CN104610538B - 一种侧链含双碘功能基团的生物可降解聚合物及其应用 - Google Patents

一种侧链含双碘功能基团的生物可降解聚合物及其应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种侧链含双碘功能基团的生物可降解聚合物及其应用，其含有含双碘环碳酸酯单体单元。所述环碳酸酯单体含有碘官能团，不影响开环聚合，因此上述环碳酸酯单体可开环聚合得到生物可降解聚合物，并且无需保护和脱保护过程；利用本发明所述的环碳酸酯单体开环聚合得到的聚合物可组装成纳米粒子作为药物载体、生物组织支架或者CT造影剂。

Description

一种侧链含双碘功能基团的生物可降解聚合物及其应用
技术领域
本发明涉及一种生物可降解聚合物材料及其应用，具体涉及一种侧链含双碘的生物可降解聚合物及其应用，属于医药材料领域。
背景技术
生物可降解聚合物具有非常独特的性能，例如它们通常具有良好的生物相容性，能在体内降解，降解产物可被人体吸收或通过人体正常生理途径排出体外，而被广泛应用于生物医学的各个领域，如手术缝合线、骨固定器械、生物组织工程支架材料、和药物控制释放载体等。其中，合成的生物可降解聚合物由于其免疫原性较低、其性能含如降解性能和机械性能等均可方便得到控制等而尤其受到关注。合成的生物可降解聚合物主要有脂肪族聚酯、聚碳酸酯、聚氨基酸、聚磷酸酯、聚酸酐、聚原酸酯等。其中，聚碳酸酯如聚三亚甲基环碳酸酯（PTMC）和脂肪族聚酯如聚乙交酯（PGA）、聚丙交酯（PLA）、丙交酯-乙交酯共聚物（PLGA）、聚己内酯（PCL）等是最常用的生物可降解聚合物，已获得美国食品药物管理部门（FDA）的许可。
但是，现有的生物可降解聚合物如PTMC、PGA、PLA、PLGA和PCL等结构比较单一，缺乏可用于修饰的官能团，往往难以满足医学需求，例如，基于这些传统生物可降解聚合物的药物载体或是表面修饰涂层存在稳定性差的致命弱点。
近年来，文献报道了许多不同类型的功能性生物可降解聚合物。人们尤其对含有羟基（OH）、羧基（COOH）、氨基（NH2）、巯基（SH）等功能基团的生物可降解聚合物感兴趣，因为带有这些功能性基团的聚合物可以直接键接一些药物，实现药物的可控持续释放；或者一些具有生物活性的分子通过功能基团连接到聚合物上，就可以改善整个材料的生物相容性和生物活性。功能性生物可降解聚合物通常是通过开环聚合功能性的环状单体，或通过解保护或通过进一步修饰而得到。聚碳酸酯的生物降解产物主要是二氧化碳和中性的二元醇，不产生酸性降解产物，其中功能性环状碳酸酯单体可以和很多环酯类单体，如乙交酯（GA）、丙交酯（LA）、己内酯（ε-CL）等，以及其它环状碳酸酯单体共聚，得到不同性能的生物可降解聚合物。
现有技术中，由于在开环聚合过程中，环碳酸酯单体结构中存在易于反应的基团，因此在由单体制备功能性环状生物可降解聚合物时，都需要通过保护和脱保护步骤，这导致制备过程繁琐。
发明内容
本发明的目的是，提供一种侧链含双碘功能基团的生物可降解聚合物及其应用。
为达到上述目的，本发明具体的技术方案为：
一种侧链含双碘功能基团的生物可降解聚合物，其含有含双碘环碳酸酯单元，由含双碘环碳酸酯单体通过以下方式聚合得到：
（1）含双碘环碳酸酯单体均聚；
（2）含双碘环碳酸酯单体与其它碳酸酯单体共聚；
（3）含双碘环碳酸酯单体与环酯单体共聚；
所述含双碘环碳酸酯单体为；
所述侧链含双碘功能基团的生物可降解聚合物的分子量为3～500 kDa。
以质量计，上述侧链含双碘功能基团的生物可降解聚合物分子链上含碘量为5%～65%。
上述技术方案中，含双碘环碳酸酯单体聚合时，以聚乙二醇、乙二醇、异丙醇或丙炔醇为引发剂，双（双三甲基硅基）胺锌为催化剂。
上述侧链含双碘功能基团的生物可降解聚合物由含双碘环碳酸酯单体开环均聚聚合得到或者以聚乙二醇等为引发剂，含双碘环碳酸酯单体和其他单体进行开环共聚反应得到。所述其他单体包括其他碳酸酯单体，比如含双硫环碳酸酯、2,4,6-三甲氧基苯甲缩醛季戊四醇碳酸酯或者三亚甲基环碳酸酯 (TMC)；还包括环酯单体，比如乙交酯、己内酯(ε-CL)或丙交酯(LA)。由于碘基团不影响开环聚合，在聚合过程中无需保护和脱保护过程。含双碘环碳酸酯单体聚合时，聚合温度为40℃，聚合时间为24～72小时。
含双硫环碳酸酯单体为 ；
上述含双碘环碳酸酯单体的制备方法为：
(1)将二溴新戊二醇与碘化钾溶解在丙酮中，回流条件下反应24小时，得到化合物A；
所述化合物A的化学结构式如下：
(2)氮气气氛中，将化合物A与氯甲酸乙酯溶解在干燥过的四氢呋喃中，然后用恒压滴液漏斗缓慢滴加三乙胺，在冰水浴中反应4小时，得到含双碘环碳酸酯化合物，其化学结构式如下：
。
上述步骤（1）、步骤（2）完成后进行提纯处理，具体为：
ⅰ、化合物A的提纯：反应结束后，抽滤反应物；再旋蒸滤液得到白色固体化合物A；
ⅱ、含双碘环碳酸酯单体的提纯：反应结束后，过滤，滤液经旋转浓缩，再用乙醚进行重结晶，得到白色晶体，即含双碘环碳酸酯单体。
本发明中，以聚乙二醇为引发剂，二氯甲烷作溶剂，双（双三甲基硅基）胺锌为催化剂，引发上述含双碘环碳酸酯单体进行开环聚合反应，形成两嵌段共聚物PEG-b-PIC；反应式为：
还可以二氯甲烷作溶剂，双（双三甲基硅基）胺锌为催化剂，以聚乙二醇、乙二醇、异丙醇或丙炔醇为引发剂，二氯甲烷作溶剂，双（双三甲基硅基）胺锌为催化剂，引发上述含双碘环碳酸酯单体与其余其它碳酸酯单体进行开环共聚合反应，形成共聚物。
还可以二氯甲烷作溶剂，双（双三甲基硅基）胺锌为催化剂，以聚乙二醇、乙二醇、异丙醇或丙炔醇为引发剂，引发上述含双碘环碳酸酯单体与环酯单体的开环共聚合反应，形成共聚物。
根据本发明的方法得到的侧链含双碘功能基团的生物可降解聚合物的化学结构式可以如下所示：
其中，R1选自以下基团中的一种：—CH3、—CH2-CH3、—CH(CH3)2、—CH2—CH2—CH3、—CH2—CH2—CH2—CH3、—CH2—CH=CH2、—CH2—CH2—CH=CH2、、，式中k = 20～250，R4选自以下基团中的一种：
—CH3、
R2选自以下基团中的一种：
R3为： 或 ；式中a = 2、3、4；b = 20～250。
由本发明的环碳酸酯单体与侧链含双硫五元环功能基团碳酸酯单体开环聚合得到的含有碘的聚合物，具有良好的生物可降解性，可以在催化量的还原剂如二硫代苏糖醇或谷胱甘肽催化下形成稳定的化学交联，但在细胞内还原环境下会快速解交联；可以用于制备药物载体。并且含有碘的功能生物可降解聚合物由于其具有特殊的显影效果，可用于CT显影剂或者生物组织工程支架。上述侧链含双碘功能基团的生物可降解聚合物可以作为造影剂，在生物体诊断过程中发挥作用。
所以本发明请求保护上述侧链含双碘功能基团的生物可降解聚合物在制备药物载体中的应用；所述侧链含双碘功能基团的生物可降解聚合物的分子量为3～50 kDa；所述侧链含双碘功能基团的生物可降解聚合物分子链上含碘量为5%～65%。
本发明请求保护上述侧链含双碘功能基团的生物可降解聚合物在制备生物组织工程支架中的应用；所述侧链含双碘功能基团的生物可降解聚合物的分子量为5～500kDa；所述侧链含双碘功能基团的生物可降解聚合物分子链上含碘量为35%～65%。
本发明请求保护上述侧链含双碘功能基团的生物可降解聚合物在制备CT造影剂中的应用；所述侧链含双碘功能基团的生物可降解聚合物的分子量为100～500 kDa；所述侧链含双碘功能基团的生物可降解聚合物分子链上含碘量为35%～65%。
由于上述方案的实施，本发明与现有技术相比，具有以下优点：
1. 本发明首次利用含双碘功能基团的环状碳酸酯单体通过活性可控开环均聚合或与其他碳酸酯单体、环酯单体的共聚合得到分子量可控、分子量分布较窄的生物可降解聚合物，由于碘基团不影响环碳酸酯单体的开环聚合，因此聚合过程无需现有技术中的保护和脱保护过程，简化了操作步骤，克服了现有技术中环碳酸酯聚合需要保护与脱保护的技术偏见。
2. 本发明公开的环碳酸酯单体制备简单，由其可以方便的开环聚合得到生物相容性好的包含碳酸酯链段的聚合物；该聚合物可进一步进行自组装用于控制药物释放体系、组织工程和CT造影剂，在生物材料方面，具有良好的应用价值。
附图说明
图1为实施例一中含双碘环碳酸酯单体的核磁谱图；
图2为实施例三中侧链含双碘基团的生物可降解聚合物的核磁图；
图3为实施例六中侧链含双碘基团的生物可降解聚合物的核磁图；
图4为实施例十九中侧链含双碘基团的生物可降解共聚物纳米粒子粒径分布图；
图5为实施例十九中侧链含双碘基团的碳生物可降解聚物纳米粒子细胞毒性结果图；
图6为实施例二十中侧链含双碘基团的生物可降解聚合物的细胞毒性结果图；
图7为实施例二十中生物可降解聚合物纳米粒子的透射电子显微镜（TEM）图；
图8为实施例二十五中侧链含双碘基团的生物可降解聚合物形成的靶向纳米粒子的CT造影；
图9为实施例二十六中侧链含双碘基团的生物可降解聚合物纳米粒子通过尾静脉注射在小鼠体内循环的CT图；
图10为实施例二十六中侧链含双碘基团的生物可降解聚合物纳米粒子通过尾静脉注射在小鼠体内循环的CT值图；
图11为实施例二十六中侧链含双碘基团的生物可降解聚合物纳米粒子通过尾静脉注射在小鼠体膀胱内的CT图；
图12为实施例二十六中侧链含双碘基团的生物可降解聚合物纳米粒子通过尾静脉注射在小鼠体内的CT造影图；
图13为实施例二十七中侧链含双碘基团的生物可降解聚合物PEG-b-PIC的CT图片。
具体实施方式
下面结合实施例和附图对本发明作进一步描述：
实施例一 含双碘环碳酸酯单体（IC）的合成：
1、二溴新戊二醇（20 g，76.4 mmol）溶在300 mL 丙酮中完全溶解，加入碘化钾（25.3 g，152.4 mmol），避光冷凝回流反应24小时。反应物抽滤除去生成的溴化钾，然后旋转蒸发得白色固体为化合物A，产率：97.5%；
2、在氮气保护下，化合物A（5 g，14.0 mmol）溶于干燥过的THF（150 mL）中，搅拌至完全溶解。接着冷却到0℃，加入氯甲酸乙酯（2.81 mL，29.5 mmol），然后逐滴加入Et3N（4.1mL，29.5 mmol）。待滴加完毕后，该体系在冰水浴条件下继续反应4h。反应结束后，过滤掉产生的Et3N·HCl，滤液经旋转浓缩，最后用乙醚进行重结晶，得到白色晶体，即含双碘碳酸酯单体（IC），产率：32%。
附图1为上述产物IC的核磁图谱，1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 3.62 (s, 4H),4.43 (s, 4H)。IC的元素分析为：C: 18.43 %, H: 2.05 %, O: 12.62 %（理论：C: 18.85%, H: 2.09 %, O: 12.56 %，I：66.49%），质谱：MS: 381.2（理论分子量：382）。
实施例二 含双碘环碳酸酯单体（IC）的合成：
1、二溴新戊二醇（20 g，76.4 mmol）溶在300 mL 四氢呋喃中完全溶解，加入碘化钠（25.3 g，152.4 mmol），避光冷凝回流反应24小时。反应物抽滤除去生成的溴化钠，然后旋转蒸发得白色固体为化合物A，产率：95.5%；
2、在氮气保护下，化合物A（5 g，14.0 mmol）溶于干燥过的1.4-环氧六环（150 mL）中，搅拌至完全溶解。接着冷却到0℃，加入氯甲酸乙酯（2.81 mL，29.5 mmol），然后逐滴加入Et3N（4.1 mL，29.5 mmol）。待滴加完毕后，该体系在冰水浴条件下继续反应4 h。反应结束后，过滤掉产生的Et3N·HCl，滤液经旋转浓缩，最后用乙醚进行重结晶，得到白色晶体，即含双碘碳酸酯单体（IC），产率：23%。
实施例三 两嵌段聚合物PEG5k-b-PIC22.7k的合成
在手套箱里，0.6 g（1.57 mmol）IC单体和0.1 g（0.02 mmol）聚乙二醇溶在3 mL二氯甲烷中，加入密封反应器里，然后加入双（双三甲基硅基）胺锌的二氯甲烷溶液（0.1 mol/L），接着把反应器密封好，转移出手套箱，放入40 ℃油浴中反应3天后，用2滴冰乙酸终止反应，在冰乙醚中进行沉淀，最终经过过滤、真空干燥得到产物PEG5k-b-PIC22.7k，称为侧链含双碘的聚合物，属于生物可降解聚合物。
附图2为上述侧链含双碘功能基团的生物可降解聚合物的核磁图谱。1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 3.30 (-OCH 3-), 3.63 （-CCH2-），3.74 (-CH 2CH 2-), 4.38 (-CH2CH2-)。GPC测的分子量：32.4 kDa，分子量分布：1.42。
实施例四 两嵌段聚合物PEG5k-b-PIC12.3k的合成
在手套箱里，0.3 g（0.79 mmol）IC单体和0.1 g（0.02 mmol）聚乙二醇溶在2.5 mL二氯甲烷中，加入密封反应器里，然后加入双（双三甲基硅基）胺锌的二氯甲烷溶液（0.1mol/L），接着把反应器密封好，转移出手套箱，放入40℃油浴中反应1天后，用2滴冰乙酸终止反应，在冰乙醚中进行沉淀，最终经过过滤、真空干燥得到产物PEG5k-b-PIC12.3k。GPC测的分子量：24.3 kDa，分子量分布：1.36。
实施例五 两嵌段聚合物PEG5k-b-PIC7.6k的合成
在手套箱里，0.2 g（0.52 mmol）IC单体和0.1 g（0.02 mmol）聚乙二醇溶在2 mL二氯甲烷中，加入密封反应器里，然后加入双（双三甲基硅基）胺锌的二氯甲烷溶液（0.1 mol/L），接着把反应器密封好，转移出手套箱，放入40℃油浴中反应1天后，用2滴冰乙酸终止反应，在冰乙醚中进行沉淀，最终经过过滤、真空干燥得到产物PEG5k-b-PIC7.6k。GPC测的分子量：14.2 kDa，分子量分布：1.32。
实施例六 两嵌段聚合物PEG5k-b-PIC2.8k的合成
在手套箱里，0.1 g（0.26 mmol）IC单体和0.1 g（0.02 mmol）聚乙二醇溶在1.5 mL二氯甲烷中，加入密封反应器里，然后加入双（双三甲基硅基）胺锌的二氯甲烷溶液（0.1mol/L），接着把反应器密封好，转移出手套箱，放入40℃油浴中反应1天后，用2滴冰乙酸终止反应，在冰乙醚中进行沉淀，最终经过过滤、真空干燥得到产物PEG5k-b-PIC2.8k。GPC测的分子量：9.2 kDa，分子量分布：1.34。
实施例七 侧链含双碘的生物可降解聚合物PEG5k-P(CDC5.6k-co-IC27.2k)的合成
在氮气环境下，0.026 g（0.14 mmol）双硫五元环碳酸酯单体（CDC）和0.13 g（0.34mmol）的测链含双碘碳酸酯单体（IC）溶在1 mL二氯甲烷中，加入密封反应器里，然后加入分子量5000的聚乙二醇 0.022 g（0.0043 mmol） 和0.1 mol/L的催化剂双（双三甲基硅基）胺锌的二氯甲烷溶液（0.1 mol/L），接着把反应器密封好，转移出手套箱，放入40 ℃油浴中反应2天后，用冰乙酸终止反应，在冰乙醚中沉淀，最终经过过滤、真空干燥得到两嵌段侧链含双碘基团的生物可降解聚合物PEG5k-P(CDC5.6k-co-IC27.2k)。
附图3为上述聚合物的核磁图谱1H NMR (400 MHz, CDCl3): 3.08 (s, -CCH2),3.64 (s, -CCH2), 3.30 (m，-OCH3)，3.65 （t，-OCH 2 CH2O-），4.25 (m, -CCH2)， 4.38 (m,-CCH2)； GPC测的分子量：53.2 kDa，分子量分布：1.42。
（m=113.6，x=29.2，y=71.2, n=100.4）
实施例八 侧链含双碘基团的生物可降解聚合物PEG5k-P(IC4.8k-co-CL14.2k)的合成
在氮气环境下，0.5 g（1.3 mmol）IC单体和1.5 g（13.2 mmol）的己内酯（ε-CL）溶在10 mL二氯甲烷中，加入密封反应器里，然后加入分子量5000的聚乙二醇 0.5 g （0.1mmol） 和1 mL的催化剂双（双三甲基硅基）胺锌的二氯甲烷溶液（0.1 mol/L），接着把反应器密封好，转移出手套箱，放入40℃油浴中反应1天后，用冰乙酸终止反应，在冰乙醚中沉淀，最终经过过滤、真空干燥得到产物PEG5k-P(IC4.8k-co-CL14.2k)，GPC测的分子量：31.3kDa，分子量分布：1.42。
（m=113.6，x=122.8, y=13.1, n=135.9）
实施例九 侧链含双碘基团的生物可降解聚合物PEG1.9k-P(IC3.7k-co-CL3.8k)的合成
在氮气环境下，0.4 g（1.0 mmol）IC单体和0.4 g（3.51 mmol）的己内酯（ε-CL）溶在3 mL二氯甲烷中，加入密封反应器里，然后加入分子量1900的聚乙二醇 0.4 g （0.21mmol） 和1 mL的催化剂双（双三甲基硅基）胺锌的二氯甲烷溶液（0.1 mol/L），接着把反应器密封好，转移出手套箱，放入40℃油浴中反应1天后，用冰乙酸终止反应，在冰乙醚中沉淀，最终经过过滤、真空干燥得到PEG1.9k-P(IC3.7k-co-CL3.8k)， GPC测的分子量：1.02kDa，分子量分布：1.32。
（m=43.2，x=32.5，y=9.95, n=42.5）
实施例十 侧链含双碘基团的碳酸酯均聚物Alk-PIC3.8k的合成
在氮气环境下，0.5 g（1.3 mmol）IC单体溶在1 mL二氯甲烷中，加入密封反应器里，然后加入精制的丙炔醇1 mmol/L 和1 mL的催化剂双（双三甲基硅基）胺锌的二氯甲烷溶液（0.1 mol/L），接着把反应器密封好，转移出手套箱，放入40℃油浴中反应1天后，用冰乙酸终止反应，在冰乙醚中沉淀，最终经过过滤、真空干燥得到产物侧链含双碘基团的碳酸酯均聚物Alk-PIC4.8k，GPC测的分子量：0.62 kDa，分子量分布：1.28。
（x=12.6）
实施例十一 侧链含双碘基团的生物可降解聚合物iPr-P(IC0.7k -co-CL90k)的合成
在氮气环境下，0.1 g（0.26 mmol）IC单体和10 g（87.7 mmol）的己内酯单体（CL）溶在10 mL二氯甲烷中的ε-CL，加入密封反应器里，然后加入异丙醇6 mg（0.1 mmol）和1mL的催化剂双（双三甲基硅基）胺锌的二氯甲烷溶液（0.1 mol/L），接着把反应器密封好，转移出手套箱，放入40℃油浴中反应2天后，用冰乙酸终止反应，在冰乙醚中沉淀，最终经过过滤、真空干燥得到产物iPr-P(IC0.7k -co-CL90k)，GPC测的分子量：111.3 kDa，分子量分布：1.53。
（x=1.8，y=78.9, n=80.7）
实施例十二 侧链含双碘基团的生物可降解聚合物PEG5k-PCL3.8k-PIC0.7k的合成
在氮气环境下，己内酯（ε-CL）0.35 g（0.35 mmol）溶在1 mL二氯甲烷中，加入密封反应器里，然后加入分子量5000的聚乙二醇 0.5 g （0.31 mmol） 和1mL的催化剂双（双三甲基硅基）胺锌的二氯甲烷溶液（0.1 mol/L），接着把反应器密封好，转移出手套箱，放入40℃油浴中反应1天后，再在手套箱氮气保护下加入0.1 g（0.26 mmol）IC单体，继续反应一天后，用冰乙酸终止反应，在冰乙醚中沉淀，最终经过过滤、真空干燥得到产物PEG5k-PCL3.8k-PIC0.7k。
（m=113.6，x=33.3, y=1.8， n=35.1）
1H NMR (400 MHz, CDCl3): 1.40 (m, -COCH2CH2CH2CH2CH2-), 1.65 (m, -COCH2CH2CH2CH2CH2-), 2.30 (t, -COCH2CH2CH2CH2CH2-), 3.63 (s, -CCH2), 3.35 (m，-OCH3)，4.03 (t, -COCH2CH2CH2CH2CH2O-), 4.05 (s, -CH2OCOCHCH2-), 4.07(s, -OCH2CCH2O-), 4.38 (m, -CCH2)； GPC测的分子量：11.3 kDa，分子量分布：1.35。
实施例十三 侧链含双碘基团的生物可降解聚合物PEG5k-P(IC2.8k-co-TMBPEC3.2k)的合成
在氮气环境下，0.3 g（0.08 mmol）IC单体和0.4 g（1.2 mmol）的2,4,6-三 甲 氧基 苯 甲 缩 醛 季 戊 四 醇 碳 酸 酯 单 体（TMBPEC）溶在5 mL二氯甲烷中，加入密封反应器里，然后加入分子量5000的聚乙二醇 0.5 g （0.1 mmol） 和1 mL的催化剂双（双三甲基硅基）胺锌的二氯甲烷溶液（0.1 mol/L），接着把反应器密封好，转移出手套箱，放入40℃油浴中反应1天后，用冰乙酸终止反应，在冰乙醚中沉淀，最终经过过滤、真空干燥得到PEG5k-P(IC2.8k-co-TMBPEC3.2k)。GPC测的分子量：13.2 kDa，分子量分布：1.53。
（m=113.6，x=7.3，y=10.2, n=17.5）
实施例十四 侧链含双碘基团的生物可降解聚合物PEG1.9k-PCL1.8k-PIC0.7k的合成
在氮气环境下，0.2 g（1.76 mmol）己内酯（ε-CL）溶在2 mL二氯甲烷中，加入密封反应器里，然后加入分子量1900的聚乙二醇0.19克（0.1 mmol）和1mL的催化剂双（双三甲基硅基）胺锌的二氯甲烷溶液（0.1 mol/L），接着把反应器密封好，转移出手套箱，放入40℃油浴中反应1天后，再在手套箱氮气保护下加入IC单体80 mg（0.42 mmol），继续反应一天后，用冰乙酸终止反应，在冰乙醚中沉淀，最终经过过滤、真空干燥得到PEG1.9k-PCL1.8k-PIC0.7k。
（m=43.2，x=15.8，y=1.8, n=17.6）
1H NMR (400 MHz, CDCl3): 1.40 (m, -COCH2CH2CH2CH2CH2-), 1.65 (m, -COCH2CH2CH2CH2CH2-), 2.30 (t, -COCH2CH2CH2CH2CH2-), 3.63 (s, -CCH2), 3.30 (m，-OCH3)，4.03 (t, -COCH2CH2CH2CH2CH2O-), 4.05 (s, -CH2OCOCHCH2-), 4.07 (s, -OCH2CCH2O-), 4.38 (m, -CCH2)； GPC测的分子量：0.64 kDa，分子量分布：1.32。
实施例十五 侧链含双碘基团的生物可降解聚合物PEG5k-P(IC4.9k-co-TMC19k)的合成
在氮气环境下，0.1 g（0.26 mmol）IC单体和0.4 g（3.85 mmol）的三亚甲基碳酸酯（TMC）溶在3 mL二氯甲烷中，加入密封反应器里，然后加入分子量5000的聚乙二醇 0.1 g（0.02 mmol） 和0.1 mol/L的催化剂双（双三甲基硅基）胺锌的二氯甲烷溶液（0.1 mol/L），接着把反应器密封好，转移出手套箱，放入40℃油浴中反应1天后，用冰乙酸终止反应，在冰乙醚中沉淀，最终经过过滤、真空干燥得到聚合物PEG5k-P(IC4.9k-co-TMC19.0k)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): 2.08 (t, -COCH2 CH 2 CH2O-), 3.63 (s, -CCH2),3.30 (m，-OCH3)，3.65 （t，-OCH 2 CH2O-），4.28 (t, -COCH2CH2 CH 2 O-), 4.38 (m, -CCH2)；GPC测的分子量：34.5 kDa，分子量分布：1.48。
（m=113.6，x=12.8，y=186.3, n=199.1）
实施例十六 侧链含双碘基团的生物可降解聚合物PEG5k-PLA7.8k-PIC1.7k的合成
在氮气环境下，0.4 g（2.78 mmol）丙交酯（LA）溶在3 mL二氯甲烷中，加入密封反应器里，然后加入分子量5000的聚乙二醇 0.25 g （0.05 mmol） 和1 mL的催化剂双（双三甲基硅基）胺锌的二氯甲烷溶液（0.1 mol/L），接着把反应器密封好，转移出手套箱，放入40℃油浴中反应1天后，再在手套箱氮气保护下加入IC单体100 mg（0.26 mmol），继续反应一天后，用冰乙酸终止反应，在冰乙醚中沉淀，最终经过过滤、真空干燥得到聚合物PEG5k-PLA7.8k-PIC1.7k。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): 1.59 (m, -COCH（CH 3 ) O-), 3.63 (s, -CCH2),3.30 (m，-OCH3)，3.65 (m，-OCH 2 CH2O-)， 4.07 (s, -OCH 2 CCH2O-), 5.07 (m, -COCH（CH3)；GPC测的分子量：16.8 kDa，分子量分布：1.47。
（m=113.6，x=122.2，y=8.9, n=131.1）
实施例十七 侧链含双碘基团的生物可降解聚合物P(IC-co-CL)(6.21k)-PEG(0.5k)-P(IC-co-CL)(6.21k)的合成
在氮气环境下，1.5 g（13.2 mmol）ε-CL和0.0625 g（0.164 mmol）IC单体溶在8 mL二氯甲烷中，加入密封反应器里，后加入0.05 g的PEG500（0.01 mmol）和1 mL的催化剂双（双三甲基硅基）胺锌的二氯甲烷溶液（0.1 mol/L），40℃油浴中反应一天后，用冰乙酸终止反应，在冰乙醚中沉淀，最终经过过滤、真空干燥得到聚合物P(IC-co-CL)(6.21k)-PEG(0.5k)-P(IC-co-CL)(6.21k)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): 1.40 (m, -COCH2CH2CH2CH2CH2-), 1.65 (m, -COCH2CH2CH2CH2CH2-), 2.30 (t, -COCH2CH2CH2CH2CH2-), 3.63 (s, -CCH2), 4.03 (t, -COCH2CH2CH2CH2CH2O-), 4.05 (s, -CH2OCOCHCH2-), 4.07 (s, -OCH2CCH2O-), 4.38 (m, -CCH2)； GPC测的分子量：14.6 kDa，分子量分布：1.38。
（m=11.4，x=6.3，y=43.9, n=51.2）
实施例十八 侧链含双碘基团的生物可降解聚合物PEG1.9k-b-PIC0.8k的合成
在氮气环境下，将1 g（2.6 mmol）IC单体、2 mL二氯甲烷加入密封反应器里，然后加入分子量为1900的聚乙二醇 1.9 g （1 mmol） 和1 mL的催化剂双（双三甲基硅基）胺锌的二氯甲烷溶液（0.1 mol/L），接着把反应器密封好，转移出手套箱，放入40℃油浴中反应1天后，用冰乙酸终止反应，在冰乙醚中沉淀，最终经过过滤、真空干燥得到产物侧链含双碘功能基团的生物可降解聚合物PEG1.9k-b-PIC0.8k。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): 3.63 (s, -CCH2), 3.30 (m，-OCH3)， 4.05 (s, -CH2OCOCHCH2-), 4.07 (s, -OCH2CCH2O-), 4.38 (m, -CCH2)。
实施例十九 生物可降解聚合物PEG5k-P(CDC5.6k-co-IC27.2k)的细胞毒性测试
聚合物PEG5k-P(CDC5.6k-co-IC27.2k)纳米粒子通过透析方法制备。具体过程是：将5 mg聚合物PEG5k-P(CDC5.6k-co-IC27.2k)溶在1 mL N,N二甲基甲酰胺中，在25 ℃搅拌条件下，向其中滴加4.0 mL磷酸盐缓冲溶液（10 mM, pH 7.4）。得到的溶液搅拌1 h后，装入预先准备好的透析袋中（SPECTRA/POR, MWCO: 3500），用磷酸盐缓冲溶液（10 mM, pH 7.4）透析24 h。
由图4可知，动态激光光散射（DLS）测试结果显示侧链含双碘基团的生物可降解聚合物PEG5k-P(CDC5.6k-co-IC27.2k)形成的靶向纳米粒子的水合直径115nm，同时也具有很小的粒径分布0.11。
采用MTT法对PEG5k-P(CDC5.6k-co-IC27.2k)纳米粒子的细胞毒性进行测试。使用到的细胞为B16（鼠黑色素瘤细胞）和L929（人成纤维细胞）。在37 ℃，5 %二氧化碳条件下，在含有10 %血清的Dulbecco’s modified Eagle培养基（DMEM）中培养，细胞密度为1×104个/孔。24小时后，培养基用90 μL含有10 %血清的DMEM和10 μL不同浓度的PEG5k-P(CDC5.6k-co-IC27.2k)纳米粒子溶液（浓度分别为0.3 mg/mL、0.6 mg/mL、0.9 mg/mL、1.2mg/mL和1.5 mg/mL）替换，细胞继续培养24小时；接着培养基用100 μL新鲜的DMEM替换，并加入10 μL MTT溶液（5 mg/mL）。继续培养4小时，加入100 μL DMSO溶解生成的结晶子。样品的光学密度用BioTek微盘测量仪在570 nm处测定。细胞单独在10 %血清的DMEM培养基中培养的结果作为标准，记为100%存活。附图5为B16细胞（A）和L929细胞（B）存活率图；从图中可以看出，发现B16细胞和L929细胞存活率在纳米粒子浓度达到1.2 mg/mL时仍然大于百分之八十，说明聚合物PEG5k-P(CDC5.6k-co-IC27.2k)材料生物相容性很好。
实施例二十 侧链含双碘基团的生物可降解聚合物PEG-b-PIC的细胞毒性测试
采用MTT法对PEG-b-PIC(PEG5k-b-PIC12.3k、PEG5k-b-PIC7.6k)纳米粒子的细胞毒性进行测试。使用到的细胞为MCF-7（人乳腺癌细胞），HepG2（人肝癌细胞）和L929（人成纤维细胞）。在37 ℃，5 %二氧化碳条件下，在含有10 %血清的Dulbecco’s modified Eagle培养基（DMEM）中培养，细胞密度为1×104个/孔。24小时后，培养基用90 μL含有10 %血清的DMEM和10 μL不同浓度的PEG-b-PIC纳米粒子溶液（浓度分别为0.3 mg/mL、0.6 mg/mL、0.9mg/mL、1.2 mg/mL和1.5 mg/mL）替换，细胞继续培养24小时；接着培养基用100 μL新鲜的DMEM替换，并加入10 μL MTT溶液（5 mg/mL）。继续培养4小时，加入100 μL DMSO溶解生成的结晶子。样品的光学密度用BioTek微盘测量仪在570 nm处测定。细胞单独在10 %血清的DMEM培养基中培养的结果作为标准，记为100%存活。附图6为MCF-7细胞（A），HepG2细胞（B）和L929细胞（C）存活率图；从图中可以看出，发现细胞存活率大于百分之八十，说明聚合物PEG-b-PIC材料生物相容性很好。
实施例二十一 侧链含双碘基团的生物可降解聚合物PEG-b-PIC纳米粒子的制备
聚合物PEG-b-PIC纳米粒子通过透析方法制备。具体过程是：将5mg聚合物PEG-b-PIC (PIC分子量分别为12.3 kg/mol和22.7 kg/mol)溶在1mL N,N二甲基甲酰胺中，在25℃搅拌条件下，向其中滴加4.0mL磷酸盐缓冲溶液（10mM, pH 7.4）。得到的溶液搅拌1h后，装入预先准备好的透析袋中（SPECTRA/POR, MWCO: 3500），用磷酸盐缓冲溶液（10 mM, pH7.4）透析24 h。附图7A，B分别为上述环生物可降解聚合物PEG5k-b-PIC12.3k、PEG5k-b-PIC22.7k自组装形成纳米粒子的透射电子显微镜（TEM）图，可以看出由含双碘的碳酸酯单体与聚乙二醇聚合形成的两亲性聚合物形成的纳米粒子为中空囊泡结构的纳米粒子。
实施例二十二 PEG5k-b-PIC7.6k纳米粒子对抗癌药物阿霉素的包裹
采用溶剂交换法制备侧链含双碘基团的生物可降解聚合物PEG-b-PIC7.6k载药纳米粒子。4 mL 磷酸缓冲溶液（10 mM，pH 7.4）逐滴加入到1 mL PEG5k-b-PIC7.6k的N，N-二甲基甲酰胺溶液（5 mg/mL）和100 µL 阿霉素（10%，5 mg/mL）的二甲亚砜溶液的混合液中，超声1小时后装入透析袋（Spectra/Pore®，MWCO 3500）中，在PB（10 mM，pH 7.4）中透析12小时。将100 μL纳米粒子溶液冷冻干燥，然后溶解于3.0 mL N，N-二甲基甲酰胺溶液中，利用荧光分光光谱仪测试，结合阿霉素的标准曲线计算包封率。
载药量（DLC）和包封率（DLE）根据以下公式计算：
载药量（wt.%）=（药物重量/（聚合物重量+药物重量））×100 %
包封率（%）=（装载药物重量/药物总投入量）×100 %
从荧光测得结果可算出，侧链含双碘基团的生物可降解聚合物PEG5k-b-PIC7.6k纳米粒子载阿霉素理论载药量为10%时，载药效率为82%，载药量为8.07%，由以上结果可知，侧链含双碘基团的生物可降解聚合物PEG5k-b-PIC7.6k纳米粒子对抗癌药物阿霉素有很高的包裹效率。
由本发明的环碳酸酯单体开环聚合得到的含有碘元素的生物可降解生物可降解聚合物对细胞毒性小，对抗癌药物有很高的包裹效率，可以作为相容性好的药物载体。
实施例二十三 带有cRGD靶向的聚合物cRGD-PEG6k-P(CDC5.6k-co-IC46.2k)的合成
在氮气环境下，0.026 g（0.14 mmol）双硫五元环碳酸酯单体（CDC）和0.22 g（0.68mmol）的含双碘碳酸酯单体（IC）溶在1 mL二氯甲烷中，加入密封反应器里，然后加入分子量6000的末端用N,N羟基琥珀酰亚胺（NHS）活化的聚乙二醇 0.026 g（0.0043 mmol） 和0.1mol/L的催化剂双（双三甲基硅基）胺锌的二氯甲烷溶液（0.1 mol/L），接着把反应器密封好，转移出手套箱，放入40 ℃油浴中反应2天后，用冰乙酸终止反应，在冰乙醚中沉淀，最终经过过滤、真空干燥得到两嵌段侧链含双碘基团的生物可降解聚合物PEG6k-P(CDC5.6k-co-IC46.2k)。两嵌段侧链含双碘基团的生物可降解聚合物PEG6k-P(CDC5.6k-co-IC46.2k)和短肽cRGD的反应在30 ℃油浴中进行，聚合物PEG6k-P(CDC5.6k-co-IC46.2k)0.2 g（0.00035 mmol）和cRGD 5.61 mg（0.0007 mmol）在氮气保护下反应48小时后，在一次水中透析两天，得到聚合物cRGD-PEG6k-P(CDC5.6k-co-IC46.2k)。
实施例二十四 两嵌段侧链含碘的生物可降解聚合物PEG5k-P(CDC5.6k-co-IC46.2k)形成的靶向纳米粒子的制备
聚合物cRGD-PEG5k-P(CDC5.6k-co-IC46.2k)和PEG5k-P(CDC5.6k-co-IC46.2k)溶解在DMF中（5 mg/mL），取800 µL PEG5k-P(CDC5.6k-co-IC46.2k)聚合物溶液和200 µLcRGD- PEG5k-P(CDC5.6k-co-IC46.2k)聚合物溶液混合均匀后，向其中逐滴加入4 mL磷酸盐缓冲溶液（PB，pH 7.4, 10 mM），在PB（pH 7.4, 10 mM）中透析（MWCO 3500） 8小时，得到聚合物cRGD20/ PEG5k-P(CDC5.6k-co-IC46.2k)混合囊泡溶液，为靶向纳米粒子（cRGD-CLPs）。
动态激光光散射（DLS）测试结果显示侧链含双碘基团的生物可降解聚合物PEG5k-P(CDC5.6k-co-IC46.2k)形成的靶向纳米粒子cRGD-CLPs的水合直径123 nm，同时也具有很小的粒径分布0.13。
实施例二十五 侧链含双碘基团的生物可降解聚合物PEG5k-P(CDC5.6k-co-IC46.2k)形成的靶向纳米粒子（cRGD20/CLPs）的CT造影
在氮气环境下，0.026 g（0.14 mmol）双硫五元环碳酸酯单体（CDC）和0.22 g（0.68mmol）的含双碘碳酸酯单体（IC）溶在1 mL二氯甲烷中，加入密封反应器里，然后加入分子量5000的聚乙二醇 0.022 g（0.0043 mmol） 和0.1 mol/L的催化剂双（双三甲基硅基）胺锌的二氯甲烷溶液（0.1 mol/L），接着把反应器密封好，转移出手套箱，放入40 ℃油浴中反应2天后，用冰乙酸终止反应，在冰乙醚中沉淀，最终经过过滤、真空干燥得到两嵌段侧链含双碘基团的生物可降解聚合物PEG5k-P(CDC5.6k-co-IC46.2k)。1H NMR (400 MHz, CDCl3):3.08 (s, -CCH2), 3.64 (s, -CCH2), 3.30 (m，-OCH3)，3.65 （t，-OCH 2 CH2O-），4.25 (m,-CCH2)， 4.38 (m, -CCH2)； GPC测的分子量：72.2 kDa，分子量分布：1.42。
聚合物cRGD- PEG5k-P(CDC5.6k-co-IC46.2k)和PEG5k-P(CDC5.6k-co-IC46.2k)溶解在DMF中（5 mg/mL），取800 µL PEG5k-P(CDC5.6k-co-IC46.2k)聚合物溶液和200 µLcRGD- PEG5k-P(CDC5.6k-co-IC46.2k)聚合物溶液混合均匀后，向其中逐滴加入4 mL磷酸盐缓冲溶液（PB，pH 7.4, 10 mM），在PB（pH 7.4, 10 mM）中透析（MWCO 3500） 8小时，得到聚合物cRGD20/ PEG5k-P(CDC5.6k-co-IC46.2k)混合纳米粒子溶液。
附图8为上述混合纳米粒子溶液的CT图，可以看出，随着聚合物纳米粒子浓度的增大，CT值随之增大；并且纳米粒子的浓度与CT值之间有很好的线性关系。所以，含碘的碳酸酯单体聚合得到的聚合物可以做为显影物质。
实施例二十六 侧链含双碘基团的生物可降解聚合物PEG5k-P(CDC5.6k-co-IC46.2k)形成的靶向纳米粒子在体外和小鼠体内的CT造影
配置三组溶液，显示其在小鼠体内的CT造影效果：第一组为两嵌段侧链含碘的生物可降解聚合物PEG5k-P(CDC5.6k-co-IC46.2k)形成的靶向纳米粒子cRGD20/CLPs、第二组为没有靶向的纳米粒子CLPs、第三组为对照组碘海醇(Iohexil)溶液；三组注射的碘的含量一致。通过尾静脉注射溶液到小鼠体内，观察不同时间点得CT造影图，从图9中可以观察到，带有靶向的纳米粒子在小鼠体内经过4个小时的循环，CT图显示有明显的显影效果，说明带有靶向的纳米粒子可以有效的在肿瘤部位积累，没有靶向的纳米粒子在肿瘤部位聚集稍弱，而对照组却没有相应的显影现象。通过图10中CT值的变化可以看出，经过4小时的循环，带有靶向的纳米粒子CT变化值最高，没有靶向的纳米粒子其次，对照组最低，经过7小时的循环，带有靶向的纳米粒子CT是其他两组的2倍和10倍。从图11中可以看出，经过40分钟的循环，碘海醇对照组的膀胱里面有很强的造影信号，而靶向纳米粒子组则很弱，从这个图可以看出，靶向纳米粒子在小鼠的体内循环相对于小分子碘海醇造影剂更不容易被体内清除，并且有很长的循环时间。
图12为直接在小鼠肿瘤部位注射带有靶向的两嵌段侧链含碘的生物可降解聚合物PEG5k-P(CDC6k-co-IC50k)形成的纳米粒子，发现经过1小时的循环，相对于未注射前有很强的造影信号。
实施例二十七 侧链含双碘基团的生物可降解聚合物PEG-b-PIC的CT成像
附图13为实施例三至五中环生物可降解聚合物PEG-b-PIC的CT图，其中PIC的分子量为7.6k，12.3k，22.7k。从CT图片可以看出，随着聚合物PEG-b-PIC中PIC分子量的增大，显影强度随之增大；同时，和水溶液相比，侧链含双碘基团的生物可降解聚合物PEG5k-b-PIC22.7k纳米粒子具有明显的显影效果；所以，侧链含双碘基团的生物可降解聚合物可以作为显影物质。
以上这些结果均说明本发明的含碘聚合物形成的靶向纳米粒子可以在体内体外有很好的造影效果，可以用于制备显影剂，在肿瘤及其他疾病的诊断方面有广泛的应用前景。

Claims (6)

1.一种侧链含双碘功能基团的生物可降解聚合物，其含有含双碘环碳酸酯单元，其特征在于：所述侧链含双碘功能基团的生物可降解聚合物由含双碘环碳酸酯单体通过以下方式聚合得到：
（1）含双碘环碳酸酯单体均聚；
所述含双碘环碳酸酯单体为；
所述侧链含双碘功能基团的生物可降解聚合物的分子量为3～500 kDa；
所述侧链含双碘功能基团的生物可降解聚合物分子链上含碘量为5%～65%；
含双碘环碳酸酯单体聚合时，以聚乙二醇、乙二醇、异丙醇或丙炔醇为引发剂。
2.根据权利要求1所述侧链含双碘功能基团的生物可降解聚合物，其特征在于：含双碘环碳酸酯单体聚合时，双（双三甲基硅基）胺锌为催化剂。
3.根据权利要求1所述侧链含双碘功能基团的生物可降解聚合物，其特征在于：含双碘环碳酸酯单体聚合时，聚合温度为40℃，聚合时间为24～72小时。
4.权利要求1所述侧链含双碘功能基团的生物可降解聚合物在制备药物载体中的应用；所述侧链含双碘功能基团的生物可降解聚合物的分子量为3～50 kDa；所述侧链含双碘功能基团的生物可降解聚合物分子链上含碘量为5%～65%。
5.权利要求1所述侧链含双碘功能基团的生物可降解聚合物在制备生物组织工程支架中的应用；所述侧链含双碘功能基团的生物可降解聚合物的分子量为5～500 kDa；所述侧链含双碘功能基团的生物可降解聚合物分子链上含碘量为35%～65%。
6.权利要求1所述侧链含双碘功能基团的生物可降解聚合物在制备CT造影剂中的应用；所述侧链含双碘功能基团的生物可降解聚合物的分子量为100～500 kDa；所述侧链含双碘功能基团的生物可降解聚合物分子链上含碘量为35%～65%。
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