CN107137350A - 一种紫杉醇聚合物胶束及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开一种紫杉醇聚合物胶束，是由紫杉醇作为主药，聚合物PLGA作为载体组成的。制备方法为1)将紫杉醇和聚合物共溶于极性有机溶剂中，得共溶液；2)将共溶液滴加到搅拌着的水中，并搅拌1.5‑2h；3)蒸去有机溶剂；4)用滤膜过滤除去未包封而析出的药物，即得紫杉醇聚合物胶束。本发明紫杉醇聚合物胶束的副作用低、生物相容性高、制备工艺简便可行。

Description

一种紫杉醇聚合物胶束及其制备方法
技术领域
本发明涉及药物制剂技术领域，具体涉及一种紫杉醇聚合物胶束及其制备方法。
背景技术
紫杉醇作为一种广谱抗肿瘤药物已广泛应用于临床，其主要通过诱导和促进微管蛋白的聚合，抑制微管解聚而使肿瘤细胞的有丝分裂终止，从而阻碍肿瘤细胞复制，使肿瘤细胞死亡。Ⅱ-III期临床研究证实，紫杉醇主要适用于卵巢癌、乳腺癌和非小细胞肺癌，同时对食管癌、头颈癌等恶性肿瘤也具有一定疗效，是目前临床化疗的一线用药。由于紫杉醇属于BCSIV类药物，溶解性差，从而造成给药困难。目前临床应用的主要为紫杉醇注射液，是通过将紫杉醇溶于聚氧乙烯蓖麻油与无水乙醇的混合溶剂中制成的。但大量研究表明，该注射液中的聚氧乙烯蓖麻油易引起胃肠道反应、过敏反应、低血压、肾毒性、心脏毒性和骨髓抑制等多种毒性反应，如今临床上在给予紫杉醇注射液前均进行抗过敏预处理。基于上述问题，一种全新的注射用紫杉醇白蛋白混悬液已于2005年由FDA批准上市，商品名为Abraxane。Abraxane不含聚氧乙烯蓖麻油，因此不需要在给药前进行抗过敏预处理，且毒性较低。然而，近期有研究表明，在乳腺癌治疗的III期临床实验中，Abraxane体现出了较非治疗组更高的感觉神经病变率；且其整体应用价格较传统的紫杉醇注射液更为昂贵。因此，目前急需一种新剂型来解决上述问题以增加紫杉醇的临床适用性。
聚合物胶束，又称自组装纳米粒，是近年来快速发展起来的一种新型纳米载体。它是由两亲性聚合物在水中达到临界聚集浓度(CMC)后自组装形成的，具有疏水性内核和亲水性外壳的核-壳式结构。此种载体既提供了一个疏水的内核作为药物储库，又提供了一个亲水的外壳以维持在水环境中的稳定性。正是由于其特殊的结构，聚合物胶束可以增加药物在体内外的稳定性，增加疏水性药物的溶解性，并改善药物分子的传递性能。由于其具有较小的粒径，因此它很容易通过“渗透和保留”(EPR)效应聚集在肿瘤组织，起到被动靶向作用，同时还能减轻对正常组织的毒副作用。
目前，在已有的紫杉醇纳米制剂中，常加入表面活性剂等来解决其粒径问题，但是这些表面活性剂的长期使用可引起肾毒性、过敏、神经毒性及心血管毒性等一系列的不良反应；或者制备过程需要复杂的均质、超声等工序，难以实现工业化放大。所以研究一种材料生物相容性好、制备工艺简便可行的新型紫杉醇纳米制剂以解决其溶解度小、生物利用度低等缺陷将具有极高的应用价值。
发明内容
本发明目的是克服现有技术中紫杉醇制剂生物利用度低、副作用大或制备工艺复杂等缺点，提供一种副作用低、生物相容性高、制备工艺简便可行的紫杉醇聚合物胶束及其制备方法和应用。
本发明采用的技术方案为：
一种紫杉醇聚合物胶束，是由紫杉醇作为主药，聚合物作为载体组成的；所述聚合物为两亲性聚合物PLGA，是由乳酸LA和羟基乙酸GA两种单体构成，在共聚物组成的配比中，两种单体乳酸与羟基乙酸比例不大于90/10且不小于40/60。
所述的一种紫杉醇聚合物胶束，乳酸与羟基乙酸比例为50/50。
一种所述紫杉醇聚合物胶束的制备方法，包括以下步骤：
1)将紫杉醇和聚合物共溶于极性有机溶剂中，得共溶液；
2)将共溶液滴加到搅拌着的水中，并持续搅拌1.5-2h；
3)蒸去有机溶剂；
4)用滤膜过滤除去未包封而析出的药物，即得紫杉醇聚合物胶束。
所述的制备方法，步骤1)中的极性有机溶剂为乙腈、丙酮、氯仿或乙醚。
所述的制备方法，步骤1)中紫杉醇和聚合物PLGA按质量比，紫杉醇：PLGA＝0.3:4～1.5:4。
所述的制备方法，步骤1)中极性有机溶剂的体积为使PLGA浓度达到0.5～1.5mg/ml。
所述的制备方法，步骤2)中水的用量按体积比，极性有机溶剂：水＝1:2～1:6。
所述的制备方法，步骤3)采用的是旋转蒸发法，温度30℃，时间5min。
本发明的有益效果是：本发明克服了紫杉醇的难溶性问题，提高了其生物利用度，增加疗效。本发明使用的是溶剂置换法，此过程仅用到乙腈一种有机溶剂，属于ICH Q3C二类溶剂，且不属于易制毒溶剂，价廉易得。处方中未使用任何表面活性剂，使得毒性降低。而且本发明使用的载体材料PLGA生物相容性高，无刺激性，无生理毒性。本发明所使用的制备方法工艺简单，方便。本发明制备的紫杉醇聚合物胶束，粒子呈球形，粒子大小均匀，粒径小于150nm。本发明制备的紫杉醇聚合物胶束，紫杉醇的溶解度增大，因此改变了药物在体内的分布，疗效提高，毒副作用降低。
附图说明
图1为实施例3紫杉醇-PLGA聚合物胶束的粒径分布图。
图2为实施例3紫杉醇-PLGA聚合物胶束的透射电镜图。
图3为实施例3紫杉醇-PLGA聚合物a、紫杉醇和PLGA物理混合物b、紫杉醇原料药c的体外释放曲线。
具体实施方式
一种紫杉醇聚合物胶束，是由紫杉醇作为主药，聚合物作为载体组成的；所述聚合物为两亲性聚合物PLGA，是由乳酸LA和羟基乙酸GA两种单体构成，在共聚物组成的配比中，两种单体乳酸与羟基乙酸比例不大于90/10且不小于40/60。优选地，乳酸与羟基乙酸比例为50/50。
一种上述紫杉醇聚合物胶束的制备方法，包括以下步骤：
1)将紫杉醇和聚合物PLGA共溶于极性有机溶剂中，得共溶液；其中极性有机溶剂为乙腈、丙酮、氯仿或乙醚；优选为乙腈。按质量比，紫杉醇：PLGA＝0.3:4～1.5:4；优选为＝0.6:4。极性有机溶剂的体积为使PLGA浓度达到0.5～1.5mg/ml。
2)将共溶液滴加到搅拌着的水中，并持续搅拌1.5-2h；按体积比，极性有机溶剂：水＝1:2～1:6。优选地，按体积比，乙腈：水＝1:2～1:6；更为优选的乙腈：水＝1:3。
3)蒸去有机溶剂；采用的是旋转蒸发法，温度30℃，时间5min。
4)用滤膜过滤除去未包封而析出的药物，即得紫杉醇聚合物胶束。
一种紫杉醇聚合物胶束载药系统，由上述制备方法制备的胶束定向排列(亲水基团朝外，亲脂基团朝内)的药物运载系统组成，此系统由载体与药物自动组装而成，药物载于胶束中。
实施例1一种紫杉醇-PLGA聚合物胶束
处方组成为：紫杉醇作为主药，PLGA 4mg作为聚合物载体。
具体制备方法如下：
1)分别称取紫杉醇0.3mg、0.6mg、0.9mg、1.2mg、1.5mg，与4mg PLGA共溶于4ml乙腈中制成共溶液。
2)取12ml去离子水置于烧杯中，磁力搅拌，将共溶液缓慢逐滴滴加到搅拌着的去离子水中，滴加完毕后持续搅拌2h。
3)30℃旋蒸5min除去有机溶剂。
4)0.45μm滤膜过滤除去未被包载的药物沉淀，即得紫杉醇-PLGA聚合物胶束。经粒径等测试，其结果如表1。
表1
1.2mg与1.5mg紫杉醇处方在旋蒸后出现大量沉淀，说明有大量紫杉醇未被包封进入胶束。由表1可见，紫杉醇0.6mg处方较之0.3mg处方载药量明显提高，而紫杉醇0.9mg处方较之0.6mg处方载药量没有明显提高且包封率明显下降，故优选紫杉醇0.6mg处方。
实施例2一种紫杉醇-PLGA聚合物胶束
处方组成为：紫杉醇0.6mg作为主药，PLGA 4mg作为聚合物载体。
具体制备方法如下：
1)称取紫杉醇0.6mg，与4mg PLGA分别共溶于2ml、3ml、4ml、6ml乙腈中制成共溶液。
2)取12ml去离子水置于烧杯中，磁力搅拌，将共溶液缓慢逐滴滴加到搅拌着的去离子水中，滴加完毕后持续搅拌2h。
3)30℃旋蒸5min除去有机溶剂。
4)0.45μm滤膜过滤除去未被包载的药物沉淀，即得紫杉醇-PLGA聚合物胶束。经粒径测试，结果如表2。
表2
有机相体积 2ml 3ml 4ml 6ml
粒径 85±11 80±9 80±5 79±5
PDI 0.2±0.05 0.1±0.03 ≦0.1 ≦0.1
由表2可知，2ml与3ml乙腈的有机相最终胶束粒径PDI过大，对比6ml和4ml乙腈，6ml乙腈在粒径和PDI方面没有明显优势，故优选4ml乙腈有机相。
实施例3一种紫杉醇-PLGA聚合物胶束
处方组成为：紫杉醇0.6mg作为主药，PLGA 4mg作为聚合物载体。
(一)制备方法如下：
1)将0.6mg紫杉醇和4mg PLGA共溶于4ml乙腈中制成共溶液。
2)取12ml去离子水置于烧杯中，磁力搅拌，将共溶液缓慢逐滴滴加到搅拌着的去离子水中，滴加完毕后持续搅拌2h。
3)30℃旋蒸5min除去有机溶剂。
4)0.45μm滤膜过滤除去未被包载的药物沉淀，即得紫杉醇-PLGA聚合物胶束。
该紫杉醇-PLGA聚合物胶束粒径分布如图1所示，由图1可见，纳米粒粒径为89nm，PDI为0.098。
紫杉醇-PLGA聚合物胶束TEM观察胶束形态如图2所示，由图2可见，纳米粒成球形，形态均一。
(二)应用
获得的紫杉醇聚合物胶束的体外释放曲线如图3。由图3可见，a-紫杉醇-PLGA胶束较同剂量的b-紫杉醇+PLGA物理混合物、c-紫杉醇原料药释放速度快、释放更加完全。

Claims (8)

1.一种紫杉醇聚合物胶束，是由紫杉醇作为主药，聚合物作为载体组成的；所述聚合物为两亲性聚合物PLGA，是由乳酸LA和羟基乙酸GA两种单体构成，其特征在于，在共聚物组成的配比中，两种单体乳酸与羟基乙酸比例不大于90/10且不小于40/60。
2.如权利要求1所述的一种紫杉醇聚合物胶束，其特征在于，乳酸与羟基乙酸比例为50/50。
3.一种如权利要求1-2所述紫杉醇聚合物胶束的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
1)将紫杉醇和聚合物共溶于极性有机溶剂中，得共溶液；
2)将共溶液滴加到搅拌着的水中，并持续搅拌1.5-2h；
3)蒸去有机溶剂；
4)用滤膜过滤除去未包封而析出的药物，即得紫杉醇聚合物胶束。
4.如权利要求3所述的制备方法，其特征在于，步骤1)中的极性有机溶剂为乙腈、丙酮、氯仿或乙醚。
5.如权利要求3所述的制备方法，其特征在于，步骤1)中紫杉醇和聚合物PLGA按质量比，紫杉醇：PLGA＝0.3:4～1.5:4。
6.如权利要求3所述的制备方法，其特征在于，步骤1)中极性有机溶剂的体积为使PLGA浓度达到0.5～1.5mg/ml。
7.如权利要求3所述的制备方法，其特征在于，步骤2)中水的用量按体积比，极性有机溶剂：水＝1:2～1:6。
8.如权利要求3所述的制备方法，其特征在于，步骤3)采用的是旋转蒸发法，温度30℃，时间5min。
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