CN109810092A

CN109810092A - 含有一氧化氮供体的环状碳酸酯单体及其制备和应用

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Publication number: CN109810092A
Application number: CN201910121791.6A
Authority: CN
Inventors: 陈维; 高雷雷; 刘志红; 钱红亮; 黄德春
Original assignee: China Pharmaceutical University
Current assignee: China Pharmaceutical University
Priority date: 2019-02-19
Filing date: 2019-02-19
Publication date: 2019-05-28
Anticipated expiration: 2039-02-19
Also published as: CN109810092B

Abstract

本发明公开了一种如通式(I)所示的环碳酸酯单体，及其聚合物、制备方法和应用。

Description

含有一氧化氮供体的环状碳酸酯单体及其制备和应用

技术领域

本发明属于环状碳酸酯类化合物技术领域，具体涉及一种含有一氧化氮供体的环状碳酸酯单体、聚合物及其制备方法和应用。

背景技术

一氧化氮(NO)是一种重要的生物信号分子和效应分子，其结构简单，稳定性差，半衰期极短，生物体内由NO合酶(NOS)氧化L-精氨酸产生，普遍存在于各个生物组织中，参与多种生理病理过程，具有广泛的生理功能。然而，体内产生的NO很有限，往往难以满足机体应对病变的需要，而外源性NO是一种非常重要的补给措施。NO供体是外源性NO的主要来源。目前，NO供体类型主要有有机硝酸酯类、S-亚硝基硫醇、硝普盐、呋咱N-氧化物、偶氮鎓二醇盐。这些小分子NO供体在疾病治疗中已取得喜人的成果，但也存在NO负载量低，半衰期短，靶向性差，易产生耐受性等不足。特别在肿瘤治疗方面NO是一把双刃剑，低浓度能诱导血管新生而促进肿瘤生长，高浓度能抑制肿瘤细胞的增值、转移，还能引起肿瘤细胞的凋亡，表现出多通路，多靶点的抗肿瘤作用(J.Med.Chem.,2017,60,7617-7635.)。因此，如何将高浓度NO精准递送到靶组织具有重要的研究意义。此外，研究表明NO还能逆转肿瘤多药耐药性(MDR)，其通过有效的抑制p-糖蛋白的表达，减少药物从肿瘤细胞中泵出，增大药物在肿瘤细胞中的药物浓度，从而达到逆转耐药的作用(Front Microbiol,2016,7:291.)。所以，在肿瘤耐药方面NO也有巨大的研究价值。

近年来，文献报道了许多聚合物负载或键连不同类型的NO供体。例如，Zhang等(Nanoscale,2018,10:4197-4188.)将NO供体O2-(2,4-dinitrophenyl)1-[4-(propargyloxycarbonyl)piperazin-1-yl]diazen-1-ium-1,2-diolate(alky-nyl-JSK)键连到具有主动靶向酸响应的聚合物上，自组装得到JSK前药纳米粒。该聚合物前药在谷胱甘肽(GSH)存在下的氧化还原环境中，能释放NO，发挥显著的细胞毒性，并且与阿霉素(DOX)联用对肿瘤细胞的治疗显示出协同作用。Hu等(ACS Appl.Mater.Interfaces，2018，DOI:10.1021/acsami.8b04847)将硝酸酯类NO供体以共价键形式连到透明质酸上作为外壳，多聚赖氨酸树状大分子偶联阿霉素前药负载ICG为核形成酶响应尺寸可变的纳米粒子。该纳米粒子通过释放NO增强血管通透性，进而提高抗肿瘤药物的靶向递送。越来越多的研究关注于NO供体型药物传输系统及其在抗肿瘤方面的应用，日渐升温，能够将NO和一些抗肿瘤化药联用，以此达到协同治疗或增强化药的治疗效果，这是它的特点也是它的优势。但目前NO供体聚合物多存在NO负载量低，制备过程复杂，可控性差，不可降解等不足。所以研究高负载、精准递送NO的智能系统仍有广泛的应用价值。

生物可降解聚合物通常具有良好的生物相容性和生物机械性能，在体内降解为无毒性小分子化合物，最终被人体吸收或排出体外，其已广泛应用到各个领域，尤其在生物医学方面，如生物可降解缝线、生物支架材料、和药物递送载体等。为了满足更多的需求，合成的生物可降解聚合物也取得了快速的发展。合成的生物可降解聚合物较天然可降解聚合物更具有明显生物活性以及可控降解性能和机械性能等。目前，常用的人工合成的生物可降解聚合物主要有脂肪族聚酯、聚原酸酯、聚碳酸酯、聚酸酐、聚磷酸酯、聚对二氧六环酮、聚ɑ-氨基酸等。其中，聚碳酸酯因其主要生物降解产物是二氧化碳和中性的二元醇，不产生酸性降解产物而备受关注。目前许多具有不同结构和功能的环状碳酸酯单体和聚合物已被报道。聚三亚甲基环碳酸酯(PTMC)更是获得了美国食品药物管理部门(FDA)的许可。

发明内容

发明目的：针对上述技术问题，本发明提供了一种含有NO供体的环状碳酸酯单体、聚合物及其制备和应用。

技术方案：为了达到上述发明目的，本发明所采用的技术方案如下：

一种如通式(I)所示的环碳酸酯单体：

其中，R选自C1-C6烷基、C1-C6杂烷基。

作为优选，所述R选自-CH₃、-CH₂CH₃、-OCH₃、OCH₂CH₃。

所述的环碳酸酯单体的制备方法，包括以下步骤：

(1)与硝酸银反应制备中间体其中，X代表卤素；

(2)中间体1与氯甲酸乙酯反应，即得所述环碳酸酯单体：

其中，R同上所述。

一种生物可降解聚合物，其主要是由所述的环碳酸酯单体和引发剂通过开环聚合所得，其中，所述引发剂为含有羟基官能团的化合物或聚合物。

所述引发剂为聚乙二醇、异丙醇或苯甲醇等，反应体系中还可以加入六元环碳酸酯三亚甲基环碳酸酯(TMC)、己内酯(CL)、乙交酯(GA)和丙交酯(LA)中的一种或多种。

作为优选，所述聚合物制备方法如下：

以聚乙二醇(Mn 5000)为引发剂，二氯甲烷作溶剂，双(双三甲基硅基)胺锌为催化剂，上述环碳酸酯单体开环共聚，制备两亲性嵌段共聚物；上述环碳酸酯单体也和其他环酯单体进行开环共聚反应，制备无规共聚物。

其他环酯单体可选自但不限于：六元环碳酸酯三亚甲基环碳酸酯(TMC)、己内酯(CL)、乙交酯(GA)或丙交酯(LA)中的一种；

所述聚合物的化学结构式如下所示：

其中，R₂为引发剂结构，L为其他共聚单体结构单元。

其中，L选自但不限于：无(没有其他环酯单体进行共聚)、中的一种。

聚合物中环碳酸酯单元在共聚物链上的质量百分数为5％～100％；聚合物的分子量为1000～20000。

所述聚合物自组装形成的纳米粒子。

所述的环碳酸酯单体、所述的聚合物和所述的纳米粒子作为药物载体的应用。

所述的环碳酸酯单体、所述的聚合物和所述的纳米粒子作为NO供体的应用。

所述的环碳酸酯单体、所述的聚合物和所述的纳米粒子在制备抗肿瘤药物中的应用。

作为优选：

所述纳米粒子，以纳米胶束为例，制备方法采用溶剂交换法，具体步骤：首先将共聚物溶于N,N-二甲基甲酰胺(DMF)中，然后在超声条件下向其中逐滴加入适当pH的缓冲液，最后透析除去DMF；

上述聚合物胶束在pH 7.4中具有很高稳定性，但在GSH(10mM)条件下,聚合物胶束释放NO，聚合物疏水嵌段疏水性下降，亲水性增强，胶束因此会溶胀，最后完全水解成水溶性小分子；

上述技术方案所得到的聚合物胶束能通过疏水作用包裹疏水性药物，所述疏水性药物选自但不限于：阿霉素、紫杉醇、多烯紫杉醇、喜树碱、长春新碱、五氟嘧啶；

包裹方法是将上述聚合物溶解在DMF中，再加入疏水性药物，然后超声条件下缓慢滴加适当pH的缓冲液，最后透析除去DMF和没有包裹的药物，得到包裹疏水性药物的聚合物胶束；

上述聚合物胶束载药系统能显著提高抗肿瘤化药的治疗效果；

本发明设计、合成了多种类型的NO供体型环状碳酸酯单体，并通过开环聚合合成了多种NO高负载生物可降解的功能性聚合物，并且此聚合物能负载高浓度的NO精准靶向到肿瘤组织，而达到抑制肿瘤以及逆转多药耐药的作用。

本发明中：

术语“C1-C6烷基”指的是碳原子个数为1至6的直链或支链烷基，如甲基，乙基，丙基，异丙基，正丁基，异丁基，仲丁基，叔丁基等。

术语“C1-C6杂烷基”指的是碳原子个数为1至6的烷氧基。

技术效果：相对于现有技术，本发明提供了新的环碳酸酯单体及其生物可降解聚合物的制备方法和应用，此单体简单易合成，其聚合分子量可控，能自组装纳米药物，可用于耐药肿瘤，炎症，心血管等多种疾病治疗，也可用于抗菌支架涂层。与以往研究相比，此类生物可降解聚合物制备简单，NO负载量高，能精准递送NO至靶组织且可控释放，其有望在生物医学领域有着广泛的应用前景。

附图说明

图1.实施例1中硝酸酯三羟基乙烷碳酸酯单体(NEC)的红外图谱；

图2.实施例1中硝酸酯三羟基乙烷碳酸酯单体(NEC)的氢核磁图谱；

图3.实施例1中硝酸酯三羟基乙烷碳酸酯单体(NEC)的碳核磁图谱；

图4.实施例2中硝酸酯三羟基丙烷碳酸酯单体(NPC)的红外图谱；

图5.实施例2中硝酸酯三羟基丙烷碳酸酯单体(NPC)的氢核磁图谱；

图6.实施例2中硝酸酯三羟基丙烷碳酸酯单体(NPC)的碳核磁图谱；

图7.实施例3中共聚物PEG-PNTC(9.8k)的氢核磁谱图；

图8.实施例3中共聚物PEG-P(NTC-co-CL)(9.2k)的氢核磁谱图；

图9.实施例4所得聚合物胶束的粒径；

图10.实施例4所得聚合物胶束在GSH(10Mm,pH 7.4)条件下的粒径变化；

图11.实施例4所得聚合物胶束在GSH(10Mm,pH 7.4)条件下体外NO释放结果；

图12.实施例4所得聚合物胶束在不同环境下阿霉素体外释放结果；

图13.实施例4所得聚合物胶束对MCF7/DOX^R细胞的毒性实验结果；

图14.实施例4包裹阿霉素聚合物胶束对MCF7/DOX^R细胞的毒性实验结果(A 24h，B48h)。

具体实施方式

下面结合附图及具体实施例对本发明作进一步描述。

实施例1

硝酸酯三羟甲基乙烷环碳酸酯单体(NEC)的合成，过程如下：

化合物1(10g，54.64mmol)溶于100mL乙腈中，加入硝酸银(27.84g，0.16mol)，70℃反应过夜。反应结束后，反应液过滤，滤液用150mL二氯甲烷(CH₂Cl₂)稀释，用水萃取三次，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到黄色油状化合物2，产率：86.3﹪。

在氮气保护下，化合物2(7g，42.39mmol)溶于干燥过的THF(150mL)中，接着冷却到0℃，加入氯甲酸乙酯(9.2g，84.77mmol)，然后逐滴加入Et₃N(9.87g，97.49mmol)。待滴加完毕后，该体系在室温条件下继续反应过夜。反应结束后，过滤掉产生的Et₃N·HCl，滤液经减压浓缩，最后用乙醚进行重结晶，得到灰白色固体，即硝酸酯三羟甲基乙烷环碳酸酯(NEC)，产率：29.6﹪，m.p.112.9-113.6℃。

NEC的红外表征，IR(KBr)：1778，1635，1280，1184，1120，893cm^-1。氢核磁表征，¹HNMR(300MHz,DMSO-d₆)δ(ppm):4.60(s,2H),4.30(q,J＝10.6Hz,4H),1.04(s,3H)。碳核磁表征，¹³C NMR(75MHz,DMSO-d₆):δ147.79,74.36,73.12,31.97,16.46。元素分析：C,37.75；H,4.54；N,7.24(理论：C,37.70；H,4.75；N,7.33)。质谱：MS(ESI):m/z C₆H₉NO₆[M+H]⁺192.0531，[M+NH₄]⁺209.084，[2M+H]⁺383.0987，(理论分子量：191.0430).

实施例2

硝酸酯三羟甲基丙烷环碳酸酯单体(NPC)的合成，过程如下：

化合物4(10g，50.74mmol)溶于100mL乙腈中，加入硝酸银(25.35g，0.15mol)，70℃反应过夜。反应结束后，反应液过滤，滤液用150mL二氯甲烷(CH₂Cl₂)稀释，用水萃取三次，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到黄色油状化合物5，产率：88.6﹪。

在氮气保护下，化合物5(7g，39.07mmol)溶于干燥过的THF(150mL)中，接着冷却到0℃，加入氯甲酸乙酯(8.48g，78.14mmol)，然后逐滴加入Et₃N(9.09g，89.86mmol)。待滴加完毕后，该体系在室温条件下继续反应过夜。反应结束后，过滤掉产生的Et₃N·HCl，滤液经减压浓缩，最后用乙醚进行重结晶，得到灰白色固体，即硝酸酯三羟甲基丙烷环碳酸酯(NPC)，产率：49.6﹪，m.p.82.7-83.4℃。

NPC的红外表征，IR(KBr)：1751，1635，1274，1199，1118，866cm^-1。氢核磁表征，¹HNMR(300MHz,DMSO-d₆)δ(ppm):4.61(s,2H),4.42–4.24(m,4H),1.45(q,J＝7.6Hz,2H),0.88(t,J＝7.6Hz,3H)。碳核磁表征，¹³C NMR(75MHz,DMSO-d₆):δ147.97,7217,72.06,34.50,23.12,7.56。元素分析：C,41.02；H,5.23；N,6.64(理论：C,40.98；H,5.40；N,6.83)。质谱：MS(ESI):m/z C₇H₁₁NO₆[M+Na]⁺228.0479，[M+K]⁺244.0219(理论分子量：205.0586).

实施例3

硝酸酯三羟甲基乙烷环碳酸酯单体的开环共聚，过程如下：

硝酸酯三羟甲基乙烷环碳酸酯单体的开环共聚是以聚乙二醇(Mn 5000)为引发剂，二氯甲烷作溶剂，双(双三甲基硅基)胺锌为催化剂，40℃下进行的。该反应在手套箱里进行投料，采用一锅法，反应24h。反应结束后，聚合物最终用乙醚沉淀来提纯。共聚物组成和GPC表征如表1所示。

表1.硝酸酯三羟甲基乙烷环碳酸酯单体的开环共聚

(a).硝酸酯三羟甲基乙烷环碳酸酯单体在投料时的质量百分数

(b).硝酸酯三羟甲基乙烷环碳酸酯单体在聚合物链上的质量百分数

聚合物PEG-PNTC(8.1k)的合成：在手套箱里，0.12g NEC单体和0.2g PEG溶在3mL二氯甲烷中，加入密封反应器里，然后加入双(双三甲基硅基)胺锌3滴，接着把反应器密封好，转移出手套箱，放入40℃油浴中反应过夜，用2滴冰乙酸终止反应，在冰乙醚中进行沉淀，最终经过过滤、真空干燥得到产物。核磁结果表明其分子量为8100，其结构标为PEG-PNTC(8.1k)，核磁表征见附图7，¹H NMR(300MHz,CDCl₃):δ4.45(s,-CH2ONO2),4.12(s,-CH₂CCH₂-),3.65(s,-OCH₂CH₂O-),3.38(s,CH₃O-),1.12(s,-CCH₃).

聚合物PEG-PNTC(9.8k)的合成：在手套箱里，0.1g NEC单体和0.1g PEG溶在3mL二氯甲烷中，加入密封反应器里，然后加入双(双三甲基硅基)胺锌3滴，接着把反应器密封好，转移出手套箱，放入40℃油浴中反应过夜，用2滴冰乙酸终止反应，在冰乙醚中进行沉淀，最终经过过滤、真空干燥得到产物。核磁结果表明其分子量为9800，其结构标为PEG-PNTC(9.8k)。

聚合物PEG-PNTC(14.4k)的合成：在手套箱里，0.1g NEC单体和0.2g PEG溶在3mL二氯甲烷中，加入密封反应器里，然后加入双(双三甲基硅基)胺锌3滴，接着把反应器密封好，转移出手套箱，放入40℃油浴中反应过夜，用2滴冰乙酸终止反应，在冰乙醚中进行沉淀，最终经过过滤、真空干燥得到产物。核磁结果表明其分子量为14400，其结构标为PEG-PNTC(14.4k)。

聚合物PEG-PNTC(19.4k)的合成：在手套箱里，0.1g NEC单体和0.3g PEG溶在3mL二氯甲烷中，加入密封反应器里，然后加入双(双三甲基硅基)胺锌3滴，接着把反应器密封好，转移出手套箱，放入40℃油浴中反应过夜，用2滴冰乙酸终止反应，在冰乙醚中进行沉淀，最终经过过滤、真空干燥得到产物。核磁结果表明其分子量为19400，其结构标为PEG-PNTC(19.4k)。

聚合物PEG-P(NTC-co-CL)(9.2k)的合成：在手套箱里，0.1g NEC单体,0.2g PEG溶在3mL二氯甲烷中，加入密封反应器里，再加入0.1g CL的二氯甲烷溶液和3滴双(双三甲基硅基)胺锌，接着把反应器密封好，转移出手套箱，放入40℃油浴中反应过夜，用2滴冰乙酸终止反应，在冰乙醚中进行沉淀，最终经过过滤、真空干燥得到聚合物。核磁结果表明其分子量为9200，核磁表征见附图8，¹H NMR(300MHz,CDCl₃):δ4.45(s,-CH₂ON₂),4.20-400(m,-CH₂CCH₂-,-COCH₂CH₂CH₂CH₂CH₂-),3.64(s,-OCH₂CH₂O-),3.38(s,-OCH₃),2.31(t,-COCH₂CH₂CH₂CH₂CH₂-),1.65(s,-COCH₂CH₂CH₂CH₂CH₂-),1.39(m,-COCH₂CH₂CH₂CH₂CH₂O-),1.12(s,-CCH₃)。

实施例4

(1)溶剂交换法制备PEG-PNTC(9.8k)聚合物胶束：

在超声条件下将1mL的磷酸缓冲液(10mM,pH 7.4)缓慢加入0.1mL浓度为20mg/mL的聚合物DMF溶液中。滴加完毕，混合液超声半小时，然后透析除去有机溶剂。动态光散射仪测得胶束的平均粒径为130nm，粒径分布指数为0.16，如图9所示。

(2)PEG-PNTC(9.8k)聚合物胶束在GSH(10Mm,pH 7.4)条件下粒径的变化：

取1mL制备好的浓度为2mg/mL的聚合物胶束，用一定量的高浓度的GSH溶液调至所需缓冲液环境。样品在37℃下搅拌，在指定时间点用动态光散射仪测定其粒径的变化。

如图10，在pH 7.4下，胶束的粒径在经历一天后也没有发生明显的变化。但是，在GSH(10mM,pH 7.4)条件下经历三小时胶束粒径就会明显变大。

(3)PEG-PNTC(9.8k)聚合物胶束体外NO释放实验：

NO的体外释放实验在37℃下，两种不同介质：(i)磷酸缓冲液，pH 7.4；(ii)磷酸缓冲液含有10mM GSH，pH 7.4中测定。这两种介质的浓度都是10mM。制备好的聚合物胶束样品分成三份(每份含NO为100μM)，然后转移到透析袋(MWCO＝12000-14000)中，将透析袋置于相应缓冲液中，然后放入37℃恒温摇床。在指定的时间点，从释放体系取出50μL的释放介质，然后补充相同体积的新鲜介质。释放的NO用酶标仪测定。该释放实验重复三次。

如图11，在GSH存在下NO从胶束中缓慢释放，60小时左右，从胶束中大约释放80％，而在相同条件下，pH 7.4下只释放了少量NO(10％左右)。

(4)PEG-PNTC(9.8k)聚合物胶束对阿霉素的包裹：

向0.1mL聚合物PEG-PNTC(9.8k)的DMF溶液中(20mg/mL)中加入10μL阿霉素的DMSO溶液(20mg/mL)(以10％的投量比计算)，然后在超声条件下缓慢滴加1mL磷酸缓冲液(10Mm,pH 7.4)，继续超声半小时，透析除去有机溶剂和被包裹的阿霉素。包裹阿霉素的胶束通过紫外分光光度仪来测量。载药量(DLC)和包封率(DLE)通过下面的公式计算：

载药量(wt％)＝(装载药物质量/聚合物质量)×100％

包封率(％)＝(装载药物质量/药物总投入量)×100％

如表2，在理论载药量(即阿霉素/聚合物质量比例)为5、10、15和20wt％时，PEG-PNTC(9.8k)聚合物胶束对阿霉素的包封率约为49-55％。

表2.包裹阿霉素的聚合物胶束的表征^a

^a胶束最终浓度为2mg/mL。

^b平均粒径(nm)和粒径分布在25℃、pH 7.4下通过动态光散射仪测定。

(5)包裹阿霉素的PEG-PNTC(9.8k)聚合物胶束的体外释放实验：

阿霉素的体外释放实验在37℃下，两种不同介质：(i)磷酸缓冲液，pH 7.4；(ii)磷酸缓冲液含有10mM GSH，pH 7.4中测定。这两种介质的浓度都是10mM。制备好的载有阿霉素的胶束样品分成三份(每份1mL)，然后转移到透析袋(MWCO＝12000-14000)中，将透析袋置于20mL的相应缓冲液中，然后放入37℃恒温摇床。在指定的时间点，从释放体系取出5mL的释放介质，然后补充相同体积的新鲜介质。释放的阿霉素用酶标仪测定。该释放实验重复三次。

如图12，在GSH存在下的阿霉素从胶束中释放速度很快，在24小时内，从胶束中大约释放了70％，而在相同条件下，pH 7.4下只释放了少量阿霉素(<22％)。

(6)PEG-PNTC(9.8k)聚合物胶束的细胞毒性实验(MTT)：

PEG-PNTC(9.8k)聚合物胶束的细胞毒性实验采用MTT法。耐阿霉素人乳腺癌细胞(MCF7/DOX^R)37℃，5％二氧化碳条件下，在含有10％血清的1640培养基中培养，细胞密度为5000个/孔。12小时后，加入10μL PBS和不同浓度的PEG-PNTC(9.8k)聚合物胶束(浓度分别为0.1、0.2、0.5、1和2mg/mL)，共孵育24、48和72小时，接着加入10μL MTT(5mg/mL)。继续培养4小时，加入100μL DMSO，然后用酶标仪在570nm测定。

如图13，空载的PEG-PNTC(9.8k)聚合物胶束在高浓度时表现出一定的细胞毒性，说明负载NO供体的在一定程度上抑制细胞生长。

(7)包载阿霉素的PEG-PNTC(9.8k)聚合物胶束的细胞毒性实验(MTT)：

包载阿霉素的PEG-PNTC(9.8k)聚合物胶束细胞实验方法与上面类似。MCF7/DOX^R细胞37℃，5％二氧化碳条件下，在含有10％血清的1640培养基中培养，细胞密度为5000个/孔。12小时后，加入10μL PBS不同浓度的阿霉素(2、4、6、8和10μg/mL)和载有不同浓度阿霉素的PEG-PNTC(9.8k)聚合物胶束(PEG-PNTC(9.8k)聚合物的浓度为1mg/mL，阿霉素浓度分别为2、4、6、8和10μg/mL)，共孵育24和48小时，接着加入10μL MTT(5mg/mL)。继续培养4小时，加入100μL DMSO，然后用酶标仪在570nm测定。

如图14，自由阿霉素对MCF7/DOX^R细胞抑制作用不明，而PEG-PNTC(9.8k)聚合物胶束包裹的阿霉素显示出了显著的细胞毒性，说明NO供体型聚合物胶束在一定程度上能逆转多药耐药，增强阿霉素的细胞毒性。

Claims

1.一种如通式(I)所示的环碳酸酯单体：

其中，R选自C1-C6烷基、C1-C6杂烷基。

2.根据权利要求1所述的环碳酸酯单体，其特征在于，所述R选自-CH₃、-CH₂CH₃、-OCH₃或OCH₂CH₃。

3.权利要求1所述的环碳酸酯单体的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：

(1)与硝酸银反应制备中间体1其中，X代表卤素；

(2)中间体1与氯甲酸乙酯反应，即得所述环碳酸酯单体：

其中，R同权利要求1所述。

4.一种生物可降解聚合物，其主要是由权利要求1所述的环碳酸酯单体和引发剂通过开环聚合所得，其中，所述引发剂为含有羟基官能团的化合物或聚合物。

5.根据权利要求4所述的生物可降解聚合物，其特征在于，所述引发剂为聚乙二醇、异丙醇或苯甲醇，反应体系中还可以加入六元环碳酸酯三亚甲基环碳酸酯(TMC)、己内酯(CL)、乙交酯(GA)和丙交酯(LA)中的一种或多种。

6.根据权利要求4所述的聚合物，其特征在于，聚合物中环碳酸酯单元在聚合物链上的质量百分数为5％～100％；聚合物的分子量为1000～20000。

7.权利要求4所述聚合物自组装形成的纳米粒子。

8.权利要求1所述的环碳酸酯单体、权利要求4所述的聚合物和权利要求7所述的纳米粒子作为药物载体的应用。

9.权利要求1所述的环碳酸酯单体、权利要求4所述的聚合物和权利要求7所述的纳米粒子作为一氧化氮供体的应用。

10.权利要求1所述的环碳酸酯单体、权利要求4所述的聚合物和权利要求7所述的纳米粒子在制备抗肿瘤药物中的应用。