CN108514548A - 一种靶向纳米囊泡的制备方法及其应用 - Google Patents

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Abstract

本发明属于生物医药领域，具体涉及一种装载胰岛素的靶向载体的制备方法及应用，靶向纳米囊泡由FA‑P85‑PLGA和TPGS两种物质按照质量比4‑6:2‑4混合而成，本发明制备的混合纳米囊泡在体内降血糖效果与FA‑P85‑PLGA相比，具有更好的降糖作用，添加了TPGS能改善纳米囊泡的降血糖效果，具有良好的前景。

Description

一种靶向纳米囊泡的制备方法及其应用
技术领域
本发明属于生物医药领域，具体涉及一种装载胰岛素的靶向载体的制备方法及应用。
背景技术
目前，世界上患糖尿病的人数日益增多，中国是拥有糖尿病人数最多的国家。无论是I型糖尿病还是Ⅱ型糖尿病最终都需要使用胰岛素维持血糖，此药物直接口服无效。而生物相容性两亲性高分子材料形成的囊泡可以作为药物载体，既可以包埋亲水性药物也可包埋疏水性药物。包埋进囊泡的蛋白类药物能抵御胃肠道急剧的化学环境和酶的降解作用。聚乳酸-羟基乙酸共聚物[poly(lactic-co-glycolic acid),PLGA]在人体内可以生物降解，作为药用辅料已经收录进美国药典。Pluronic也是一种被FDA批准使用的材料，且已有上市的含Pluronic的制剂。叶酸(folic acid，FA)是一种水溶性维生素，能与人小肠上皮细胞上的叶酸受体特异性结合，FA能作为靶向分子促进蛋白质类药物的跨膜吸收。聚乙二醇1000维生素E琥珀酸酯(D-α-tocopheryl polyethylene 1000succinate，TPGS)为一种重要的药用辅料，在药学领域应用广泛，并作为增溶剂、渗透促进剂、吸收促进剂和乳化剂等应用于制剂研究中。
在口服胰岛素制剂的研发中，促进胰岛素的细胞吸收及增强降血糖效果是亟待解决的问题。
发明内容
本发明目的在于提供一种装载胰岛素的靶向载体，能够包埋胰岛素，能够有效控制血糖。同时提供了该载药囊泡的配制方法、包埋方法，以及该载药囊泡的体内降血糖效果。
本发明所用聚合物的化学结构如下：
载药囊泡的制备方法是：
(1)采用开环聚合的方式，以FA-P85为引发剂，LA、GA为单体通过开环聚合方法合成聚合物FA-P85-PLGA。
(2)FA-P85-PLGA和TPGS按照质量比5：3溶于1ml DMSO中，将其逐滴滴加到胰岛素溶液中，磁力搅拌半个小时。之后用离心机高速离心其中转速20000rpm，温度4℃，时间50min，取上清液用BCA法测定胰岛素的包埋率，沉淀加超纯水复溶，制得载药FA-P85-PLGA/TPGS混合囊泡制剂。
本发明的有益效果：
本发明提供的添加了TPGS的靶向混合纳米囊泡能够包埋胰岛素，并具有增强的和持续的口服降血糖作用，在口服胰岛素和其他蛋白类药物等领域具有良好的应用前景。
附图说明
图1为本发明所用FA-P85-PLGA和TPGS的化学结构式。
图2为本发明载药囊泡制剂在糖尿病大鼠模型中的降血糖效果。
具体实施方式
实施例1
1、将干燥的FA与二环己基碳二亚胺(DCC)加到50ml无水DMSO，室温下搅拌24和，将干燥后的P85与4-二甲氨基吡啶(DMAP)加到FA与的混合溶液中，室温下搅拌48h；上述得到的溶液置于离心管中离心，离心之后的上清置于3500Da的透析袋中，用8倍体积的DMSO透析过夜，之后用二蒸水透析三天，将透析液用旋蒸仪旋干，温度不高于40℃，所得固体FA-P85放入真空干燥箱中干燥24h。分别称取3.99g FA-P85、3.61g LA和4.01g GA，以辛酸亚锡为催化剂，温度为150℃，无氧的氩气环境中的反应8h，将合成产物用冰乙醚纯化，即可得到FA-P85-PLGA。
2、制备得到的FA-P85-PLGA共聚物的分子量和PLGA的链段含量由FA-P85-PLGA的核磁谱图计算得到，结果为FA-P85-PLGA的分子量(Mn)为15500，LA、GA链段的含量分别为32.5wt％、37.8wt％，也即相应聚合物的结构式为FA-PEO26-PPO39-PEO26-PGA70-PLA113。该共聚物的叶酸含量通过紫外分光光度计测定，摩尔含量为28％。
3、称取15.625mg FA-P85-PLGA和9.375mg TPGS，溶于2ml DMSO中，将其逐滴滴加到10ml、5mg/ml的胰岛素溶液中，磁力搅拌半个小时。之后20000rpm，4℃，50min高速离心，取上清液用BCA法测定胰岛素的包埋率，沉淀加3ml超纯水复溶，制得载药囊泡制剂。不含TPGS的囊泡制剂的制法除不加TPGS外，其它步骤与上述相同。
FA-P85-PLGA和FA-P85-PLGA/TPGS的胰岛素包埋率分别为7.36％、5.37％。
4、取健康雄性SD大鼠(200±20g)，饮水不限禁食12h后，按照150mg/kg每隔24h腹腔注射四氧嘧啶溶液，共注射三次，注射后恢复进食。空腹12h后，取血用罗氏血糖试纸测大鼠空腹血糖值，当血糖值不小于16.67mmol/L时，即为糖尿病大鼠。取诱导成功的糖尿病大鼠20只，随机分为4组。一组腹腔注射胰岛素溶液5IU/kg，即为SC 5IU/kg组；二组口服胰岛素溶液100IU/kg；三组口服FA-P85-PLGA纳米溶液，50IU/kg；四组口服FA-P85-PLGA/TPGS纳米溶液，50IU/kg。测试四组试剂在糖尿病大鼠体内的降血糖结果。说明书附图2为四组试剂在糖尿病大鼠体内的降血糖结果。
皮下注射组(5IU/kg)：血糖在0-4小时急剧下降,，在4h时，血糖值达到最低(原始值的8.7％)，然后随着时间的延长，血糖又回升至原始值的81.7％，可见皮下注射胰岛素在短时间内具有降血糖效果，但作用并不持久。
口服胰岛素溶液组(100IU/kg)：从0-24h，血糖值并没有明显的降低。由此可见单纯口服胰岛素溶液对于血糖的降低没有作用。
FA-P85-PLGA和FA-P85-PLGA/TPGS两组，在0-4h，血糖具有明显的下降，在4h时血糖分别降到初始血糖值的40％和32％，并在此水平上保持了20h。通过体内降糖实验可以看出FA-P85-PLGA/TPGS及FA-P85-PLGA比皮下注射胰岛素、口服游离胰岛素溶液具有更好更长效的降糖效果。并且可以看出FA-P85-PLGA/TPGS与FA-P85-PLGA相比，具有更好的降糖作用。

Claims (3)

1.一种靶向纳米囊泡的制备方法及其应用，其特征在于：所述靶向纳米囊泡由FA-P85-PLGA和TPGS两种物质按照质量比4-6:2-4混合而成，所述FA-P85-PLGA和TPGS的结构式如下：
2.如权利要求1所述的靶向纳米囊泡，其特征在于：所述靶向纳米囊泡的具体制备方法为：
(1)按质量比为5:3将7.8125mg的FA-P85-PLGA和4.6875mg的TPGS，溶于1ml DMSO中，将其逐滴滴加到胰岛素溶液中，磁力搅拌30min，之后于20000rpm，4℃，50min高速离心，沉淀加3ml超纯水复溶，制得载药FA-P85-PLGA/TPGS混合囊泡制剂。
3.根据权利要求1所述的一种靶向纳米囊泡的制备方法及其应用，其特征在于：所述靶向纳米囊泡的应用为作为降血糖药物的载体。
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CN102276813A (zh) * 2011-08-19 2011-12-14 江西科技师范学院 含叶酸靶向高分子药物载体及其制备方法
CN103893769A (zh) * 2014-04-16 2014-07-02 江西科技师范大学 含聚乙丙交酯靶向高分子药物载体及其制备方法

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