CN107670049B - 一种具有多药协同作用的全降解高分子抗肿瘤药物及其制备方法 - Google Patents

一种具有多药协同作用的全降解高分子抗肿瘤药物及其制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种具有多药协同作用的全降解高分子抗肿瘤药物及其制备方法；该抗肿瘤高分子键合药物以聚丙交酯为主链，同时引入了聚乙二醇亲水支链和接枝了多种抗肿瘤药物，其制备方法为先制备含降冰片烯侧基的聚丙交酯，依次通过叠氮‑烯点击反应引入聚乙二醇单甲醚支链，通过巯基‑烯光点击反应和酯化反应修饰叠氮基侧基，最后利用力促叠氮‑炔环加成反应引入抗肿瘤药物分子，该方法利用各种点击反应来合成抗肿瘤高分子键合药物，具有简单高效，反应条件温和，载药量大且纯度高等的特点，而抗肿瘤高分子键合药通过多药协同作用提高了抗癌活性，同时又因为多种药物的联合作用可降低每种药物的剂量从而降低了化疗的毒副作用。

Description

一种具有多药协同作用的全降解高分子抗肿瘤药物及其制备 方法
技术领域
本发明涉及一种抗肿瘤药物，特别涉及一种具有多药协同作用的全降解抗肿瘤高分子键合药物及其一锅法制备方法；属于生物医药高分子材料领域。
背景技术
恶性肿瘤一直是一个全球性的公共卫生问题，极大地危害着人类的健康，并且已经成为新世纪人类死亡的最主要原因。而提高癌症的治愈率和癌症患者的存活时间，是现在科学研究工作者研究的重点和难点。化疗作为肿瘤五大治疗手段之一，是目前肿瘤治疗中最重要的手段。虽普通化疗已取得一定的成果，但是在实际应用中仍然存在抗癌药物生物相容性差，患者体内细胞吸收低，长期使用更会产生耐药性的不良作用，导致抗癌药物实际的医疗作用效果不尽人意，另外普通抗癌药物对人体正常机能也有不同程度的副作用，因此需要极大额的改善。
就现在临床使用的小分子抗癌药物来说，大多以阿霉素、紫杉醇、顺铂、喜树碱等为主，例如阿霉素通过嵌入癌细胞的DNA片段中，抑制DNA的复制与转录从而达到抗癌效果。紫杉醇通过作用于癌细胞内的微管蛋白，扰乱微管蛋白的合成与解聚，从而导致细胞死亡。因此基于不同作用机理，多种药物可同时使用，利用不同的信号通路达到多种药物协同作用，故能减少药物用量，降低毒副作用，而治疗效果不受影响。而现有技术中具有多药协同作用的键合类高分子抗肿瘤药物报道较少。
目前，有文献报导(International Journal of Pharmaceutics 2015 488 44-58)通过聚合物载体利用化学键去键合一种药物，再通过物理作用包裹一种药物形成多药聚合物胶束，这种方式简单方便且载药量高，但是因其存在物理包裹的情况，所以在体内释放不稳定，不能自动控制释放速度，容易出现提前释放、爆释等情况。另有文献(Biomaterials Science 2017 5 1889-1897)利用一种疏水性药物和一种亲水性药物合成得到一种具有两亲性的多药分子，虽然其载药量较高，但是没有对抗癌药物进行相关保护，从而导致在人体内容易被免疫系统清除，降低药物利用效率，且药物长时间裸露容易引发药物变性从而失去疗效。而在此文献报导中(Colloids and Surfaces B:Biointerfaces2017 155 51-60)，利用亲水强的PEG改善小分子抗癌药物的亲水性和刺激响应性，使得两种修饰后药物在水性环境中能自组装成胶束并且能达到智能释放的效果，但是其两种药物的实际含量比例并不能通过投料比例来有效控制，使得其药物间的协同作用达不到最佳效果。在此文献研究中(Chemistry-A European Journal 2017 23 9397-9406)，其利用敏感性聚合物为载体包裹多种药物达到协同抗肿瘤效果，但因其药物非键合类，因此其存在爆释和提前释放的问题。
发明内容
针对传统肿瘤化疗采取的大多是单一化疗药物或者联合给药的载体大多是不可降解的高分子聚合物，其聚合物与药物的键合方式为物理包裹，导致人体对药物的实际利用率低，药物释放过快，毒副作用大。本发明的目的是在于提供一种以全降解的两亲性高分子为载体，同时负载多种抗肿瘤药物构成的高分子键合药物；该药物具有高抗癌活性，低毒副作用的特点，且其生物相容性良好，载药量高，可用于临床研究。
本发明的另一个目的是在于提供一种在温和条件下能通过一锅煮高效键合不同抗肿瘤药物的具有多药协同作用的全降解高分子抗肿瘤药物的方法，该方法反应条件温和、经济、高效和无毒。
为了实现上述技术目的，本发明提供了一种具有多药协同作用的全降解高分子抗肿瘤药物，具有式1结构：
Figure BDA0001478504390000031
其中，
A为含氨基的抗肿瘤药物基团；
B为含羟基的抗肿瘤药物基团；
x为1～100，y为2～100，z为1～99，且3≤x+y≤102，8≤n≤17；
R1、R2、R3和R4独立的选自C1～C4的亚烷基；
R5选自C2～C4的亚烷基；
R6选自苯环基或者C1～C4的亚烷基。
优选的方案，A为紫杉醇基团、多西紫杉醇基团、喜树碱基团、丝裂霉素C基团中的至少一种。
优选的方案，B为阿霉素基团、表阿霉素基团、吡喃阿霉素基团中的至少一种。
本发明还提供了一种具有多药协同作用的全降解高分子抗肿瘤药物的制备方法，包括以下步骤：
1)以C1～C4的一元醇引发含降冰片烯的丙交酯进行开环聚合，得到含降冰片烯侧基的聚丙交酯；所述含降冰片烯侧基的聚丙交酯与含叠氮取代基的聚乙二醇单甲醚进行叠氮-烯点击反应，得到含聚乙二醇单甲醚支链的聚丙交酯，所述含聚乙二醇单甲醚支链的聚丙交酯引发含降冰片烯基团的丙交酯进行聚合反应得到式2载体聚合物；
2)将含巯基的羧酸化合物与式2载体聚合物进行巯基-烯光点击反应得到含羧基侧基的载体聚合物；所述含羧基侧基的载体聚合物与含羟基的叠氮化合物进行酯化反应，得到含叠氮基侧基的式3载体聚合物；
3)含羟基的环辛炔类化合物与含羧基的醛类化合物进行酯化反应得到含醛基的环辛炔类化合物，所述含醛基的环辛炔类化合物与含氨基的抗癌药物反应；得到式4含环辛炔官能团的抗癌药物；
4)含羟基的抗肿瘤药物与C4～C6的分子内酸酐(如丁二酸酐、戊二酸酐或己二酸酐)进行开环反应，得到含羧基的抗癌药物，含羧基的抗癌药物与含羟基的环辛炔类化合物进行酯化反应，得到式5含环辛炔官能团的抗肿瘤药物；
5)式4含环辛炔官能团的抗肿瘤药物和式5环辛炔官能团的抗癌药物同时与式3载体聚合物进行力促叠氮-炔环加成反应，即得；
Figure BDA0001478504390000041
Figure BDA0001478504390000051
其中，
A为含氨基的抗肿瘤药物基团；
B为含羟基的抗肿瘤药物基团；
x为1～100，y为2～100，z为1～99，且3≤x+y≤102，8≤n≤17；
R1、R2、R3和R4独立的选自C1～C4的亚烷基；
R5选自C2～C4的亚烷基；
R6选自苯环或者C1～C4的亚烷基。
优选的方案，所述含有氨基的抗肿瘤药物为阿霉素、表阿霉素、吡喃阿霉素中的至少一种。
优选的方案，所述含有羟基的抗肿瘤药物为紫杉醇、多西紫杉醇、喜树碱、丝裂霉素C中的至少一种。
优选的方案，式4含环辛炔官能团的抗肿瘤药物和式5环辛炔官能团的抗癌药物与式3载体聚合物在甲醇中反应18～30h后，所得反应产物在体积比为乙醚:异丙醇＝20～30:1混合溶剂沉降至少3次，离心、真空干燥，即得纯高分子抗肿瘤药物。通过力促叠氮-炔环加成反应在聚合物载体上接枝抗肿瘤药物分子，反应条件温和，且无需采用金属催化剂。特别是采用乙醚和异丙醇混合溶剂进行沉降可以获得高纯度的药物分子。
优选的方案，C1～C4的一元醇如甲醇、乙醇、正丁醇或正丙醇。
优选的方案，所述C4～C6的分子内酸酐如丁二酸酐、戊二酸酐或己二酸酐。
本发明的式4含环辛炔官能团的抗肿瘤药物和式5环辛炔官能团的抗癌药物两种药物分子的比例可以任意调节，且两种药物分子与式3载体聚合物的比例也可以任意调节，调控能力强。
本发明的含巯基的羧酸化合物、含羟基的叠氮化合物、含羟基的环辛炔类化合物及含羧基的醛类化合物分子式如下：
Figure BDA0001478504390000061
本发明的降冰片烯侧基聚丙交酯的制备方法：将L-丙交酯和N-溴代丁二酰亚胺(NBS)，以四氯化碳或苯为溶液，以过氧化二苯甲酰(BPO)做催化剂，在60～90℃下发生取代反应，得到溴代丙交酯；得到的溴代丙交酯以二氯甲烷溶剂中，在三乙胺的作用下，0～5℃下发生消去反应得到双键丙交酯；得到的双键丙交酯和新蒸环戊二烯在四氯化碳或苯溶液中，氩气保护，60～90℃下，通过Diels-Alder反应后，得到含降冰片烯侧基的丙交酯；以甲醇为引发剂，TBD或DBU为催化剂，二氯甲烷为溶剂，-20～40℃下引发含降冰片烯侧基的丙交酯进行开环聚合得到含降冰片烯侧基的聚丙交酯。
本发明的含聚乙二醇单甲醚支链的聚丙交酯通过含降冰片烯侧基的聚丙交酯与含叠氮取代基的聚乙二醇单甲醚(mOEG-azide)发生叠氮-烯环加成化学反应得到。
本发明的载体聚合物(含聚乙二醇单甲醚支链和降冰片烯侧基的载体聚合物)以含聚乙二醇单甲醚支链的聚丙交酯为引发剂，TBD或DBU为催化剂，二氯甲烷为溶剂，-20～40℃下引发含降冰片烯侧基的丙交酯进行开环聚合得到。
本发明的聚合物侧基官能化的制备方法：将含聚乙二醇单甲醚支链和降冰片烯侧基的载体聚合物采用巯基-烯点击化学反应之后，采用DIC缩合反应，得到侧基为叠氮基官能团的载体聚合物。该反应效率高，且无副反应，副产物易除去。
本发明的含环炔官能团的的抗癌药物的制备方法；用含羟基的抗肿瘤药物与丁二酸酐进行开环反应得到含羧基的抗癌药物，含羧基的抗癌药物与含羟基的环辛炔类化合物进行酯化反应，得到含环辛炔官能团的抗肿瘤药物。
本发明的含羟基的环辛炔类化合物与含羧基的醛类化合物进行酯化反应得到含醛基的环辛炔类化合物，所述含醛基的环辛炔类化合物与含氨基的抗癌药物反应得到另一含环辛炔官能团的抗癌药物。
本发明的具有多药协同作用的全降解高分子抗肿瘤药物的合成路线如下：
以紫杉醇(paclitaxel)和阿霉素(doxorubicin)为抗肿瘤药物，选择最典型的一种合成方法为例进行具体说明：
Figure BDA0001478504390000071
Figure BDA0001478504390000081
本发明的技术方案，在构造聚合物主链时选用可完全生物降解的聚乳酸(PLA)作为主链，侧链上引入低聚聚乙二醇(PEG)作为亲水链段，而PLA在人体体内能自行降解且无毒，低聚聚乙二醇可通过肾脏排出，能有效改善高分子载体的亲水性和生物相容性，且两亲性聚合物载体在水性介质中可自发组装成聚合物胶束，外部亲水端可有效增加其水溶性，内部疏水端储存药物，避免药物失活或者提前释放，自组装形成的载药胶束具有稳定、长效、安全等许多优良的性质，使得聚合物胶束成为难溶性药物理想的输送系统。在高分子药物合成过程中引入大量绿色点击反应，如叠氮-烯1,3-偶极环加成，巯基-烯光点击，力促叠氮-炔环加成(SPAAC)等，这些反应高效无毒，步骤简单，后处理方便，特别是利用力促叠氮-炔环加成(SPAAC)实现了一锅法将多种不同的药物一步键合到聚合物上，大大简化了工艺步骤及药物的纯化分离过程。力促叠氮-炔环加成反应相对现有技术中广泛运用的铜催化体系的叠氮-炔环加成(CuAAC)，不但具有高效的特点，且没有引入Cu等金属阳离子，可有效降低体系细胞毒性。
本发明的技术方案使用一锅法在聚合物侧链上同时搭载两种不同的抗癌药物，方法更为简单智能；该方法只需在聚合物的侧链上键合一种官能团，并对不同的抗肿瘤小分子药物进行化学修饰，使其都接上相同的高效活性官能团，使得不同的小分子药物能同时与聚合物侧链官能团温和且高效的反应并键合，从而达到一步键合多种药物的结果。而通过控制投料比来可以确定两种抗癌药物的搭载比例，能从中选择出最佳的治疗效果。另外，药物与主链间多为亚胺或酯键等酸敏感键可有效实现多种药物的有效缓释，其在体内形成的聚合物胶束可通过患癌组织的高通透性和滞留效应(EPR效应)实现药物的被动靶向，从而增加药物利用率。
本发明利用两亲性全降解高分子聚合物为载体，通过适度增加疏水链段可以有效提高实际载药量并增强细胞摄取效率，提高药物使用度，并且可以通过任意调控两种药物的投料比例来控制不同药物之间的枝接比例，从而使两种药物达到最佳协同作用，从而实现联合给药，降低人体的多药耐药性以及药物副作用。而键合的抗癌聚合物前药在人体体液环境中可自组装成粒径为90nm左右的胶束，保护内部药物并避免药物爆释，利用被动靶向到达病患部位，依靠亚胺和酯键在酸性环境的不稳定性达到有效缓释的目的，从而减少对人体的毒副作用，有效提高抗肿瘤效率。而在药物释放之后，聚合物载体能在一定时间内降解为无毒小分子被人体代谢或排出。
相对现有技术，本发明的技术方案带来的有益效果：
1)与现有的高分子抗肿瘤高分子键合药相比，本发明的抗肿瘤高分子键合药最大的优势在于通过将抗肿瘤药物阿霉素和紫杉醇同时键合到高分子载体上，阿霉素和紫杉醇对应于肿瘤细胞的不同信号通路，在肿瘤细胞的不同生长周期产生抑制作用，提高治疗效果。通过两种不同药物之间的联合作用使得每种药物的使用量减少，同时其抗癌效果没有减小，因此可以降低化疗毒性，提高了药物的利用率。
2)本发明的高分子抗肿瘤键合药物的另一优势在于引入叠氮-烯，叠氮-环炔等点击反应，高效无毒，使官能化的聚合物与多种修饰后抗癌药物可通过一锅煮完成键合，产率高，无副反应，后处理简单。
3)本发明的高分子抗肿瘤高分子键合药在首端侧基引入低分子量的聚乙二醇单甲醚，可以有效改善药物的生物相容性和生物可降解性，而在水相液体中可自组装成纳米胶束粒子，延长药物在体内的循环时间，实现缓慢释放药物的目的，降低高分子药物的副作用，提高药效，而低分子量的聚乙二醇单甲醚易于从人体排出。
4)本发明的高分子载体为全降解体系，在药物释放后可完全降解而不对人体产生毒副作用。
5)本发明的高分子抗肿瘤高分子键合药制备方法简单，反应条件温和，副反应少，产率高且安全无毒，易于调控高分子键合药的实际载药量，满足工业生产要求。
附图说明
【图1】为甲醇引发的含降冰片烯侧基的聚丙交酯的核磁氢谱图；
【图2】为含聚乙二醇单甲醚支链的聚丙交酯的核磁氢谱图；
【图3】A为含聚乙二醇单甲醚支链的聚丙交酯的核磁氢谱图，B为含聚乙二醇单甲醚支链和降冰片烯侧基的聚丙交酯的核磁氢谱图；
【图4】C为含羧基侧基的载体聚合物的核磁氢谱图，D为含叠氮基侧基的载体聚合物的核磁氢谱图；
【图5】为含环辛炔官能团的紫杉醇核磁氢谱图；
【图6】为含环辛炔官能团的阿霉素核磁氢谱图；
【图7】含紫杉醇和阿霉素的抗肿瘤聚合物药物的核磁氢谱图
【图8】图E为含降冰片烯侧基的聚丙交酯的分子量分布图，图F为含聚乙二醇单甲醚支链的聚丙交酯的分子量分布图，图G含聚乙二醇单甲醚支链和降冰片烯侧基的聚丙交酯(载体聚合物)的分子量分布图。
【图9】图H为含羧基侧基的载体聚合物的分子量分布图，图I为含叠氮基侧基的载体聚合物的分子量分布图，图J为含紫杉醇和阿霉素双药的抗肿瘤聚合物药物的分子量分布图。
【图10】图K为含羧基侧基的载体聚合物的傅里叶红外光谱图，图L为含叠氮基侧基的载体聚合物的傅里叶红外光谱图，图M为为含紫杉醇和阿霉素双药的抗肿瘤聚合物药物的傅里叶红外光谱图。
具体实施方式
以下实施例旨在是对本发明内容进一步说明，而不是限制本发明权利要求的保护范围。
实验例1
1、含降冰片烯侧基的聚丙交酯的制备：
称取1.0g(4.9mmol)降冰片烯丙交酯和4μL(0.025mmol)于烘烤三次的干燥无氧的聚合管中，在氩气的保护下加入催化量的1,5,7-三氮杂二环[4.4.0]癸-5-烯(TBD)和2.5mL精制的二氯甲烷，室温下反应24小时，反应结束后无水甲醇反复沉降三次，抽滤，干燥即得含降冰片烯侧基的丙交酯。其结构表征见核磁氢谱图图1，分子量分布图图8(E)，说明该聚合物已成功合成。
2、含聚乙二醇单甲醚支链的聚丙交酯的制备：
称取0.7g(0.112mmol)的含降冰片烯侧基的聚丙交酯和3.91g(5.045mmol)的含叠氮取代基的聚乙二醇单甲醚(Mn＝775)加入到干燥无氧的聚合管中，氩气保护下加入4mL精制的乙酸乙酯，80℃反应72h。反应完成后，旋干乙酸乙酯，二氯甲烷溶解，用无水乙醚反复沉降三次，真空干燥。即得含聚乙二醇单甲醚支链的聚丙交酯。其结构表征见核磁氢谱图图2，分子量分布图图8(F)，说明该聚合物已成功合成。
3、含聚乙二醇单甲醚支链和降冰片烯侧基的丙交酯(载体聚合物)的制备：
称取1.0g(0.033mmol)的含聚乙二醇单甲醚支链的聚丙交酯于干燥无氧的聚合管中，氮气保护下加入0.24(1.15mmol)g的含降冰片烯基团的丙交酯和催化量的1,5,7-三氮杂二环[4.4.0]癸-5-烯(TBD)以及2.5mL精制二氯甲烷，室温下反应24小时，无水乙醚反复沉降三次，真空干燥，即得含聚乙二醇单甲醚支链和降冰片烯侧基的聚丙交酯，产物表征见核磁氢谱图图3(B)，分子量分布图图8(G)，说明该聚合物已成功合成。
4、含羧基侧基的载体聚合物的制备：
称取1.0g(0.03mmol)的含聚乙二醇单甲醚支链和降冰片烯侧基的载体聚合物于装有磁石的25mL单口圆底烧瓶内，加入0.095g的3-巯基丙酸(0.89mmol)和5ml精制的二氯甲烷，催化量的安息香二甲醚(DMPA)，氩气保护，在紫外照射下反应30min，反应结束后，无水乙醚反复沉降三次，产物表征见核磁氢谱图图4(C)，分子量分布图图9(H)，傅里叶红外光谱图图10(K)；
5、含叠氮基侧基的载体聚合物的制备；
称取1.0g(0.028mmol)的含羧基侧基的载体聚合物于装有磁石的25mL单口圆底烧瓶内，加入0.072g(0.042mmol)的2-叠氮乙醇和0.096g(0.056mmol)，N,N-二异丙基碳二亚胺(DIC)和5ml精制二氯甲烷，在氩气保护下加入溶于精制二氯甲烷的催化量的DMAP，45℃下搅拌24小时，停止反应，旋干溶剂，使用无水乙醚沉降三次，即得含叠氮基侧基的载体聚合物，产物表征见核磁氢谱图图4(D)，分子量分布图图9(I)，傅里叶红外光谱图图(L)；
6、含环辛炔官能团的紫杉醇的合成：
称取紫杉醇0.2g(0.234mmol)，丁二酸酐0.046g(0.468mmol)，4-二甲氨基吡啶(DMAP)0.003g于装有磁石的25mL单口圆底烧瓶内，溶于5mL精制的二氯甲烷，氩气保护反应48h，通过硅胶柱过柱分离得到羧基紫杉醇。取羧基紫杉醇0.084g(0.084mmol)，(1R，8S，9s)-二环[6.1.0]壬-4-炔-9-甲醇0.01g(0.07mmol)，N,N-二异丙基碳二亚胺(DIC)0.012g(0.091mmol)于装有磁石的25mL单口圆底烧瓶内，溶于5mL精制的二氯甲烷，氩气保护下加入溶于1mL精制的二氯甲烷的4-二甲氨基吡啶(DMAP)0.003g，冰浴下搅拌1h后，45℃下反应24h，通过硅胶柱过柱分离得到环炔化修饰的紫杉醇，其结构表征见核磁氢谱图图5；
7、含环辛炔官能团的阿霉素的合成：
称取(1R，8S，9s)-二环[6.1.0]壬-4-炔-9-甲醇0.01g(0.07mmol)，4-甲酰苯甲酸0.013g(0.084mmol)，N,N-二异丙基碳二亚胺(DIC)0.012g(0.091mmol)，4-二甲氨基吡啶(DMAP)0.003g于装有磁石的25mL单口圆底烧瓶内，用5mL精制的四氢呋喃溶解，氩气保护下加入溶于1mL精制的四氢呋喃的4-二甲氨基吡啶(DMAP)0.003g，冰浴下搅拌1h后，45℃下反应24h，通过硅胶柱过柱分离得到环辛炔官能团的苯甲酰。取盐酸阿霉素0.067g(0.1mmol)，三乙胺(TEA)0.013g(0.13mmol)于装有磁石的25mL单口圆底烧瓶内，用5mL精制的甲醇溶解，氩气保护下反应2h，之后称取并加入0.027g含环辛炔官能团的苯甲酰，氩气保护反应48h，反应结束后乙醚沉降3次，离心真空干燥，其结构表征见核磁氢谱图图6。
8、含紫杉醇和阿霉素双药的抗肿瘤聚合物药物的制备；
称取0.1g(0.0027mmol)的含叠氮基侧基的载体聚合物于装有磁石的25mL单口圆底烧瓶内，加入0.035g(0.324mmol)的含环辛炔官能团的紫杉醇，0.0261g(0.324mmol)的含环辛炔官能团的阿霉素并加入10mL精制甲醇，氩气保护下反应24h，于乙醚：异丙醇体积比为25：1的溶剂中做三次沉降，离心真空干燥即得，其结构表征见核磁氢谱图图7，分子量分布图图9(J)，傅里叶红外光谱图图(M)。

Claims (2)

1.一种具有多药协同作用的全降解高分子抗肿瘤药物的制备方法，其特征在于：包括以下步骤：
1)以C1～C4一元醇引发含降冰片烯的丙交酯进行开环聚合，得到含降冰片烯侧基的聚丙交酯；所述含降冰片烯侧基的聚丙交酯与含叠氮取代基的聚乙二醇单甲醚进行叠氮-烯点击反应，得到含聚乙二醇单甲醚支链的聚丙交酯，所述含聚乙二醇单甲醚支链的聚丙交酯引发含降冰片烯基团的丙交酯进行聚合反应得到式2载体聚合物；
2)将含巯基的羧酸化合物与式2载体聚合物进行巯基-烯光点击反应得到含羧基侧基的载体聚合物；所述含羧基侧基的载体聚合物与含羟基的叠氮化合物进行酯化反应，得到含叠氮基侧基的式3载体聚合物；
3)含羟基的环辛炔类化合物与含羧基的醛类化合物进行酯化反应得到含醛基的环辛炔类化合物，所述含醛基的环辛炔类化合物与含氨基的抗癌药物反应；得到式4含环辛炔官能团的抗癌药物；
4)含羟基的抗肿瘤药物与C4～C6的分子内酸酐进行开环反应，得到含羧基的抗癌药物，含羧基的抗癌药物与含羟基的环辛炔类化合物进行酯化反应，得到式5含环辛炔官能团的抗肿瘤药物；
5)式4含环辛炔官能团的抗肿瘤药物和式5环辛炔官能团的抗癌药物同时与式3载体聚合物进行力促叠氮-炔环加成反应，即得；
Figure FDA0002323108970000011
Figure FDA0002323108970000021
所述具有多药协同作用的全降解高分子抗肿瘤药物具有式1结构：
Figure FDA0002323108970000022
其中，
A为紫杉醇基团、多西紫杉醇基团、喜树碱基团或丝裂霉素C基团；
B为阿霉素基团、表阿霉素基团或吡喃阿霉素基团；
x为1～100，y为2～100，z为1～99，且3≤x+y≤102，8≤n≤17；
R1、R2、R3和R4独立的选自C1～C4的亚烷基；
R5选自C2～C4的亚烷基；
R6选自苯环基或者C1～C4的亚烷基。
2.根据权利要求1所述的具有多药协同作用的全降解高分子抗肿瘤药物的制备方法，其特征在于：式4含环辛炔官能团的抗肿瘤药物和式5环辛炔官能团的抗癌药物与式3载体聚合物在甲醇中反应18～30h后，所得反应产物在体积比为乙醚:异丙醇＝20～30:1混合溶剂沉降至少3次，离心、真空干燥，即得纯高分子抗肿瘤药物。
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