CN102631678A - 一种含聚精氨酸的三嵌段聚合物载体及制备方法和用途 - Google Patents

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Abstract

本发明提供一种含聚精氨酸的三嵌段聚合物载体及制备方法和用途，所述聚合物载体由聚乙二醇、聚乳酸和聚精氨酸等三部分共轭嫁接形成的，该聚合物可自组装形成胶团纳米粒，临界胶团浓度＜10μg/ml，粒径介于20-200nm。本发明制备的三嵌段聚合物可利用亲水片段和疏水片段在水溶液中形成具有核-壳结构的聚合物胶团，聚精氨酸片段带正电荷。可利用该胶团纳米粒载体结构中疏水区携载脂溶性药物，利用正电荷特性携载治疗DNA、RNA等基因药物或多肽药物。该聚合物载体系统在体内静脉注射给药时具有良好的生物安全性和药物递送能力。

Description

一种含聚精氨酸的三嵌段聚合物载体及制备方法和用途
技术领域
本发明涉及一种含聚精氨酸的三嵌段聚合物载体及制备方法和用途，具体是由聚乙二醇、聚乳酸和聚精氨酸等三部分共轭连接的三嵌段聚合物及其纳米粒水溶液，可用于包载药物、基因递送和体内注射的药物输送系统或给药制剂。
技术背景
聚合物胶束是纳米尺度(一般范围在10-200nm)的大分子结构，由生物相容的亲水亲油嵌段共聚物在水溶液中自组装而成。在水中，嵌段共聚物的疏水片段自发形成半固态内核，嵌段聚合物的亲水片段则形成冠状外层。由于疏水内核能够作为水难溶性药物的储库，而冠状外层能够保护聚合物胶束在体内免于被快速清除，因此这种核-壳结构对于药物传递具有十分重要的作用。目前，常用嵌段共聚物有PEG-PLA，PEG-PLGA和PEG-PCL等。
将疏水性抗肿瘤药物包裹到聚合物胶束的疏水内核中后，药物的表观溶解度可显著增加。例如，紫杉醇(paclitaxel，PTX)被聚合物胶束包裹后，溶解度从0.0015mg/mL增加到了2mg/mL，提高了三个数量级。因此，聚合物胶束使以往由于水溶性差而无法使用的药物应用到体内成为可能，并且无需改变这些药物的化学结构。包裹在聚合物胶束内部的药物还可以在一定程度上避免受到酶的降解。聚合物胶束的冠状亲水外层由于可以减少粒子被调理素蛋白的识别，对于聚合物胶束的体内应用也起到了很大的作用。如果没有亲水外层的包被，聚合物胶束会被网状内皮系统(RES)快速的吞噬清除。另外，聚合物胶束的临界胶束浓度(CMC)很低，一般为10-6-10-7M，因此在体内输送途径中能够保持稳定的结构，而不易发生解聚。这些特性使聚合物胶束具有较长的血液循环时间，从而增强了所包载药物的生物利用度。长循环时间和小粒径的特点还加强了聚合物胶束在体内通过肿瘤血管内皮细胞间隙被动靶向的渗透增强效应(EPR)，增加了其在肿瘤部位的累积。
近年来，阳离子型嵌段共聚物引起了广泛的关注。由于能与带相反电荷物质(DNA、RNA、多肽蛋白药物)发生静电复合作用，有效解决了这些药物的包载问题，以及这些药物在体内输送途径中易被水解的问题，大大提高了药物的生物利用度，
本发明提供了一种含聚精氨酸的阳离子型三嵌段聚合物，其结构由聚乙二醇、聚乳酸和聚精氨酸等三部分共轭嫁接形成，该共聚物中所用材料片段均具有良好生物相容性和可生物降解性能。该聚合物载体系统在体内静脉注射给药时具有良好的生物安全性和药物递送能力。
发明内容
本发明提供了一种含聚精氨酸的阳离子型三嵌段聚合物，其结构由聚乙二醇、聚乳酸和聚精氨酸三部分共轭嫁接形成，该共聚物中所用材料片段均具有良好生物相容性和可生物降解性能。并且该聚合物临界胶团浓度较低(＜10μg/ml)，可在水相溶液中浓度超过临界胶团浓度时，自组装形成粒径介于20-200nm的胶团，胶团表面带正电荷。可利用该载体系统结构中疏水区携载脂溶性药物，利用正电荷特性携载治疗DNA、RNA等基因药物和多肽药物。该聚合物载体系统在体内静脉注射给药时具有良好的生物安全性和药物递送能力。
本发明所述的含聚精氨酸的三嵌段聚合物载体，其特征是：由平均分子量1KD-10KD的聚乙二醇片段，1KD-40KD的聚乳酸片段和2-30个精氨酸组成的聚精氨酸多肽片段三部分通过共轭偶联形成的阳离子三嵌段共聚物，其结构通式为mPEGa-PLAb-Rx(其中a为PEG分子量，b为PLA分子量，X表示精氨酸R的数目)；
本发明所述的三嵌段聚合物中所用的聚乙二醇，选自平均分子量为1KD-10KD中任意一种，优选平均分子量为2KD-5KD中任意一种；
本发明所述的三嵌段聚合物中所用的聚乳酸，选自平均分子量为1KD-40KD中任意一种，优选平均分子量为2KD-10KD中任意一种；
本发明所述的三嵌段聚合物中所用的聚精氨酸，选自由2-30个精氨酸组成的多肽中任意一种，优选8-20个精氨酸组成的多肽中任意一种；
本发明所述的mPEGa-PLAb材料中PLA末端羟基活化方法，其特征在于，采用对硝基氯甲酸甲酯(PNP)活化得到mPEGa-PLAb-PNP。
本发明所述的mPEGa-PLAb材料中PLA末端羟基活化方法，其特征在于，采用对琥珀酸酐(SUC)活化得到mPEGa-PLAb-SUC。
本发明所述的三嵌段聚合物载体的制备方法，其特征在于，可通过以下方案实现：将市售mPEGa-PLAb材料中PLA末端羟基活化，然后与聚精氨酸多肽共轭偶联得到三嵌段共聚物；
本发明所述的三嵌段聚合物临界胶团浓度＜10μg/ml，当该聚合物在水相溶液中浓度超过临界胶团浓度时，可自组装形成粒径介于20-200nm的胶团，胶团表面带正电荷；可用于包载疏水性药物、DNA、RNA或多肽蛋白药物，用于药物制剂、基因递送、转染试剂和免疫试剂等生物医药领域。
本发明所述的三嵌段聚合物和现有的技术相比，其优点如下：
1.本发明所述的三嵌段聚合物材料由良好生物相容性的PEG-PLA片段与生物内源性聚精氨酸片段共轭连接而成，该材料在体内应用后可生物降解，具有良好的生物安全性，可用于静脉注射。目前研究报道中所使用大多数聚阳离子材料具有较强的生物学毒性，如聚乙烯亚胺(PEI)及其衍生物。
2.本发明所述的三嵌段聚合物材料合成工艺简单，材料易得，两步反应具有较高收率，反应产物易于纯化。
3.本发明所述的三嵌段聚合物材料具有较低的临界胶团值(＜10μg/ml)，易于在水相溶液中自组装形成纳米尺度(20-200nm)的胶团粒子，即可利用其疏水核区携载难溶性药物，又可利用亲水正电荷区静电结合负电性的DNA、RNA或多肽蛋白药物，还可以利用表面PEG亲水链维持纳米粒子稳定性。该载体系统的多功能性，较好地解决了难溶药物的增溶问题和基因多肽药物的体内易被酶解不稳定的问题。
附图说明
图1实施例1中所制备的含聚精氨酸的阳离子型三嵌段聚合物mPEG2000-PLA3000-R15的分子结构示意图及其核磁共振谱图(A为mPEG2000-PLA3000，B为聚精氨酸P15，C为mPEG2000-PLA3000-R15)。对比mPEG2000-PLA3000和聚精氨酸R15的谱图，可以得知三嵌段聚合物分子结构中存在对应氢质子的核磁共振峰，证明了所制备的产物符合预期结构。
图2实施例1中所制备的含聚精氨酸的阳离子型三嵌段聚合物mPEG2000-PLA3000-R15的红外光谱图(a为mPEG2000-PLA3000，b为聚精氨酸R15，c为mPEG2000-PLA3000-R15)。对比mPEG2000-PLA3000和聚精氨酸R15的谱图，可以得知三嵌段聚合物分子结构中存在对应特征峰，证明了所制备的产物符合预期结构。
图3mPEG2000-PLA3000(A)和mPEG2000-PLA3000-R15(B)自组装形成纳米粒以及siRNA/mPEG2000-PLA3000-R15静电复合物(C)的粒径分布图(A1，B1，C1)和zeta电位图(A2，B2，C2)。从结果可见mPEG2000-PLA3000所形成的纳米粒平均粒径为52nm，zeta电位为-5mV；mPEG2000-PLA3000-R15所形成的纳米粒的平均粒径为54nm，zeta电位为+35mV；而siRNA/mPEG2000-PLA3000-R15静电复合物(N/P为50/1)的平均粒径为50nm，zeta电位为+26mV。
图4mPEG2000-PLA3000-R15自组装形成纳米粒(A)和siRNA/mPEG2000-PLA3000-R15静电复合物(B)的透射电镜图(1％醋酸铀负染)。从结果中显示，粒子呈均匀分散球形。
图5材料细胞毒性评价。实验结果表明，当材料浓度为100ug/ml时，mPEG2000-PLA3000、mPEG2000-PLA3000-R15和R15均未表现出任何毒性，而PEI的细胞存活率为0％；当材料浓度增加至1000ug/ml，R15表现出一定的细胞毒性(细胞存活率约为69.9％)，然而此时mPEG2000-PLA3000和mPEG2000-PLA3000-R15仍未表现出明显的毒性(mPEG2000-PLA3000和mPEG2000-PLA3000-R15的细胞存活率分别是95.1％和83.4％)。这表明mPEG2000-PLA3000-R15共聚物具有良好的细胞相容性。
具体实施方式：
以下通过实施例，进一步说明本发明，但不作为对本发明的限制。
实施例1mPEG2000-PLA3000-R15合成与结构确证
对硝基氯甲酸甲酯(PNP，0.56mmol)溶于5ml二氯甲烷中，氩气保护下，降温至0℃，滴加吡啶(0.96mmol)的1ml二氯甲烷溶液。将市售mPEG2000-PLA3000(～0.2mmol)溶于2ml二氯甲烷溶液，然后滴加入上述溶液中。0℃反应0.5h，室温搅拌2d。反应液倒入50ml冰乙醚溶液。白色固体析出，过滤，冰乙醚洗涤固体，得mPEG2000-PLA3000-PNP活化中间体。将该活化中间体(～0.06mmol)，聚精氨酸R15(0.06mmol)，三乙胺(0.24mmol)加入至9ml DMF溶液中。室温搅拌2d。3500MD透析袋透析3d。冷冻干燥得产物mPEG2000-PLA3000-R15。产物结构采用核磁共振1H-NMR和红外光谱进行确证，结果见图1和图2。从结果中得知，对比mPEG2000-PLA3000和聚精氨酸R15的谱图，可以得知三嵌段聚合物分子结构中存在对应氢质子的核磁共振峰和对应的特征红外共振谱线，证明了所制备的产物符合预期结构。
实施例2mPEG2000-PLA3000-R15聚合物胶束制备与表征
mPEG2000-PLA3000-R15配制甲醇储备液，-20℃保存。取储备液适量加入50ml茄形瓶中，37℃水浴减压旋转蒸发，挥干甲醇，茄形瓶内壁形成一层均匀透明薄膜。将茄形瓶在60℃水浴中温浸片刻，向瓶内加入适量60℃5％葡萄糖溶液水化，涡旋2-3分钟，在60℃水浴中超声5分钟，制得透明澄清的空白mPEG2000-PLA3000-R15胶束溶液。采用激光散射粒度仪(Malven Zetasizer Nano)测定粒径大小分布和zeta电位，粒子形态采用透射电镜(JEOL，日本)观察。结果见图3B和图4A。从结果中得知，胶束纳米粒呈均匀分散球形，平均粒径为54nm，zeta电位为+35mV。
实施例3-20
改变PEG，PLA和精氨酸分子量，按下表中所示结构片段，按照实施例1和2方法制备胶束纳米粒。
Figure BDA0000154425030000051
Figure BDA0000154425030000061
实施例21材料细胞毒评价
人乳腺癌细胞MCF-7按4000个/孔的密度接种96孔板中，24h后，分别加入系列浓度的mPEG2000-PLA3000胶束溶液、mPEG2000-PLA3000-R15胶束溶液、R15水溶液和PEI水溶液，各材料的终浓度分别为1、2、5、10、20、50、80、100、500、800和1000ug/ml，培养48h后，用SRB方法处理分析，结果见图5。实验结果表明，当材料浓度为100ug/ml时，mPEG2000-PLA3000、mPEG2000-PLA3000-R15和R15均未表现出任何毒性，而PEI的细胞存活率为0％；当材料浓度增加至1000ug/ml，R15表现出一定的细胞毒性(细胞存活率约为69.9％)，然而此时mPEG2000-PLA3000-R15和mPEG2000-PLA3000-R15仍未表现出明显的毒性(细胞存活率分别是95.1％和83.4％)。这表明mPEG2000-PLA3000-R15共聚物具有良好的细胞相容性。
实施例22载siRNA聚合物胶束纳米粒制备
将实施例2制备mPEG2000-PLA3000-R15胶束用DEPC处理过的5％葡萄糖溶液稀释成一系列浓度，将siRNA溶于DEPC处理过的5％葡萄糖溶液中，按照电荷比(N/P比)1/1，2.5/1，5/1，10/1，25/1，50/1，100/1，在涡旋条件下将siRNA溶液滴加入空白胶束中，37℃孵育15分钟后即形成载siRNA的胶束复合物。采用激光散射粒度仪(Malven Zetasizer Nano)测定粒径大小分布和zeta电位，测定参数为10mW He-Ne激光(633nm)，散射角为173°，温度是25℃。粒子形态采用透射电镜(JEOL，日本)观察。结果见图3C和4B。从结果显示，当N/P为50/1时，胶束复合物外观成球形，分布均匀。平均粒径为50nm，zeta电位为+26mV。
实施例23载紫杉醇聚合物胶束纳米粒制备
将50mg实施例1制备的mPEG2000-PLA3000-R15与2mg紫杉醇一起溶解于10ml甲醇，40℃水浴减压旋转蒸发，挥干甲醇，茄形瓶内壁形成一层均匀透明薄膜。将茄形瓶在60℃水浴中温浸片刻，向瓶内加入适量60℃5％葡萄糖溶液水化，涡旋2-3分钟，在60℃水浴中超声5分钟，制得透明澄清的载紫杉醇胶束溶液。采用激光散射粒度仪(Malven Zetasizer Nano)测定粒径大小分布和zeta电位。实验结果表明，载紫杉醇胶束纳米粒子平均粒径为55nm，zeta电位为+30mV。
实施例24载NGF聚合物胶束纳米粒制备
将实施例2制备mPEG2000-PLA3000-R15胶束溶液与神经生长因子(NGF)的5％葡萄糖溶液按照一定比例混合，37℃孵育15分钟后即形成载NGF的胶束复合物。采用激光散射粒度仪(Malven Zetasizer Nano)测定粒径大小分布和zeta电位。实验结果表明，载紫杉醇胶束纳米粒子平均粒径为62nm，zeta电位为+20mV。
实施例25载DNA聚合物胶束纳米粒制备
将实施例2制备mPEG2000-PLA3000-R15胶束用5％葡萄糖溶液稀释成一系列浓度，将pEGFP-N1质粒DNA用pH7.4PBS溶解稀释(约1μg/ml)，按照电荷比(N/P比)1/1，2.5/1，5/1，10/1，20/1，30/1，在涡旋条件下将质粒DNA溶液滴加入胶束溶液中，37℃孵育15分钟后即形成载质粒DNA的胶束复合物。采用激光散射粒度仪(Malven Zetasizer Nano)测定粒径大小分布和zeta电位，测定参数为10mW He-Ne激光(633nm)，散射角为173°，温度是25℃。试验结果显示，当N/P为20/1时，平均粒径为58nm，zeta电位为+15mV。

Claims (10)

1.一种含聚精氨酸的三嵌段聚合物载体，其结构通式为mPEGa-PLAb-Rx，其中a为PEG分子量，b为PLA分子量，X表示精氨酸R的数目。
2.根据权利要求1所述的三嵌段聚合物载体，其特征在于，其中PEG的平均分子量为1KD-10KD，PLA的平均分子量为1KD-40KD，精氨酸R为2-30个。
3.根据权利要求1所述的三嵌段聚合物载体，其特征在于，其中PEG的平均分子量为2KD-5KD，PLA的平均分子量为2KD-10KD，精氨酸R为8-20个。
4.根据权利要求1所述的三嵌段聚合物载体，其特征在于，三嵌段聚合物临界胶团浓度＜10μg/ml，当该聚合物在水相溶液中浓度超过临界胶团浓度时，可自组装形成粒径介于20-200nm的胶团，胶团表面带正电荷。
5.根据权利要求1所述的三嵌段聚合物载体的制备方法，其特征在于，所述方法，步骤如下：(1)将mPEGa-PLAb材料中PLA末端羟基活化，然后与聚精氨酸多肽共轭偶联得到三嵌段共聚物；(2)三嵌段共聚物在水相溶液中浓度超过临界胶团浓度时，可自组装形成粒径介于20-200nm的胶团，胶团表面带正电荷。
6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述mPEGa-PLAb材料中PLA末端羟基活化方法，采用对硝基氯甲酸甲酯活化得到mPEGa-PLAb-PNP。
7.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述mPEGa-PLAb材料中PLA末端羟基活化方法，采用对琥珀酸酐(SUC)活化得到mPEGa-PLAb-SUC。
8.权利要求1所述的三嵌段聚合物的应用，其特征在于，用于包载药物。
9.根据权利要求8的应用，其特征在于，所述药物选自：疏水性药物、DNA、RNA或多肽蛋白药物。
10.含有权利要求1所述的三嵌段聚合物的药物组合物。
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