CN1629150A - 可生物降解聚合物的紫杉醇前药及其合成方法 - Google Patents

Abstract

本发明提供一种可生物降解的紫杉醇前药及其合成方法。该前药由聚乙二醇－脂肪族聚酯嵌段共聚物和紫杉醇键合而成。在聚乙二醇(PEG)、溶剂和催化剂的存在下，进行脂肪族环酯的开环聚合得到聚乙二醇－脂肪族聚酯嵌段共聚物，再将其端羟基转化为端羧基，然后在缩合剂的存在下，与紫杉醇进行酯化反应，得到紫杉醇前药。该前药具有两亲性，因而能够制成水基制剂，克服现有紫杉醇制剂水溶性差和过敏反应严重等缺点。

Description

可生物降解聚合物的紫杉醇前药及其合成方法

技术领域

本发明涉及一类可生物降解聚合物的紫杉醇前药及其合成方法。

背景技术

紫杉醇是双萜类天然产物，最初是由太平洋紫杉树，短叶红豆杉(Taxusbrevifolia)中得到，具有明显的抗癌作用，被用来治疗多种肿瘤，如卵巢癌、乳腺癌、非小细胞肺癌、头癌和颈癌等。它的生物活性与其对细胞分裂的作用有关，它能在细胞分裂期间促进微管双聚体装配成微管，其后通过防止多聚化过程而使微管稳定增强而抑制微管网正常动力学重组，进而影响细胞生命期和分裂功能，从而抑制肿瘤细胞生长和繁殖。

尽管紫杉醇在临床上对许多肿瘤产生很好的疗效，但是目前存在两个问题限制了它的广泛应用。第一是来源有限。尽管目前从紫杉树中提取紫杉醇的萃取率达到了0.04％(w/w)，但是治疗一个病人需要扒掉四棵紫杉树的树皮，这从环保的角度来看非常不利。第二是紫杉醇的化学结构具有高度亲脂性，几乎不溶于水，在水中的溶解度小于0.3mg/ml。因而目前在临床上用的紫杉醇制剂是将紫杉醇溶于聚氧乙烯蓖麻油(Cremphor^)与无水乙醇1∶1的混合液中，浓度为7mmol/l。这种制剂的商标为Taxol^，给药前用0.9％生理盐水或5％葡萄糖稀释5-20倍，稀释后的浓度为0.35-1.4mmol/l。

现行紫杉醇制剂Taxol^虽然已得到了广泛的应用，但仍存在许多不足：

(1)稳定性较差。虽然紫杉醇制剂Taxol在密封情况下4℃时保持5年不变质，但稀释到0.35-1.4mmol/l后，只能稳定存在几个小时，24小时后会有小颗粒析出，所以必须在12小时内使用。

(2)与聚氯乙烯制成的静脉输药设备不相容，能将聚氯乙烯输液管中的增塑剂邻苯二甲酸二乙基己基酯(DEHP)溶解出来，使药液变得混浊。溶解出来的DEHP进入人体，会引起毒副反应，因为动物试验表明，DEHP可引起动物的肝细胞毒性，并使啮齿动物致癌。

(3)过敏反应。虽然紫杉醇本身不致敏，但用来溶解紫杉醇的聚氧乙烯蓖麻油常常引起严重的过敏反应，包括血管舒张、呼吸困难和低血压，严重时甚至导致死亡。

所以，研制紫杉醇的新剂型一直是研究者关注的热点。人们探索了多种紫杉醇药物输送系统，如脂质体、乳剂、微囊、微球、纳米胶囊及用环糊精络合等。紫杉醇前药也是提高紫杉醇的治疗效果，解决现行紫杉醇给药方式中存在的过敏问题的重要途径。

前药是指活性原药的化学衍生物，一般是无活性的。它在体内转化成原药而发挥药效。这种转化可以是自发的，也可以是酶催化的。但是非酶催化的转化，如水解作用，使前药本身不稳定，因此酶催化转化是更普遍的方法。

前药的制备有两个要求，第一是前药的化学稳定性，在施药前不发生任何变化。第二是前药在注射后，能在人体内迅速释放活性原药。这两点兼顾，对紫杉醇来说是不容易的，载体和紫杉醇之间结合不牢，前药易分解或降解，可能导致紫杉醇在施药前就沉淀析出；两者结合牢固，进入人体后紫杉醇又不一定能准确和有效释放。

为了合成紫杉醇前药，人们对紫杉醇可能进行修饰的部位进行了研究，证实紫杉醇分子上最有可能进行化学修饰的部位是7-羟基和2′-羟基，见附图1。实验结果证明，7-羟基结构的紫杉醇衍生物具有很高的细胞毒性；在2′-羟基处酯化的紫杉醇类似物缺乏体外微管蛋白的结合能力，但不缺乏细胞毒性，这是在细胞毒性实验中酯键断裂的结果。这样，在7-羟基和2′-羟基上成酯是前药设计比较有希望的方法。由于空间位阻的原因，2′-羟基的反应活性大于7-羟基的活性，因此大部分紫杉醇的前药都是在2′-羟基处进行化学修饰。

从目前文献报道来看，紫杉醇的前药，主要分两类。

一类是小分子修饰的紫杉醇前药，被引入的小分子基团大部分是可电离的，包括铵盐、羧酸盐、磺酸盐、氨基酸盐和磷酸盐。

另一类是水溶性高分子担载的紫杉醇前药，这些前药将紫杉醇结合在无药理活性的水溶性载体上，以期获得下列优良性能：控制药物缓慢释放，降低代谢速度，减少排泄；使药物稳定性好，副作用少，毒性低；载体能把药物输送到特定部位，并能识别病变细胞。药物释放后的载体高分子是无毒的，不会在体内长时间积累，可以排出体外或水解后被吸收。目前报道的这种高分子前药主要有三种：聚乙二醇的衍生物、聚甲基丙烯酸的共聚物，以及聚谷氨酸、聚天门冬氨酸的衍生物。

中国专利申请CN 1288890A公开的一类含有硫代硫酸或其盐的水溶性紫杉醇前药和Magri等报道的2′-(叔丁基二甲基甲硅烷)紫杉醇(ModifiedTaxols，4.1 synthesis and biological activity of Taxol；Modified in the side chain，Journal of Natural Products 1998，51，28)，尽管都表现出了细胞毒性，但都存在一定的缺陷：有些稳定性太差，很快分解释放出紫杉醇，不能满足对前药稳定性的要求；有些则在体内过于稳定，对酶不敏感，不能迅速释放出母体药物，显示不出应有的治疗效果。相对而言，将紫杉醇连接在高分子骨架上制成水溶性前药是目前比较有发展前景的方法。

研究表明，紫杉醇每隔24小时或更长一点时间给药，可以减轻过敏反应、心脏毒性和药抗性，达到最佳的临床效果。因此在增加紫杉醇溶解性的同时必须考虑前药中紫杉醇的释放。可以设计一种三者结合型的紫杉醇前药：利用高聚物的水溶性使紫杉醇增溶；通过形成酯键，使紫杉醇前药成为酯酶的底物，提高前药在体内水解的速度和程度；在高聚物与紫杉醇间引入连接臂来改变酯键的环境，调节紫杉醇的释放行为，以协调前药在体内的循环与紫杉醇的释放之间的关系。

在现有的文献中，人们报道了在高聚物与紫杉醇之间引入氨基酸或者多肽作为连接臂，但未见以低分子量的聚酯作为连接臂的紫杉醇前药的报道。

发明内容

本发明的目的是提供一种可生物降解聚合物的紫杉醇前药，前药中的生物降解高分子为聚乙二醇和脂肪族聚酯的嵌段共聚物，该共聚物的聚酯段与紫杉醇之间以酯键相连接，紫杉醇的质量含量在5-20％范围。

本发明的另一目的是提供这种可生物降解聚合物的紫杉醇前药的合成方法。

由于高分子载体本身是双亲性的，与脂肪族聚酯段相连的紫杉醇又是高度亲脂的，因而该高分子前药则是双亲性的，可以很方便地分散在水介质中(见图2)，形成水基制剂，从根本上解决紫杉醇不溶解于水的问题，不再使用聚氧乙烯蓖麻油之类的溶媒，消除由使用该溶媒所产生的过敏反应。

这种高分子载体与紫杉醇之间的酯键对人体内的脂肪酶敏感，因而前药进入人体后，在脂肪酶的作用下，紫杉醇容易从结合部位解离，发挥其药效。

在上述高分子紫杉醇前药中，高分子载体为聚乙二醇和脂肪族聚酯的嵌段共聚物。其中的脂肪族聚酯嵌段是人们熟知的生物降解聚合物，如聚丙交酯(PLA)、聚ε-己内酯(PCL)、丙交酯和乙交酯的共聚物(PLGA)、丙交酯和ε-己内酯的共聚物(PCLA)或丙交酯、乙交酯和ε-己内酯的三元共聚物。它们与紫杉醇都是亲脂性的，因而与紫杉醇一起，同处于分散体的疏水核中，对紫杉醇分子起隔离和保护作用，使紫杉醇缓慢释放。它们在体内的生物降解，将不断地将紫杉醇分子暴露给脂肪酶，使紫杉醇在所剩不多的释放后期，仍有足够的释放速度。脂肪族聚酯的降解速度与它的组成密切相关，通过调节共聚物中丙交酯、乙交酯和ε-己内酯的相对含量，可以调节聚合物载体的降解速度，从而调节紫杉醇的释放速度。

本发明使用聚乙二醇作为载体聚合物的另一个嵌段。它的高度亲水性使它处于药物分散体的外围(见图2)，由于人体免疫系统对聚乙二醇不敏感，这种在聚乙二醇保护下的紫杉醇分散体可以在血液循环系统中滞留很长时间而不被免疫细胞吞噬，具有长期药效。虽然聚乙二醇本身不能生物降解，但由于本发明使用的聚乙二醇的分子量在5000以下，当与之键合的脂肪族聚酯降解后，很容易通过肾脏排出体外，而不在体内积累。

本发明制备的紫杉醇前药，具有明显的抗癌活性。如图3所示，用MTT方法评价紫杉醇前药对人类肝癌H7402细胞增殖的抑制能力，在相同的试验条件下，紫杉醇前药的抑制能力与纯的紫杉醇相当(图3(A))，在细胞密度为1.5×10⁵细胞/ml的条件下，20ng/ml的紫杉醇前药就有明显的杀灭H7402癌细胞的效果(图3(B))。这说明，在此试验条件下，紫杉醇可以从聚合物上解离下来，分子结构没有发生变化，因而能发挥纯紫杉醇药的抗癌作用。

可生物降解高分子的紫杉醇前药的合成方法，包括以下步骤：

(1)合成聚乙二醇和脂肪族聚酯的嵌段共聚物；

(2)将该嵌段共聚物的端羟基转化成端羧基；

(3)嵌段共聚物的端羧基与紫杉醇的羟基发生酯化反应，形成高分子紫杉醇前药。

本发明合成聚乙二醇-脂肪族聚酯嵌段聚合物的方法，是在聚乙二醇(PEG)、溶剂和催化剂的存在下，进行脂肪族环酯的开环聚合。用来聚合的脂肪族环酯单体是丙交酯、ε-己内酯或它们的混合物，混合物的质量比70∶30-99∶1、丙交酯和乙交酯的混合物，混合物的质量比90∶10-60∶40或丙交酯、乙交酯和ε-己内酯的三元混合物，混合物的质量比90-10∶30-0∶50-0；聚合采用无毒或低毒的催化剂，辛酸亚锡催化剂、烷基锌催化剂或烷基铝催化剂；聚合采用的溶剂为甲苯、1，4-二氧六环或四氢呋喃，合成的聚乙二醇与脂肪族聚酯的嵌段聚合物具有端羟基，将该端羟基转化为端羧基后，可与紫杉醇进行酯化反应而形成紫杉醇前药。

本发明将嵌段共聚物的端羟基转化为端羧基，是基于以下的3个反应：(1)羟基与丁二酸酐反应，形成端羧基；(2)羟基与马来酸酐反应，形成端羧基；(3)羟基与二羟基乙酸酐反应，形成端羧基，其反应过程如下：

上述三反应可以直接进行，也可以先将酸酐与叔丁醇或苯甲醇反应，将其转化为单酯酸，即将酸酐的一个羧基保护起来，用另一个羧基与聚酯的端羟基酯化，最后脱去保护基而获得端羧基，反应过程(以二羟基乙酸酐为例)如下：

在缩合剂二环己基碳二亚胺(DCC)和有机胺催化剂吡啶、三乙胺或N，N-二甲基-对氨基吡啶(DMAP)等的存在下，以上酯化反应更为有效和方便。

本发明的生物降解高分子载体与紫杉醇之间的酯化反应，在DCC和DMAP的存在下进行，用红外光谱和核磁共振波谱可以证明酯键的形成。为了保证聚合物的端羧基充分反应，紫杉醇、DCC和DMAP都应适当过量。

附图说明

图1：紫杉醇的分子结构和可酯化羟基的位置。

图2：MPEG-PLA-紫杉醇前药在水介质中的聚集体示意图。

图3：紫杉醇前药对人肝癌细胞H7402的杀灭作用，用MTT方法评价。其中MPEG的分子量为2000，PLA段的分子量为2000，紫杉醇的质量含量为10％。(A)细胞密度1.5×10⁵细胞/ml；a：纯紫杉醇，20ng/ml；b：紫杉醇前药，紫杉醇浓度20ng/ml；c：载体聚合物180ng/ml；参比为DMSO在PBS中的1％溶液。(B)细胞密度5×10⁴细胞/ml；紫杉醇前药的用量示于图中；参比为DMSO在PBS中的1％溶液。

图4：端羟基嵌段聚合物的¹H NMR谱图。

图5：二羟基乙酸单叔丁酯的¹H NMR谱图。

图6：端羧基的MPEG-PLA两嵌段聚合物的¹H NMR谱图。

图7：紫杉醇前药和纯紫杉醇的¹H NMR谱图对照：(a)纯紫杉醇；(b)紫杉醇前药。

图8：前药制备各阶段产物的GPC图，其中曲线a表示端羟基MPEG-PLA两嵌段聚合物；曲线b表示端羧基MPEG-PLA两嵌段聚合物；曲线c表示紫杉醇前药。

具体实施方式

实施例1

(1)将4g用乙酸乙酯重结晶三次的丙交酯(LA)单体和10g分子量为4600的聚乙二醇单甲醚(MPEG)加入到用高纯氩气换气三次的带有分水器、回流冷凝管和磁搅拌子的干燥安瓶中，加入与LA、MPEG的总质量比为2∶1的无水甲苯溶剂共沸除水，然后蒸掉一半的甲苯，加入约0.3ml摩尔浓度为2×10^-3mol/l的辛酸亚锡甲苯溶液。110℃下搅拌反应24h，然后将产物溶于适量二氯甲烷，用乙醚沉降，得到白色产物，在40℃下真空干燥。(10.2g，产率73％)。

所得嵌段聚合物MPEG-PLA的核磁谱图见图4。

(2)将带有回流冷凝管、磁搅拌子的100ml三口瓶用高纯氩换气三次。然后在氩气保护下加入2g二羟基乙酸酐、2.1g N，N-二甲基-对氨基吡啶(DMAP)、10ml叔丁醇和50ml三氯甲烷，回流温度下反应18小时，用旋转蒸发器浓缩溶剂和叔丁醇，然后把所得产物溶于100ml稀盐酸溶液中，用二氯甲烷萃取三次，用无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩溶剂，得2.5g产品(收率75％)。

所得二羟基乙酸单叔丁酯的核磁谱图见图5。

(3)在100ml的三口瓶中，将1g MPEG-PLA两嵌段聚合物和过量的二羟基乙酸单叔丁酯溶于50ml无水二氯甲烷，在冰浴下加入50mg二环己基碳二亚胺(DCC)，50mg DMAP，在0℃下搅拌反应24h。过滤掉反应中生成的沉淀二环己基脲。滤液用水、饱和碳酸氢钠、0.1mol/l的盐酸，最后用水洗涤。用无水硫酸镁干燥，浓缩有机溶剂，用无水乙醚沉降，得到白色沉淀。将所得沉淀溶于50ml无水二氯甲烷中，冷却到0℃，加入25ml三氟乙酸，搅拌反应2h后，旋转蒸发除去二氯甲烷及三氟乙酸，将所得沉淀重新溶于二氯甲烷，用饱和碳酸氢钠和水洗涤几次，用无水硫酸镁干燥，浓缩有机溶剂，用无水乙醚沉降，得到白色沉淀物，40℃真空干燥。

所得端基为羧基的MPEG-PLA两嵌段聚合物的核磁谱图见图6。

(4)在100ml的三口瓶中加入0.1g端羧基嵌段聚合物，然后加入50ml无水二氯甲烷，待聚合物溶解后，冷却到0℃，然后加入30mg紫杉醇、5mgDCC和3mg DMAP，0℃下反应24h，滤掉反应过程中生成的沉淀，滤液用0.1mol/l稀盐酸洗涤几次，用无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩滤液，用无水乙醚沉降，得到白色沉淀物，真空干燥。

所得紫杉醇前药和纯紫杉醇的核磁对照谱图见图7。

制备过程中各阶段产物的GPC图见图8。GPC分析使用Waters 410GPC仪器，在25℃进行，流动相是三氯甲烷，流速为1.0ml/min。所用的色谱柱为waters公司的Styragel柱(HT6E，HT3)，检测器为示差折射仪。

实施例2

(1)将精制好的ε-己内酯(CL)单体5g和分子量为2000的MPEG 10g加入到用高纯氩气换气三次的带有分水器、回流冷凝管和磁搅拌子的干燥安瓶中，加入和CL、MPEG总质量比为2∶1的无水甲苯溶剂共沸除水，然后蒸掉一半的甲苯，加入约0.2ml摩尔浓度为5×10^-4mol/l的辛酸亚锡甲苯溶液。110℃下搅拌反应24h，然后将产物溶于适量二氯甲烷，用乙醚沉降，得到白色产物，在40℃下真空干燥(12.1g，产率81％)。

(2)在100ml的三口瓶中，将1g MPEG-PCL两嵌段聚合物和过量的二羟基乙酸单叔丁酯溶于50ml无水二氯甲烷中，在冰浴下加入70mg DCC和40mg DMAP，在0℃下搅拌反应24h。过滤掉反应中生成的沉淀二环己基脲。滤液用水、饱和碳酸氢钠、0.1mol/l的盐酸，最后用水洗涤。用无水硫酸镁干燥，浓缩有机溶剂，用无水乙醚沉降，得到白色沉淀。将所得沉淀溶于50ml无水二氯甲烷中，冷却到0℃，加入25ml三氟乙酸，搅拌反应2h后，旋转蒸发除去二氯甲烷及三氟乙酸，将所得沉淀重新溶于二氯甲烷，用饱和碳酸氢钠和水洗涤几次，用无水硫酸镁干燥，浓缩有机溶剂，用无水乙醚沉降，得到白色沉淀物，40℃真空干燥。

(3)在100ml的三口瓶中加入0.1g端羧基嵌段聚合物，然后加入50ml无水二氯甲烷，待聚合物溶解后，冷却到0℃，然后加入50mg紫杉醇、10mgDCC和3mg DMAP，0℃下反应24h。滤掉反应过程中生成的沉淀，滤液用0.1mol/l稀盐酸洗涤几次，用无水硫酸镁干燥，过滤浓缩滤液，用无水乙醚沉降，得到白色沉淀物，真空干燥。

实施例3

(1)将精制好的8g丙交酯和2g乙交酯混合单体和10g分子量为1000的MPEG加入到用高纯氩气换气三次的带有分水器、回流冷凝管和磁搅拌子的干燥安瓶中，加入和丙交酯和乙交酯、MPFG的总质量比为2∶1的无水甲苯溶剂共沸除水，然后蒸掉一半的甲苯，加入约0.5ml摩尔浓度为2×10³mol/l的辛酸亚锡甲苯溶液。110℃下搅拌反应24h，然后将产物溶于适量二氯甲烷，用乙醚沉降，得到白色产物，在40℃下真空干燥。(14.2g，产率71％)。

(2)在100ml的三口瓶中，将1g聚乙二醇单甲醚-聚丙交酯乙交酯嵌段聚合物和过量的二羟基乙酸单叔丁酯溶于50ml无水二氯甲烷，在冰浴下加入70mg DCC和40mg DMAP，在0℃下搅拌反应24h。过滤掉反应中生成的沉淀二环己基脲。滤液用水、饱和碳酸氢钠、0.1mol/l的盐酸，最后用水洗涤。用无水硫酸镁干燥，浓缩有机溶剂，用无水乙醚沉降，得到白色沉淀。将所得沉淀溶于50ml无水二氯甲烷中，冷却到0℃，加入25ml三氟乙酸，搅拌反应2h后，旋转蒸发除去二氯甲烷及三氟乙酸。将所得沉淀重新溶于二氯甲烷，用饱和碳酸氢钠和水洗涤几次，用无水硫酸镁干燥，浓缩有机溶剂，用无水乙醚沉降，得到白色沉淀物，40℃真空干燥。

(3)在100ml的三口瓶中加入0.1g端羧基嵌段聚合物，然后加入50ml无水二氯甲烷，待聚合物溶解后，冷却到0℃，然后加入70mg紫杉醇、15mgDCC和6mg DMAP，0℃下反应24h。滤掉反应过程中生成的沉淀，滤液用0.1mol/l稀盐酸洗涤几次，用无水硫酸镁干燥，过滤浓缩滤液，用无水乙醚沉降，得到白色沉淀物，真空干燥。

实施例4

反应过程同实施例1，但丙交酯聚合时所用的催化剂为1×10^-4mol/l的二乙基锌，聚合溶剂为甲苯，聚合温度为30℃，时间为8h。

实施例5

反应过程同实施例2，但ε-己内酯聚合时所用的催化剂为2×10^-4mol/l的二乙基锌，聚合溶剂为二氧六环，聚合温度为70℃，时间为8h。

实施例6

反应过程同实施例2，但ε-己内酯聚合时所用的催化剂为2×10^-4mol/l的三乙基铝。

实施例7

反应过程同实施例1，但第二步合成单酯的反应物，由原来的2g二羟基乙酸酐、2.1g DMAP、10ml叔丁醇和50ml三氯甲烷改为2g丁二酸酐、2g DMAP、15ml苯甲醇和50ml三氯甲烷。相应地，将第二步反应的产物丁二酸单苄酯用于第三步合成，得到带端羧基的MPEG-PLA聚合物，然后与紫杉醇反应，获得紫杉醇前药。

实施例8

反应过程同实施例1，但第二步合成单酯的反应物，由原来的2g二羟基乙酸酐、2.1g DMAP、10ml叔丁醇和50ml三氯甲烷改为2g马来酸酐、2g DMAP、15ml苯甲醇和50ml三氯甲烷。相应地，将第二步反应的产物马来酸单苄酯用于第三步合成，得到带端羧基的MPEG-PLA聚合物，然后与紫杉醇反应，获得紫杉醇前药。

实施例9

反应过程同实施例2，但第一步聚合所生成的MPEG-PCL，在0.1mol/l吡啶存在下，以三氯甲烷为溶剂，与二倍摩尔量的丁二酸酐在溶剂回流温度下反应24h，过滤，滤液用乙醚沉淀，沉淀物于30-50℃真空干燥，得到端羧基的嵌段共聚物，然后再与紫杉醇反应，获得紫杉醇前药。

实施例10

反应过程同实施例2，但第一步聚合所生成的MPEG-PCL，在0.1mol/lDMAP的存在下，以三氯甲烷为溶剂，与二倍摩尔量的马来酸酐在溶剂回流温度下反应20h，过滤，滤液用乙醚沉淀，沉淀物于30-50℃真空干燥，得到端羧基的嵌段聚合物，然后再与紫杉醇反应，获得紫杉醇前药。

实施例11

反应过程同实施例1，但第一步聚合所生成的MPEG-PLA，在0.1mol/l三乙胺的存在下，以三氯甲烷为溶剂，直接与二倍摩尔量的二羟基乙酸酐反应，生成带端羧基的聚合物，然后再与紫杉醇反应，获得紫杉醇前药。

实施例12

反应过程同实施例3，但第一步聚合所用的单体，是丙交酯、乙交酯和ε-己内酯的混合物，它们的用量分别是7g、1g和2g，MPEG的分子量是4600，用量10g。

Claims (9)

1、一种可生物降解高分子的紫杉醇前药，前药中的生物降解高分子为聚乙二醇和脂肪族聚酯的嵌段共聚物，其中聚乙二醇段的分子量小于5000，脂肪族聚酯段的分子量在2000～20000范围，共聚物的聚酯段与紫杉醇之间以酯键相连接，紫杉醇在前药中的质量比例在5-20％范围；脂肪族聚酯段是聚丙交酯、聚ε-己内酯、丙交酯和乙交酯的共聚物、丙交酯和ε-己内酯的共聚物或丙交酯、乙交酯和ε-己内酯的三元共聚物。

2、一种合成权利要求1所述可生物降解高分子的紫杉醇前药的方法，合成步骤如下：

(1)合成聚乙二醇和脂肪族聚酯的嵌段共聚物；

(2)将嵌段共聚物的端羟基转化成端羧基；

(3)嵌段共聚物的端羧基与紫杉醇的羟基发生酯化反应，形成高分子紫杉醇前药。

3、如权利要求2所述可生物降解高分子的紫杉醇前药的合成方法，其特征在于反应步骤(1)的制备聚乙二醇-脂肪族聚酯嵌段聚合物，是在聚乙二醇、溶剂和催化剂的存在下，进行脂肪族环酯的开环聚合。

4、如权利要求2所述可生物降解高分子的紫杉醇前药的合成方法，其特征在于反应步骤(1)中制备聚乙二醇-脂肪族聚酯嵌段聚合物时使用的脂肪族环酯单体是丙交酯、ε-己内酯或它们的混合物，混合物的质量比70∶30～99∶1；丙交酯和乙交酯的混合物，混合物的质量比90∶10～60∶40；或丙交酯、乙交酯和ε-己内酯的三元混合物，混合物的质量比90～10∶30～0∶50～0。

5、如权利要求2所述可生物降解高分子的紫杉醇前药的合成方法，其特征在于反应步骤(1)中在聚乙二醇存在下进行脂肪族环酯开环聚合时，采用无毒或低毒的催化剂辛酸亚锡催化剂、烷基锌催化剂或烷基铝催化剂，其用量是聚合环酯单体质量的1-0.01％。

6、如权利要求2所述可生物降解高分子的紫杉醇前药的合成方法，其特征在于反应步骤(1)中在聚乙二醇存在下进行脂肪族环酯开环聚合时，所用的溶剂为无水的甲苯、1，4-二氧六环或四氢呋喃。

7、如权利要求2所述可生物降解高分子的紫杉醇前药的合成方法，其特征在于反应步骤(2)是将嵌段共聚物的端羟基与丁二酸酐、马来酸酐或二羟基乙酸酐反应，得到端羧基的聚合物。

8、如权利要求2所述可生物降解高分子的紫杉醇前药的合成方法，其特征在于反应步骤(2)的反应分2步进行：第一步将酸酐与等摩尔至过量50％的叔丁醇或苯甲醇反应，生成相应的单酸酯；第二步将该单酸酯与带端羟基的嵌段共聚物进行酯化反应，然后与三氟乙酸反应，脱去叔丁基或苄基，得到带端羧基的嵌段聚合物，其中单酸酯的摩尔用量是嵌段共聚物端羟基的1-3倍，三氟乙酸的摩尔用量是嵌段共聚物端羟基的0.5-2倍。

9、如权利要求2所述可生物降解高分子的紫杉醇前药的合成方法，其特征在于反应步骤(3)是在缩合剂二环己基碳二亚胺和有机胺催化剂吡啶、三乙胺或N，N-二甲基对氨基吡啶的存在下，在二氯甲烷溶液中，将带端羧基的嵌段共聚物与紫杉醇在0℃附近进行酯化反应，获得高分子紫杉醇前药，其中缩合剂二环己基碳二亚胺的摩尔用量是嵌段共聚物端羧基的1-2倍，有机胺催化剂的摩尔用量是嵌段共聚物端羧基的0.5-2倍，紫杉醇的摩尔用量是嵌段共聚物端羧基的1-2倍。

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