CN102090392B

CN102090392B - 一种季胺化的可降解抗菌剂的制备方法

Info

Publication number: CN102090392B
Application number: CN 201110007713
Authority: CN
Inventors: 朱蔚璞; 张秋瑾; 沈之荃
Original assignee: Zhejiang University ZJU
Current assignee: Zhejiang University ZJU
Priority date: 2011-01-14
Filing date: 2011-01-14
Publication date: 2013-06-12
Anticipated expiration: 2031-01-14
Also published as: CN102090392A

Abstract

本发明公开的季胺化的可降解抗菌剂的制备方法，是由含有溴官能团的环状脂肪族碳酸酯单体2,2-二溴甲基三亚甲基碳酸酯单体(DBTC)均聚或者或者将2,2-二溴甲基三亚甲基碳酸酯单体和脂肪族环酯共聚，或者将2,2-二溴甲基三亚甲基碳酸酯单体与脂肪族环酯或双羟基聚乙二醇共聚，或者将2,2-二溴甲基三亚甲基碳酸酯单体与脂肪族环酯或单甲氧基聚乙二醇共聚，所得聚合物再与烷基胺反应，得到具有抗菌性能的季胺化可降解聚酯抗菌剂。此类抗菌剂兼有生物相容性和可降解性的优点，既有良好的杀菌性能，又对环境没有危害，是一种环境友好型的抗菌材料，作为添加剂，在食品包装材料、纤维、涂料和医疗领域等具有潜在的应用前景。

Description

一种季胺化的可降解抗菌剂的制备方法

技术领域

本发明涉及到一种季胺化的可降解聚酯抗菌剂的制备方法。

背景技术

随着生活水平的提高，人们对生活环境的要求也越来越高。而自然界中存在着大量的微生物，有害微生物对人和动、植物有着极大的危害，影响人们的健康，甚至危及生命。比如很多食品因为细菌滋长变质而使其保质期缩短，如果研制出抗菌性包装材料，则在一定条件下可以延长其存放时间。纤维织物因细菌的生长而发霉，制备出具有抗菌性的纤维，可以有效地阻止织物的发霉。医疗领域，随着生物医用高分子突飞猛进的发展，人们几乎可以造出身体的所有器官，人造血管，导尿管，人造皮肤等。但是植入的外来器官在使用过程中易受到各种病菌的感染，虽然人们可以通过服用抗生素来抵制病菌，但是长时间的服用会产生抗药性，而唯一的解决办法就是移除受感染器官再用新的来替代。脑部和脑脊髓液一旦受病菌感染，纵使使用抗生素也难以奏效，因为抗生素很难通过血脑屏障有效地到达相应部位。微生物还会引起各种材料的分解、变质，带来重大的经济损失。由此，具有抗菌和杀菌功能的材料越来越受到人们的关注，抗菌材料的研究和生产已成为一个新兴的产业。目前抗菌材料被广泛地应用于陶瓷、玻璃制品、净水器、塑料、橡胶、纤维、纸张、涂料等方面，如冰箱、洗衣机、电话机的抗菌塑料部件、抗菌牙刷、食品包装抗菌袋、各种抗菌衣服等。材料的种类及功能也在向多元化发展，即除抗菌外，还有去污、除臭、保健等功能。

抗菌剂的品种主要分为无机抗菌剂、有机抗菌剂、天然抗菌剂和高分子抗菌剂等四大类。无机抗菌剂运用得最多的是银系无机抗菌剂，具有安全性好，抗菌时效性长等优点，但银易氧化或硫化，光稳定性差，不宜用于浅色材料，同时银系抗菌剂通常用量较多，成本较高。有机抗菌剂主要有香草醛或乙基香草醛类化合物，常用于聚乙烯类食品包装膜中，起抗菌作用。另外还有酰基苯胺类、咪唑类、噻唑类、异噻唑酮衍生物、季铵盐类、双呱类、酚类等。这些抗菌剂具有起效快，容易到达病菌内部的优点，因此曾一度被人们广泛应用，但是其耐热性差，容易水解，效用时间短，不易清除，从而对环境造成较大的毒性。随着对材料要求的逐步提高，效用长，容易清除，环境污染小的高分子抗菌剂成为研究的热点。高分子抗菌剂就是通过化学反应把有机抗菌小分子引入到聚合物中，从而形成抗菌性聚合物。抗菌聚合物在具备抗菌性能的同时，提高了小分子抗菌剂的稳定性，并且使用寿命长，易于储存，加工方便，不会渗入人或动物表皮。因此其越来越受到人们的关注。

在高分子抗菌剂的发展中阳离子型抗菌剂是研究得较多有机抗菌剂，自1935年德国人G. Domark发现烷基二甲基氯化铵的杀菌作用并利用其处理军服以防止伤口感染以来，阳离子型抗菌剂的研究一直是研究者关注的重点。阳离子型抗菌材料一般是通过卤代官能团的亲核取代反应得到季鎓离子，也有其他的一些方法比如点击化学，酯化等反应引入阳离子型的抗菌官能团，以使材料具有抗菌性能。中国专利02110771.8通过内混入法制备出阳离子可染添加剂，然后进行金属盐离子浸渍处理后，制备出具有抗菌功能的添加剂。中国专利200910144560.3将胍类功能基团共聚到高分子长链上，从而获得了抗菌基团不易迁移，加工热稳定优异的胍类高分子抗菌剂。Kawabata等认为阳离子型高分子抗菌剂的抗菌机理为杀菌剂依靠库仑力吸附到带负电荷的细胞表面，通过细胞壁扩散，与细胞质膜结合使其破裂，细菌因内容物释放而死亡。但是这些抗菌剂生物相容性较差，在发挥抗菌性能后，不易从环境中清除。

发明内容

本发明的目的是提供一种生物相容性好，化学性质稳定，制备工艺简单的季胺化的可降解抗菌剂的制备方法。

本发明的季胺化的可降解抗菌剂的制备方法，包括以下步骤：

1) 2,2-二溴甲基三亚甲基环碳酸酯单体的合成：将2,2-二溴辛戊二醇和氯甲酸乙酯加入到四氢呋喃中混合，再在0 ℃下逐滴加入三乙胺，2,2-二溴辛戊二醇，氯甲酸乙酯和三乙胺的摩尔比是1:2:2，在室温下反应8～20小时，过滤除去三乙胺盐酸盐，滤液减压蒸馏后用乙醚沉淀，得到2,2-二溴甲基三亚甲基碳酸酯单体。

2) 聚合：在辛酸亚锡的催化下，将2,2-二溴甲基三亚甲基碳酸酯单体均聚，或者将2,2-二溴甲基三亚甲基碳酸酯单体和脂肪族环酯按照摩尔比5：95～50：50的比例共聚，或者将2,2-二溴甲基三亚甲基碳酸酯单体与脂肪族环酯或双羟基聚乙二醇共聚，其中2,2-二溴甲基三亚甲基环碳酸酯在聚合物中的质量比例不少于3%，或者将2,2-二溴甲基三亚甲基碳酸酯单体与脂肪族环酯或单甲氧基聚乙二醇共聚，其中2,2-二溴甲基三亚甲基环碳酸酯在聚合物中的质量比例不少于3%，得到侧基含有溴官能团的碳酸酯均聚物或者共聚酯，上述聚合均为本体聚合，其反应温度为100～120 ℃，反应时间为8～15 h，其中催化剂与参与共聚的物质的总摩尔数的比为1：400～1：1000。

3)季胺化可降解聚酯抗菌剂的合成：将侧基含有溴官能团的碳酸酯均聚物或者共聚酯与脂肪族烷基胺按溴官能团和烷基胺摩尔比1:2～10的比例混合，再加入溴官能团物质的量二倍的KBr，在50～80℃下反应，其反应溶剂为二甲基甲酰胺，反应时间至少5天。

本发明中，所说的脂肪族环酯可以是ε-己内酯、乙交酯和丙交酯中的一种或任意比例的几种混合物。

本发明中，所说的单甲氧基聚乙二醇的分子量为500～5000。所说的双羟基聚乙二醇的分子量为500～5000。所说的脂肪族烷基胺是含有C₁～C₁₂的烷基取代基的叔胺。

本发明与现有技术相比，具有如下优点及有益效果：

本发明制备工艺简单，制得的季胺化的可降解抗菌剂以脂肪族碳酸酯均聚物或者共聚酯作为骨架，具有生物可降解性，无毒，且稳定性和生物相容性好，可以直接添加到高分子材料中。对溶液中悬浮的大肠杆菌和金黄色葡萄球菌都具有良好的抗菌性能。

附图说明

图1为2,2-二溴甲基三亚甲基碳酸酯单体的核磁共振氢谱图

图2为2,2-二溴甲基三亚甲基碳酸酯与己内酯以1:9的摩尔比例共聚所得共聚物poly(DBTC_0.1-co-CL_0.9)的核磁共振氢谱图。

图3为poly(DBTC_0.1-co-CL_0.9)与N,N-二甲基十二胺反应所得季胺化可降解聚酯抗菌剂的核磁共振氢谱图。

具体实施方式

下面结合实施例对本发明作进一步详细的描述，但发明的实施方式不限于此。

实例1

1) 2,2-二溴甲基三亚甲基碳酸酯单体(DBTC)的合成

在盛有200 mL THF的圆底烧瓶中按1:2的投料比加入7.0 g (0.03 mol)二溴新戊二醇和5.7 mL (0.06 mol) 氯甲酸乙酯，混合物在0 ℃搅拌30 min，并把8.3mL (0.06 mol)三乙胺(TEA)逐滴滴入圆底烧瓶中，在室温下搅拌过夜，滤去TEA·HCl沉淀，滤液在减压下浓缩后用乙醚沉淀即得2,2-二溴甲基三亚甲基碳酸酯单体，其核磁共振氢谱图见图 1。

2) DBTC和己内酯的聚合(poly(DBTC-co-CL))。

在聚合瓶中，以不同投料比加入2,2-二溴甲基三亚甲基碳酸酯单体和己内酯，在氩气保护下按2,2-二溴甲基三亚甲基碳酸酯单体和己内酯的摩尔之和与催化剂的摩尔比例400:1加入催化剂Sn(Oct)₂,在氩气保护下密封，于110 ℃聚合反应12 h。产物用THF溶出，并用甲醇沉淀(表 1)。其中poly(DBTC_0.1-co-CL_0.9)的核磁共振氢谱图见图2。

表 1

产品名称	产率 (%)	DBTC摩尔含量	M_n	M_w/M_n
					poly(DBTC_0.05-co-CL_0.95)	91.5	4	55,300	1.15
poly(DBTC_0.1-co-CL_0.9)	88.9	8	51,370	1.20
					poly(DBTC_0.3-co-CL_0.7)	62.5	20	46,720	1.23
poly(DBTC_0.5-co-CL_0.5)	42.9	33	32,400	1.30

注：产物名称一栏中下角的数字代表共聚单体在聚合物中的摩尔比例。

3) 以poly(DBTC-co-CL)为骨架的季胺化可降解抗菌剂的合成。

不同官能团含量的共聚物poly(DBTC-co-CL)按Br官能团与烷基叔胺1:2的摩尔比例加入到100 mL圆底烧瓶中，再加入2倍溴官能团摩尔数的KBr作为催化剂，以DMF为溶剂在80 ℃下反应120 h，即得产物 (表 2)，其中poly(DBTC_0.1-co-CL_0.9)与N,N-二甲基十二胺反应所得季胺化可降解聚酯抗菌剂的核磁共振氢谱图见图3。

表 2

实例2.

1) 单体合成同实例1

2）2,2-二溴甲基三亚甲基碳酸酯（DBTC）均聚物的合成(PDBTC)

在聚合瓶中加入0.2 g (0.69 mmol)2,2-二溴甲基三亚甲基碳酸酯单体，在氩气保护下按单体和催化剂为1:400的摩尔比例加入0.7 mg 催化剂Sn(Oct)₂，在氩气保护下密封，于110 ℃聚合反应12 h。产物用少量THF溶出，并用乙醚沉淀。

3) 以PDBTC为骨架的季胺化可降解抗菌剂的合成

PDBTC按Br官能团与烷基叔胺1:2的摩尔比例加入到100 mL圆底烧瓶中，再加入2倍溴官能团摩尔数的KBr作为催化剂，以DMF为溶剂在80 ℃下反应120 h，即得产物。

实例3.

1) 单体合成同实例1

2) 2,2-二溴甲基三亚甲基碳酸酯（DBTC）和分子量为1000的单甲氧基聚乙

二醇(mPEG₁₀₀₀-OH)共聚(mPEG₁₀₀₀-co-PDBTC)。

在聚合瓶中，以1：1质量比加入2，2-二溴甲基三亚甲基碳酸酯单体和mPEG₁₀₀₀-OH，在氩气保护下按2，2-二溴甲基三亚甲基碳酸酯单体和mPEG₁₀₀₀-OH的摩尔之和与催化剂的摩尔比例400:1加入催化剂Sn(Oct)₂,在氩气保护下密封，于110 ℃聚合反应12 h。产物用THF溶出，并用乙醚沉淀。

3) 以mPEG₁₀₀₀-co-PDBTC为骨架的季胺化可降解抗菌剂的合成

mPEG₁₀₀₀-co-PDBTC按Br官能团与烷基叔胺1:2的摩尔比例加入到100 mL圆底烧瓶中，再加入2倍溴官能团摩尔数的KBr作为催化剂，以DMF为溶剂在80 ℃下反应120 h，即得产物。

实例4.

1) 单体合成同实例1

2) 2,2-二溴甲基三亚甲基碳酸酯（DBTC）和丙交酯共聚(poly(DBTC-co-LA))

在聚合瓶中，以不同投料比加入2,2-二溴甲基三亚甲基碳酸酯单体和丙交酯，在氩气保护下按2,2-二溴甲基三亚甲基碳酸酯单体和丙交酯的摩尔之和与催化剂的摩尔比例400:1加入催化剂Sn(Oct)₂,在氩气保护下密封，于110 ℃聚合反应12 h。产物用THF溶出，并用甲醇沉淀

3) 以poly(DBTC-co-LA)为骨架的季胺化可降解抗菌剂的合成。

不同官能团含量的共聚物poly(DBTC-co-LA)按Br官能团与烷基叔胺1:2的摩尔比例加入到100 mL圆底烧瓶中，再加入2倍溴官能团摩尔数的KBr作为催化剂，以DMF为溶剂在80 ℃下反应120 h，即得产物。

实例5.

1) 单体合成同实例1；

2) 2,2-二溴甲基三亚甲基碳酸酯（DBTC）和乙交酯共聚(poly(DBTC-co-GA))；

在聚合瓶中，以不同投料比加入2,2-二溴甲基三亚甲基碳酸酯单体和丙交酯，在氩气保护下按2,2-二溴甲基三亚甲基碳酸酯单体和丙交酯的摩尔之和与催化剂的摩尔比例400:1加入催化剂Sn(Oct)₂,在氩气保护下密封，于110 ℃聚合反应12 h。产物用THF溶出，并用甲醇沉淀；

3) 以poly(DBTC-co-GA)为骨架的季胺化可降解抗菌剂的合成。

不同官能团含量的共聚物poly(DBTC-co-GA)按Br官能团与烷基叔胺1:2的摩尔比例加入到100 mL圆底烧瓶中，再加入2倍溴官能团摩尔数的KBr作为催化剂，以DMF为溶剂在80 ℃下反应120 h，即得产物。

Claims

1.一种季胺化的可降解抗菌剂的制备方法，其特征是包括以下步骤：

1) 2,2-二溴甲基三亚甲基环碳酸酯单体的合成：将2,2-二溴辛戊二醇和氯甲酸乙酯加入到四氢呋喃中混合，再在0 ℃下逐滴加入三乙胺，2,2-二溴辛戊二醇，氯甲酸乙酯和三乙胺的摩尔比是1:2:2，在室温下反应8～20小时，过滤除去三乙胺盐酸盐，滤液减压蒸馏后用乙醚沉淀，得到2,2-二溴甲基三亚甲基环碳酸酯单体；

2) 聚合：在辛酸亚锡的催化下，将2,2-二溴甲基三亚甲基环碳酸酯单体均聚，或者将2,2-二溴甲基三亚甲基环碳酸酯单体和脂肪族环酯按照摩尔比5：95～50：50的比例共聚，或者将2,2-二溴甲基三亚甲基环碳酸酯单体与脂肪族环酯或双羟基聚乙二醇共聚，其中2,2-二溴甲基三亚甲基环碳酸酯在聚合物中的质量比例不少于3%，或者将2,2-二溴甲基三亚甲基环碳酸酯单体与脂肪族环酯或单甲氧基聚乙二醇共聚，其中2,2-二溴甲基三亚甲基环碳酸酯在聚合物中的质量比例不少于3%，得到侧基含有溴官能团的碳酸酯均聚物或者共聚酯，上述聚合均为本体聚合，其反应温度为100～120 ℃，反应时间为8～15 h，其中催化剂与参与共聚的物质的总摩尔数的比为1：400～1：1000，所说的脂肪族环酯为ε-己内酯、乙交酯和丙交酯中的一种或任意比例的几种混合物；

3)季胺化可降解聚酯抗菌剂的合成：将侧基含有溴官能团的碳酸酯均聚物或者共聚酯与脂肪族烷基胺按溴官能团和烷基胺摩尔比1:2～10的比例混合，再加入溴官能团物质的量二倍的KBr，在50～80℃下反应，其反应溶剂为二甲基甲酰胺，反应时间至少5天，所说的脂肪族烷基胺是含有C₁～C₁₂的烷基取代基的叔胺。

2.根据权利要求1所述的季胺化的可降解抗菌剂的制备方法，其特征是所说的单甲氧基聚乙二醇的分子量为500～5000。

3.根据权利要求1所述的季胺化的可降解抗菌剂的制备方法，其特征是所说的双羟基聚乙二醇的分子量为500～5000。