CN85100781B - 抗疟药物青蒿酯的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明属抗疟药物青蒿酯的生产工艺。青蒿酯，化学名二氢青蒿素－１２－α－琥珀酸单酯，为青蒿素的羧酸酯衍生物，其抗疟活性是青蒿素的５倍，可制成水溶性制剂。它是由二氢青蒿素与琥珀酸酐于氯仿中，在三乙胺的催化下，经酯化反应而成。

Description

抗疟药物青蒿酯的制备方法
本发明属抗疟药物的制备方法。
青蒿素是从菊科植物黄花蒿中提取的一种用于治疗疟疾的药物。大量的药理、临床试验结果表明，青蒿素具有作用快、毒副作用小和疗效确切的优点，但也存在剂量较大、复燃率高、在水、油中溶解度均小致使制剂困难等缺点。为了克服青蒿素的上述缺点，有人对其进行了结构改造。与本发明有关的主要工作是将青蒿素C12位羧基还原成羟基，然后在吡啶中与酸酐或酰氯作用，得到一些二氢青蒿素的羧酸酯类衍生物〔药学学报16〔6〕429-431，1981〕。经鼠疟（P.berghei）抗氯喹原虫株筛选，发现其中大多数化合物的抗疟效果超过青蒿素，但是水溶解度小的问题仍未解决。
本发明提供了一种可制成水溶性制剂的青蒿素的羧酸酯衍生物-青蒿酯的制备方法。
青蒿酯（Ⅱ），化学名为二氢青蒿素-12-α-琥珀酸单酯，结构式见反应式，是由二氢青蒿素与琥珀酸酐在弱碱性介质三乙胺的催化下经酯化反应而得。药理和临床试验表明，青蒿酯的抗疟活性是青蒿素的5倍，复燃率也低于青蒿素。由于在C12位上引入了琥珀酸单酯，可以制成水溶性盐，解决了青蒿素不能制成水溶性制剂的困难。青蒿酯钠水溶液注射剂在临床上具有杀灭疟原虫速度比盐酸奎宁、氯喹、喹哌、磷酸咯萘啶等都快、疗效确切、剂量仅为青蒿素的五分之一、未见毒副反应、肌肉和静脉注射均方便等优点，是一种抢救凶险型疟疾比较理想的药物。
青蒿酯的制备：
青蒿酯（Ⅱ）是以二氢青蒿素（Ⅰ）和琥珀酸酐为原料，在氯仿溶剂中，用三乙胺作催化剂，经酯化反应而成。酯化反应在常温下进行，反应时间为4小时。二氢青蒿素与琥珀酸酐的投料比为1∶2.5，三乙胺的用量为二氢青蒿素的0.3倍。
反应式如下式所示：
Figure 85100781_IMG1
实施例：
在装有搅拌器、温度计的50升搪玻璃反应锅中，加入二氢青蒿素3公斤、氯仿25升、琥珀酸酐7.5公斤、三乙胺1.25升（0.91公斤），于常温下搅拌反应4小时，加水15升，用30%盐酸1升酸化至PH3，氯仿层用水洗，无水硫酸钠干燥，回收氯仿，析出之结晶用乙醇重结晶，活性炭脱色，得青蒿酯3.16公斤，收率78.0%，熔点132.5～136℃。
结构测定：
红外光谱：2300-2800Cm-1，1754Cm-1，835Cm-1，877Cm-1，1130Cm-1。
核磁共振（CDCL3、TMS、60MHZ）：
δppm：0.80、0.94、1.34、2.47、2.62、5.27、5.60、9.78。
质谱：M+＝384，结晶元素分析结果，确定分子式为C19H29O8。
X-衍射：正交晶系，空间群为DL-PZlZlZl。
晶包参数：a＝18.781
Figure 85100781_IMG2
，b＝10.528，
c＝9.853
Figure 85100781_IMG4
， z＝4。

Claims (2)

1、一种抗疟药物青蒿酯的制备方法，其特征在于所说的青蒿酯是由二氢青蒿素与琥珀酸酐在氯仿溶剂中，用三乙胺作催化剂，经酯化反应而成，三乙胺的用量为青蒿素的0.3倍。
2、一种如权利要求1所说的青蒿酯的制备方法，其特征在于酯化反应是在常温下进行，反应时间为4小时;二氢青蒿素与琥珀酸酐的投料比为1∶2.5。
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