5。
表1实施例1样品高温试验考察结果（60±0.5℃）
| 时间 | 外观 | 澄清度 | pH值 | 有关物质（%） | 含量（%） |
| 0h | 白色粉末 | 澄清 | 4.8 | 0.32 | 99.43% |
| 48h | 白色粉末 | 澄清 | 4.8 | 0.38 | 99.44% |
| 96h | 白色粉末 | 澄清 | 4.7 | 0.38 | 99.32% |
| 144h | 白色粉末 | 澄清 | 4.8 | 0.39 | 99.38% |
| 192h | 白色粉末 | 澄清 | 4.6 | 0.46 | 99.47% |
| 240h | 白色粉末 | 澄清 | 4.6 | 0.48 | 99.35% |
表2实施例2样品高温试验考察结果（60±0.5℃）
| 时间 | 外观 | 澄清度 | pH值 | 有关物质（%） | 含量（%） |
| 0h | 白色粉末 | 澄清 | 4.7 | 0.29 | 99.72 |
| 48h | 白色粉末 | 澄清 | 4.7 | 0.32 | 99.70 |
| 96h | 白色粉末 | 澄清 | 4.8 | 0.33 | 99.65 |
| 144h | 白色粉末 | 澄清 | 4.8 | 0.35 | 99.43 |
| 192h | 白色粉末 | 澄清 | 4.8 | 0.45 | 99.54 |
| 240h | 白色粉末 | 澄清 | 4.9 | 0.44 | 99.33 |
表3实施例3样品高温试验考察结果（60±0.5℃）
| 时间 | 外观 | 澄清度 | pH值 | 有关物质（%） | 含量（%） |
| 0h | 白色粉末 | 澄清 | 4.6 | 0.31 | 99.68 |
| 48h | 白色粉末 | 澄清 | 4.8 | 0.32 | 99.66 |
| 96h | 白色粉末 | 澄清 | 4.8 | 0.33 | 99.74 |
| 144h | 白色粉末 | 澄清 | 4.9 | 0.39 | 99.67 |
| 192h | 白色粉末 | 澄清 | 4.8 | 0.43 | 99.58 |
| 240h | 白色粉末 | 澄清 | 4.9 | 0.46 | 99.48 |
表4实施例4样品高温试验考察结果（60±0.5℃）
| 时间 | 外观 | 澄清度 | pH值 | 有关物质（%） | 含量（%） |
| 0h | 白色粉末 | 澄清 | 4.7 | 0.33 | 99.43 |
| 48h | 白色粉末 | 澄清 | 4.8 | 0.34 | 99.42 |
| 96h | 白色粉末 | 澄清 | 4.8 | 0.36 | 99.40 |
| 144h | 白色粉末 | 澄清 | 4.9 | 0.47 | 99.38 |
| 192h | 白色粉末 | 澄清 | 4.8 | 0.49 | 99.35 |
| 240h | 白色粉末 | 澄清 | 4.9 | 0.50 | 99.30 |
表5市售样品高温试验考察结果（60±0.5℃）
| 时间 | 外观 | 澄清度 | pH值 | 有关物质（%） | 含量（%） |
| 0h | 白色粉末 | 澄清 | 4.8 | 0.44 | 99.42 |
| 48h | 白色粉末 | 澄清 | 4.7 | 0.57 | 99.34 |
| 96h | 白色粉末 | 澄清 | 5.8 | 0.64 | 99.24 |
| 144h | 白色粉末 | 澄清 | 5.8 | 0.82 | 99.10 |
| 192h | 白色粉末 | 澄清 | 6.2 | 0.88 | 98.95 |
| 240h | 白色粉末 | 澄清 | 6.7 | 1.12 | 98.81 |
经高温加速实验对比，本发明生产的产品在pH值、有关物质及含量方面明显优于市售产品。另外，分别取本发明实施例1～4制备的青蒿琥酯冻干粉针剂组合物，加入碳酸氢钠注射液1ml，振摇，可见药物在30秒内即完全溶解，澄明度符合规定，且溶解速度也优于市售产品的溶解速度。
Claims (6)
1.一种青蒿琥酯冻干粉针剂组合物，其特征在于：包括以下重量份的组分：青蒿琥酯120份、卵磷脂10～20份、L-赖氨酸20～40份。
2.根据权利要求1所述的青蒿琥酯冻干粉针剂组合物，其特征在于：各组分的重量份为：青蒿琥酯120份、卵磷脂10份、L-赖氨酸20份。
3.根据权利要求1所述的青蒿琥酯冻干粉针剂组合物，其特征在于：各组分的重量份为：青蒿琥酯120份、卵磷脂20份、L-赖氨酸40份。
4.根据权利要求1所述的青蒿琥酯冻干粉针剂组合物，其特征在于：各组分的重量份为：青蒿琥酯120份、卵磷脂15份、L-赖氨酸30份。
5.权利要求1～4中任一项所述的青蒿琥酯冻干粉针剂组合物的制备方法，其特征在于：包括如下步骤：
1）称取配方量的L-赖氨酸，按固液比为1:62.5～125g/ml的比例加入40℃以下的注射用水，搅拌至溶解，得到溶液1；
2）称取配方量的青蒿琥酯和卵磷脂，加入与注射用水等体积的药用乙醇，搅拌至溶解，得到溶液2；
3）将溶液1缓慢倒入溶液2中，搅拌均匀，经φ0.22μm的微孔滤膜过滤，滤液加药用乙醇定容至注射用水体积的2.4倍，然后用0.1mol/L的NaOH溶液调节pH至5.0，灌装，半压塞，冷冻干燥，压塞，即得。
6.根据权利要求5所述青蒿琥酯冻干粉针剂组合物的制备方法，其特征在于：所述冷冻干燥是将半压塞的药品置于冻干箱内，预冻至-20℃以下并保温1.5小时，继续降温至-30℃以下并抽真空至10Pa以下，升华1h，再升温至-15℃并保温8小时，然后在3h内升温至-5℃，在5h内继续升温至35℃，最后抽真空至4Pa并保温3.5小时。
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