CN111454443B - 一种高含量no功能性生物可降解聚合物及其应用 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种高含量NO功能性生物可降解聚合物，其主要是由硝酸酯环碳酸酯单体和聚乙二醇或其衍生物通过开环聚合得到嵌段共聚物，然后将末端的羟基活化，最后再与负电荷小分子反应合成。本发明还提供了所述高含量NO功能性生物可降解聚合物制成的聚合物囊泡，以及其在制备抗肿瘤药物中的应用。相对于现有技术，本发明通过将聚乙二醇或其衍生物通过聚合环碳酸酯单体、后经修饰改性得到功能性嵌段聚合聚合物，不但具有多重响应性，可控调节NO浓度，同时还能高负载抗癌药物，产生肿瘤协同治疗以及逆转肿瘤多药耐药的效果。

Description

一种高含量NO功能性生物可降解聚合物及其应用
技术领域
本发明涉及一种高含量NO功能性生物可降解聚合物及其应用，属于高分子材料学、药物制剂和生物医学领域。
背景技术
聚合物囊泡是由合成或天然改性的双亲性聚合物自组装构成、具有类似脂质体双层结构的封闭空腔球体或类球体。相对于表面活性剂、脂质体等小分子囊泡，聚合物囊泡有着分子可设计性好、囊泡强度高、稳定性好、渗透性强等优点。作为药物载体时，同脂质体一样具有组织相容性和细胞透过性，但不像脂质体容易受氧化或水解，也不易泄漏药物。药物被聚合物囊泡包封后，可以起到增效、减毒、缓释、增加药物稳定性和靶向等作用；表面修饰后，则可赋予囊泡在血液中长循环和靶向等特性。近年来，随着大分子自组装的飞速发展，以聚合物囊泡作为一类新型药物载体的研究得到了广泛的关注。
一氧化氮(NO)是一种重要的生物信号分子和效应分子，其结构简单，稳定性差，半衰期极短，生物体内由NO合酶(NOS)氧化L-精氨酸产生，普遍存在于各个生物组织中，参与多种生理病理过程，具有广泛的生理功能。然而，体内产生的NO很有限，往往难以满足机体应对病变的需要，而外源性NO是一种非常重要的补给措施。NO供体是外源性NO的主要来源。目前，NO供体类型主要有有机硝酸酯类、S-亚硝基硫醇、硝普盐、呋咱N-氧化物、偶氮鎓二醇盐。这些小分子NO供体在疾病治疗中已取得喜人的成果，但也存在NO负载量低，半衰期短，靶向性差，易产生耐受性等不足。特别在肿瘤治疗方面NO是一把双刃剑，低浓度能诱导血管新生而促进肿瘤生长，高浓度能抑制肿瘤细胞的增值、转移，还能引起肿瘤细胞的凋亡，表现出多通路，多靶点的抗肿瘤作用(J.Med.Chem.,2017,60,7617-7635.)。因此，如何将高浓度NO精准递送到靶组织具有重要的研究意义。此外，研究表明NO还能逆转肿瘤多药耐药性(MDR)，其通过有效的抑制p-糖蛋白的表达，减少药物从肿瘤细胞中泵出，增大药物在肿瘤细胞中的药物浓度，从而达到逆转耐药的作用(Front Microbiol,2016,7:291.)。所以，在肿瘤耐药方面NO也有巨大的研究价值。
在肿瘤治疗中，化疗药物和多药耐药逆转剂的联用在一定程度上能够提高疗效。近年来，作为一种新型逆转多药耐药性的策略，纳米体系应用于抗肿瘤药物的靶向递送已被广泛证明和认可。其中，由亲水性高分子材料与疏水性药物通过化学偶联形成的两亲性大分子前药因其粒径小、增溶性好、稳定性好、缓控释、被动靶向(EPR效应)、可避免耐药机制相关蛋白的识别等优势，受到研究者们的高度关注。然而，由于EPR效应的局限性，单独利用纳米技术递送抗肿瘤药物存在肿瘤靶向性不足的缺陷，可通过在纳米载体表面连接主动靶向基团(如特定受体)，利用特定受体和肿瘤组织相关配体之间高特异性和高亲和性实现主动靶向，增加药物被肿瘤细胞的摄取量，从而进一步逆转肿瘤多药耐药。此外，大分子前药释药受多方面因素制约，如药物在到达肿瘤部位前的提前释放，将导致毒副作用增大、靶部位浓度降低，而药物在肿瘤部位释放过慢则会导致耐药性增加，药效降低。因此，实现大分子前药中药物的可控释放仍然具有挑战性。
发明内容
发明目的：针对上述问题，本发明基于申请人前期的研究成果(陈维.含有一氧化氮供体的环状碳酸酯单体及其制备和应用：CN 201910121791.6[P].2019-05-28)，公开了一种高含量NO功能性生物可降解聚合物及其作为药物载体的应用，和在制备抗肿瘤药物中的应用。
技术方案：为实现上述发明目的，本发明采取的技术方案如下：
一种高含量NO功能性生物可降解聚合物，其主要是由聚乙二醇或其衍生物与硝酸酯环碳酸酯单体通过开环聚合，得到嵌段共聚物，然后将末端的羟基活化，最后再与负电荷小分子反应合成。
作为优选：
聚乙二醇与聚碳酸酯分子量大小比例在1:2.5～5。
所述硝酸酯环碳酸酯单体如通式(I)所示：
Figure BDA0002401121840000021
其中，R选自甲基或乙基。(通式I所示的环碳酸酯单体来自中国专利申请CN201910121791.6)
所述开环聚合，还可以加入三亚甲基环碳酸酯(TMC)、己内酯(CL)、乙交酯(GA)或丙交酯(LA)等其中的一种或几种。
所述聚乙二醇或其衍生物选自但不限于不同分子量的聚乙二醇
Figure BDA0002401121840000031
不同分子量的马来酰亚胺-聚乙二醇
Figure BDA0002401121840000032
不同分子量的琥珀酰亚胺酯-聚乙二醇
Figure BDA0002401121840000033
和不同分子量叠氮-聚乙二醇
Figure BDA0002401121840000034
等。
所述负电荷小分子选自但不限于谷氨酸、天冬氨酸、丁二酸酐和乌头酸酐等。
所述开环聚合，是以有机金属为催化剂，聚乙二醇或其衍生物作为引发剂，在有机溶剂中进行开环聚合反应。
进一步优选，所述有机金属选自有机锌或辛酸亚锡；所述有机溶剂选自二氯甲烷、氯仿或甲苯。
所述羟基活化之后，加入二胺类分子引入氨基，最后加入负电荷小分子化合物，通过酰胺化反应得到所述生物可降解聚合物。
进一步优选，所述二胺类分子选自乙二胺、苯二胺或丙二胺；所述羟基活化，是利用对硝基氯甲酸酯活化羟基。
以环碳酸脂单体(NEC)为例，本发明高含量NO功能性生物可降解聚合物的具体制备方法如下(溶剂、催化剂、羟基活化物质、反应温度、时间等都可以进行常规替换或调整)：
一、聚乙二醇或其衍生物-聚硝酸酯碳酸酯(NEC)的制备
(1)将聚乙二醇或其衍生物作为引发剂，和环碳酸脂单体(NEC)按照一定比例溶于无水DCM中，再密闭反应器中，以双(双三甲基硅基)胺锌为催化剂，在40℃反应24h后冷却至室温，用适当溶剂沉淀，过滤，真空干燥得到不同分子量的聚合物；
合成路线通式如下：
Figure BDA0002401121840000035
二、聚乙二醇或其衍生物-聚硝酸酯碳酸酯-负电荷小分子的制备
(1)将聚乙二醇或其衍生物-聚硝酸酯碳酸酯溶于DCM中，在惰性气体保护下，以吡啶为催化剂，将对硝基氯甲酸酯溶液在冰水浴条件下缓慢滴加聚乙二醇或其衍生物-聚硝酸酯碳酸酯溶液，将聚乙二醇或其衍生物-聚硝酸酯碳酸酯主链上的羟基活化；反应结束，透析，用适当溶剂沉淀，过滤得沉淀物，真空干燥。
合成路线通式如下：
Figure BDA0002401121840000041
(2)将步骤(1)中所得产物溶于DCM，在惰性气体保护下滴加到溶于DCM的乙二胺中反应结束，透析，用适当溶剂沉淀，过滤得沉淀物，真空干燥。
合成路线通式如下：
Figure BDA0002401121840000042
(3)将步骤(2)中所得产物溶于DCM，在惰性气体保护下滴加到溶于DCM的负电荷小分子中，用三乙胺作为催化剂，反应结束，透析，用适当溶剂沉淀，过滤得沉淀物，真空干燥。
合成路线通式如下：
Figure BDA0002401121840000043
本发明还提供了所述的生物可降解聚合物制成的聚合物囊泡。
以及所述的生物可降解聚合物在制备抗肿瘤药物中的应用。
本发明提供的高含量NO功能性生物可降解聚合物，其是由聚乙二醇或其衍生物-聚硝酸酯碳酸酯(NEC)-负电荷小分子嵌段聚合而成。具体来说，通过酰胺反应连接聚乙二醇或其衍生物-聚硝酸酯碳酸酯(NEC)与负电荷小分子化合物，合成了具有还原响应和pH响应释药特性的功能性生物可降解聚合物。该聚合物具有两亲性(既可以包载疏水性药物，也可以包载亲水性药物)，释放NO，逆转肿瘤多药耐药性。
本发明提供的高含量NO功能性生物可降解聚合物囊泡，该功能性生物可降解聚合物中由于负电荷小分子(谷氨酸、天冬氨酸、丁二酸酐和乌头酸酐)的引入，克服了生物可降解聚合物在递送化疗药进入肿瘤细胞时，释药速率、靶向性和逆转多药耐药性等方面的不足。生物可降解聚合物囊泡经由被动靶向至肿瘤组织后，通过细胞内吞进入肿瘤细胞，随后肿瘤细胞内酸性pH环境和高浓度的谷胱甘肽(GSH)引发纳米粒子解体释放出化疗药和NO，且在一氧化氮的相关逆转机制作用下，推送化疗药进入细胞核发挥肿瘤细胞杀伤作用。该体系通过多重响应作用(GSH的还原性响应释放、pH响应释药)达到在靶部位快速释放药物的目的，同时产生逆转肿瘤多药耐药作用(NO的逆转肿瘤多药耐药活性)，显著增加化疗药在肿瘤部位的分布与蓄积，提高治疗效果并降低化疗药潜在的毒副作用。因此，本发明将多种技术共建于一体，不但大大提高肿瘤靶向性，同时还可以有效逆转肿瘤多药耐药性，相互增效，显著加强了治疗效果。
有益效果：相对于现有技术，本发明通过将聚乙二醇或其衍生物通过聚合环碳酸酯单体、后经修饰改性得到功能性嵌段聚合聚合物，不但具有多重响应性，可控调节NO浓度，同时还能高负载抗癌药物，产生肿瘤协同治疗以及逆转肿瘤多药耐药的效果。
附图说明
图1.实施例1中共聚物PEG-PNEC(17.5k)的氢核磁谱图；
图2.实施例1中共聚物PEG-PNEC-NPC(17.5k)的氢核磁谱图；
图3.实施例1中共聚物PEG-PNEC-ED(17.5k)的氢核磁谱图；
图4.实施例1中共聚物PEG-PNEC-CA(17.5k)的氢核磁谱图；
图5.实施例2中共聚物PEG-PNEC-CA(17.5k)的粒径图；
图6.实施例4所得聚合物囊泡在GSH(10mM,pH 7.4)条件下体外NO释放结果；
图7.实施例5所得聚合物囊泡在不同环境下阿霉素体外释放结果；
图8.实施例6所得聚合物囊泡对MCF-7/ADR细胞的毒性实验结果(24h和48h)；
具体实施方式
下面结合附图及具体实施例对本发明作进一步描述。
实施例1：聚乙二醇-聚硝酸酯碳酸酯-顺式乌头酸酐(ais-CA)(PEG-PNEC-CA)的制备
称取甲氧基化聚乙二醇(Mn＝5000)(0.3g，0.06mmoL)作为引发剂，环碳酸脂单体(NEC)(0.9g，4.7mmoL)溶于10mL DCM中；加入密封反应器里，然后加入双(双三甲基硅基)胺锌3滴，接着把反应器密封好，转移出手套箱，放入40℃油浴中反应过夜，用2滴冰乙酸终止反应，在冰乙醚中进行沉淀，最终经过过滤、真空干燥得到产物PEG-PNEC。称取PEG-PNEC(400mg)溶于4mL DCM中，惰性气体保护，在冰水浴条件下缓慢滴加到溶于1mL DCM的对硝基氯甲酸酯(80mg)溶液中，最后加入吡啶(32μL)，室温反应20h，透析过夜，用冰乙醚沉淀，过滤，真空干燥得PEG-PNEC-NPC。称取PEG-PNEC-NPC(360mg)溶于4mL DCM中，在惰性气体保护下加入50μL乙二胺，反应4h，透析过夜，用冰乙醚沉淀，过滤，真空干燥得氨基修饰的PEG-PNEC-NPC。将上述所得产物(150mg)溶于2mL DCM，在惰性气体保护下滴加到溶于1mL DCM的顺式乌头酸酐(25mg)，最后滴加三乙胺(5d)，室温反应过夜，透析过夜，用冰乙醚沉淀，过滤，真空干燥得PEG-PNEC-CA。
实施例2：PEG-PNEC-CA的粒径
称取PEG-PNEC-CA(2mg)，加入100μL N2-N-二甲基甲酰胺(DMF)使其完全溶解，在超声状态下滴加2mL pH＝7.4的PBS缓冲液，滴加结束后再继续超声30min，在10mM pH＝7.4的PBS缓冲液中透析1h得到分散液PEG-PNEC-CA。取1mL用粒径测定仪(DLS)进行测定，结果见图。
实施例3：PEG-PNEC-CA的包封率和载药率
向0.1mL聚合物PEG-PNEC和PEG-PNEC-CA(17.5k)的DMF溶液中(10mg/mL)中加入10μL阿霉素的DMSO溶液(10mg/mL)(以10％的投量比计算)，然后在超声条件下缓慢滴加1mL磷酸缓冲液(10mM,pH 7.4)，继续超声半小时，透析除去有机溶剂和被包裹的阿霉素。包裹阿霉素的囊泡通过紫外分光光度仪来测量。载药量(DLC)和包封率(DLE)通过下面的公式计算：
载药量(wt％)＝(装载药物质量/聚合物质量)×100％
包封率(％)＝(装载药物质量/药物总投入量)×100％
如表1，在理论载药量(即阿霉素/聚合物质量比例)为5.0、10.0、25.0和30.0wt％时，PEG-PNEC-CA聚合物囊泡对阿霉素的包封率为56.5-89.3％。
a囊泡最终浓度为1mg/mL。
b平均粒径(nm)和粒径分布在25℃、pH 7.4下通过动态光散射仪测定。
表1.包裹阿霉素的聚合物囊泡的表征
Figure BDA0002401121840000071
实施例4:PEG-PNEC-CA(17.5k)聚合物囊泡的一氧化氮体外释放。
一氧化氮的体外释放实验在37℃下，两种不同介质：(i)磷酸缓冲液，pH 7.4；(ii)磷酸缓冲液含有10mM GSH，pH7.4。这两种介质的浓度都是10mM。制备好的PEG-PNEC-CA的囊泡样品(5mg/mL)分成两份(每份1mL)，然后转移到透析袋(MWCO＝12000-14000)中，将透析袋置于20mL的相应缓冲液中，然后放入37℃恒温摇床。在指定的时间点，从释放体系取出5mL的释放介质，然后补充相同体积的新鲜介质。释放的一氧化氮用一氧化氮检测试剂盒染色后用酶标仪测定。该释放实验重复三次。
如图，在磷酸缓冲液含有10mM GSH存在下的一氧化氮从囊泡中释放速度较快，50小时内，从胶束中大约释放了45％；在pH 7.4条件下，50h内释放了5％。
实施例5：包裹阿霉素的PEG-PNEC-CA(17.5k)聚合物囊泡的体外释放实验：
阿霉素的体外释放实验在37℃下，四种不同介质：(i)磷酸缓冲液，pH 7.4；(ii)磷酸缓冲液含有10mM GSH，pH 7.4；(iii)磷酸缓冲液，pH 5.5；(ⅳ)磷酸缓冲液含有10mMGSH，pH 5.5中测定。这四种介质的浓度都是10mM。制备好的载有阿霉素的囊泡样品(2mg/mL)分成四份(每份1mL)，然后转移到透析袋(MWCO＝12000-14000)中，将透析袋置于20mL的相应缓冲液中，然后放入37℃恒温摇床。在指定的时间点，从释放体系取出5mL的释放介质，然后补充相同体积的新鲜介质。释放的阿霉素用酶标仪测定。该释放实验重复三次。
如图，在磷酸缓冲液含有10mM GSH，pH 5.5存在下的阿霉素从囊泡中释放速度很快，24小时内，从胶束中大约释放了85％；在磷酸缓冲液，pH 5.5条件下，24h内释放了45％；在磷酸缓冲液含有10mM GSH，pH 7.4条件下，24h内释放了25％；而在相同条件下，pH 7.4下只释放了少量阿霉素(<20％)。
实施例6:PEG-PNEC-CA(17.5k)聚合物囊泡的细胞毒性实验(MTT)：
PEG-PNEC-CA(17.5k)聚合物囊泡的细胞毒性实验采用MTT法。MCF-7/ADR细胞37℃，5％二氧化碳条件下，在含有10％血清1640培养基中培养，细胞密度为10000个/孔。12小时后，加入10μL PBS和不同浓度的PEG-PNEC-CA(17.5k)聚合物囊泡(浓度分别为0.1、0.3、0.5、1和2mg/mL)，共孵育24和48小时，接着加入10μL MTT(5mg/mL)。继续培养4小时，加入150μL DMSO，然后用酶标仪在570nm测定。
如图8，空载的PEG-PNEC-CA(17.5k)聚合物胶束在48h高浓度时表现出一定的细胞毒性，说明负载NO供体的在一定程度上抑制细胞生长。

Claims (8)

1.一种高含量NO功能性生物可降解聚合物，其特征在于，其主要是由聚乙二醇或其衍生物与硝酸酯环碳酸酯单体通过开环聚合，得到嵌段共聚物，然后将末端的羟基活化，最后再与负电荷小分子反应合成；
所述硝酸酯环碳酸酯单体如通式(I)所示：
Figure FDA0002864021830000011
其中，R选自甲基或乙基；
所述羟基活化之后，加入二胺类分子引入氨基，最后加入负电荷小分子化合物，通过酰胺化反应得到所述生物可降解聚合物。
2.根据权利要求1所述的高含量NO功能性生物可降解聚合物，其特征在于，所述开环聚合，还可以加入三亚甲基环碳酸酯(TMC)、己内酯(CL)、乙交酯(GA)或丙交酯(LA)中的一种或几种。
3.根据权利要求1所述的高含量NO功能性生物可降解聚合物，其特征在于，所述聚乙二醇或其衍生物选自聚乙二醇、马来酰亚胺-聚乙二醇、琥珀酰亚胺酯-聚乙二醇或叠氮-聚乙二醇；所述负电荷小分子选自谷氨酸、天冬氨酸、丁二酸酐或乌头酸酐。
4.根据权利要求1所述的高含量NO功能性生物可降解聚合物，其特征在于，所述开环聚合，是以有机金属为催化剂，聚乙二醇或其衍生物作为引发剂，在有机溶剂中进行开环聚合反应。
5.根据权利要求4所述的高含量NO功能性生物可降解聚合物，其特征在于，所述有机金属选自有机锌或辛酸亚锡；所述有机溶剂选自二氯甲烷、氯仿或甲苯。
6.根据权利要求1所述的高含量NO功能性生物可降解聚合物，其特征在于，所述二胺类分子选自乙二胺、苯二胺或丙二胺。
7.权利要求1-6任一项所述的生物可降解聚合物制成的聚合物囊泡。
8.权利要求1-6任一项所述的生物可降解聚合物在制备抗肿瘤药物中的应用。
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