CN113081960B - 一种可生物降解且具有温敏性的抗肿瘤键合前药及其制备方法 - Google Patents

一种可生物降解且具有温敏性的抗肿瘤键合前药及其制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种可生物降解且具有温敏性的抗肿瘤键合前药及其制备方法。该抗肿瘤键合前药包含聚乙二醇和聚丙交酯双亲性嵌段主链，同时利用巯基‑烯点击反应、缩合反应、酯化反应和叠氮‑炔环加成反应等手段在主链上接枝低聚聚乙二醇和药物分子及温敏功能基团。该抗肿瘤键合前药生物相容性好，易降解性，同时具有温敏性刺激响应实现亲水和疏水转变以及pH刺激响应释放药物等特点，能够提升胶束药物在肿瘤组织的聚集能力和对肿瘤组织的渗透性，实现精准的靶向释放药物，提高药物的治疗效果和利用率；该抗肿瘤键合前药的制备方法操作简单、条件温和，副反应少，可以大规模生产。

Description

一种可生物降解且具有温敏性的抗肿瘤键合前药及其制备 方法
技术领域
本发明涉及一种抗肿瘤键合前药，特别涉及一种可生物降解且具有温敏性的抗肿瘤键合前药及其制备方法，属于生物医药材料领域。
背景技术
恶性肿瘤作为全球最大的公共卫生问题之一，是威胁人类健康的首要顽疾。目前化疗是临床上用于治疗恶性肿瘤的基本方法，也是一种全身性的治疗手段，通过口服、静脉和体腔给药等途径进入血液循环中，然而，目前临床上广泛应用的小分子类抗肿瘤药物存在着诸如水溶性低、缺乏选择性、体内半衰期短和药物利用率低等缺陷，种种的不足使得传统的小分子抗肿瘤药物临床应用大大受到限制，难以充分发挥其治疗效果。目前，使用聚合物前药或者纳米药物载体是一种很好的用药策略，能够改变抗肿瘤小分子药物进入人体的方式和在体内的分布。而作为药物递送系统中的一员，由两亲性聚合物自组装形成的胶束给药体系具有很大的优势。胶束通常具有球形核-壳结构，它的亲水外壳能够提高药物的水溶性，因为其纳米级的尺寸还能够避免被网状内皮系统(RES)清除，可以增加生物相容性和体内血液循环周期，疏水性的内壳可以作为小分子药物的储存室，能够提高对药物的负载能力，同时也能利用肿瘤组织的EPR效应实现被动靶向释放的优势。现如今胶束给药系统已被广泛应用与疏水性药物的输送，并且在临床实验中取得了优异的成绩。
理想的胶束递送药物系统需要生物相容性好，可生物降解的载体，并且能够在保证体内循环时间长的同时，针对肿瘤细胞的环境，还需要提高载体进入肿瘤细胞的效率和在肿瘤组织的积累能力，这样才能够进一步提高治疗效果。但是，目前所报道的大多数胶束给药系统合成条件高，步骤复杂，载体缺乏一定的生物相容性和可降解性，并且不能同时兼顾在体内的循环稳定性和肿瘤细胞摄取率和肿瘤组织积累能力，因为胶束能够在生物体内保持高稳定性的原因是由于其亲水外壳的保护作用，而肿瘤细胞表面是一层疏水性的油脂层，这会导致胶束与肿瘤细胞表面相互排斥，不利于载药胶束进入肿瘤细胞内部，继而导致肿瘤细胞对药物的摄取率低；而且传统的胶束给药体系单靠EPR效应的被动靶向释放不能在肿瘤部位快速释放药物，这些问题都会使得人体对肿瘤药物的利用率低，降低药物的治疗功效，也很容易让对抗肿瘤药物敏感的肿瘤细胞产生耐药性，总的来说，简单的胶束药物载体已经无法满足治疗要求，针对药物运输过程和肿瘤细胞内外微环境差异，构建出理想的胶束给药系统，成为研究者们亟需解决的问题和研究热点。
发明内容
针对现有技术存在的以上问题，本发明的第一个目的是提供了一种抗肿瘤药物与高分子载体之间通过胺基甲酸酯键连接的具有温度响应性的抗肿瘤高分子键合药，该键合药在水介质中能够自组装成胶束，并且具有典型的LCST相变行为，在正常生理温度37℃下处于水溶状态，但在肿瘤微环境温度40℃时不再被溶解，处于疏水状态，利用肿瘤微环境与正常生理环境的温度差，使得该抗肿瘤前药胶束在正常生理环境中能够保持稳定的胶束结构，但在胶束进入肿瘤组织后，因为环境温度的变化，前药胶束的表面结构会发生亲/疏水转变，使之能够与肿瘤细胞表面产生疏水相互作用，不仅能够促进胶束对肿瘤细胞表面的粘附，提高给药胶束在肿瘤部位的聚集，还能增强前药胶束在肿瘤组织的渗透和肿瘤细胞对前药胶束的摄取，最终提高药物在肿瘤内部的积累量，提高治疗效果，并且固定小分子药物的氨基甲酸酯键能够响应弱酸环境，在弱酸性刺激下被裂解，利用肿瘤细胞内偏酸性的特性，给药胶束被肿瘤胞吞后能够精准的释放药物，大大提高抗肿瘤药物的利用效率；总而言之，本发明构建了一种在正常生理环境中能够稳定输送药物，同时还能够实现肿瘤细胞选择性药物积累和药物靶向控释效果的高分子键合药，该键合药生物降解性好，生物相容性好，载药量高，可以应用于临床研究。
本发明的另一个目的是在于提供一种经济、高效和无毒的制备上述一种生物可降解且具有温敏性的抗肿瘤键合前药的方法。
为了实现上述技术目的，本发明提供了一种可生物降解且具有温敏性的抗肿瘤键合前药，其具有式1所示结构：
Figure BDA0003012338810000031
其中，
A和B独立选自药物基团或异丙基；
x为7～20；
y为32～45；
m为8～17；
n为45～454；
R1选自C1～C4的亚烷基。
本发明涉及的可生物降解且具有温敏性的抗肿瘤键合前药包含的主链主要由易于生物降解的聚乙二醇嵌段和聚丙交酯嵌段构成，而聚乙二醇嵌段作为亲水段，而聚丙交酯嵌段作为疏水段，具有两亲性的主链能够在水介质中自组装形成纳米胶束粒子，能够实现保证药物在人体内环境中的输送而不会过早释放，在聚丙交酯嵌段接枝了一定比例的低聚聚乙二醇，低聚聚乙二醇可以提高胶束的稳定性，避免正常细胞对胶束的摄取，减少对正常细胞的毒副作用，特别是在聚丙交酯嵌段修饰了适当比例的温敏基团，可以响应环境温度刺激，使得胶束发生亲水疏水逆转，整个胶束在正常生理环境中保持高稳定性，能够延长药物的血液循环半衰期，避免对正常生理细胞的非选择性毒副作用，当到达肿瘤组织后，肿瘤细胞内偏高温环境会使给药胶束发生相转变，相转变时间小于10秒，能够使溶液从亲水状态转变为疏水状态，与肿瘤细胞发生疏水相互作用，增强给药胶束对肿瘤组织的粘附，同时也能提高肿瘤细胞对前药胶束的摄取率；此外，药物分子通过特殊的胺基甲酸酯键与载体键合，该化学键具有酸性响应，在弱酸性的肿瘤环境能裂解，从而在被肿瘤细胞内化后的弱酸性环境下靶向释放药物，实现精准释放的效果，大大提高抗肿瘤药物的治疗效果。
作为一个优选的方案，x/y＝1/4.55～1/6.42，且x+y＝40～70。一般来说接枝的低聚聚乙二醇分子量越高、数量越多，共聚物的亲水性越好，则相变温度越高，反之越低，共聚物的主链越长，使在水中暴露的疏水性较小的基团变少，则相变温度越低，同样异丙基胺基的数量也会影响共聚物对温度变化敏感度，因此，可以通过调控共聚物的主链长度，接枝的低聚聚乙二醇的分子量、数量以及异丙胺的比例来实现相变温度精确调控，使其满足载药的应用要求。
作为一个优选的方案，药物基团的数量大于1且小于y，异丙基的数量大于1且小于y。药物基团和异丙基的数量可以根据需要进行调节，药物基团与异丙基的数量比优选为1～3:1～3。在优选的比例范围内，可以保证抗肿瘤键合前药具有较好的温敏性，又有较高的药物接枝率。
本发明的药物基团主要是含有氨基的药物，具体如阿霉素基团、表阿霉素基团、吡喃阿霉素基团等。
本发明还提供了一种可生物降解且具有温敏性的抗肿瘤键合前药的制备方法，其包括以下步骤：
1)以聚乙二醇单甲醚作为引发剂引发降冰片烯基丙交酯进行开环聚合，得到含降冰片烯侧基的聚乙二醇单甲醚-b-聚丙交酯共聚物；
2)含降冰片烯侧基的聚乙二醇单甲醚-b-聚丙交酯共聚物与端基叠氮修饰的低聚聚乙二醇单甲醚进行1,3-偶极环加成，得到含降冰片烯侧基的聚乙二醇单甲醚-b-聚丙交酯-g-低聚聚乙二醇单甲醚共聚物；
3)含降冰片烯侧基的聚乙二醇单甲醚-b-聚丙交酯-g-低聚聚乙二醇单甲醚共聚物与含巯基的醇类化合物进行巯基-烯点击反应，得到含羟基侧基的聚乙二醇单甲醚-b-聚丙交酯-g-低聚聚乙二醇单甲醚共聚物；
4)含羟基侧基的聚乙二醇单甲醚-b-聚丙交酯-g-低聚聚乙二醇单甲醚共聚物先和对硝基苯基氯甲酸酯进行缩合反应，再与异丙胺进行酰胺化反应，即得载体聚合物；
5)将含氨基的药物分子与载体聚合物进行酰胺化反应，即得；
所述聚乙二醇单甲醚具有式2所示结构：
Figure BDA0003012338810000041
Figure BDA0003012338810000051
所述端基叠氮修饰的低聚聚乙二醇单甲醚具有式3所示结构：
Figure BDA0003012338810000052
所述含巯基的醇类化合物具有式5所示结构：
Figure BDA0003012338810000053
所述载体聚合物具有式6所示结构：
Figure BDA0003012338810000054
其中，
x为7～20；
y为32～45；
m为8～17；
n为45～454；
R1选自C1～C4的亚烷基；
C和D独立选自异丙基胺基或对硝基苯氧基。
作为一个优选的方案，x/y＝1/4.55～1/6.42，且x+y＝40～70。
作为一个优选的方案，所述开环聚合的条件为：在-20～40℃温度下，反应20～40小时。
作为一个优选的方案，所述1,3-偶极环加成的反应条件为：在70～80℃温度下，反应40～60小时。
作为一个优选的方案，所述巯基-烯点击反应的条件：采用安息香二甲醚作为光催化剂，在紫外灯照射下反应20～80min。
作为一个优选的方案，所述缩合反应的条件为：以三乙胺作为催化剂，在70～80℃温度下，反应2～5小时。
作为一个优选的方案，步骤4)中，酰胺化反应条件为：在室温下，反应30～60h。
作为一个优选的方案，步骤5)中，酰胺化反应条件为：在黑暗环境中，在室温下，反应30～60h。
本发明涉及的药物分子为含有氨基药物，如阿霉素基团、表阿霉素基团、吡喃阿霉素中的一种或几种。
本发明的含氨基的药物分子与载体聚合物进行酰胺化反应后，得到的产物用DMF溶剂透析两天，再转移至THF溶剂中透析24h除掉DMF，然后旋干、真空干燥，得到可生物降解且具有温敏性的抗肿瘤高分子键合前药。
本发明的含降冰片烯侧基的聚乙二醇单甲醚-b-聚丙交酯-g-低聚聚乙二醇单甲醚共聚物的制备方法：将丙交酯和N-溴代丁二酰亚胺(NBS)，以四氯化碳为溶液，以过氧化二苯甲酰(BPO)做催化剂，在60～90℃下发生取代反应，得到溴代丙交酯；得到的溴代丙交酯以二氯甲烷为溶剂，在三乙胺的作用下，0～5℃下发生消去反应得到双键丙交酯；得到的双键丙交酯和新蒸环戊二烯在四氯化碳或苯溶液中，氩气保护，60～90℃下，通过Diels-Alder反应后，得到降冰片烯基丙交酯；然后以聚乙二醇单甲醚为大分子引发剂，TBD为催化剂，二氯甲烷为溶剂，-20～40℃下引发降冰片烯侧基的丙交酯进行开环聚合后得到含有降冰片烯侧基的聚乙二醇-b-聚丙交酯，再将聚乙二醇-b-聚丙交酯和端基叠氮修饰的低聚聚乙二醇单甲醚在80℃下，进行1,3-偶极环加成，得到含降冰片烯侧基的聚乙二醇单甲醚-b-聚丙交酯-g-低聚聚乙二醇单甲醚共聚物。
本发明的含羟基侧基的聚乙二醇单甲醚-b-聚丙交酯-g-低聚聚乙二醇单甲醚共聚物的制备方法：将含降冰片烯侧基的聚乙二醇单甲醚-b-聚丙交酯-g-低聚聚乙二醇单甲醚共聚物与含巯基的醇类化合物采用巯基-烯点击化学反应，即得。
本发明的含对硝基苯基甲酸酯基侧基的聚乙二醇单甲醚-b-聚丙交酯-g-低聚聚乙二醇单甲醚共聚物载体聚合物的制备方法：将含羟基侧基的聚乙二醇单甲醚-b-聚丙交酯-g-低聚聚乙二醇单甲醚共聚物与对硝基苯基氯甲酸酯进行缩合反应，即得。
本发明的载体聚合物的制备方法：将含对硝基苯基甲酸酯基侧基的聚乙二醇单甲醚-b-聚丙交酯-g-低聚聚乙二醇单甲醚共聚物载体聚合物和异丙胺进行部分酰胺化反应，即得。所谓部分酰胺化指的是将部分对硝基苯基甲酸酯基进行酰胺化，部分对硝基苯基甲酸酯基用于后续接枝药物分子。
本发明的可生物降解且具有温敏性的抗肿瘤键合前药的合成路线如下：以抗肿瘤药物阿霉素(doxorubicin)为例：
Figure BDA0003012338810000071
Figure BDA0003012338810000081
相对现有技术，本发明的技术方案带来的有益效果：
1)与现有的高分子键合前药的相比，本发明技术方案选择聚丙交酯和聚乙二醇单甲醚的两嵌段共聚物为高分子载体，该高分子载体生物相容性好，水溶性好，生物降解性好，能够在体内降解并排出体内。
2)本发明的高分子键合前药能够在水介质中自组装形成纳米胶束粒子，在正常生理环境中保持高稳定性，能够延长药物的血液循环半衰期，避免对正常生理细胞的非选择性毒副作用；当胶束到达肿瘤组织后，偏高温环境会使给药胶束发生相转变，相转变时间小于10秒，能够使溶液从亲水状态转变为疏水状态，与肿瘤细胞发生疏水相互作用，增强给药胶束对肿瘤组织的粘附，同时也能提高肿瘤细胞对前药胶束的摄取率；并且在弱酸性的肿瘤环境能裂解载体聚合物与小分子药物连接的氨基甲酸酯键，在被肿瘤细胞内化后的弱酸性环境下靶向释放药物，实现精准释放的效果，大大提高抗肿瘤药物的治疗效果。总而言之，该键合前药克服了现有胶束给药体系在肿瘤组织渗透性不足和细胞内化率低的缺陷，具有肿瘤细胞选择性药物积累效果和药物靶向控释效果，能够提高药物治疗效果，降低肿瘤细胞产生耐药性的风险。
3)本发明的高分子键合前药的制备方法操作简单、反应条件温和、副反应少，产率高和安全无毒，而且易于调控高分子键合药的载药量，能够满足工业生产要求。
附图说明
图1为含降冰片烯侧基的聚乙二醇单甲醚-b-聚丙交酯-g-低聚聚乙二醇单甲醚共聚物的核磁氢谱图。
图2为含羟基侧基的聚乙二醇单甲醚-b-聚丙交酯-g-低聚聚乙二醇单甲醚共聚物的核磁氢谱图。
图3为含对硝基苯基甲酸酯基侧基的聚乙二醇单甲醚-b-聚丙交酯-g-低聚聚乙二醇单甲醚共聚物的核磁氢谱图。
图4为载体聚合物的核磁氢谱图。
图5为可生物降解且具有温敏性的抗肿瘤键合前药的核磁氢谱图。
图6中A为含降冰片烯侧基的聚乙二醇单甲醚-b-聚丙交酯-g-低聚聚乙二醇单甲醚共聚物分子量分布图，B为含羟基侧基的聚乙二醇单甲醚-b-聚丙交酯-g-低聚聚乙二醇单甲醚共聚物的分子量分布图，C为含对硝基苯基甲酸酯基侧基的聚乙二醇单甲醚-b-聚丙交酯-g-低聚聚乙二醇单甲醚共聚物的分子量分布图，D为载体聚合物分子量分布图，E为可生物降解且具有温敏性的抗肿瘤键合前药的分子量分布图。
图7为在正常生理温度37℃和肿瘤微环境温度40℃下，在磷酸缓冲盐溶液(PBS，PH＝7.4)中抗肿瘤键合前药的光学图像，键合前药浓度都配置为1mg/ml，从图中可以看出，当温度在37℃时，抗肿瘤键合前药在PBS溶液中处于水溶状态；当温度在40℃时，抗肿瘤键合前药溶液处于浑浊的疏水聚集状态，并且发生相变时间小于10s，具有非常灵敏得温度响应性和典型的LCST相变行为。
图8抗肿瘤键合前药在PBS缓冲液(PH＝7.4)中的透射率和温度的关系图，浓度设置为1mg/ml；从图中可以看出，该抗肿瘤键合前药的相变温度特别窄，在肿瘤部位能够快速完成相转变行为。
具体实施方式
以下实施例旨在对本发明内容进一步说明，而不是限制本发明权利要求的保护范围。
实施例1
1、含降冰片烯侧基的聚乙二醇单甲醚-b-聚丙交酯-g-低聚聚乙二醇单甲醚共聚物的制备：称取2.4g降冰片烯丙交酯和1.4g聚乙二醇单甲醚(分子量3000)于已经被烘烤三次的干燥无氧的聚合管中，然后在氮气保护下加入催化剂TBD和一定量的二氯甲烷，在室温条件下反应36h，反应结束后使用无水乙醚反复沉降三次，离心后真空干燥得到含降冰片烯侧基的聚乙二醇-b-聚丙交酯，随后取一定量的产物加入到干净的聚合管中，加入2.4g的端基叠氮修饰的聚乙二醇350，加入乙酸乙酯作为溶剂，之后放置在80℃的恒温油浴锅中反应48h，后处理使用乙醚沉降3次，倒掉上清液然后真空干燥，即得含降冰片烯侧基的聚乙二醇单甲醚-b-聚丙交酯-g-低聚聚乙二醇单甲醚共聚物，其中接枝得聚乙二醇单甲醚得量占总聚合度得1/4。其结构通过核磁图表征(图1)，分子量分布(图6中A)，说明成功合成该聚合物。
2、含羟基侧基的聚乙二醇单甲醚-b-聚丙交酯-g-低聚聚乙二醇单甲醚共聚物的制备：称取上述的含有接枝低聚聚乙二醇单甲醚链的载体聚合物2.2g，加入到50ml的圆底烧瓶中，然后加入0.61g的1-硫代甘油和0.1g的光催化剂安息香二甲醚，真空氮气保护的条件下，在紫外灯照射下反应40min。反应结束后用乙醚沉降3次，得到含羟基侧基的聚乙二醇单甲醚-b-聚丙交酯-g-低聚聚乙二醇单甲醚共聚物。其结构通过核磁氢谱图表征(图2)，分子量分布(图6中B),说明成功合成了该聚合物。
3、含对硝基苯基甲酸酯基侧基的的聚乙二醇单甲醚-b-聚丙交酯-g-低聚聚乙二醇单甲醚共聚物的制备：称取上述含羟基侧基的聚乙二醇单甲醚-b-聚丙交酯-g-低聚聚乙二醇单甲醚共聚物1.5g放入25ml圆底烧瓶中，充氮气真空保护下，冰水浴30min，然后缓慢用注射器滴加溶解的对硝基苯基氯甲酸酯1.1g，继续冰水浴30min，最后注入催化剂三乙胺0.1g，冰浴反应4h。后处理，用分子量1000的透析袋在二氯甲烷中透析一天，然后旋干，真空干燥，得到含对硝基苯基甲酸酯基侧基的的聚乙二醇单甲醚-b-聚丙交酯-g-低聚聚乙二醇单甲醚共聚物。其结构通过核磁氢谱图表征(图3)，分子量分布(图6中C),说明成功合成了该聚合物。
4、载体聚合物的制备：称取上述含对硝基苯基甲酸酯基侧基的的聚乙二醇单甲醚-b-聚丙交酯-g-低聚聚乙二醇单甲醚共聚物0.9g，加入到25ml的圆底烧瓶中，接着加入0.012g的异丙胺，真空充氮气保护，在室温下反应48h，反应结束后用乙醚沉降3次，旋干后真空干燥即得药物载体聚合物。其结构通过核磁氢谱图表征(图4)，分子量分布(图6中D)，说明成功合成了该聚合物。
5、具有温敏性的抗肿瘤键合前药的制备：称取盐酸盐阿霉素0.25g溶于干燥的DMF溶剂中，进行无水无氧操作后，然后用注射器滴加DMF溶剂稀释过的三乙胺溶液黑暗中搅拌三个小时进行脱盐酸盐处理，然后称取药物载体聚合物0.6g，溶解于干燥的DMF溶剂中，注射加入，黑暗反应48h，反应结束后用分子量5000的透析袋进行透析，先用DMF作为溶剂透析2天，然后用甲醇透析掉DMF溶剂，将透析袋中溶液浓缩，乙醚沉降三次，离心真空干燥即得具有温敏性的抗肿瘤键合前药。其结构通过核磁氢谱图表征(图5)，分子量分布(图6中E)，说明成功合成该键合药。

Claims (8)

1.一种可生物降解且具有温敏性的抗肿瘤键合前药，其特征在于：具有式1所示结构：
Figure DEST_PATH_IMAGE002A
式1
其中，
A和B独立选自药物基团或异丙基，且A和B不同时为异丙基或药物基团；
x为7~20；
y为32~45；
m为8~17；
n为45~454；
R1选自C1~C4的亚烷基；x/y=1/4.55~1/6.42，且x+y=40~70。
2.权利要求1所述的一种可生物降解且具有温敏性的抗肿瘤键合前药的制备方法，其特征在于：包括以下步骤：
1）以聚乙二醇单甲醚作为引发剂引发降冰片烯基丙交酯进行开环聚合，得到含降冰片烯侧基的聚乙二醇单甲醚-b-聚丙交酯共聚物；
2）含降冰片烯侧基的聚乙二醇单甲醚-b-聚丙交酯共聚物与端基叠氮修饰的低聚聚乙二醇单甲醚进行1,3-偶极环加成，得到含降冰片烯侧基的聚乙二醇单甲醚-b-聚丙交酯-g-低聚聚乙二醇单甲醚共聚物；
3）含降冰片烯侧基的聚乙二醇单甲醚-b-聚丙交酯-g-低聚聚乙二醇单甲醚共聚物与含巯基的醇类化合物进行巯基-烯点击反应，得到含羟基侧基的聚乙二醇单甲醚-b-聚丙交酯-g-低聚聚乙二醇单甲醚共聚物；
4）含羟基侧基的聚乙二醇单甲醚-b-聚丙交酯-g-低聚聚乙二醇单甲醚共聚物先和对硝基苯基氯甲酸酯进行缩合反应，再与异丙胺进行酰胺化反应，即得载体聚合物；
5）将含氨基的药物分子与载体聚合物进行酰胺化反应，即得；
所述聚乙二醇单甲醚具有式2所示结构：
Figure 229687DEST_PATH_IMAGE004
式2
所述端基叠氮修饰的低聚聚乙二醇单甲醚具有式4所示结构：
Figure 553352DEST_PATH_IMAGE006
式4
所述含巯基的醇类化合物具有式5所示结构：
Figure 864248DEST_PATH_IMAGE008
式5
所述载体聚合物具有式6所示结构：
Figure 898937DEST_PATH_IMAGE010
式6
其中，
x为7~20；
y为32~45；
m为8~17；
n为45~454；
R1选自C1~C4的亚烷基；
C和D独立选自异丙基胺基或对硝基苯氧基，且C和D中一个选自异丙基胺基，另一个选自对硝基苯氧基；x/y=1/4.55~1/6.42，且x+y=40~70。
3.根据权利要求2所述的一种可生物降解且具有温敏性的抗肿瘤键合前药的制备方法，其特征在于：所述开环聚合的条件为：在-20~40℃温度下，反应20~40小时。
4.根据权利要求2所述的一种可生物降解且具有温敏性的抗肿瘤键合前药的制备方法，其特征在于：所述1,3-偶极环加成的反应条件为：在70~80℃温度下，反应40~60小时。
5.根据权利要求2所述的一种可生物降解且具有温敏性的抗肿瘤键合前药的制备方法，其特征在于：所述巯基-烯点击反应的条件：采用安息香二甲醚作为光催化剂，在紫外灯照射下反应20~80min。
6.根据权利要求2所述的一种可生物降解且具有温敏性的抗肿瘤键合前药的制备方法，其特征在于：所述缩合反应的条件为：以三乙胺作为催化剂，在70~80℃温度下，反应2~5小时。
7.根据权利要求2所述的一种可生物降解且具有温敏性的抗肿瘤键合前药的制备方法，其特征在于：步骤4）中，酰胺化反应条件为：在室温下，反应30~60h。
8.根据权利要求2所述的一种可生物降解且具有温敏性的抗肿瘤键合前药的制备方法，其特征在于：步骤5）中，酰胺化反应条件为：在黑暗环境中，在室温下，反应30~60h。
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