CN103893769B - 含聚乙丙交酯靶向高分子药物载体及其制备方法 - Google Patents

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本发明公开了一种含有叶酸靶向基团的、由Pluronic？P85？(PEO26-PPO40-PEO26,)作为亲水链段、聚乙丙交酯(PLGA)作为疏水链段的两亲性嵌段共聚物叶酸-聚氧乙烯-聚氧丙烯-聚氧乙烯-聚乙丙交酯（FA-P85-PLGA），以及该化合物的制备方法。

Description

含聚乙丙交酯靶向高分子药物载体及其制备方法
技术领域
本发明属于生物医药领域，涉及一种含聚乙丙交酯靶向高分子药物载体及其制备方法。
背景技术
目前大部分药物（如抗癌药物）是疏水性的，也就是不溶于水，很容易被人体内的一系列排斥反应排出体外，如药物抵制作用、酶降解作用等等，这大大限制了癌症等疾病治疗的有效性。而生物相容性两亲性高分子形成的纳米粒子可以作为药物载体，把药物包埋在疏水核内，表面由纳米粒子的亲水层保护，这样药物便可被输送到病变部位（如肿瘤等），从而起到有效治疗癌症的作用。所谓两亲性高分子，也就是含有亲水链段和疏水链段的高分子材料。其中聚乙丙交酯[poly(lactic-co-glycolicacid),PLGA]是一类常常被选用的疏水链段，因为它既具有生物相容性又具有生物可降解性，也已被美国FDA批准使用。它在人体内可以降解成为小分子，从而易于被排出体外，所以它被广泛应用于生物医药领域。作为药物载体，Pluronic嵌段共聚物也是一类被广泛研究的聚合物，Pluronic是一种已经商业化的产品，具有很好的生物相容性，部分PEO含量高的Pluronic产品已经被美国食品与药物管理局(FDA)批准使用。
对高分子纳米粒子的表面进行靶向性基团的修饰，可以进一步提高药物输送的选择性和疾病治疗的有效性。因为靶向型纳米粒子将包埋的药物定向输送到肿瘤等病变部位，这样既可以减少药物对正常细胞的损害，又可因提高药物利用率而减少药物的用量，从而减轻药物对人体产生的副作用。因此，靶向型高分子纳米粒子在药物释放体系有很大的应用前景。
叶酸是细胞(尤其是增生细胞)所必需的维生素，参与多种代谢途径的一碳转移反应。叶酸的细胞转运通过两种跨膜蛋白，即低亲和力的还原性叶酸载体和高亲和力的叶酸受体(folatereceptor，FR)来完成。目前已证实FR在多种肿瘤细胞表面过度表达，而在多数正常组织中的表达仅限于一些难于进入血液循环的上皮细胞顶膜。正因为FR表达的特性，FR天然配体—叶酸(folicacid,FA)成为将药物靶向到肿瘤细胞的重要分子，叶酸具有与叶酸受体的高亲和力(Kd=l×10-10mol·L-1)、低免疫原性、易于修饰、体积小(Mw=441.4)、高度化学稳定性和生物学稳定性，高的肿瘤渗透性、易与药物结合，与有机和水性溶剂的相容性以及低成本等优点，使叶酸介导肿瘤靶向的研究得到迅速发展。
近年来，国内外对叶酸靶向的高分子药物释放体系已有较广泛地研究。Park等合成的包埋紫杉醇的叶酸-聚己内酯-聚乙二醇(FA-PCL-PEO)嵌段共聚物比PCL-PEO嵌段共聚物对癌细胞有更高的细胞毒性(Park,E.K.JournalofControlledRelease2005,109,158)。目前为止，只有少数文献报导叶酸-聚乙二醇-聚乳酸(FA-PEO-PLA)嵌段共聚物的合成(Lee,E.S.JournalOfControlledRelease2003,91,103-113)。至于FA-Pluronic-PLGA嵌段共聚物，目前尚未见有文献报导。
发明内容
本发明的目的就是提供一种含有叶酸靶向基团的、由PluronicP85(PEO26-PPO40-PEO26,)作为亲水链段、聚乙丙交酯(PLGA)作为疏水链段的两亲性嵌段共聚物叶酸-聚氧乙烯-聚氧丙烯-聚氧乙烯-聚乙丙交酯（FA-P85-PLGA），以及该化合物的制备方法。
本发明的含聚乙丙交酯靶向高分子药物载体--叶酸-聚氧乙烯-聚氧丙烯-聚氧乙烯-聚乙丙交酯（FA-P85-PLGA），其化学结构式如下：
其中，k和j分别代表丙交酯和乙交酯的重复单元的数目。
本发明的含聚乙丙交酯靶向高分子药物载体--叶酸-聚氧乙烯-聚氧丙烯-聚氧乙烯-聚乙丙交酯（FA-P85-PLGA），其合成路线如下：
本发明的含聚乙丙交酯靶向高分子药物载体--叶酸-聚氧乙烯-聚氧丙烯-聚氧乙烯-聚乙丙交酯（FA-P85-PLGA）的制备方法是：
1、FA-P85-OH的合成：先将1.92-3.84g叶酸(folicacid,FA)与0.72g1,3-二环己基碳二亚胺(DCC)加入到100ml无水二甲亚砜(DMSO)中，在室温下搅拌20-30小时，再将40g，8.7mmolPluronicP85与0.39g4-二甲氨基吡啶(DMAP)加入其中，继续在室温下搅拌24-48小时。之后用DMSO在30℃下透析24小时，直至透析袋内澄清（透析袋的截留分子量为3500）。接着用去离子水在30℃下透析两天，直至将DMSO全部透析除去。然后将产物旋干后再放入真空干燥箱内干燥，最后制得FA-P85-OH。
2、FA-P85-PLGA的合成：用FA-P85-OH做大分子引发剂和辛酸亚锡为催化剂，在无水、无氧的条件下，引发环状单体丙交酯(lactide,LA)进行开环聚合反应，最终得到所需的共聚物。具体合成方法为：反应瓶通过抽真空-通氩气除氧除湿后，在氩气条件下加入FA-P85-OH、丙交酯，丙交酯和辛酸亚锡，丙交酯的量为FA-P85-OH重量的50–100%，丙交酯的量为FA-P85-OH重量的50–100%，辛酸亚锡的量为丙交酯重量的0.1-0.15%，将反应物加热至140-160℃，搅拌下，反应持续7-9小时；将反应物二氯甲烷溶解，然后沉入甲醇中，有白色物质沉出，过滤；然后再用二氯甲烷溶解聚合物，并沉入甲醇中，过滤，干燥，最终得到FA-P85-PLGA共聚物（载体）。
本发明的FA-P85-PLGA两亲性嵌段共聚物是一个具有新型化学结构的聚合物，可应用在治疗癌症药物的载体中。
附图说明
图1为本发明的FA-P85-PLGA共聚物的化学结构式；
图2为FA和FA-P85-PLGA共聚物的紫外图谱。
具体实施方式
一种含聚乙丙交酯靶向高分子药物载体--叶酸-聚氧乙烯-聚氧丙烯-聚氧乙烯-聚乙丙交酯（FA-P85-PLGA）制备方法如下，选用的是PluronicP85产品来合成FA-P85-PLGA：
1、FA-P85-OH的合成：先将1.67g,3.78mmolFA与0.72g1,3-二环己基碳二亚胺(DCC)加入到100ml无水二甲亚砜(DMSO)中，在室温下搅拌24小时，再将40g，8.7mmolPluronicP85与0.39g4-二甲氨基吡啶(DMAP)加入其中，继续在室温下搅拌48小时。之后用DMSO在30℃下透析24小时，直至透析袋内澄清（透析袋的截留分子量为3500）。接着用去离子水在30℃下透析两天，直至将DMSO全部透析掉。然后将产物旋干后再放入真空干燥箱内干燥，最后制得FA-P85-OH。所得共聚物称重为23.6g，产率为56.6%。
2、FA-P85-PLGA的合成：反应瓶通过抽真空-通氩气除氧除湿后，在氩气条件下加入2gFA-P85-OH、丙交酯1.8g，乙交酯2g和辛酸亚锡2.5mg，将反应物加热至150℃，搅拌下，反应持续8小时；将反应物二氯甲烷溶解，然后沉入甲醇中，有白色物质沉出，过滤；然后再用二氯甲烷溶解聚合物，并沉入甲醇中，过滤，干燥，最终得到FA-P85-PLGA共聚物（载体）1.87g，产率为32.2%。
结构表征1HNMR(400MHz,DMSO-d6,ppm):1.1-1.2(m,CH3ofPPOblockinP85),1.5-1.7(m,CH3ofPLAblock),3.3-3.7(m,OCH2CH2ofPEOblockandOCH2CHofPPOblockinP85),4.6-5(m,CH2ofPGAblock),5.1-5.3(m,CHofPLAblock)。
制备得到的FA-P85-PLGA共聚物的分子量和PLGA的链段含量由FA-P85-PLA的核磁谱图计算得到，结果为FA-P85-PLA的分子量(Mn)为11600，PLA链段的含量为41.1wt%，PGA链段的含量为31.4wt%，也即最终聚合物的结构式为FA-PEO26-PPO40-PEO26-P(LA96GA91)。FA-P85-PLGA共聚物中FA的含量由紫外分光光度计测试得到。图2为FA和FA-P85-PLGA共聚物的紫外谱图，由288nm处FA的紫外吸收峰可知，FA已成功连接到P85-PLGA共聚物的端基上。由紫外结果可知，FA-P85-PLGA共聚物中FA的含量为11.8mol%。

Claims (4)

1.一种含聚乙丙交酯靶向高分子药物载体，其特征在于：其分子结构式如下
其中，k和j分别代表丙交酯和乙交酯的重复单元的数目。
2.根据权利要求1所述的含聚乙丙交酯靶向高分子药物载体，其特征在于：所述的k＝96，j＝91。
3.如权利要求1或2所述的含聚乙丙交酯靶向高分子药物载体，其制备方法
包括以下步骤：
(1)、FA-P85-OH的合成：先将1.67g,3.78mmolFA与0.72g1,3-二环己基碳二亚胺加入到100ml无水二甲亚砜中，在室温下搅拌24小时，再将40g，8.7mmolPluronicP85与0.39g4-二甲氨基吡啶加入其中，继续在室温下搅拌48小时，之后用无水二甲亚砜在30℃下透析24小时，直至透析袋内澄清，接着用去离子水在30℃下透析两天，直至将无水二甲亚砜全部透析除去，然后将产物旋干后再放入真空干燥箱内干燥，最后制得FA-P85-OH；
(2)、反应瓶抽真空-通氩气除氧除湿后，在氩气条件下加入2gFA-P85-OH、丙交酯1.8g，乙交酯2g和辛酸亚锡2.5mg，将反应物加热至150℃，搅拌下，反应持续8小时；将反应物二氯甲烷溶解，然后沉入甲醇中，有白色物质沉出，过滤；然后再用二氯甲烷溶解聚合物，并沉入甲醇中，过滤，干燥，最终得到FA-P85-PLGA共聚物。
4.如权利要求1或2所述的含聚乙丙交酯靶向高分子药物载体在制备治疗癌症药物载体中的应用。
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