CN102850469A - O-羧甲基壳聚糖-硬脂酸聚合物及其合成方法与应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种O-羧甲基壳聚糖-硬脂酸聚合物,其结构式如下:R1=CH2COOH or H,R2=COCH3 or H,其中,X、Y为聚合度,O-羧甲基壳聚糖的分子量为10kD~400kD,羧化度≥60%,脱乙酰度≥75%,O-羧甲基壳聚糖上的自由氨基被硬脂酸取代,取代度为1%~50%。所述O-羧甲基壳聚糖-硬脂酸聚合物可作为难溶性抗肿瘤药物的载体用于制备纳米聚合物胶束制剂。本发明的O-羧甲基壳聚糖-硬脂酸聚合物,具有良好的生物相容性、可降解性和无免疫原性,而且各种原料廉价易得,制备工艺简单方便,条件温和,是一种优良的抗癌药物载体,制备的载药纳米胶束克服了难溶性抗肿瘤药物难溶于水的缺陷,大大改善了难溶性抗肿瘤药物的溶解度。
Description
技术领域
本发明涉及一种纳米聚合物胶束材料(O-羧甲基壳聚糖-硬脂酸聚合物)的合成,还涉及以该O-羧甲基壳聚糖-硬脂酸聚合物为材料制备抗肿瘤药物纳米制剂的应用方法,属于生物医用材料和纳米技术领域。
背景技术
近年来,恶性肿瘤的发病率和致死率逐年攀升,成为危害当今人类生命和生活质量的主要原因之一,尤其是肝癌和肺癌,发病数和死亡数一直居高不下,成为我国两大健康杀手。在2008年4月份第三次全国死因调查中,中国城乡居民癌症死亡率在过去30年中增长八成以上,每四到五个死亡的中国人中就有一人死于癌症,中国每年死于癌症的总人口接近200万人,死亡人数位居世界之最。
目前对恶性肿瘤所采取的多种治疗中,药物化疗仍然占有极其重要的地位。然而,很多用于治疗的抗肿瘤药物由于溶解性能较差,其应用受到很大的限制。因此,改善药物的溶解性,提高药物的生物利用度,减小药物毒副作用,是医药学面临的急待解决的问题。
紫杉醇是从红豆杉属植物紫杉的树干和树皮中提取的一种天然抗癌活性成分。临床研究表明紫杉醇在治疗多种实体瘤方面有显著的作用,包括乳腺癌、晚期卵巢癌、肺癌、脑部和颈部肿瘤以及急性白血病等。目前临床上使用较多的是紫杉醇注射液。但由于紫杉醇在水中的溶解度很低,因此常需在注射液中加入聚氧乙烯蓖麻油和乙醇(1:1)以达到增加紫杉醇的溶解度和提高其稳定性的目的。然而聚氧乙烯蓖麻油在体内降解时会释放组胺,引发严重的过敏反应。临床上肿瘤患者需要预先使用抗组胺剂和糖皮质激素以防止发生过敏反应,降低了患者的顺应性。因此,目前国内外的许多学者都致力于紫杉醇新剂型的研究,希望尽可能地避免溶媒体带来的不良反应,开发出高效低毒的紫杉醇制剂。
聚合物胶束是两亲性的高分子物质在水中自发形成的一种自组装结构。与小分子表面活性剂类似,当这类高分子在水中的浓度达到一定程度后,分子中疏水段和亲水段就会发生微相分离,自动地形成疏水段向内,亲水段向外的具有典型核-壳结构的胶束,疏水性药物则依靠与胶束内核间的疏水性相互作用而进入胶束内部。自组装形成的载药胶束是热力学、动力学稳定的体系,具有许多优良的性质,使得聚合物胶束成为难溶性药物理想的输送系统。
壳聚糖是一种具有优良的生物相容性、血液相容性、生物降解性的天然高分子。与甲壳素相比,脱去部分乙酰基的壳聚糖溶解性能已有很大程度的改善,但也只能溶解在某些稀酸性溶液,这在很大程度上限制了其推广应用。羧甲基壳聚糖是壳聚糖经羧甲基化反应后的一类壳聚糖衍生物,同壳聚糖类似,羧甲基壳聚糖安全、无毒、无害,壳聚糖经羧甲基化改性以后,提高了其溶解性能,广泛用于医药、食品工业、农业和化妆品工业等领域中。O-羧甲基壳聚糖带有众多非常活泼的游离氨基,这些氨基使它很容易进行化学修饰,不断赋予其新的性能,成为极具潜力、安全而有效的药物载体之一。
硬脂酸是一种具有长的疏水碳链的饱和脂肪酸,是构成动、植物油脂的一种主要成分。羧甲基壳聚糖中引入硬脂酸后同时具备亲水链段和疏水链段。在水中溶解后,疏水嵌段通过疏水相互作用构成胶束的内核,亲水嵌段在内核的周围构成胶束的外壳。将聚合物胶束作为抗癌药物的载体,不仅能够改善药物的溶解性,提高药物稳定性,而且通过肿瘤组织特有的促进渗透和滞留效应(EPR效应)能够具有一定的被动靶向性,从而可以提高抗肿瘤药物的疗效和减少化疗中的非特异性不良反应。
综上所述,以水溶性羧甲基壳聚糖作为构建聚合物胶束的材料,在羧甲基壳聚糖分子上引入硬脂酸,对其进行疏水性改造,使其作为疏水性药物的载体,可以增加药物溶解度,改变药物在体内的分布,增加药物在体内的滞留时间,提高抗癌药物肿瘤组织靶向性,在肿瘤诊断和治疗中具有很大的研究开发前景。目前尚未见有关报道。
发明内容
针对上述现有技术,本发明提供了一种O-羧甲基壳聚糖-硬脂酸聚合物,并提供了其合成方法,以及其作为材料用于制备抗肿瘤药物纳米制剂的应用。
本发明是通过以下技术方案实现的:
一种O-羧甲基壳聚糖-硬脂酸聚合物,其结构式如下:
R1=CH2COOH or H
R2=COCH3 or H
其中,X、Y为聚合度,O-羧甲基壳聚糖的分子量为10kD~400kD,羧化度≥60%,脱乙酰度≥75%,O-羧甲基壳聚糖上的自由氨基被硬脂酸取代,取代度为1%~50%。
所述O-羧甲基壳聚糖-硬脂酸聚合物的合成方法,包括如下步骤:
(1)称取250mg O-羧甲基壳聚糖溶解在30mL蒸馏水中,搅拌使充分溶胀、溶解,然后水浴加热至65℃,备用;
(2)将40~400mg硬脂酸溶于20mL无水乙醇中,然后加入相当于硬脂酸1.5倍摩尔量的1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐和相当于硬脂酸1.5倍摩尔量的N-羟基琥珀酰亚胺,加热至65℃使完全溶解,备用;
(3)将步骤(2)所得透明溶液在强烈搅拌下滴加入步骤(1)所得O-羧甲基壳聚糖的水溶液中,在65℃条件下反应5h,用蒸馏水透析3天,然后冷冻干燥,干燥产物用无水乙醇洗涤,即得到O-羧甲基壳聚糖-硬脂酸聚合物。
所述步骤(1)中的O-羧甲基壳聚糖的分子量为10kD~400kD,羧化度≥60%,脱乙酰度≥75%。
所述O-羧甲基壳聚糖-硬脂酸聚合物可作为难溶性抗肿瘤药物的载体用于制备纳米聚合物胶束制剂。具体应用时,制备方法可以为:称取15mg O-羧甲基壳聚糖-硬脂酸聚合物,搅拌分散于5mL蒸馏水中,然后加入2~10mg抗肿瘤药物,室温下搅拌过夜(8~12h),然后用探头式超声在90w功率下处理三次,每次2min,超声脉冲开5s停1s;然后将所得混合物在3000r/min离心20min,接着过0.8μm膜,即得抗肿瘤药物聚合物纳米胶束制剂。
优选的,所述抗肿瘤药物为紫杉醇。
本发明的O-羧甲基壳聚糖-硬脂酸聚合物,采用水溶性O-羧甲基壳聚糖,将其进行化学修饰,得到两亲性聚合物,可在水性介质中自聚集形成纳米胶束,具有以下优点:
1、本发明制备的载体材料O-羧甲基壳聚糖-硬脂酸聚合物具有良好的生物相容性、可降解性和无免疫原性,而且各种原料廉价易得,制备工艺简单方便,条件温和,是一种优良的抗癌药物载体。
2、本发明制备的载药纳米胶束呈球形,粒径小,分布均匀。
3、本发明制备的载药纳米胶束克服了难溶性抗肿瘤药物难溶于水的缺陷,大大改善了难溶性抗肿瘤药物的溶解度,为难溶性抗肿瘤药物提供了一种理想的新型药物载体和制剂形式。
附图说明
图1:载体材料O-羧甲基壳聚糖-硬脂酸聚合物的核磁共振氢谱。
图2:载紫杉醇O-羧甲基壳聚糖-硬脂酸纳米胶束的粒径分布图。
图3:载紫杉醇O-羧甲基壳聚糖-硬脂酸纳米胶束的电镜照片。
图4:载紫杉醇O-羧甲基壳聚糖-硬脂酸纳米胶束的Zeta电位图。
具体实施方式
下面结合实施案例对本发明作进一步说明。
实施例1 O-羧甲基壳聚糖-硬脂酸聚合物的合成
(1)称取250mg O-羧甲基壳聚糖溶解在30mL蒸馏水中,搅拌使充分溶胀,溶解,然后水浴加热至65℃;
(2)将248mg硬脂酸溶于20mL无水乙醇中,然后加入相当于硬脂酸1.5倍摩尔量的1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐和相当于硬脂酸1.5倍摩尔量的N-羟基琥珀酰亚胺,加热至65℃使完全溶解;
(3)将上述步骤(2)所得透明溶液在强烈搅拌下滴加入步骤(1)的O-羧甲基壳聚糖的水溶液中,在65℃条件下反应5h,用蒸馏水透析3天,然后冷冻干燥,干燥产物经无水乙醇洗涤得到O-羧甲基壳聚糖-硬脂酸聚合物。
所得O-羧甲基壳聚糖-硬脂酸聚合物的1H-NMR结构谱图见图1。化学位移为1.09处的吸收峰归属于硬脂酸烷基链上的氢,化学位移1.9处的吸收峰归属于羧甲基壳聚糖乙酰氨基上的甲基,化学位移2.9~4.0归属于羧甲基壳聚糖糖环C3~C6上的氢,说明硬脂酸成功偶联到羧甲基壳聚糖上。元素分析法计算硬脂酸的取代度为9.8%。
实施例2 O-羧甲基壳聚糖-硬脂酸聚合物的合成
(1)称取250mg O-羧甲基壳聚糖溶解在30mL蒸馏水中,搅拌使充分溶胀,溶解,然后水浴加热至65℃;
(2)将330mg硬脂酸溶于20mL无水乙醇中,然后加入相当于硬脂酸1.5倍摩尔量的1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐和相当于硬脂酸1.5倍摩尔量的N-羟基琥珀酰亚胺,加热至65℃使完全溶解;
(3)将上述步骤(2)所得透明溶液在强烈搅拌下滴加入步骤(1)的O-羧甲基壳聚糖的水溶液中,在65℃条件下反应5h,用蒸馏水透析3天,然后冷冻干燥,干燥产物经无水乙醇洗涤得到O-羧甲基壳聚糖-硬脂酸聚合物。
实施例3 O-羧甲基壳聚糖-硬脂酸聚合物的合成
(1)称取250mg O-羧甲基壳聚糖溶解在30mL蒸馏水中,搅拌使充分溶胀,溶解,然后水浴加热至65℃;
(2)将130mg硬脂酸溶于20mL无水乙醇中,然后加入相当于硬脂酸1.5倍摩尔量的1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐和相当于硬脂酸1.5倍摩尔量的N-羟基琥珀酰亚胺,加热至65℃使完全溶解;
(3)将上述步骤(2)所得透明溶液在强烈搅拌下滴加入步骤(1)的O-羧甲基壳聚糖的水溶液中,在65℃条件下反应5h,用蒸馏水透析3天,然后冷冻干燥,干燥产物经无水乙醇洗涤得到O-羧甲基壳聚糖-硬脂酸聚合物。
实施例4 载紫杉醇O-羧甲基壳聚糖-硬脂酸聚合物纳米胶束制备
称取15mg O-羧甲基壳聚糖-硬脂酸聚合物(实施例1制备),搅拌分散于5mL蒸馏水中,然后加入7.5mg紫杉醇,室温下搅拌过夜(10h),然后用探头式超声在90w功率下处理三次,每次2min,超声脉冲开5s停1s;然后将所得混合物在3000r/min离心20min,接着过0.8μm膜,即得载紫杉醇聚合物纳米胶束制剂,4℃冰箱储存或冷冻干燥。
将制备的纳米胶束溶液稀释后,以Beckman DelsaTM Nano C型激光电位粒度仪测定粒径大小和Zeta电位,测得平均粒径为250.5nm,多分散性指数PI为0.14,Zeta电位为-20.55mV。图2为载紫杉醇O-羧甲基壳聚糖-硬脂酸纳米胶束粒径分布图。以H-7000型透射电子显微镜观察聚合物纳米胶束表面形态,如图3所示,所得载药纳米胶束粒子大小均匀、形态圆整、成型性好。图4为该载紫杉醇O-羧甲基壳聚糖-硬脂酸纳米胶束Zeta电位图。
高效液相法分别测得紫杉醇的包封率和载药量分别为27.4%和69.4%,说明该载药纳米胶束有疏水性内核且具有较高的载药和包封率。
实施例5 载紫杉醇O-羧甲基壳聚糖-硬脂酸聚合物纳米胶束制备
称取15mg O-羧甲基壳聚糖-硬脂酸聚合物(实施例1制备),搅拌分散于5mL蒸馏水中,然后加入10mg紫杉醇,室温下搅拌过夜(12h),然后用探头式超声在90w功率下处理三次,每次2min,超声脉冲开5s停1s;然后将所得混合物在3000r/min离心20min,接着过0.8μm膜,即得载紫杉醇聚合物纳米胶束制剂,4℃冰箱储存或冷冻干燥。
将制备的纳米胶束溶液稀释后,以Beckman DelsaTM Nano C型激光电位粒度仪测定粒径大小和Zeta电位,测得平均粒径为258.3nm,多分散性指数PI为0.166,Zeta电位为-19.85mV。
Claims (7)
1.一种O-羧甲基壳聚糖-硬脂酸聚合物,其特征在于:其结构式如下:
R1=CH2COOH or H
R2=COCH3 or H
其中,X、Y为聚合度,O-羧甲基壳聚糖的分子量为10kD~400kD,羧化度≥60%,脱乙酰度≥75%,O-羧甲基壳聚糖上的自由氨基被硬脂酸取代,取代度为1%~50%。
2.权利要求1所述的O-羧甲基壳聚糖-硬脂酸聚合物的合成方法,其特征在于:包括如下步骤:
(1)称取250mg O-羧甲基壳聚糖溶解在30mL蒸馏水中,搅拌使充分溶胀、溶解,然后水浴加热至65℃,备用;
(2)将40~400mg硬脂酸溶于20mL无水乙醇中,然后加入相当于硬脂酸1.5倍摩尔量的1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐和相当于硬脂酸1.5倍摩尔量的N-羟基琥珀酰亚胺,加热至65℃使完全溶解,备用;
(3)将步骤(2)所得透明溶液在强烈搅拌下滴加入步骤(1)所得O-羧甲基壳聚糖的水溶液中,在65℃条件下反应5h,用蒸馏水透析3天,然后冷冻干燥,干燥产物用无水乙醇洗涤,即得到O-羧甲基壳聚糖-硬脂酸聚合物;
所述步骤(1)中的O-羧甲基壳聚糖的分子量为10kD~400kD,羧化度≥60%,脱乙酰度≥75%。
3.权利要求1所述的O-羧甲基壳聚糖-硬脂酸聚合物作为难溶性抗肿瘤药物的载体用于制备纳米聚合物胶束制剂的应用。
4.根据权利要求3所述的应用,其特征在于:具体应用时,制备方法为:称取15mg O-羧甲基壳聚糖-硬脂酸聚合物,搅拌分散于5mL蒸馏水中,然后加入2~10mg抗肿瘤药物,室温下搅拌8~12h,然后用探头式超声在90w功率下处理三次,每次2min,超声脉冲开5s停1s;然后将所得混合物在3000r/min离心20min,接着过0.8μm膜,即得抗肿瘤药物聚合物纳米胶束制剂。
5.根据权利要求4所述的应用,其特征在于:所述抗肿瘤药物为紫杉醇。
6.一种纳米聚合物胶束制剂,其特征在于:是通过以下制备方法得到的:称取15mg权利要求1的O-羧甲基壳聚糖-硬脂酸聚合物,搅拌分散于5mL蒸馏水中,然后加入2~10mg抗肿瘤药物,室温下搅拌8~12h,然后用探头式超声在90w功率下处理三次,每次2min,超声脉冲开5s停1s;然后将所得混合物在3000r/min离心20min,接着过0.8μm膜,即得抗肿瘤药物聚合物纳米胶束制剂。
7.根据权利要求6所述的纳米聚合物胶束制剂,其特征在于:所述抗肿瘤药物为紫杉醇。
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