CN1895676A - 聚乙二醇为载体的紫杉醇或多烯紫杉醇的前药 - Google Patents
聚乙二醇为载体的紫杉醇或多烯紫杉醇的前药 Download PDFInfo
- Publication number
- CN1895676A CN1895676A CNA2005100277369A CN200510027736A CN1895676A CN 1895676 A CN1895676 A CN 1895676A CN A2005100277369 A CNA2005100277369 A CN A2005100277369A CN 200510027736 A CN200510027736 A CN 200510027736A CN 1895676 A CN1895676 A CN 1895676A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- paclitaxel
- prodrug
- docetaxel
- acid
- taxol
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
Images
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Epoxy Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
本发明提供了一种聚乙二醇为载体的紫杉醇或多烯紫杉醇的前药及其制备。通过研究我们发现，以聚乙二醇为载体，以羟基乙酸，L—乳酸，或者他们的齐聚物为连接臂，在紫杉醇或多烯紫杉醇的2′或者7′位羟基上发生键合反应，得到了新型紫杉醇或多烯紫杉醇前药。本发明制备的紫杉醇或多烯紫杉醇前药在水中的溶解性显著增加，紫杉醇溶解度为0.1－5mg/ml，紫杉醇的含量为1％－30％(重量比)。动物药效学实验表明：与市售紫杉醇相比，紫杉醇前药的抑瘤率明显增强。
Description
技术领域
本发明涉及一种聚乙二醇为载体的紫杉醇或多烯紫杉醇的前药及其制备方法，属于水溶性紫杉醇或多烯紫杉醇的衍生化合物。
技术背景
紫杉醇(paclitaxel，Taxol)是从太平洋紫杉树(pacific Yew)的树皮中分离出的一种天然产物。紫杉醇具有良好的抗癌活性，成为继阿霉素和顺铂之后的第三代抗肿瘤药物，它对有丝分裂纺锤体具有毒性并且是较强的细胞抑制剂。紫杉醇治疗卵巢癌、乳腺癌有良好的效果，对治疗前列腺癌、上肠胃道癌、小细胞性和非小细胞性肺癌效果良好。1992年2月29日美国食品及药品管理局正式批准紫杉醇作为治疗晚期卵巢癌的新抗肿瘤药上市。
众所周知，紫杉醇具有重大的应用价值和经济效益，但是它的广泛应用存在着明显的缺点：紫杉醇的水中溶解度为0.006mg/ml，其静脉输注制剂的关键技术是解决它在水中的溶解性。目前临床应用的制剂产品，都是采用聚氧乙烯蓖麻油(Cremophor，表面活性剂)和无水乙醇(v/v 1∶1)作溶剂，制成30mg/5ml的溶液，加水溶解，并在8-12hr内稳定(不析出结晶)，临床应用时用注射用溶剂(如5％葡萄糖等)稀释后静脉滴注。这种制剂形式存在毒副反应大、应用不便等严重缺陷。利用物理或化学修饰等方法提高紫杉醇的溶解性，是一个期待解决的技术问题。
前药是指活性原药的化学衍生物，一般无活性，它在体内转化成原药而发挥药效。为了解决紫杉醇的水溶性，开发紫杉醇前药越来越受到重视。近年来的深入研究，证明聚乙二醇是无毒的、与生物相适的、无感染的和非抗原性的药物良好载体；另外，它又有着良好的水溶性及与其它有机物的良好可溶性，有利于进行化学反应修饰的特性。并且通过控制分子量的大小及药物与聚合物之间的连接臂，可以改变三者结合物在人体内循环周期和释放速度。
中国专利00109748.2公开了一种聚乙二醇支载的紫杉醇或多烯紫杉醇的前药，利用氨基酸或寡肽把水溶性的聚乙二醇与紫杉醇或者是把聚乙二醇与多烯紫杉醇键接起来构成紫杉醇或多烯紫杉醇的衍生化合物。97194360.5公开了紫杉醇和紫杉酯的水溶性组合物，它是将紫杉醇或多烯紫杉醇与水溶性螯合剂、聚乙二醇或者聚(L-谷氨酸)或聚(L一天冬氨酸)之类的聚合物共轭而制成的。
发明内容
本发明的目的是提供了一种聚乙二醇为载体的紫杉醇或多烯紫杉醇的前药。通过研究我们发现，以聚乙二醇为载体，以羟基乙酸，L-乳酸，或者他们的齐聚物为连接臂，在紫杉醇或多烯紫杉醇的2′或者7′位羟基上发生键合反应，得到了在2′或者7′位羟基上连接以下结构的紫杉醇或多烯紫杉醇前药：
其中，R为H或CH3，n为0，1，...，5。
在优选的方案中，R为H；在另一优选方案中，n优选为0；在最优选的方案中，R为H，n为0。
本发明通过以下方法制备：
A、制备官能团化的聚合物聚乙二醇二酸或者单酸
将聚乙二醇或者聚乙二醇单甲醚经甲苯共沸除水后与过量的酸酐在干燥的四氢呋喃中，在二甲氨基吡啶催化下回流反应72小时。
B、羧基保护的羟基乙酸或乳酸的制备
将羟基乙酸或乳酸在催化剂的存在下，与叔丁基溴反应。
C、聚乙二醇二酸或者单酸与羟基乙酸或乳酸的连接
将上述步骤A制得的聚乙二醇二酸或者单酸，和步骤B制备的羧基保护的羟基乙酸或者乳酸，溶解在二氯甲烷中，在二环己基碳二亚胺及二甲氨基吡啶作用下，室温反应24小时制得。然后把所得的聚合物用三氟乙酸脱保护，得到端基为羧基的带有连接臂的聚乙二醇。
D、药物分子的引入
将上述连有羟基乙酸或者乳酸的聚乙二醇与紫杉醇或多烯紫杉醇，在干燥的二氯甲烷中，在二环己基碳二亚胺与二甲氨基吡啶作用下，冰浴反应24小时制得前药。
在本发明优选的实施例中，以羟基乙酸为连接臂，以紫杉醇为药物分子，上述制备方法的合成路线如下所示：
通过以上方法制备的紫杉醇衍生物为白色固体。本发明制备的紫杉醇或多烯紫杉醇衍生物溶解度为0.1-5mg/ml，紫杉醇的含量为1％-30％(重量比)。与市售紫杉醇相比，前药的抑瘤率增加12％。
在本发明中，所用的聚乙二醇可以为两端带羟基，或者单端为羟基，分子量为2000-40000。优选2000，5000、20000；最优选5000。
所用的连接臂可以是羟基乙酸，L-乳酸，或者他们的齐聚物。
紫杉醇或多烯紫杉醇与聚乙二醇的连接位置可以是2′位羟基，也可以是7′位羟基。
本发明的紫杉醇前药在水相中具有明显改善的溶解性，因此，可以更有效的方式输送至癌症患者体内。
本发明的前药可以各种形式应用。例如可制备成可注射的药物或以粉末使用，也可以与药用稀释剂、载体或赋形剂混合，形成药物组合物。可以静脉，口服或经其它途径向患者给药。通过此给药方式，可向患者提供有效剂量的紫杉醇或多烯紫杉醇。
在本发明中，用HNMR表征前药的合成，紫杉醇前药图谱与聚合物载体图谱相对照，可以检测到紫杉醇的特征谱；所得PEG前药中紫杉醇的含量用紫外分光光度计来测定。
药效评价：裸鼠于右侧腋窝皮下接种Lewis肺癌细胞，长至一周后，分别注射紫杉醇前药或市售紫杉醇，在第4天和第8天再次给药，2周后，观察肿瘤体积大小的变化。
附图说明
图1：聚合物载体HNMR图谱与紫杉醇前药HNMR图谱
A聚合物载体图谱
B紫杉醇前药图谱
图2：紫杉醇前药和市售紫杉醇抑瘤效果比较
A给药2周后裸鼠荷瘤体积大小直观图
左上为对照组；
右上为市售紫杉醇组；
右下为紫杉醇前药组。
B给药后裸鼠荷瘤体积变化曲线
具体实施例——
实施例一：聚乙二醇5000-丁二酸-羟基乙酸-紫杉醇的合成
1、端甲氧聚乙二醇的官能化
在100ml的三口瓶中，配有回流冷凝装置和磁搅拌子，烘烤反应装置换气三次(高纯氩)，在气体保护下，加入10g聚合物和预先称好的丁二酸酐1g，以及等摩尔量的二甲氨基吡啶(DMAP)，加入60ml无水无氧的四氢呋喃，回流反应72小时。反应完毕后，浓缩溶剂，而后向残余物中加入10ml 0.1M的碳酸氢钠水溶液，滤液用10ml 0.1N的盐酸酸化，用盐酸将溶液的pH值调到3-4，而后用100ml的乙酸乙酯洗涤水层三次，合并乙酸乙酯溶液并用饱和的氯化钠溶液洗涤二次，加入无水硫酸镁干燥，然后过滤干燥剂，浓缩溶剂至2ml，加入无水乙醚100ml沉淀产物，得到白色沉淀，室温下真空干燥，用于下一步反应。
2、羧基保护的羟基乙酸的制备
在100ml的三口瓶中，称量9g羟基乙酸，加入500ml乙醚，待其充分溶解后，加入5ml叔丁基溴，避光，然后加入催化剂，反应24小时，然后过滤掉反应体系中的沉淀，浓缩溶剂至无水乙醚被全部抽走。把所得残留物用碱溶液调pH值至碱性，然后用二氯甲烷萃取3次，无水硫酸镁干燥，过滤并浓缩溶剂，然后进行柱分离，展开剂为乙酸乙酯∶石油醚＝1∶4。
3、官能化的聚乙二醇与羟基乙酸的连接
在100ml的三口瓶中，加入2g官能化的端甲氧基聚乙二醇，0.3g羧基保护的羟基乙酸，溶于15ml二氯甲烷中，在冰浴条件下加入0.5gDCC及催化量的DMAP，然后室温下反应24小时。反应完毕后，过滤掉生成的沉淀，然后浓缩溶剂至1ml，加入100ml无水乙醚，得到白色沉淀，室温下真空干燥。把所得的聚合物加入到100ml三口瓶中，加入20ml二氯甲烷，10ml三氟乙酸，反应2小时，然后浓缩溶剂至1ml，然后加入无水乙醚100ml沉淀产物，得到白色沉淀，室温下真空干燥。
4、端甲氧基聚乙二醇5000-丁二酸-羟基乙酸-紫杉醇的合成
在100ml的三口瓶中，加入1.5g聚合物，1.0g紫杉醇，溶于20ml二氯甲烷中，在冰浴条件下加入0.25gDCC及催化量的DMAP，然后室温下反应24小时。反应完毕后，过滤掉生成的沉淀，然后浓缩溶剂至1ml，加入100ml无水乙醚，得到白色沉淀，室温下真空干燥。把所得沉淀重新溶于二氯甲烷中，然后浓缩至1ml，然后加入100ml异丙醇进行冷冻结晶，减压过滤，得到白色固体，并用乙醚洗涤，室温下真空干燥。紫杉醇含量为28％。
Claims (6)
1、一种聚乙二醇支载的紫杉醇或多烯紫杉醇的前药，特征在于在紫杉醇或多烯紫杉醇的2′或者7′位羟基上连接如下结构：
其中，R为H或CH3，n为0，1，…，5。
2、权利要求1所述的紫杉醇或多烯紫杉醇的前药，其中R为H。
3、权利要求1所述的紫杉醇或多烯紫杉醇前药，其中n为0。
4、权利要求1所述的紫杉醇或多烯紫杉醇前药，其中R为H，并且n为0。
5、权利要求1所述前药的制备方法，包括以下步骤：
A、将聚乙二醇或者聚乙二醇单甲醚经甲苯共沸除水后与过量的酸酐在干燥的四氢呋喃中，在二甲氨基吡啶催化下回流反应；
B、将羟基乙酸或乳酸在催化剂的存在下，与叔丁基溴反应；
C、将上述A所得的聚乙二醇二酸或者单酸，和B所得的羧基保护的羟基乙酸或者乳酸，溶解在二氯甲烷中，在二环己基碳二亚胺及二甲氨基吡啶作用下，室温反应。将所得的聚合物用三氟乙酸脱保护，得到端基为羧基的带有连接臂的聚乙二醇；
D、将上述连有羟基乙酸或者乳酸的聚乙二醇与紫杉醇或多烯紫杉醇，在干燥的二氯甲烷中，在二环己基碳二亚胺与二甲氨基吡啶作用下，冰浴反应。
6、权利要求1所述前药在制备抗肿瘤药物中的应用。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN2005100277369A CN1895676B (zh) | 2005-07-14 | 2005-07-14 | 聚乙二醇为载体的紫杉醇或多烯紫杉醇的前药 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN2005100277369A CN1895676B (zh) | 2005-07-14 | 2005-07-14 | 聚乙二醇为载体的紫杉醇或多烯紫杉醇的前药 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN1895676A true CN1895676A (zh) | 2007-01-17 |
| CN1895676B CN1895676B (zh) | 2010-11-10 |
Family
ID=37608417
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN2005100277369A Active CN1895676B (zh) | 2005-07-14 | 2005-07-14 | 聚乙二醇为载体的紫杉醇或多烯紫杉醇的前药 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN1895676B (zh) |
Cited By (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN102614110A (zh) * | 2012-04-27 | 2012-08-01 | 北京大学 | 稳定的聚乙二醇化药物型胶束组合物及其制备方法 |
| CN101569748B (zh) * | 2008-04-30 | 2012-08-22 | 宁波大学 | 一种水溶性的紫杉醇的前药制备方法 |
| CN101569747B (zh) * | 2008-04-30 | 2012-08-22 | 宁波大学 | 一种聚乙二醇为载体的紫杉醇的前药制备方法 |
| CN103599548A (zh) * | 2013-11-20 | 2014-02-26 | 中国科学院长春应用化学研究所 | 一种紫杉醇高分子键合药及其制备方法 |
| WO2015120822A1 (zh) * | 2014-02-17 | 2015-08-20 | 江苏恩华络康药物研发有限公司 | 一类水溶性紫杉烷类衍生物及其用途 |
| CN106029631A (zh) * | 2014-02-17 | 2016-10-12 | 李勤耕 | 一类羧酸衍生物及其在制备前药中的用途 |
| CN106554329A (zh) * | 2015-09-26 | 2017-04-05 | 南京友怡医药科技有限公司 | 水溶性紫杉醇抗癌药物化合物及其制备方法和应用 |
| CN106554330A (zh) * | 2015-09-26 | 2017-04-05 | 南京友怡医药科技有限公司 | 水溶性多西他赛抗癌药物化合物及其制备方法和应用 |
| CN109336850A (zh) * | 2018-11-15 | 2019-02-15 | 南京友怡医药科技有限公司 | 烷基醇修饰的多西他赛衍生物抗癌药物化合物及其制备方法和应用 |
| CN110613685A (zh) * | 2019-10-23 | 2019-12-27 | 李金鹏 | 一种治疗妇科肿瘤的注射液 |
| CN114159423A (zh) * | 2021-12-21 | 2022-03-11 | 中国科学院长春应用化学研究所 | 一种偶氮基团连接的聚乙二醇化紫杉醇或多西紫杉醇、制备方法、剂型及应用 |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6380405B1 (en) * | 1999-09-13 | 2002-04-30 | Nobex Corporation | Taxane prodrugs |
| CN1125097C (zh) * | 2000-07-05 | 2003-10-22 | 天津大学 | 聚乙二醇支载的紫杉醇或多烯紫杉醇的前药 |
| US20050148534A1 (en) * | 2003-09-22 | 2005-07-07 | Castellino Angelo J. | Small molecule compositions and methods for increasing drug efficiency using compositions thereof |
| CN100361985C (zh) * | 2004-10-26 | 2008-01-16 | 中国科学院长春应用化学研究所 | 可生物降解聚合物的紫杉醇前药及其合成方法 |
-
2005
- 2005-07-14 CN CN2005100277369A patent/CN1895676B/zh active Active
Cited By (19)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN101569748B (zh) * | 2008-04-30 | 2012-08-22 | 宁波大学 | 一种水溶性的紫杉醇的前药制备方法 |
| CN101569747B (zh) * | 2008-04-30 | 2012-08-22 | 宁波大学 | 一种聚乙二醇为载体的紫杉醇的前药制备方法 |
| CN102614110A (zh) * | 2012-04-27 | 2012-08-01 | 北京大学 | 稳定的聚乙二醇化药物型胶束组合物及其制备方法 |
| CN102614110B (zh) * | 2012-04-27 | 2013-12-25 | 北京大学 | 稳定的聚乙二醇化药物型胶束组合物及其制备方法 |
| CN103599548A (zh) * | 2013-11-20 | 2014-02-26 | 中国科学院长春应用化学研究所 | 一种紫杉醇高分子键合药及其制备方法 |
| CN103599548B (zh) * | 2013-11-20 | 2015-08-05 | 中国科学院长春应用化学研究所 | 一种紫杉醇高分子键合药及其制备方法 |
| US20170057973A1 (en) * | 2014-02-17 | 2017-03-02 | Jiangsu Nhwaluokang Pharmceutical Research And Development Co., Ltd | Water-soluble taxane derivatives and uses thereof |
| CN106029631A (zh) * | 2014-02-17 | 2016-10-12 | 李勤耕 | 一类羧酸衍生物及其在制备前药中的用途 |
| WO2015120822A1 (zh) * | 2014-02-17 | 2015-08-20 | 江苏恩华络康药物研发有限公司 | 一类水溶性紫杉烷类衍生物及其用途 |
| US9650390B2 (en) | 2014-02-17 | 2017-05-16 | Jiangsu Nhwaluokang Pharmceutical Research And Development Co., Ltd | Water-soluble taxane derivatives and uses thereof |
| CN106029631B (zh) * | 2014-02-17 | 2018-12-28 | 李勤耕 | 一类羧酸衍生物及其在制备前药中的用途 |
| CN106554329A (zh) * | 2015-09-26 | 2017-04-05 | 南京友怡医药科技有限公司 | 水溶性紫杉醇抗癌药物化合物及其制备方法和应用 |
| CN106554330A (zh) * | 2015-09-26 | 2017-04-05 | 南京友怡医药科技有限公司 | 水溶性多西他赛抗癌药物化合物及其制备方法和应用 |
| CN106554330B (zh) * | 2015-09-26 | 2019-07-05 | 南京友怡医药科技有限公司 | 水溶性多西他赛抗癌药物化合物及其制备方法和应用 |
| CN106554329B (zh) * | 2015-09-26 | 2019-07-05 | 南京友怡医药科技有限公司 | 水溶性紫杉醇抗癌药物化合物及其制备方法和应用 |
| CN109336850A (zh) * | 2018-11-15 | 2019-02-15 | 南京友怡医药科技有限公司 | 烷基醇修饰的多西他赛衍生物抗癌药物化合物及其制备方法和应用 |
| CN110613685A (zh) * | 2019-10-23 | 2019-12-27 | 李金鹏 | 一种治疗妇科肿瘤的注射液 |
| CN110613685B (zh) * | 2019-10-23 | 2021-03-19 | 成植温 | 一种治疗妇科肿瘤的注射液 |
| CN114159423A (zh) * | 2021-12-21 | 2022-03-11 | 中国科学院长春应用化学研究所 | 一种偶氮基团连接的聚乙二醇化紫杉醇或多西紫杉醇、制备方法、剂型及应用 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN1895676B (zh) | 2010-11-10 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN1895676B (zh) | 聚乙二醇为载体的紫杉醇或多烯紫杉醇的前药 | |
| US8323669B2 (en) | Polymer conjugate of taxane | |
| CN1138565C (zh) | 聚合物键接的喜树碱衍生物 | |
| CN103804472B (zh) | 一种紫杉烷类药物前体 | |
| CN1309763C (zh) | 喜树碱的高分子衍生物 | |
| CN101489592A (zh) | 考布他汀的高分子量偶联物 | |
| EP1489125B1 (en) | Compound of hydrophilic polymer-polycarboxyl oligopeptide and medicines, medical composite comprising above compound and use of above compound in medicines | |
| EP2019122A1 (en) | Polymer conjugate of podophyllotoxin | |
| CN110156971A (zh) | 一种两亲性嵌段共聚物及其制备方法和纳米胶束载药系统 | |
| CN101935336B (zh) | 一类水溶性紫杉烷类药物的制备方法和应用 | |
| CN109966507A (zh) | 一种肿瘤靶向的pH和氧化还原双重响应的大分子纳米前药及其制备方法与应用 | |
| CN1961962A (zh) | 两亲性三嵌段共聚物－紫杉醇键合药及其合成方法 | |
| CN100374443C (zh) | 亲水性聚合物-雷公藤提取物的结合物及其药物组合物 | |
| CN1629150A (zh) | 可生物降解聚合物的紫杉醇前药及其合成方法 | |
| CN110772644B (zh) | 聚乙二醇修饰的强心苷类化合物前药及其抗肿瘤用途 | |
| CN103012778B (zh) | 一种具有肿瘤主动靶向性的水溶性紫杉醇聚合物 | |
| CN101569747B (zh) | 一种聚乙二醇为载体的紫杉醇的前药制备方法 | |
| CN103055321A (zh) | 一种聚乙二醇单甲醚-聚磷酸酯两嵌段共聚物及其阿霉素键合药 | |
| CN103263675B (zh) | 一种聚ε-己内酯负载的抗肿瘤前药及其制备方法 | |
| CN108578712B (zh) | 一种聚合物-药物偶联物及其制备方法 | |
| CN101569748B (zh) | 一种水溶性的紫杉醇的前药制备方法 | |
| CN102552930B (zh) | 一种具有细胞靶向作用的水溶性紫杉醇衍生物及其制备 | |
| CN105688225A (zh) | 一种生物降解高分子-多西紫杉醇键合药及其制备方法 | |
| CN110787302A (zh) | 一种pH敏感青蒿琥酯聚合物前药及其制备方法、治疗结肠癌的药物组合物 | |
| CN114276390B (zh) | 一种用于抗肿瘤药物递送的二硫代氨基甲酸酯衍生物纳米药物及其制备方法与应用 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| CP01 | Change in the name or title of a patent holder | ||
| CP01 | Change in the name or title of a patent holder |
Address after: 201210, Zhangjiang hi tech park, Shanghai, Harley Road, No. 5, building 1118 Patentee after: Shanghai ALLIST medicine Polytron Technologies Inc. Address before: 201210, Zhangjiang hi tech park, Shanghai, Harley Road, No. 5, building 1118 Patentee before: SHANGHAI ALLIST PHARMACEUTICALS, Inc. |
|
| CP02 | Change in the address of a patent holder | ||
| CP02 | Change in the address of a patent holder |
Address after: 201203 floor 5, building 1, No. 1118, Halley Road, No. 1227, zhangheng Road, Shanghai pilot Free Trade Zone Patentee after: Shanghai ALLIST medicine Polytron Technologies Inc. Address before: 201210, Zhangjiang hi tech park, Shanghai, Harley Road, No. 5, building 1118 Patentee before: Shanghai ALLIST medicine Polytron Technologies Inc. |
|
| CP02 | Change in the address of a patent holder | ||
| CP02 | Change in the address of a patent holder |
Address after: No. 268 Lingxiaohua Road, Zhoupu Town, Pudong New Area, Shanghai, 201318 Patentee after: Shanghai ALLIST medicine Polytron Technologies Inc. Address before: 5 / F, building 1, 1118 Harley Road, 1227 zhangheng Road, Shanghai pilot Free Trade Zone, 201203 Patentee before: Shanghai ALLIST medicine Polytron Technologies Inc. |