KR101793483B1 - 2 유황 5원환 관능기를 포함하는 환상 카르보네이트 모노머 및 이의 제조방법 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 2 유황 5원환 관능기 함유 환상 카르보네이트 모노머 및 그 제조 방법을 개시하고 있다. 상기 환상 카르보네이트 모노머는 간단하고 효율적으로 합성될 수 있고, 보호와 탈보호 프로세스가 필요하지 않는다. 본 발명에 따른 상기 환상 카르보네이트 모노머를 이용함으로써, 개환 중합에 의해 분자량과 분자량 분포를 조절할 수 있는 폴리카르보네이트를 얻을 수 있고, 생분해성과 환원에 민감하고 가역적으로 가교할 수 있는 성질을 가진다. 약물의 방출 제어의 담체, 생체 조직 기반 또는 바이오 칩에 이용할 수 있다

Description

2 유황 5원환 관능기를 포함하는 환상 카르보네이트 모노머 및 이의 제조방법{CYCLIC CARBONATE MONOMER CONTAINING DOUBLE-SULFUR FIVE-MEMBERED RING FUNCTIONAL GROUP, AND PREPARATION METHOD THEREOF}
본 발명은, 환상 카르보네이트 모노머에 관하여, 2 유황 5원환 관능기 함유 환상 카르보네이트 모노머의 제조 및 응용에 관한 것이다.
환상 카르보네이트 모노머는 매우 독특한 성능을 가지며, 예를 들면, 간단하게 합성함으로써 고수율, 고순도의 생성물을 얻을 수 있고, 더 작은 분자 또는 고분자에 의해 생분해 가능한 폴리카르보네이트를 얻을 수 있다. 이 중합체는 우수한 성능, 예를 들면, 통상적 양호한 생체 적합성을 가지며, 체내에서 분해 가능하고 분해 생성물이 인체에 흡수되거나, 인체의 정상적인 생리적 경로를 거쳐서 체외로 배출될 수 있어, 지방족 폴리에스테르와 마찬가지로 예를 들면, 수술용 봉합실, 뼈 고정 기기, 생체 조직 공학 기반 재료 및 약물의 방출 제어 담체 등의 생물 의학의 각 분야에 폭넓게 응용되고 있다. 그 중에서 합성된 생분해성 폴리머는 면역 원성이 비교적 낮고, 예를 들면, 생분해성 및 기계적 성능 등을 포함하는 성능을 모두 용이하게 조절할 수 있어 특히 주목된다. 통상의 생분해성 폴리머는 트리메틸렌 환상 카르보네이트(TMC) 등의 환상 카르보네이트 모노머, 또는 글리콜리드(GA), 락티드(LA), 카프로락톤(CL) 등의 환상 에스테르 모노머의 개환 중합에 의해 제조하여 얻어, 이미 미국 식품 의약국(FDA)의 승인을 취득되어 있다.
그러나, TMC, GA, LA 및 CL 등과 같은 종래의 환상 카르보네이트 모노머 또는 환상 에스테르 모노머는 구조가 비교적 단일하여, 수식에 사용하기 위한 관능기가 결여되어 있으므로, 제조한 중합체의 대부분이 후치 수식(Post-modification)하는 것이 어렵게 되어, 의학적 요구를 채우기 어려워져, 예를 들면, 그것들의 전통적인 카르보네이트 모노머에 근거한 중합체의 약물 담체 또는 표면 수식 코트층은 안정성이 떨어진다는 치명적인 결점이 있다. 그 체내에서의 안정성을 어떻게 향상시킬 것인가는 해결해야 할 과제로 되었다.
또한, 종래 기술에서는 환상 카르보네이트 모노머의 제조 및/또는 개환 중합 프로세스에서 그 구조에는 반응하기 쉬운 기가 존재하므로 보호와 탈보호의 단계를 필요로 하는 일이 많아, 그에 따른 제조 프로세스가 복잡하게 된다.
본 발명은 2 유황 5원환 관능기 함유 환상 카르보네이트 모노머를 제공하고자 한다.
상술한 목적을 달성하기 위해서, 본 발명의 구체적인 형태는 2 유황 5원환 관능기 함유 환상 카르보네이트 모노머에 있어서, 그 화학 구조식은 다음과 같다.
Figure 112016128434834-pct00001
환상 카르보네이트 모노머의 제조 방법은 극성 용매에서 디브로모 네오펜틸글리콜과 수황화 나트륨 수화물을 반응시켜 화합물 A를 제조하는 단계와, 다음으로, 공기 중에서 화합물 A를 산화시켜 화합물 B를 제조하는 단계와, 마지막으로, 질소 분위기 하에서, 환상 에테르계 용매에서 화합물 B와 에틸클로로 포메이트를 반응시켜 상기 2 유황 5원환 관능기 함유 환상 카르보네이트 모노머를 제조하는 단계를 포함한다.
상술한 형태에서는 상기 디브로모 네오펜틸글리콜 및 수황화 나트륨 수화물의 몰비는 (2.5~10):1이고, 화합물 B와 에틸클로로 포메이트의 몰비는 1:(2~4)이다.
바람직한 형태에서는, 2 유황 5원환 관능기 함유 환상 카르보네이트 모노머의 제조방법은,
(1) 수황화 나트륨 수화물을 극성 용매에 용해시켜, 디브로모 네오펜틸글리콜을 등압 적하 펀넬로 천천히 적하하여, 50℃의 조건으로 48시간 반응시켜 화합물 A를 제조한다;
상기 화합물 A의 화학구조식은 이하와 같다;
Figure 112016128434834-pct00002
(2) 공기 중에서 화합물 A를 산화시켜 화합물 B를 제조하며, 상기 화합물 B의 화학식은 이하와 같다;
Figure 112016128434834-pct00003
(3) 질소 분위기 하, 화합물 B와 에틸클로로 포메이트를 환상 에테르계 용매에서 반응시켜, 다음으로, 등압 적하 펀넬로 트리에틸아민을 천천히 적하하여, 얼음물 욕조에서 4시간 반응시켜, 2 유황 5원환 관능기 함유 환상 카르보네이트 모노머를 제조하고, 상기 환상 카르보네이트 모노머의 화학 구조식은 이하와 같다;
Figure 112016128434834-pct00004
바람직한 형태에 있어서는, 상기 극성 용매는 N,N-디메틸 포름아마이드(DMF)이고; 상기 에테르계 용매는 테트라 하이드로퓨란이다.
바람직한 형태에서는, 화합물 A를 에테르계 용매에 용해시킨 후, 공기 중에서 산화시켜 화합물 B를 제조한다. 이렇게 하여, 화합물 A의 산화 속도는 향상하였다. 에테르계 용매는 테트라하이드로퓨란 1,4-다이옥산이라도 좋다. 반응 과정이나 정제 반응 조건을 간소화하기 위해서는 단계(2)에서 화합물 A를 용해하기 위한 용매와 단계(3)에서 화합물 B를 용해하기 위한 용매는 일치로 한다.
바람직한 형태에서는, 상술의 단계(1), 단계(3)이 종료 후에 정제 처리하는데, 구체적으로:
(1) 화합물 A의 정제: 반응 종료 후, 감압으로 반응물의 용매를 류거하고, 증류수로 희석하여, 에틸아세트산으로 추출하고, 마지막으로 유기상을 회전 증발하여 황색 점성형의 화합물 A을 얻는다;
(2) 2 유황 5원환 관능기 함유 환상 카르보네이트 모노머의 정제: 반응 종료 후, 여과하고, 여액을 회전 농축을 거쳐서, 디에틸에테르로 재결정하며 황색 결정의 2 유황 5원환 관능기 함유 환상 카르보네이트 모노머를 얻는다.
상술 감압 증류, 추출, 회전 증발, 회전 농축 및 재결정은 모두 기존 기술에 속하는 것이며, 당업자는 필요에 따라 적정 선택할 수 있다. 본 발명은 화합물 A를 정제할 경우에, 에틸아세트산에서 4회 추출하는 것과 환상 카르보네이트를 정제할 경우에, 디에틸 에테르에서 3-5차 재결정하는 것이 바람직하다.
상술 2 유황 5원환 관능기 함유 환상 카르보네이트 모노머의 제조 프로세스는 이하와 같이 나타낸다.
Figure 112016128434834-pct00005
상술의 2 유황 5원환 관능기 함유 환상 카르보네이트 모노머는 개환 중합에 의해 측쇄에 2 유황 5원환을 포함하는 폴리카르보네이트가 얻어지고, 해당 2 유황 5원환 기는 개환 중합에 영향되지 않기 때문에, 보호와 탈보호 프로세스가 필요로 하지 않는다. 예를 들면, 상술 환상 카르보네이트 모노머는 디클로로메탄에서 폴리 에틸렌 글리콜을 개시제로 하여 비스[비스(트리메틸실릴)아미드]아연을 촉매로서 개환 중합, 블록 폴리머를 형성할 수 있다. 그 반응식은 다음과 같다.
Figure 112016128434834-pct00006
상술 환상 카르보네이트 모노머는 또 다른 환상 에스테르, 환상 카르보네이트 모노머와 개환 혼성 중합 반응하여, 랜덤 공중합체 및 블록 공중합체를 제조할 수 있다. 상기 다른 환상 카르보네이트는 트리메틸렌 환상 카르보네이트(TMC)를 포함하고, 상기 다른 환상 에스테르모노머는 카프로락톤(ε-CL), 락티드(LA) 또는 글리콜리드(GA)를 포함한다.
각 측쇄에 2 유황 5원환을 포함하는 기능성 폴리카르보네이트는 촉매량의 환원제, 예를 들면, 디티오트레이톨(dithiothreitol) 또는 글루타티온(glutathione)의 촉매 작용 하에서 불안정한 화학적 가교를 형성할 수 있으나, 세포 내의 환원 환경 하에서 급속히 탈가교된다. 그러므로 각 측쇄에 2 유황 5원환을 포함하는 기능성 폴리카르보네이트는 예를 들면 순환 안정한 약물 담체의 제조에 이용할 수 있어, 표적 세포 내에서 약물을 급속히 방출할 수 있다는 뛰어난 실용적 가치를 지닌다.
상술한 형태에 따르면, 본 발명은 종래 기술과 비교해서 다음과 같은 장점이 있다.
1. 본 발명에 따른 2유황 5원환 관능기 함유 환상 카르보네이트 모노머는 처음 개시된 것이며, 2개의 반응로(세개의 단계)만 있으면 효율적으로 용이하게 제조할 수 있어, 종래 기술의 보호와 탈보호 프로세스가 필요로 하지 않는다.
2. 본 발명에 개시된 2유황 5원환 관능기 함유 환상 카르보네이트 모노머는 2유황 5원환 기가 환상 카르보네이트 모노머의 개환 중합에 영향되지 않기 때문에 종래 기술의 보호와 탈보호 프로세스를 필요하지 않고 개환 중합하여 측쇄에 2유황 5원환을 포함하는 기능성 폴리카르보네이트를 얻을 수 있다.
3. 본 발명에 개시된 환상 카르보네이트 모노머의 제조는 간단하게, 각 모노머로부터 용이하게 개환 중합하여 환원에 민감하고 가역적으로 가교될 수 있다는 특성을 가지는 카르보네이트 중합체를 얻을 수 있다. 이 중합체는 더욱 자기 조직화할 수 있고, 약물 방출계의 제어, 조직 공학과 바이오 칩에 이용되어, 생물 재료에서도 좋은 응용 가치를 지닌다.
도 1은 실시예 1의 2유황 5원환 관능기 함유 환상 카르보네이트 모노머의 핵자기 스펙트럼이다.
도 2는 실시예 1의 2유황 5원환 관능기 함유 환상 카르보네이트 모노머의 매스 스펙트럼이다.
도 3은 실시예 1의 2유황 5원환 관능기 함유 환상 카르보네이트 모노머의 UV흡수 스펙트럼이다.
도 4는 실시예 3의 블록 폴리머 PEG5k-b-PCDC2.8k의 핵자기 스펙트럼이다.
도 5는 실시예 4의 블록 폴리머 PEG5k-P(CDC2.5k-co-CL3.9k)의 핵자기 스펙트럼이다.
도 6은 실시예 6의 중합체 PEG5k-b-PCDC2.8k 가교 나노 입자의 Raw264.7과 MCF-7세포에 대한 독성의 결과를 나타내는 도이다.
도 7은 실시예 7에서의 독소루비신 부하의 중합체 PEG5k-b-PCDC2.8k 가교 나노 입자의 체외로의 방출 결과를 나타내는 도이다.
도 8은 실시예에서의 독소루비신 부하의 중합체 PEG5k-b-PCDC2.8k 가교 나노 입자의 Raw264.7세포에 대한 독성의 결과를 나타내는 도이다.
도 9는 실시예 8에서의 독소루비신 부하의 중합체 PEG5k-b-PCDC2.8k 가교 나노 입자의 마우스 체내의 혈액 순환의 결과를 나타내는 도이다.
도 10은 실시예 9에서의 독소루비신 부하의 중합체 PEG5k-b-PCDC2.8k 가교 나노 입자의 흑색종 마우스에 대한 생물 분포의 결과를 나타내는 도이다.
도 11은 실시예 10에서의 독소루비신 부하의 중합체 PEG5k-b-PCDC2.8k 가교 나노 입자의 흑색종 마우스에 대한 종양의 증식 억제의 곡선도이다.
도 12는 실시예 10의 마우스 체중 변화의 곡선도이다.
도 13은 실시예 10의 마우스의 생존 곡선도이다.
이하, 실시예와 도면에 근거하여 본 발명을 더욱 설명한다.
실시예 1: 2유황 5원환 관능기 함유 환상 카르보네이트 모노머(CDC)의 합성
Figure 112016128434834-pct00007
1, 수황화 나트륨 수화물(28.25 g, 381.7 mmol)을 400 mL N,N-디메틸 포름아마이드(DMF)에 용해하여, 50℃에서 완전 용해까지 가열하고, 디브로모 네오펜틸글리콜(20 g, 76.4 mmol)을 한 방울씩 떨어뜨리고 48시간 반응시켰다. 감압에서 반응물의 용매 DMF를 류거하고, 그 후 200 mL 증류수로 희석하고, 250 mL 에틸아세트산으로 4회 추출하고 마지막으로 유기상을 회전 증발하여 황색 점섬형의 화합물 A을 얻어, 수율이 70%였다.
2, 400 mL의 테트라하이드로퓨란(THF)에 용해된 화합물 A를 공기 중에서 24시간 방치하여 분자 간의 메르캅토기(sulfhydryl group)가 산화된 유황-유황 결합으로 되어, 화합물 B을 얻어, 수율이 98% 이상이었다.
3, 질소 분위기 하, 화합물 B(11.7 g, 70.5 mmol)를 건조한 THF(150 mL)에 용해하여, 완전 용해까지 교반하였다. 다음으로, 0℃까지 냉각하여, 에틸클로로포메이트(15.65 mL, 119.8 mmol)를 첨가하여, 그 후 Et3N(22.83 mL, 120.0 mmol)을 한 방울씩 적하하였다. 적하 종료 후, 해당 반응 장치는 얼음물 욕조 조건하에서 4 시간 반응하였다. 반응 종료 후, 여과에 의해 생성한 Et3N·HCl을 제거하고 여액은 회전 농축을 거쳐 마지막으로 디에틸 에테르로 여러번 재결정을 하여 황색 결정, 즉, 2유황 5원환 관능기 함유 환상 카르보네이트 모노머(CDC)를 얻고, 수율이 64%였다.
도 1은 상술의 생성물인 CDC의 핵자기 스펙트럼이며, 1H NMR(400 MHz, CDCl3): δ 3.14(s, 4H), 4.51(s, 4H). 원소 분석: C: 41.8%, H: 4.20%, O: 24.3%(이론: C: 41.67%, H: 4.17%, O: 25%, S: 33.3%), CDC 모노머의 질량 분석: MS: 192.5(이론 분자량: 192), 도 2를 참조한다. 도 3은 상이한 농도의 상술 생성물의 모노머 CDC의 테트라하이드로퓨란 용액의 UV 스펙트럼이며 모노머에는 2 유황 5원환이 330 nm에서 흡수되어, 흡수 강도가 모노머 농도의 증대에 따라 증강하였다.
실시예 2: 2유황 5원환 관능기 함유 환상 카르보네이트 모노머(CDC)의 합성
1, 수황화 나트륨 수화물(28.25 g, 381.7 mmol)을 400 mL 디메틸설폭사이드(DMSO)에 용해하여 40℃에서 완전 용해까지 가열하고, 디브로모 네오펜틸글리콜(20 g, 76.4 mmol)을 한 방울씩 떨어뜨리고, 48시간 반응하였다. 감압에서 반응물의 용매 DMSO을 류거하고, 그 후 200 mL 증류수로 희석하고 250 mL 에틸아세트산으로 4회 추출하고 마지막으로 유기상 회전 증발에 의해 황색 점성형의 화합물 A을 얻고, 수율이 42%였다.
2, 400 mL의 1,4-다이옥산에 용해된 화합물 A을 공기 중에서 24시간 방치하여 분자 간의 메르캅토기가 산화된 유황-유황 결합으로 되어, 화합물 B을 얻어, 수율이 98% 이상이었다.
3, 질소 분위기의 보호 하에서 화합물 B(11.7 g, 70.5 mmol)을 건조한 1,4-다이옥산(150 mL)에 용해하여, 완전 용해까지 교반하였다. 다음으로 0℃까지 냉각하고, 에틸클로로포메이트(15.65 mL, 119.8 mmol)를 첨가하여, 그 후 Et3N(22.83 mL, 120.0 mmol)을 한 방울씩 적하하였다. 적하 종료 후, 해당 반응 장치를 얼음 물 욕조 조건하에서 4 시간 반응하였다. 반응 종료 후 생성한 Et3N·HCl을 여과하여 제거하고 여액을 회전 농축한 후, 마지막으로 디에틸 에테르로 여러번 재결정을 하여 황색 결정, 즉, 2유황 5원환 관능기 함유 환상 카르보네이트 모노머(CDC)를 얻어, 수율이 32%였다.
실시예 3: 디블록 폴리머 PEG5k-b-PCDC2.8k의 합성
Figure 112016128434834-pct00008
(식 중, m=114, n=14.6).
질소 환경 하에서, 0.3 g(1.56 mmol) 2유황 5원환 관능기 함유 환상 카르보네이트 모노머(CDC), 2 mL 디클로로메탄을 밀봉 반응기에 넣어, 그 후 분자량이 5000의 폴리에틸렌 글리콜 0.5 g(0.1 mmol)과 촉매인 비스[비스(트리메틸실릴)아미드]아연의 디클로로메탄 용액(0.1 mol/L)1 mL를 넣고, 다음으로 반응기를 밀봉하여, 글러브 박스로부터 꺼내, 40℃의 오일 바스에 넣어 하루 동안 반응시키고, 빙초산에서 반응을 중단시켜, 디에틸 에테르(무수)에서 침전시키고 최종적으로 여과, 진공 건조를 거쳐서 생성물인 환상 카르보네이트 중합체 PEG5k-b-PCDC2.8k를 얻었다.
도 4는 상기 순환 카르보네이트 중합체의 핵자기 스펙트럼이다: 1H NMR(400 MHz, CDCl3): 3.08(s, -CCH2), 3.30(m, -OCH3), 4.05(s, -CH2OCOCHCH2-), 4.07(s, -OCH2CCH2O-), 4.31(m, -CCH2).
실시예 4: 디블록 폴리머 PEG5k-P(CDC2.5k-co-CL3.9k)의 합성
Figure 112016128434834-pct00009
(식 중, m=114, x=21.9, y=13.0, n=34.9)
질소 환경 하에서, 0.28 g(1.46 mmol) CDC 모노머와 0.4 g(3.51 mmol)의 카프로락톤(ε-CL)을 3 mL 디클로로메탄에 용해하여, 이를 밀봉 반응기에 넣어 그 후 분자량이 5000의 폴리에틸렌 글리콜 0.5 g(0.1 mmol)과 1m의 촉매인 비스[비스(트리메틸실릴)아미드]아연의 디클로로메탄 용액(0.1 mol/L)을 넣고, 다음으로 반응기를 밀봉하고, 글러브 박스에서 꺼내어, 40℃의 오일 바스에 넣어 하루 동안 반응시키고, 빙초산에서 반응을 중단시켜, 디에틸 에테르(무수)에서 침전시키고 최종적으로 여과, 진공 건조를 거쳐서 생성물인 환상 카르보네이트 중합체 PEG5k-P(CDC2.5k-co-CL3.9k)를 얻었다.
도 5는 상기 중합체의 핵자기 스펙트럼이다: 1H NMR(400 MHz, CDCl3):1.40 (m, -COCH2CH2CH2CH2CH2-), 1.65(m, -COCH2CH2CH2CH2CH2-), 2.30(t, -COCH2CH2CH2CH2CH2-), 3.08(s, -CCH2), 3.30(m, -OCH3), 4.03(t, -COCH2CH2CH2CH2CH2O-), 4.05(s, -CH2OCOCHCH2-), 4.07(s, -OCH2CCH2O-), 4.31(m, -CCH2); GPC로 측정한 분자량:14.0kDa, 분자량 분포:1.56.
실시예 5: 중합체 미셀 나노 입자 PEG5k-b-PCDC2.8k의 제조
투석법에 의해 중합체 미셀 나노 입자를 제조하였다. 중합체 PEG5k-b-PCDC2.8k를 N,N-디메틸 포름아마이드(2 mg/mL)에 용해하여, 200 μL을 취하여 800 μL의 인산 완충 용액(10 mM, pH 7.4, PB)에 적하하고, 투석백(MWCO 3500)에 넣어 하룻밤 투석시켜, 물을 5번을 교환하였다. 투석 매체가 PB(10 mM, pH 7.4)이다. 최종적으로는 농도 0.2 mg/mL의 중합체 나노 입자를 얻었다.
실시예 6: 중합체 나노 입자 PEG5k-b-PCDC2.8k의 가교, 탈가교, 세포 독성
나노 입자의 가교는 첨가한 촉매량의 디티오트레이톨(DTT)에 의해 수행하였다. 중합체 나노 입자 수용액에 질소 가스를 10분간 도입하고, 가급적 공기를 배제하도록 하였다. 다음으로, 밀폐 반응기의 나노 입자 용액(1 mL, 0.25 mg/mL, 3.21×10-5 mmol)에 이차수 10 μL에 용해한 디티오트레이톨(DTT)(0.007 mg, 4.67×10-5mmol, 리포산 관능기 몰 수 10%)를 첨가하여, 밀폐하고, 실온에서 교반하여 하루 동안 반응시켰다. 측정한 입자의 크기가 150 나노미터이며, 가교하지 않은 입자의 입경과 비교하여, 15% 정도 작아졌다. 가교 후의 나노 입자는 농도를 100배 희석한 후, 그 입경과 입경 분포가 거의 변화하지 않은 것과, 생리 조건하에서 안정하면서 2유황 원자에 의한 가교는 나노 입자의 안정성을 크게 향상시킬 수 있는 것으로 나타났다.
유황-유황 결합은 환원제, 예를 들면, 글루타티온(GSH)의 작용 하에서 용이하게 개열할 수 있다. 질소 보호 및 37℃의 조건하에서 가교 나노 입자 용액에 질소 가스를 10분간 도입한 후, 중합체 나노 입자 용액 중의 최종 농도가 10 mM이 되도록 GSH를 넣었다. 가교 나노 입자의 입경은 시간 경과적으로 서서히 파괴된다. 이는 중합체의 유황 원자 2개를 포함하는 고리는 다량의 환원 물질의 존재하에서 개열함을 보이고 있다. 세포질 중에서도 고농도의 환원 물질 GSH가 존재하므로 제조한 나노 약물 담체가 순환 안정이었고, 세포 내에 흡수되자 급속히 해리하여 약물이 방출되었다.
MTT법에 의해 가교 미셀 나노 입자에 대한 세포 독성을 측정하였다. 사용한 세포는 MCF-7(사람 유선암 세포)세포와 Raw 264.7(마우스 대식 세포)세포였다. MCF-7 세포 또는 Raw 264.7 세포를 1×104개/mL이 되도록 96구 플레이트에 파종하고, 각 구에 100 μL으로 세포가 벽에 붙을 때까지 배양하고, 실험조에 농도의 다른 중합체 나노 입자를 포함하는 배양액을 넣어 별도 세포 공백 대조구와 배지 공백구를 설치하여, 평행구를 4개로 하였다. 인큐베이터에서 24시간 배양한 후, 96구 플레이트를 꺼내어, MTT(5.0 mg/mL) 10μL을 첨가하여 4시간 배양하고, 그 후에 각 구에 150 μL의 DMSO으로 용해하여 생성한 결정자를 첨가하여 마이크로 플레이트 리더로 492 nm에서 흡광(A)를 측정하여 배지의 공백구를 제로로 하고, 세포 생존율을 계산하였다.
Figure 112016128434834-pct00010
식 중, AT는 실험조의 490 nm에서의 흡광도이고, AC는 공백 대조 조의 492 nm에서의 흡광도이다. 중합체의 농도가 각각 0.1, 0.2, 0.3, 0.4, 0.5 mg/mL이었다. 도 6은 나노 입자의 세포 독성의 결과이며, 도 6에서 알 수 있는 바와 같이, 중합체 나노 입자 농도가 0.1 mg/mL에서 0.5 mg/mL까지 증대한 경우, Raw264.7 세포와 MCF-7 세포의 생존율은 여전히 85%보다 높고, PEG5k-b-PCDC2.8k 중합체 나노 입자는 양호한 생체 적합성을 가진 것으로 나타났다.
실시예 7: 가교 미셀 나노 입자 PEG5k-b-PCDC2.8k의 약물 부하, 체외로 방출 및 세포 독성
독소루비신을 약물로 하였다. 항암 약물인 독소루비신은 형광 민감성 물질이므로 모든 조작이 차광 조건하에서 수행하였다. 우선, 독소루비신의 염산염을 제거하고, 그 조작에 대해서는 다음과 같다. 1.2 mg(0.002 mmol) 독소루비신을 225 μL의 DMSO에 녹여 트리에틸아민 0.58 mL(m=0.419 mg, 0.004 mmol)을 첨가하여 12시간 교반하고, 상층 청액을 흡인 제거하였다. 독소루비신의 DMSO 용액의 농도가 5.0 mg/mL이었다. 나노 중합체 나노 입자 PEG5k-b-PCDC2.8k를 N,N-디메틸 포름아미드(DMF)에 용해하였다. 독소루비신의 디메틸설폭사이드 용액과 중합체 나노 입자 PEG5k-b-PCDC2.8k의 DMF 용액을 소정의 약물과 중합체의 질량비로 균일하게 혼합하고 교반하면서 부피의 4배가 되는 양의 이차수(15 s/d) 를 서서히 넣고, 적하 후 일차 물을 투석하였다.
약물 부하 미셀 나노 입자의 가교도 실시예 5의 가교 방법으로 수행하였다. 100 μL 가교 독소루비신 부하의 중합체 나노 입자 용액을 냉동 건조하고, 그 후 3.0 mL DMSO에 용해하여, 형광 분광 광도계로 측정하고 독소루비신의 표준 곡선에 합쳐 포매 효율을 계산하였다.
이하의 공식에 의해 약물 부하량(DLC)와 포매 효율(DLE)을 계산하였다.
약물 부하량(wt.%)=(약물 중량/중합체 중량)×100%
포매 효율(%)=(약물 부하 중량/약물 총 투입량)×100%
표 1은 상기 계산한 결과이며, 중합체 PEG5k-b-PCDC2.8k 나노 입자는 소분자 항암 약물인 독소루비신에 대하여 우수한 포매 작용을 가진 것을 알 수 있었다.
표 1은 독소루비신 부하 가교 미셀 나노 입자의 약물 부하량, 포매 효율의 결과이다.
중합체 투여비
(wt.%)
약물 부하량
(wt.%)
포매효율
(%)
사이즈
(nm)
입경분포

PEG5k-b-PCDC2.8k
5 4.0 83.3 150.3 0.17
10 7.4 80.0 162.1 0.22
15 9.1 68.2 173.2 0.19
독소루비신의 방출 실험은 37℃의 항온 쉐이커에서 발진(200rpm)하였다. 약물의 방출은 2조의 중복 샘플을 이용하여 비교하고, 각 조가 각각 2개의 중복 샘플을 가진다: 제1조, 10 mM 글루타티온(GSH)을 첨가한 의사 세포 내 환원 환경 PB(10 mM, pH 7.4)에의 가교 독소루비신 부하의 중합체 나노 입자 방출; 제2조, PB(10 mM, pH 7.4)에의 가교 독소루비신 부하의 중합체 나노 입자의 방출; 약물 부하 중합체 나노 입자 농도가 25 mg/L이고, 0.5 mL를 꺼내 방출용 투석 백(MWCO:12,000-14,000)에 넣어 각 시험관에 대응하는 투석 용매 25 mL를 넣고, 소정의 시간 간격으로 5.0 mL 투석 백 외부 매체를 꺼내어 측정에 제공하고, 시험관에 5.0 mL 대응하는 매체를 추가 투입하였다. EDINBURGH FLS920 형광 광도계를 이용하여 용액 중의 약물 농도를 측정하였다. 도 7은 독소루비신의 누적 방출량과 시간과의 관계를 나타내는 것이다. 도에서 알 수 있듯이, 의사 종양 세포의 환원성 물질 글루타티온(GSH)를 넣은 후, GSH 성분을 넣지 않은 것과 비교해서 약물의 방출이 명확하게 빨라졌고 10 mM 환원 물질 GSH의 존재하에서 약물 부하의 가교 나노 입자는 약물을 효율적으로 방출 수 있음이 밝혀졌다.
DOX부하의 PEG5k-b-PCDC2.8k 가교 나노 입자의 Raw264.7 세포, MCF-7 세포 등에 대한 독성에 대해서 MTT법으로 측정하고, 약물 부하 미가교 나노 입자 및 유리 약물을 대조로 하였다. Raw264.7세포를 예로 하여, Raw264.7 세포를 1×104개/mL로 96구 플레이트에 파종하고, 각 구에 100 μL세포가 벽에 부착할 때까지 배양하였다. 다음으로, 실험조로 각각 0.01, 0.1, 1,5, 10, 50 및 100 μg/mL의 독소루비신 부하 가교 나노 입자 용액, 독소루비신 부하 미가교 나노 입자 용액 및 유리 독소루비신을 함유하는 신선한 배양액을 넣어 별도로 세포 공백 대조구와 배지 공백 구를 만들어 각 구의 평행구를 4개로 하였다. 인큐베이터에서 48시간 배양한 후, 96구 플레이트를 꺼내어, MTT(5.0 mg/mL)10 μL을 첨가하여 4시간 배양한 후, 각 구에 150 μL DMSO으로 용해하고 생성한 결정자를 첨가하여, 마이크로 플레이트 리더를 이용하여 492 nm에서 흡광(A)를 측정하고 배지의 공백구를 제로로 하여, 세포 생존율을 계산하였다. 도 8을 참조한 결과, 독소루비신 부하의 가교 나노 입자는 Raw264.7 세포에 대한 반수 치사 농도가 4.89 μg/mL이므로 DOX부하의 PEG5k-b-PCDC2.8k가교 나노 입자는 세포 안에서 효율적으로 약물을 방출하고 또한 암 세포를 사멸시킬 수 있는 것으로 나타났다.
실시예 8: 약물 부하 PEG5k-b-PCDC2.8k가교 나노 입자의 마우스 체내의 혈액 순환의 측정
실험에서 몸무게 18~20 그램 정도, 4~6주 나이의 C57BL/6 마우스(중국 과학원 상해 생명 과학원 실험 동물 센터)를 채용하여, 칭량 후 체중으로 균일하게 조분하여, 꼬리 정맥에 마우스 체내에 약물 부하 나노 입자와 자유 약물을 주사하고, 또한, DOX의 투여량이 10 mg/kg이며, 0, 0.25, 0.5, 1, 2, 4, 8, 12 및 24시간의 시점의 정시에 약 10 μL 채혈을 하여, 분산법에 의해서 혈액의 중량을 정확히 칭량하여 혈액에 농도 1%의 트리톤 100 μL과 DMF(중에는 20 mM의 DTT, 1M의 HCl을 포함한다) 500 μL을 넣고 추출하여, 원심 분리(20000 회전/분, 20분)후, 상층청액 을 취하여 형광에 의해 각 시점에서의 DOX양을 측정하였다.
도 9는 독소루비신 부하의 중합체 PEG5k-b-PCDC2.8k 가교 나노 입자의 마우스 체내의 혈액 순환의 결과를 나타내는 도이다. 가로축이 시간 점이며, 세로축이 합계 DOX 주사량(ID%/g)에서 1그램 혈액에서의 DOX양이다. 도에서 알 수 있는 바와 같이, 자유 DOX의 순환 기간이 짧아 2시간까지 이미 DOX가 검출되어 버렸으나, 약물 부하 가교 나노 입자는 24시간 후에 여전히 4 ID%/g을 가졌다. 계산에 따라 그것이 마우스 체내의 배출 반감기가 4.67 시간으로 보인 반면, 자유 DOX는 단지 0.21시간으로 되어 약물 부하 가교 나노 입자는 마우스 체내에서 안정되고 비교적 긴 순환 기간을 갖는 것으로 나타났다.
실시예 21: 약물 부하 PEG5k-b-PCDC2.8k 가교 나노 입자의 흑색종 마우스에 대한 생물 분포
실험에서 몸무게 18~20 그램 정도, 4~6주 나이의 C57BL/6 마우스를 채용하여, 피하 주사에 의해 1×106개의 B16 흑색종 세포 주사를 놓고, 약 2주일 후, 종양의 크기가 100~200 mm3이 되었을 때에, 꼬리 정맥 주사에 의해 마우스 체내에 약물 부하 나노 입자와 자유 DOX를 주사하여(DOX 투여량이 10 mg/kg), 6, 12 및 24시간 후에 마우스를 죽게 하여, 종양 및 심장, 간, 비장, 폐장과 신장 조직을 꺼내 청정하여, 칭량 후에 500 μL 1%의 트리톤을 첨가하여 균질기로 분쇄시키고, 900 μL DMF를 첨가하여 추출(중에는 20 mM의 DTT, 1M의 HCl을 포함한다)을 수행하였다. 원심 분리(20000 회전/분, 20분)후, 상층 청액을 취하여 형광에 의해 각 시간 점의 DOX양을 측정하였다.
도 10은 독소루비신 부하의 중합체 PEG5k-b-PCDC2.8k 가교 나노 입자의 흑색종 마우스에 대한 생물 분포의 결과를 나타낸 그림이다. 가로축이 조직 기관이고, 세로축이 합계 DOX 주사량(ID%/g)에서 1그램 당 종양 또는 조직의 DOX양이다. 약물 부하 나노 입자의 6, 12 및 24시간의 시점에서의 종양의 축적량이 각각 3.12, 2.93, 2.52 ID%/g였으며, 자유 DOX의 1.05, 0.52 와 0.29 ID%/g에 비해서 3~12배 증대하여, 약물 부하 가교 나노 입자는 EPR 효과에 의해 종양 부위에 많이 축적되어, 장시간으로 계속할 수 있는 것이 나타났다.
실시예 22: 약물 부하 PEG5k-b-PCDC2.8k가교 나노 입자의 흑색종 마우스에 대한 치료 실험
실험에서 몸무게 18~20 그램 정도, 4~6주 나이의 C57BL/6 마우스를 채용하여 칭량 후 체중으로 균일하게 조분하여, 피하 주사에 의해 1×106개의 B16 흑색 종양 세포 주사를 놓고, 일주일 정도 후 종양의 크기가 30~50 mm3으로 된 경우 0, 2, 4, 6 및 8일에서 꼬리 정맥 주사에 의해 마우스 체내에 약물 부하 나노 입자와 자유 DOX를 주사하였다. 또한, 약물 부하 나노 입자의 DOX량이 10, 20, 30mg/kg이며, 자유 DOX의 투여량이 10 mg/kg이었다. 0일에서 15일까지 매일 각조 마우스의 체중을 측정하고, 버니어(Vernier)로 종양의 체적을 정확히 측정하였다. 또한. 종양 체적의 계산 방법은 V=(L×W×H)/2(식중, L이 종양의 길이, W가 종양의 폭, H가 종양의 두께)이다. 46일 까지 마우스의 생존 상황을 관찰하였다.
도 11은 독소루비신 부하의 중합체 PEG5k-b-PCDC2.8k가교 나노 입자의 흑색종 마우스에 대한종양의 증식 억제 곡선도이다. 도 12는 마우스 체중 변화 곡선도이다. 도 13은 마우스의 생존 곡선도이다. 도에서 DOX 농도가 30 mg/kg, DOX 부하한 나노 입자로 16일 간 치료 후, 종양이 분명히 억제된 반면, DOX가 종양의 증식이 억제되었으나 마우스에 대해서 부작용이 큰 것으로 나타났다. 약물 부하 나노 입자의 DOX의 농도가 30 mg/kg로 되더라도 마우스의 체중이 거의 변화하지 않기 때문에 약물 부하 나노 입자는 마우스에 대해서 부작용이 없는 것을 알 수 있다. 반면, 7일에 DOX 조의 마우스 체중이 23% 떨어진 것은 DOX의 마우스에 대한 부작용이 큰 것으로 나타났다. 마찬가지로 DOX 농도 30mg/kg이나, 46일 DOX 부하의 나노 입자로 치료했더니 마우스가 모두 존활하였으나, 10일 DOX 치료한 것은 모두 사망하였다다. 그리고 대조로 PBS조의 마우스는 35일에 모두 사망하였다. 따라서, 해당 약물 부하 나노 입자는 종양의 증식을 효율적으로 억제하고 더욱 마우스에 대해서 부작용이 없이 담암 마우스의 생존 기간도 연장할 수 있다.
이상의 결과로부터, 본 발명의 모노머로 제조해서 얻은 중합체는, 양호한 생체 적합성을 가지며, 약물 담체로 적용할 경우에, 항종양 약물의 체내에서 순환 기간을 증가시키고 약물이 종양 부위의 축적률을 증가시키고 약물이 정상 조직 손상을 회피하며 종양 세포를 효과적으로 사멸시킬 수 있는 것과 동시에 정상 세포에의 영향이 작다.

Claims (8)

  1. 2 유황 5원환 관능기 함유 환상 카르보네이트 모노머에 있어서, 이의 화학 구조식은 이하에 나타낸 것을 특징으로 하는 2 유황 5원환 관능기 함유 환상 카르보네이트 모노머:
    [화학구조식]
    Figure 112016128434834-pct00011
    .
  2. 극성 용매에서 디브로모 네오펜틸글리콜과 수황화 나트륨 수화물을 반응시켜 화합물 A를 제조하는 단계;
    다음으로, 공기 중에서 화합물 A를 산화시켜 화합물 B를 제조하는 단계; 및
    마지막으로, 질소 분위기 하에서, 환상 에테르계 용매에서 화합물 B와 에틸클로로 포메이트를 반응시켜 2 유황 5원환 관능기 함유 환상 카르보네이트 모노머를 제조하는 단계;를 포함하는 것을 특징으로 하는 제1항의 2 유황 5원환 관능기 함유 환상 카르보네이트 모노머의 제조 방법:
    [화합물 A]
    Figure 112016128556312-pct00025

    [화합물 B]
    Figure 112016128556312-pct00026
    .
  3. 제2항에 있어서,
    상기 디브로모 네오펜틸글리콜 및 수황화 나트륨 수화물의 몰비는 (2.5~10):1이고, 화합물 B와 에틸클로로 포메이트의 몰비는 1:(2~4)인 것을 특징으로 하는 2 유황 5원환 관능기 함유 환상 카르보네이트 모노머의 제조 방법.
  4. 제2항에 있어서,
    화합물 A를 제조하는 단계의 반응 온도는 50℃이고, 반응 시간은 48시간이며, 화합물 B를 제조하는 단계의 화합물 A의 산화 시간은 24시간이고,
    환상 카르보네이트 모노머를 제조하는 단계의 반응 온도는 얼음물 욕조이고, 반응 시간은 4시간인 것을 특징으로 하는 2 유황 5원환 관능기 함유 환상 카르보네이트 모노머의 제조 방법.
  5. 제2항에 있어서,
    상기 극성 용매는 N, N-디메틸 포름아마이드(DMF)이고, 환상 에테르계 용매는 테트라하이드로퓨란 또는 1,4-다이옥산인 것을 특징으로 하는 2 유황 5원환 관능기 함유 환상 카르보네이트 모노머의 제조 방법.
  6. 제2항에 있어서,
    화합물 A를 에테르계 용매에 용해시킨 후, 공기 중에서 산화시켜 화합물 B를 제조하는 것을 특징으로 하는 2 유황 5원환 관능기 함유 환상 카르보네이트 모노머의 제조 방법.
  7. 제6항에 있어서,
    상기 에테르계 용매는 테트라하이드로퓨란 또는 1,4-다이옥산인 것을 특징으로 하는 2 유황 5원환 관능기 함유 환상 카르보네이트 모노머의 제조 방법.
  8. 제2항에 있어서,
    (1) 화합물 A의 정제: 반응 종료 후, 감압으로 반응물의 용매를 류거하고, 증류수로 희석하여, 에틸아세트산으로 추출하고, 마지막으로 유기상을 회전 증발하여 황색 점성형의 화합물 A을 얻는 것;과,
    (2) 2 유황 5원환 관능기 함유 환상 카르보네이트 모노머의 정제: 반응 종료 후, 여과하고, 여액을 회전 농축을 거쳐서, 디에틸에테르로 재결정하며 황색 결정의 2 유황 5원환 관능기 함유 환상 카르보네이트 모노머를 얻는 것;인 정제 처리를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 2 유황 5원환 관능기 함유 환상 카르보네이트 모노머의 제조 방법.
KR1020167036688A 2014-05-28 2015-05-27 2 유황 5원환 관능기를 포함하는 환상 카르보네이트 모노머 및 이의 제조방법 KR101793483B1 (ko)

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Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN104004001B (zh) * 2014-05-28 2016-03-30 苏州大学 含双硫五元环功能基团的环状碳酸酯单体及其制备方法
CN104031248B (zh) * 2014-05-28 2016-09-07 博瑞生物医药(苏州)股份有限公司 侧链含双硫五元环功能基团的碳酸酯聚合物及其应用
KR20180104317A (ko) 2016-02-12 2018-09-20 사빅 글로벌 테크놀러지스 비.브이. 본질적 치유성 폴리카보네이트 수지
CN105669964B (zh) * 2016-03-04 2017-11-21 博瑞生物医药(苏州)股份有限公司 卵巢癌特异靶向的生物可降解双亲性聚合物、由其制备的聚合物囊泡及应用

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102657873A (zh) 2012-05-21 2012-09-12 苏州大学 一种双亲性聚合物构成的囊泡及其应用
WO2013004296A1 (en) 2011-07-04 2013-01-10 Ssens B.V. Method for making a polymer, a polymer article, a biodevice, and cyclic carbonate
CN104004001A (zh) 2014-05-28 2014-08-27 苏州大学 含双硫五元环功能基团的环状碳酸酯单体及其制备方法
CN104031248A (zh) 2014-05-28 2014-09-10 苏州大学 侧链含双硫五元环功能基团的碳酸酯聚合物及其应用

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2001131170A (ja) * 1999-10-29 2001-05-15 Japan Chemical Innovation Institute 多官能六員環カーボナート化合物の製造方法及び多官能六員環カーボナート化合物
US8012539B2 (en) * 2008-05-09 2011-09-06 Kraton Polymers U.S. Llc Method for making sulfonated block copolymers, method for making membranes from such block copolymers and membrane structures
JP5746629B2 (ja) * 2008-10-10 2015-07-08 ポリアクティヴァ・プロプライエタリー・リミテッド 生分解性ポリマー−生物活性部分の複合体
US8143369B2 (en) * 2009-06-02 2012-03-27 International Business Machines Corporation Polymers bearing pendant pentafluorophenyl ester groups, and methods of synthesis and functionalization thereof
CN101665569B (zh) * 2009-07-23 2011-09-28 苏州大学 侧链用硫辛酸修饰的亲水性聚合物及其制备和应用
CN101633654B (zh) * 2009-07-23 2013-10-09 苏州大学 含有丙烯酸酯类功能基团的环碳酸酯单体及其制备和应用
CN102212146B (zh) * 2009-07-23 2013-02-13 苏州大学 一种侧链用硫辛酸修饰的亲水性聚合物
KR101590086B1 (ko) * 2010-01-27 2016-02-01 주식회사 엘지화학 리튬 이차전지
JP6480340B2 (ja) * 2012-11-15 2019-03-06 ブランデイズ ユニバーシティー 環状ジスルフィドを用いるシステイン残基のテザリング
CN103772347B (zh) * 2014-01-15 2016-02-17 常州南京大学高新技术研究院 一种制备含乙二醇醚侧基的碳酸酯单体的方法

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2013004296A1 (en) 2011-07-04 2013-01-10 Ssens B.V. Method for making a polymer, a polymer article, a biodevice, and cyclic carbonate
CN102657873A (zh) 2012-05-21 2012-09-12 苏州大学 一种双亲性聚合物构成的囊泡及其应用
CN104004001A (zh) 2014-05-28 2014-08-27 苏州大学 含双硫五元环功能基团的环状碳酸酯单体及其制备方法
CN104031248A (zh) 2014-05-28 2014-09-10 苏州大学 侧链含双硫五元环功能基团的碳酸酯聚合物及其应用

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