DK162893B - Benzopyranderivater, deres anvendelse og farmaceutiske praeparater indeholdende disse forbindelser - Google Patents
Benzopyranderivater, deres anvendelse og farmaceutiske praeparater indeholdende disse forbindelser Download PDFInfo
- Publication number
- DK162893B DK162893B DK031385A DK31385A DK162893B DK 162893 B DK162893 B DK 162893B DK 031385 A DK031385 A DK 031385A DK 31385 A DK31385 A DK 31385A DK 162893 B DK162893 B DK 162893B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- propyl
- pharmaceutically acceptable
- compound
- benzo
- dioxo
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D491/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
- C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D311/78—Ring systems having three or more relevant rings
- C07D311/92—Naphthopyrans; Hydrogenated naphthopyrans
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
- C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D311/94—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with rings other than six-membered or with ring systems containing such rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
- C07D493/02—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D493/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D495/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
DK 162893 B
Den foreliggende opfindelse angår hidtil ukendte benzopyraner, sådanne forbindelser til terapeutisk anvendelse, farmaceutiske præparater indeholdende forbindelserne og anvendelse af forbindelserne til fremstilling af et lægemiddel.
5 Benzodipyrandicarboxylsyre-derivater med anti- allergiske egenskaber er omtalt i dansk patentskrift nr. 127.853 og i J. Med. Chem. (1976), 19, 817. Visse benzodipyranderivater substitueret med tetrazolylgrupper og med antiallergiske egenskaber er omtalt i UK patent-10 skrift nr. 1389827. Forskellige pyranoquinolindicarbo-xylsyrer, der også har anti-allergisk aktivitet, er omtalt i norsk fremlæggelsesskrift nr. 154.497 og UK patentskrift nr. 2035312B. Der er nu fundet en hidtil ukendt gruppe af benzopyranderivater, der som nedenfor 15 dokumenteret overraskende har større anti-allergisk ak-• tivitet end forbindelser, der er specifikt omtalt i ovennævnte U.K. patentskrift nr. 1389827, som angår den_ nærmestbeslægtede kendte teknik.
Benzopyranerne ifølge den foreliggende opfindelse 20 er ejendommelig ved, at de har den almene formel
O O
25 AjEl C3H7 ___________________ hvor A og Ajl er ens eller forskellige og er en enkeltbinding, (CH2)m eller phenylen, 30 m er et helt tal fra 1 til 10 inklusive, og E og E·^ er ens eller forskellige og er uafhængigt -COOH eller lH-tetrazol-5-yl, idet dog, når A og Ax hver er en enkeltbinding, E^ i stedet er lH-tetra-zol-5-yl eller C0NR24R25, hvor R24 °9 R25 er ens el” 35 ler forskellige og er hydrogen eller alkyl, eller er farmaceutisk acceptable derivater deraf på form 2
DK 162893 B
af farmaceutisk acceptable salte og/eller, når E og/eller er -COOH, på form af farmaceutisk acceptable estere eller amider af en sådan gruppe.
Foretrukne forbindelser ifølge opfindelsen er 5 ejendommelige ved det i krav 2 og 3’s kendetegnende dele angivne.
Forbindelserne til anvendelse ifølge opfindelsen er ejendommelige ved det i krav 4's kendetegnende del angivne, de farmaceutiske præparater ifølge opfindelsen 10 er ejendommelige ved det i krav 5's kendetegnende del angivne, og anvendelsen ifølge opfindelsen af de omhandlede forbindelser er ejendommelig ved det i krav 6 angivne.
De omhandlede forbindelser kan fremstilles ved, 15 at (a) til fremstilling af en forbindelse med formlen I, hvor mindst den ene af E og Ej er -COOH, en forbindelse svarende til formlen I, men hvor det tilsvarende E eller Ej repræsenterer en til en gruppe -COOH hy- 20 drolyserbar gruppe, hydrolyseres, eller (b) til fremstilling af en forbindelse med formlen I, hvor mindst den ene af E og Ej er lH-tetrazol-5-yl, en forbindelse svarende til formlen I, men hvor det tilsvarende E eller Ej er -CN, omsættes med et azid i et 25 opløsningsmiddel, der er indifferent under reaktionsbetingelserne, eller (c) til fremstilling af en forbindelse med formlen I, hvor Ej er -CONR24R25, hvor R24 °9 R25 er som ovenfor defineret, en forbindelse svarende til formlen 30 I, men hvor Ej er -COL, hvor L er en let eliminerbar gruppe, omsættes med en forbindelse med formlen R24R25*® 35 hvor R24 og R25 er som ovenfor defineret.
Grupper, der er hydrolyserbare til en gruppe -COOH, omfatter carboxylsyreamider, nitriler, carboxyl- 3
DK 162893 B
syrehalogenider og fortrinsvis carboxylsyreestre. Betingelserne ved hydrolysen afhænger af arten af gruppen, men hydrolysen kan gennemføres under anvendelse af konventionel teknik, for eksempel under mildt basiske be-5 tingelser, f.eks. under anvendelse af natriumcarbonat, natriumhydroxid eller natriumbicarbonat, eller under sure betingelser, f.eks. hydrogenbromid i eddikesyre. For carboxylsyreestre foretrækkes det at gennemføre hydrolysen under basiske betingelser, f.eks. under anvendelse 10 af natriumhydroxid i en alkanol, f.eks. methanol. Hydrolysen kan gennemføres ved en temperatur på fra ca. -5 til 120°C alt efter anvendt forbindelse og reagenser.
Egnede opløsningsmidler, der er indifferente under reaktionsbetingelserne for reaktion (b), omfatter 15 dem, hvori begge reagenser er opløselige, f.eks. N,N-di-methylformamid. Andre opløsningsmidler, der kan nævnes, omfatter dimethylsulfoxid, tetrahydrofuran, diethylgly-col og ethylmethylglycol. Reaktionen gennemføres fortrinsvis ved en temperatur på ca. 20-130°C i ca. 1-20 20 timer. Det til reaktionen anvendte azid er fortrinsvis ammonium- eller et alkalimetalazid, f.eks. natrium- eller lithiumazid, men andre azider, f.eks. aluminiumazid eller aziderne af nitrogenholdige baser, f.eks. mono-, di-, tri- eller tetra-methylammonium-, anilinium-, mor-25 pholinium- og piperidiniumazider, kan, om ønsket, også anvendes. Når der anvendes et azid forskelligt fra et alkalimetalazid, kan dette azid fremstilles i reaktionsblandingen ved dobbeltdekomponering. Reaktionen kan, om ønsket, gennemføres i nærværelse af en elektronacceptor, 30 f.eks. aluminiumchlorid, bortrifluorid, ethylsulfonsyre eller benzensulfonsyre. Som et alternativ til de ovennævnte reaktionsbetingelser kan reaktionen gennemføres under anvendelse af hydrogenazid (azoimid) ved en temperatur på ca. 20-150°C i et egnet opløsningsmiddel under 35 højere tryk end atmosfæretryk. Når der anvendes et azid forskelligt fra hydrogenazid, f.eks. natriumazid, vil 4
DK 162893 B
reaktionsproduktet være det tilsvarende salt. Dette salt kan let omdannes til den frie syre ved behandling med stærk syre, f.eks. saltsyre.
Reaktionen ifølge fremgangsmåde (c) gennemføres 5 fortrinsvis i et opløsningsmiddel, der er indifferent under reaktionsbetingelserne, f.eks. diethylether, te-trahydrofuran, halogenerede carbonhydrider, såsom di-chlorethan og dichlormethan, eller 1,4-dioxan. Let eli-minerbare grupper, som L kan repræsentere, omfatter halo logenid, navnlig chlorid, og OCOCF3. Reaktionen gennemføres fortrinsvis ved en temperatur på 0-120°C i 0,5-10 timer. Reaktionen gennemføres fortrinsvis under vandfrie betingelser under en indifferent atmosfære af for eksempel nitrogen eller argon. Reaktionen gennemfø-15 res fortrinsvis i nærværelse af en protonacceptor, f. eks. et overskud af reaktanten med formlen R24R25NH eller en ikke-nukleofil protonacceptor, f.eks. pyridin.
Udgangsmaterialerne for fremgangsmåde (b), dvs. forbindelser svarende til formlen I, men hvor mindst én 20 af E og E^ er -CN, kan fremstilles ved at omsætte forbindelsen svarende til formlen I, men hvor det tilsvarende E eller E-l er -CONH2, med et dehydratiserende reagens. Reaktionen gennemføres fortrinsvis under anvendelse af mindst to molære ækvivalenter af et dehydrati-25 seringsmiddel, f.eks. POCI3, pr. gruppe -C0NH2. Reaktionen kan, om ønsket, gennemføres i nærværelse af en protonacceptor, f.eks. triethylamin. Reaktionen kan gennemføres i nærværelse af et opløsningsmiddel, f.eks. N,N-dimethylformamid, dimethylsulfoxid, pyridin, benzen el-30 ler hexamethylphosphorsyretriamid, eller , et overskud af dehydratationsmidlet kan anvendes som reaktionsmedium. Reaktionen kan gennemføres ved en temperatur på 0-200°C alt efter det anvendte dehydratationsmiddel. Når der anvendes phosphoroxychlorid, foretrækkes en temperatur på 35 0-100°C.
De forbindelser svarende til formlen I, men hvor E eller E-j_ er C0NH2, kan fremstilles på konventionel må- 5
DK 162893 B
de, der er i og for sig kendt, fra den tilsvarende carbo-xylsyreester, f. eks. ved at omsætte esteren med ammoniak i et alkanol- eller dialkylformamid-opløsningsmiddel ved en temperatur på 0-120°C.
5 Når L er halogenid, kan de forbindelser svarende til formlen I, men hvor E eller E·^ er COL, fremstilles ved at omsætte carboxylsyren med for eksempel det tilsvarende thionylhalogenid eller phosphoroyloxyhalogenid, under i og for sig kendte konventionelle betingelser.
10 Når L er 0C0CF3, kan det blandede anhydrid fremstilles ud fra de tilsvarende carboxylsyrederivater ved konventionelle metoder, f.eks. ved omsætning med trifluoreddi-kesyreanhydrid.
Forbindelser med formlen i, hvor mindst én af E 15 og er en carboxylsyreester kan fremstilles ved først at omsætte en carbanion afledt af den tilsvarende forbindelse med formlen IV:
O
CH,CO \
Ti · »Υ-V *''' C3H7 25 hvor A.| og er som ovenfor defineret, med en forbindelse med formlen V:
ECOL3 V
hvor L3 er en let eliminerbar gruppe, og E er som oven-30 for defineret, idet mindst en af E og Ex skal repræsentere en carboxylsyreestergruppe, og derefter at foretage en ringslutning af den opnåede forbindelse.
Reaktionen gennemføres fortrinsvis i et opløsningsmiddel, der er indifferent under reaktionsbetingel-35 serne, f.eks. en alkanol, såsom ethanol, eller dimethyl-formamid. Carbanioner af forbindelsen med formlen IV kan 6
DK 162893 B
dannes ved at behandle forbindelsen med formlen IV med en stærk, ikke-nukleofil base, for eksempel et metal-alkoxid, såsom kalium-t.butoxid eller natriumethoxid, eller et metalhydrid, for eksempel natriumhydrid. Der 5 anvendes fortrinsvis et overskud, for eksempel fire ækvivalenter af base for hvert ækvivalent af forbindelsen med formlen IV. Let eliminerbare grupper, som L3 kan repræsentere, omfatter alkoxy, f.eks. ethoxy. Reaktionen gennemføres fortrinsvis ved en temperatur på ca.
10 20-120°C under en indifferent atmosfære og under vandfrie betingelser.
Den påfølgende ringslutning kan eksempelvis gennemføres ved opvarmning. Forbindelserne med formel IV er enten kendt eller kan ved kendt teknik fremstilles ud 15 fra kendte forbindelser.
Forbindelserne med formlen R24R25NH er enten kendte forbindelser, eller de kan fremstilles ud fra kendte forbindelser under anvendelse af for eksempel en teknik, som beskrevet i eksemplerne. Når R24 og/eller 20 R25 er alkyl, er de fortrinsvis (C^-Cg)alkyl, navnlig (Ci-C6)alkyl, f.eks. methyl, ethyl eller propyl.
Forbindelserne med formlen I og mellemprodukterne for disse kan udvindes fra deres reaktionsblandinger ved konventionelle metoder.
25 Farmaceutisk acceptable derivater af forbindel serne med formlen I omfatter som nævnt farmaceutisk acceptable salte og, når E og/eller Ej er en carboxylsyre-gruppe, farmaceutisk acceptable estre eller amider af carboxylsyregrupperne.
30 Farmaceutisk acceptable salte af. forbindelserne med formlen I omfatter ammonium-, alkalimetal- (f.eks. natrium-, kalium- og lithium-) og jordalkalimetal- (f. eks. calcium- og magnesium-) salte og salte med egnede organiske baser, f.eks. salte med hydroxylamin, lavere 35 alkylaminer, såsom methylamin eller ethylamin, med substituerede lavere alkylaminer, f.eks. hydroxy-substitue- 7
DK 162893 B
rede alkylaminer, såsom tris(hydroxymethyl)methylamin, eller med simple monocycliske nitrogen-heterocycliske forbindelser, f.eks. piperidin eller morpholin. Egnede estre omfatter simple lavere alkylestre, f.eks. ethyle-5 steren, estre afledt af alkoholer indeholdende basiske grupper, f.eks. di(lavereJalkylamino-substituerede alka-noler, såsom beta-(diethylamino)ethylesteren, og acylo-xyalkylestre, f.eks. en (lavere)alkanoyloxy(lavere)-alkylester, såsom pivaloyloxymethylesteren, eller en 10 bis-ester afledt af en dihydroxyforbindelse, f.eks. en di[hydroxy(lavere)alkyl]ester, f.eks. bis-2-oxapropan- 1,3-diyl-esteren. De farmaceutisk acceptable syreadditionssalte af de basiske estre, f.eks. hydrochloridet, hydrobromidet, oxalatet, maleatet eller fumaratet, kan 15 også anvendes. Estrene (når der foreligger en gruppe -COOH) kan fremstilles ved konventionel teknik, f.eks. esterificering eller transesterificering. Amiderne (når der foreligger en gruppe -COOH) kan for eksempel være usubstituerede eller mono- eller di-fCj-Cg)alkylamider 20 og kan fremstilles ved konventionel teknik, f.eks. omsætning af en ester af den tilsvarende syre med ammoniak eller en egnet amin.
Forbindelserne med formlen I og deres farmaceutisk acceptable salte og, når E eller Ej_ er en gruppe 25 -COOH, deres farmaceutisk acceptable estre og amider er anvendelige, fordi de har farmakologisk aktivitet på dyr. De er navnlig anvendelige, fordi de hæmmer frigø-ringen og/eller virkningen af farmakologiske mediatorer, der stammer fra in vivo-kombinationen af visse typer an-30 tistof og specifikt antigen, f.eks. kombinationen af re-aginisk antistof med specifikt antigen (se Eksempel 27 i britisk patentskrift nr. 1.292.601). De hidtil ukendte forbindelser har også vist sig at gribe ind i refleksbanerne hos forsøgsdyr og mennesker og navnlig de reflek-35 ser, der står i forbindelse med lungefunktion. Hos mennesker bliver både subjektive og objektive ændringer, 8
DK 162893 B
der skyldes sensibiliserede personers inhalation af specifikt antigen, hæmmet ved forudgående indgift af de hidtil ukendte forbindelser. De hidtil ukendte forbindelser er således indiceret for anvendelse ved behand-5 ling af reversibel luftvejsobstruktion og/eller forebyggelse af sekretion af overskud af slim. De hidtil ukendte forbindelser er således indiceret for behandling af allergisk astma, såkaldt "indre" astma (hvor ingen sensibilitet over for ydre antigen kan påvises), bronchi-10 tis, hoste og nasale og bronchiale obstruktioner forbundet med almindelig forkølelse. De hidtil ukendte forbindelser kan også være af værdi ved behandling af andre tilstande, hvor antigen-antistof-reaktioner eller overdreven slimsekretion er årsag til eller ledsager sygdom, 15 f.eks. høfeber, visse øjensygdomme, såsom trachoma, ernæringsallergi, f.eks. urticaria og atopisk eksem, og gastrointestinale sygdomme, for eksempel gastrointestinal allergi, navnlig hos børn, f.eks. mælkeallergi, eller ulcerativ collitis.
20 Til ovennævnte anvendelser vil de anvendte doser naturligvis variere med den anvendte forbindelse, anvendelsesmåden og den ønskede behandling. Generelt opnås imidlertid tilfredsstillende resultater, når forbindelserne anvendes i doser på fra 0,001 til 50 mg pr. kg le-25 gemsvægt ved den i Eksempel 27 i britisk patentskrift nr. 1.292.601 foreskrevne test. Til mennesker ligger den foreskrevne totale daglige dosis inden for området fra 0,01 til 1000 mg, fortrinsvis fra 0,01 mg til 200 mg og mere, navnlig fra 1 mg til 60 mg, der kan indgives i op-30 delte doser fra 1 til 6 gange dagligt eller i en form med forhalet frigøring. Enhedsdosisformer, der er egnede til anvendelse (ved inhalation eller oesophagealt), indeholder således fra 0,01 mg til 50 mg, fortrinsvis 0,01 til 20 mg, og navnlig fra 0,01 til 10 mg af forbin-35 delsen fortrinsvis blandet med et fast eller flydende farmaceutisk acceptabelt fortyndings-, bære- eller hjælpestof.
DK 162893B
9
Forbindelserne med formlen I og deres farmaceutisk acceptable derivater har den fordel, at de er mere effektive hos visse farmakologiske modeller eller er længere virkende end forbindelser af lignende struktur 5 som forbindelserne med formlen I. Yderligere er forbindelserne med formlen I og deres farmaceutisk acceptable salte fordelagtige ved, at de er mere effektive, hvor det gælder at gribe ind i refleksbaner og at hindre sekretion af slim, end tilfældet er med forbindelser af 10 lignende struktur som forbindelserne med formlen I.
Til dokumentation af de omhandlede benzopyraners uventede, nyttige virkning i forhold til de fra de ovenfor omtalte publikationer kendte forbindelser kan anføres følgende tests.
15
Rottetest vedrørende passiv cutan anaphylaxis (PCA)
Denne test analyserer en forbindelses effektivitet i henseende til at inhibere antistof-antigen-reak-tioner, nærmere angivet dens effektivitet i henseende 20 til at inhibere passiv cutan anaphylaxis hos rotter. Det er påvist, at denne form for test giver pålidelig kvantitativ oplysning om den testede forbindelses evne til at inhibere antistof-antigen-reaktioner hos mennesker, dvs. indicerer om forbindelsen vil være anvendelig som 25 antiallergisk lægemiddel.
Sprague-Dawley-rotter (han- og hun-rotter) med en legemsvægt på 100 til 130 g fik subcutan injektion med ca. 2000 N. Braziliensis-larver pr. dyr. Efter 4 uger blev rotterne geninficeret med en uges mellemrum med fi-30 re yderligere subcutane injektioner af 20.00-12000 larver pr. dyr. Én uge efter den sidste geninfektion blev rotterne blodtappet ved hjertepunktur, og der blev indsamlet 15-20 ml blod fra hvert dyr. Blodprøverne blev centrifugeret ved 3500 rpm i 30 minutter for at fjerne 35 blodplasmaet fra blodlegemerne. Blodplasmaet anvendtes til fremstilling af et serum indeholdende orme-antistoffet.
10
DK 162893 B
En pilot-sensitivitetstest gennemførtes for at bestemme den mindste mængde serum, der kræves til. frembringelse af en hudstrime på 2 cm i diameter hos kontroldyr ved den nedenfor beskrevne test. Det fandtes, at 5 med rotter i legemsvægtområdet 100-130 g blev der opnået tilfredsstillende resultater ved anvendelse af et serum fortyndet 1:8 med fysiologisk saltopløsning. Denne fortyndede opløsning blev betegnet “antistofserum A".
Det antigen, der skulle reagere med antistoffet i 10 serum A, blev fremstillet ved at fjerne orme fra tarmen på inficerede rotter, homogenisere ormene, centrifugere homogenatet og indsamle supernatantvæsken. Denne væske blev fortyndet med vand til et proteinindhold på 10 mg/ml og blev betegnet "serum B".
15 Sprague-Dawley-rotter i legemsvægtområdet 100-130 g blev sensitiveret ved intradermal injektion af 0,1 ml af serum A i den højre flanke. Sensitivitet fik lov at udvikles i 24 timer, og rotterne fik derefter intravenøs injektion med 1 ml/100 g legemsvægt af en blanding af 20 serum B (0,25 ml), Evans Blue-farvestofopløsning (0,25 ml) og opløsningen af testforbindelsen (0,5 ml af varierende koncentrationer). Uopløselige forbindelser blev indgivet som en separat intraperitoneal injektion 5 minutter før intravenøs injektion af serum B og Evans 25 Blue-farvestof. For hver koncentration af testforbindelsen fik fem rotter injektion. Fem rotter anvendtes til kontrol ved hver test. Doserne af testforbindelsen blev valgt således, at der blev opnået et område af inhibitionsværdier. 30 Minutter efter injektion af serum 30 B blev rotterne dræbt, og skindet blev fjernet og krænget. Intensiteten af den anaphylactiske reaktion blev analyseret ved at sammenligne størrelsen af den karakteristiske blå strime, der var frembragt ved spredningen af Evans Blue-farvestoffet fra sensitiveringsste-35 det, med størrelsen af strimen hos kontroldyrene. Størrelsen af strimen fik en skalaværdi fra 0 (ingen påvist 11
DK 162893 B
strime, dvs. 100% inhibition) til 4 (ingen forskel i strimestørrelse, dvs. ingen inhibition), og procenten for hvert dosisniveau blev beregnet som: 5 (kontrolgruppeværdi - behandlingsgruppeværdi) % inhibition = -x kontrolgruppeværdi
De procentuelle inhibitioner for de forskellige 10 dosisniveauer blev optegnet grafisk for hver testforbindelse. Ud fra disse kurver kan den dosis, der kræves for at opnå en 50% inhibition af den anaphylactiske reaktion (IDgø), bestemmes.
15 Resultater Λ c 20 e o-^yX. 0X£)
R
Forbindelse Struktur ID50 25 DK 127853 E,E1=C02H O^mg.kg-1 R=ethyl
Forbindelse 13 E,E1=C02H O^mg.kg"1 J Med Chem, R=propyl 30 (1976), 19, 817
Ifølge opfindelsen E,E1=lH-tetrazol- 0,024mg.kg_1 Eksempel 1 5-yl R=propyl 35
Til alle forsøg anvendtes dinatriumsaltet.
12
DK 162893 B
Det fremgår af ovenstående resultater, at selvom forbindelserne strukturelt er nært beslægtede, er styrken af forbindelsen ifølge den foreliggende opfindelse (Eksempel 1) overraskende henholdsvis 4 gange og 17 gan-5 ge større end styrken af de to kendte sammenligningsforbindelser .
Lunqeudskylningstest på aber
Ved anvendelse af metoden ifølge Wells et al. [j.
10 Immunol. (1986), 137(12), 3913 og 3941] blev inhibitionen af histamin-frigøring fra mastceller, udvundet ved bronchoalveolær udskylning af Macaca arctoides, målt for to forbindelser ifølge opfindelsen. Således blev mastceller (0,05 ml af en opløsning med 105 celler/ml) i 15 HEPES-pufret Tyrode (pH 7,4) indeholdende gelatine (l mg/ml) udfordret ved tilsætning af en puffer (0,05 ml) indeholdende anti-humant IgE og test-inhibitorforbin-
O
delsen. Efter inkubation i 20 minutter ved 37 C blev der tilsat iskold EDTA (0,2 ml af 2mM opløsning) i Ca2+- og 20 Mg2+-fri puffer. Efter centrifugering blev en prøve af supernatanten (0,2 ml) fjernet til histamin-analyse. Udfordringsniveauet valgtes til opnåelse af ca. 20-25% frigøring af totalt histamin. Forbindelserne blev testet ved fire koncentrationer, og den koncentration, der kræ-25 vedes til 30% inhibition, blev beregnet (IC30). De følgende resultater er udtrykt som styrkeforhold (PR, "potency ratios"), hvor IC30 (standardforbindelse) 30 PR = - .
IC30 (testforbindelse) hvorhos standardforbindelsen har følgende struktur: 35
DK 162893 B
13
P M
5 Ho,C J- **** CJ**> [forbindelse 13 fra J.Med.Chem., (1976), 19., 817]
Resultater
10 M O
eXXXjL, * 0 Y ei 15 ___________
Forbindelse Struktur Styrkeforhold NO 154497 E,E1=C02H 2,6
Eksempel 1 X=NH
20
Ifølge opfindelsen E,E1=lH-tetraøol- 50 Eksempel 1 5-yl X=0
25 Ifølge opfindelsen E=lH-tetrazol-5-yl 15,8 Eksempel 2 E2=C02H
X=0
Et større styrkeforhold indicerer et større antialler-30 gisk potentiale for en forbindelse.
Det fremgår af ovenstående data, at selvom forbindelserne strukturelt er nært beslægtede, er styrken af forbindelserne ifølge opfindelsen (Eksempel 1 og 2) overraskende henholdsvis 19 gange og 6 gange større end 35 styrken af den kendte sammenligningsforbindelse.
14
DK 162893 B
Undersøgelse over virkning på hypotension hos hunde
Man bedøvede beaglehunde med 30 mg/kg i.v. natrium-pentobarbiton og satte en kanyle i en vena 5 saphena. En forgrening af lårpulsåren blev også kanyleret, forbundet til en Devices blodtrykstransducer og -registrator, så man kunne måle faserne i arterieblodtrykket, middelværdien for dette samt hjertefrekvensen.
Under hele resten af forsøget indgav man 0,1 mg/kg/min.
10 af natrium-pentobarbiton ved intravenøs infusion til opretholdelse af et konstant bedøvelsesniveau.
En reproducerbar hypotensiv respons til en bolusinjektion af natriumcromoglycat blev derefter opnået, hvorpå man intravenøst i løbet af 15 min. infuserede 15 prøveforbindelsen (10 yg/kg/min.). Efter afslutning af medikamentinfusionsperioden og hver 30. min. derefter i 3 timer indgav man en standarddosis af natriumcromoglycat. Herefter beregnede man inhibitionen af cromoglyca-tresponsen som følge af infusion af prøveforbindelsen og 20 afbildede som tidsfunktion.
Hvis cromoglycatresponsen ikke blev blokeret, gentog man senere forsøget med en højere dosis af prøveforbindelse (20 yg/kg/min.).
Ud fra det i løbet af 15 min. infuserede dosis 25 (d) og arealet (I) under kurven for procentisk inhibition som tidsfunktion (op til 3 timer) kan aktivitetsindeks (AI) for prøveforbindelsen beregnes som AI=I/d.
5 15
DK 162893 B
Resultater
Forbindelse fra d I AI
GB 1389827, eks. 2 20 17 0,85 DK 313/85 (if. opf.)
Eks. 1 10 47 4,7
Eks. 2 10 89 8,9
Eks. 3 10 99 8,8 10 Eks. 6 10 54 5,4
Alle prøveforbindelser forelå som natriumsalte.
En udskiftning af en ethylgruppe (forbindelse fra GB-patentet) med en propylgruppe (forbindelser ifølge 15 opfindelsen) i 10-stilling ses at medføre en meget overraskende forbedring i prøveforbindelsernes evne til at blokere et cromoglycatreceptorsted og hermed i deres styrke som anti-astmatisk middel.
I forbindelse med farmaceutiske præparater ifølge 20 opfindelsen er eksempler på egnede hjælpemidler, fortyndingsmidler eller bærere til tabletter, kapsler og dragéer mikrokrystallinsk cellulose, calciumphosphat, diatoméjord, et sukker, såsom lactose, dextrose eller mannitol, talkum, stearinsyre, stivelse, natriumbicarbo-25 nat og/eller gelatine, til suppositorier naturlige eller hærdede olier eller voksarter, og til inhalationskompositioner grov lactose. Forbindelsen med formlen I eller farmaceutisk acceptable derivater deraf foreligger fortrinsvis i en form med en middel-massediameter på fra 30 0,01 til 10 mikron. Kompositionerne kan også indeholde egnede konserverende, stabiliserende og befugtende midler, opløsningsformidlere, sødemidler og farvningsmidler og smagsstoffer. Kompositionerne kan, om ønsket, foreligge i en form med forhalet frigøring. Der foretrækkes 35 kompositioner, der er beregnet til at blive inhaleret.
Opfindelsen beskrives nærmere gennem følgende eksempler.
16
DK 162893 B
Eksempel l
Dinatrium-10-propyl-2,8-bis(lH-tetrazol-5-yl)-4H,6H-5 benzo[l,2-b:5,4-b' ]dipyran-4,6-dion.
a) 4,6-Dioxo-10-propyl-4H,6H-benzo[l,2-b:5,4-b']dipy-ran-2,8-dicarboxamid
Diethyl-4,6-dioxo-10-propyl-4H,6H-benzo[1,2-b: 10 5,4-b' ]dipyran-2,8-dicarboxylat (2 g, 5 mmol) blev opløst i ethanol (100 ml), og luftformig ammoniak blev ledt gennem opløsningen i 2 timer. Ammoniakstrømmen blev derefter stoppet, og reaktionsblandingen blev omrørt i yderligere en time. Den resulterende suspension 15 blev behandlet med ethanolisk HC1 og vand og derefter filtreret, hvorved vandtes undertitelforbindelsen som et brungult fast stof efter omkrystallisation af methylen-chlorid.
20 b) 4,6-Dioxo-10-propyl-4H,6H-benzo[l,2-b:5,4-b']dipy-ran-2,8-dicarbonitril.
Produktet fra trin a) (7,5 g, 21,9 mmol) blev langsomt sat til en opløsning af P0C13 (6,12 ml, 65,65 mmol) i dimethylformamid (500 ml) ved 0°C. Blandingen 25 blev opvarmet til 60°C og holdt ved denne temperatur i 42 timer. Reaktionsblandingen blev derefter afkølet, hældt i vand, omrørt i 1,5 time, filtreret, tørret og omkrystalliseret af acetone, hvorved vandtes undertitelforbindelsen som et mørkt lyserødt fast stof.
30 c) 4,6-Dioxo-10-propyl-4H,6H-benzo[l,2-b:5,4-b']dipy-ran-2,8-di-(5H-tetrazol).
Produktet fra trin b) (300 mg, 0,9 mmol), ammo-niumchlorid (0,138 g, 2,5 mmol) og natriumazid (0,168 g, 35 2,58 mmol) blev langsomt under omrøring sat til tørt dimethylformamid (50 ml). Temperaturen af suspensionen 17
DK 162893 B
blev hævet til 60°C i løbet af 2 timer og holdt ved denne temperatur i yderligere 2,5 timer. Reaktionsblandingen blev derefter afkølet og hældt i vand (150 ml) til dannelse af en klar opløsning. Fortyndet HC1 blev deref-5 ter tilsat, indtil suspensionen var sur. Det resulterende bundfald blev frafiltreret, vasket med vand og chloroform og tørret, hvorved vandtes undertitelproduktet.
d) Dinatrium-10-propyl-2,8-bis(lH-tetrazol-5-yl)-4H,6H-10 benzo[l,2-b:5,4-b']dipyran-4,6-dion.
Til produktet fra trin c) (3,5795 g, 8,9 mmol) i vand (20 ml) blev der under omrøring sat 1,5132 g natri-umbicarbonat. Den resulterende opløsning blev filtreret, inddampet til det halve volumen, tritureret med acetone 15 (40 ml), henstillet, filtreret, og bundfaldet blev vasket med acetone. Det faste stof blev derefter opløst i sterilt vand, filtreret og frysetørret, hvorved vandtes dinatriumsaltet af titelforbindelsen.
20 Analyse:
Fundet: C: 36,80 H: 2,48 N: 19,80, 21,5% vand
Beregnet: 36,81 2,29 20,15.
25 Eksempel 2
Dinatrium-4,6-dioxo-l0-propyl-8-(lH-tetrazol-5-yl)--4H,6H-benzo[1,2-b:5,4-b']dipyran-2-carboxylat.
30 a) Ethyl-8-aminocarbonyl-4,6-dioxo-l0-propyl-4H,6H-benzo[1,2-b:5,4-b']dipyran-2-carboxylat.
Undertitelforbindelsen blev fremstillet ud fra ethyl-4,6-dioxo-l0-propyl-8-carboxy-4H,6H-benzo[1,2-b: 5,4-b']dipyran-2-carboxylat ved fremgangsmåden fra Eks-35 empel. la, grålighvide plader af ethanol, smp. 229-23l°C.
18
DK 162893 B
b) Ethyl“8-cyano-4,6-dioxo-10-propyl-4H,6H-benzo[1,2-b:5,4-b1]dipyran-2-carboxylat.
Produktet fra trin a) blev behandlet ved fremgangsmåden fra Eksempel lb), hvorved vandtes undertitel-5 produktet som cremefarvede plader, smp. 182-184°C.
c) Ethyl-4,6-dioxo-10-propyl-8-(lH-tetrazol-5-yl)-4H,6H-benzo[1,2-b:5,4-b']dipyran-2-carboxylat.
Produktet fra trin b) blev behandlet ved frem-10 gangsmåden fra Eksempel 1c), hvorved vandtes undertitelforbindelsen som et gulbrunt fast stof.
d) Dinatrium-4,6-dioxo-10-propyl-8-(lH-tetrazol-5-yl)-4H,6H-benzo[1,2-b:5,4-b']dipyran-2-carboxylat.
15 Produktet fra trin c) blev hydrolyseret med natriumhydroxid, hvorved vandtes undertitelforbindelsen som et gult fast stof.
Analyse: 20 C Η N H20
Fundet: 44,07 3,40 12,02 10,3
Beregnet for C17H10N4Na206 ved 10,3% H20 44,42 3,32 12,18 25 Eksempel 3 8-Aminocarbonyl-4,6-dioxo-lO-propyl-4H,6H-benzo[l,2-b: 5,4-b']dipyran-2-carboxylsyre.
30 a) 8-Aminocarbonyl-4,6-dioxo-10-propyl-4H,6H-benzo[1,2-b:5,4-b']dipyran-2-carboxylsyre.
Titelforbindelsen blev fremstillet ud fra produktet fra Eksempel 2a) ved hydrolyse, grålighvide nåle, smp. 322-344°C (dek.).
35
DK 162893B
19 b) Natrium-8-aminocarbonyl-4,6-dioxo-10-propyl-4H, 6H-benzo[1,2-b:5,4-b']dipyran-2-carboxylat.
Syreamidet fra trin a) blev neutraliseret med na-triumbicarbonat, hvorved vandtes natriumsaltet af titel-5 forbindelsen som et bleggult fast stof.
cl7H12NNa07' 5% h2°
Beregnet: C: 52,72 H: 3,23 N: 3,65
Fundet: 53,10 3,64 3,63% 10
Eksempel 4 8-(Ν,Ν-Dimethylaminocarbonyl)-4,6-dioxo-10-propyl-4H,6H-benzo[1,2-b:5,4-b’]dipyran-2-carboxylsyre.
15 Titelsyren blev fremstillet ved en fremgangsmåde svarende til den i Eksempel 3 beskrevne, cremefarvet pulver, smp. 267-270°C.
Eksempel 5 20 8-(4-Carboxyphenyl)-4,6-dioxo-l0-propyl-4H,6H-benzo [1,2-b:5,4-b']dipyran-2-carboxylsyre.
a) Ethyl-6-acetyl-7-(4-methoxycarbonylbenzoyloxy)-4-25 oxo-8-propyl-4H-l-benzopyran-2-carboxylat.
Ethyl-6-acetyl-7-hydroxy-4-oxo-8-propyl-4H- [3,2- b] benzopyran-2-carboxylat (1,5 g, 4,7 mmol) og p-metho-xycarbonylbenzoylchlorid (975 mg, 4,9 mmol) i tørt pyri-din (20 ml) blev opvarmet på dampbad i 4 timer. Blan- 30 dingen blev derefter hældt i koncentreret saltsyre og ekstraheret med ethylacetat (3 gange). De organiske lag blev vasket med 2M saltsyre, vand, fortyndet natriumbi-carbonatopløsning (3 gange) og vand (2 gange) og derefter tørret, hvorved der efter fjernelse af opløsnings-35 midlet vandtes et bleggult fast stof. Omkrystallisation af ethanol gav undertitelforbindelsen som grålighvide 20
DK 162893 B
krystaller, 1,86 g.
1H NMR (CDC13), 6: 8,61 (s,IH); 8,27 (ABq, 4H); 7,9 (s,IH); 4,60 (q,2H); 4,00 (S,3H); 3,00 (t,2H); 2,64 (s,3H); 1,7 (m,2H); 1,51 (t,3H); 1,02 (t,3H).
5 b) 8-(4-Carboxyphenyl)-4,6-dioxo-10-propyl-4H,6H-benzo[1,2-b:5,4-b1]dipyran-2-carboxylsyre, blandede dimethyl- og methylethyl-estre.
Produktet fra trin a) (2 g, 4 mmol) og natrium-10 hydrid (50% oliesuspension, 1,4 g, 29 mmol) blev omrørt under nitrogen ved stuetemperatur i 1,4-dioxan i 0,5 time og derefter opvarmet under tilbagesvaling i yderligere 5 timer.
Produktblandingen blev hældt i methanolisk salt-15 syre (200 ml) og opvarmet under tilbagesvaling i 1 time.
Den gule opløsning blev derefter hældt i vand og ekstraheret med ethylacetat (3 gange). De samlede organiske væsker blev vasket med vand (to gange), tørret (vandfrit natriumsulfat) og inddampet, hvorved vandtes et gråt 20 fast stof, som blev tilbagesvalet med methanol (500 ml) i 15 minutter. Suspensionen blev henstillet til afkøling til stuetemperatur, og gråt fast stof blev frafiltreret og tørret over phosphorpentoxid, hvorved vandtes 930 mg af en 5:2 blanding af undertitel-dimethyl- og -methyl-25 ethyl-estrene. Koncentrering af modervæskerne gav yderligere 320 mg af det ønskede produkt.
c) (4-Carboxyphenyl)-4,6-dioxo-lO-propyl-4H,6H-benzo [1,2-b:5,4-b1]dipyran-2-carboxylsyre.
30 Di-esteren fra trin b) (175 mg, 0,39 mmol) blev opvarmet under tilbagesvaling i eddikesyre (20 ml) og koncentreret saltsyre (5 ml). Efter 8 timer blev der tilsat yderligere koncentreret saltsyre (3 ml), og tilbagesvaling blev fortsat natten over. Blandingen fik lov 35 at afkøle og henstå ved stuetemperatur i 24 timer, hvorefter et gråligt fast stof blev frafiltreret og vasket, 21
DK 162893 B
hvorved vandtes titelforbindelsen, 155 mg, smp. 250°C.
NMR ((CD3)2SO), 6: 8,55 (s,IH); 8,20 (ABq, 4H); 7,21 (s,IH); 6,96 (s,IH); 3,22 (m,2H); 1,8 (m,2H); 1,03 (t,3H).
5 Elementæranalyse: C23H1608
Beregnet: C: 65,71 H: 3,84%
Fundet: 65,56 3,81% d) Dinatrium-8-(4-carboxyphenyl)-4,6-dioxo-10-propyl)-10 4H,6H-benzo[l,2-b:5,4-b']dipyran-2-carboxylat.
Disyren fra trin c) (920 mg, 2,19 mmol) blev behandlet med natriumbicarbonat (368 mg, 4,38 mmol) i vand (25 ml). Tilsætning af acetone udfældede et blegrødbrunt fast stof, der blev frafiltreret, opløst i vand, 15 filtreret gennem et milliporefilter (0,45 mikron) og frysetørret, hvorved vandtes dinatriumsaltet af titelforbindelsen, 997 mg.
Elementæranalyse: C2 3N14Na208,4H20 Beregnet: C: 51,49 H: 4,13 Na; 8,57 % 20 Fundet: 51,38 2,59 8,55.
Eksempel 6 3-(8-Carboxy-4,6-dioxo-10-propyl-4H,6H-benzo[1,2-b: 25 5,4-b']dipyran-2-yl)propionsyre.
a) Ethyl-6-acetyl-7-hydroxy-4-oxo-8-propyl-4H-1-benzopyran-2-carboxylat.
Undertitelforbindelsen blev fremstillet ud fra 30 3,44 g 4,6-dioxo-10-propyl-4H,6H-benzo{l,2-b:5,4-b']-dipyran-2,8-dicarboxylsyre ved opvarmning til tilbagesvaling og under mekanisk omrøring i 5 timer sammen med 3,4 g natriumbicarbonat i 25 ml ethanol og 25 ml vand.
Efter tilsætning af 300 ml vand og vask med ether blev 35 blandingen gjort sur og ekstraheret med ether. De kombinerede etherekstrakter blev vasket med vand og saltvand,
Claims (6)
1. Benzopyraner, kendetegnet ved, at de har den almene formel I DK 162893 B o o
2. Benzopyran ifølge krav 1, kendeteg net ved, at den er 10-propyl-2,8-bis(lH-tetrazol-5-yl)-4H,6H-benzo-[1,2-b:5,4-b'Jdipyran-4,6-dion eller 8-(4-carboxyphenyl)-4,6-dioxo-10-propyl-4H,6H-25 benzo[l,2-b:5,4-b']dipyran-2-carboxylsyre, eller et farmaceutisk acceptabelt derivat deraf som defineret i krav 1.
3. Benzopyran ifølge krav l, kendetegne t ved, at den er valgt blandt 30 4,6-dioxo-10-propyl-8-(lH-tetrazol-5-yl)-4H,6H- benzo[l,2-b:5,4-b']dipyran-2-carboxylsyre, 8-aminocarbonyl-4,6-dioxo-10-propyl-4H,6H-benzo [1,2-b:5,4-b1]dipyran-2-carboxylsyre, 8-(Ν,Ν-dimethylaminocarbonyl)-4,6-dioxo-10-pro-35 pyl-4H,6H-benzo[l,2-b:5,4-b']dipyran-2-carboxylsyre og 3-(8-carboxy-4,6-dioxo-10-propyl-4H,6H-benzo[1,2-b:5,4-b']dipyran-2-yl)propionsyre, DK 162893 B og farmaceutisk acceptable derivater deraf som defineret i krav i.
4. Kemisk forbindelse til terapeutisk anvendelse, kendetegnet ved, at den har formlen I, som 5 defineret i krav 1, eller er et farmaceutisk acceptabelt derivat deraf som defineret i krav 1.
5. Farmaceutisk præparat, kendetegnet ved, at de:t indeholder en effektiv mængde af mindst én forbindelse ifølge krav 1 i kombination med et farma- 10 ceutisk acceptabelt hjælpestof, fortyndingsmiddel eller bærestof.
5 AA C3H7 hvor ........- -.........- — A og A·^ er ens eller forskellige og er en enkeltbinding, (CH2)m eller phenylen, 10. er et helt tal fra 1 til 10 inklusive, og E og er ens eller forskellige og er uafhængigt -COOH eller lH-tetrazol-5-yl, idet dog, når A og hver er en enkeltbinding, Ej^ i stedet er lH-tetra-zol-5-yl eller C0NR24R25, hvor R24 og R25 er ens el-15 ler forskellige og er hydrogen eller alkyl, eller er farmaceutisk acceptable derivater deraf på form af farmaceutisk acceptable salte og/eller, når E og/eller E!^ er -COOH, på form af farmaceutisk acceptable estere eller amider af en sådan gruppe.
6. Anvendelse af en forbindelse med formlen i, som defineret i krav 1, eller et farmaceutisk acceptabelt derivat deraf som defineret i krav l, til fremstil- 15 ling af et lægemiddel til behandling af reversible ob-struktive luftvejssygdomme.
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB8402047 | 1984-01-26 | ||
| GB848402047A GB8402047D0 (en) | 1984-01-26 | 1984-01-26 | Nitrogen heterocycles |
| GB8402577 | 1984-02-01 | ||
| GB848402577A GB8402577D0 (en) | 1984-02-01 | 1984-02-01 | Nitrogen heterocyclic compounds |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK31385D0 DK31385D0 (da) | 1985-01-24 |
| DK31385A DK31385A (da) | 1985-07-27 |
| DK162893B true DK162893B (da) | 1991-12-23 |
Family
ID=26287230
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK031385A DK162893B (da) | 1984-01-26 | 1985-01-24 | Benzopyranderivater, deres anvendelse og farmaceutiske praeparater indeholdende disse forbindelser |
Country Status (12)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0150966B1 (da) |
| AU (1) | AU582135B2 (da) |
| DE (1) | DE3571439D1 (da) |
| DK (1) | DK162893B (da) |
| ES (1) | ES8705413A1 (da) |
| FI (1) | FI84482C (da) |
| GR (1) | GR850182B (da) |
| IL (1) | IL74166A (da) |
| MY (1) | MY101765A (da) |
| NO (1) | NO850303L (da) |
| NZ (1) | NZ210996A (da) |
| PT (1) | PT79879B (da) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0162556B1 (en) * | 1984-04-13 | 1991-11-06 | FISONS plc | Novels forms and formulations of nedocromil sodium |
| GB8704773D0 (en) * | 1987-02-28 | 1987-04-01 | Fisons Plc | Compounds |
| GB8714839D0 (en) * | 1987-06-24 | 1987-07-29 | Fisons Plc | Compound |
| DE69525763T2 (de) * | 1994-04-11 | 2002-10-02 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | 4,6-DI-t-BUTYL-2,3-DIHYDROBENZOTHIOPHENE, DIE LDL OXIDATION HEMMEN |
| AU2007304881B2 (en) * | 2006-10-04 | 2013-03-07 | Bionomics Limited | Novel chromenone potassium channel blockers and uses thereof |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| LU57806A1 (da) * | 1969-01-20 | 1969-05-13 | ||
| GB1389827A (en) * | 1971-07-23 | 1975-04-09 | Fisons Ltd | Tetrazolyl benzopyrans |
| ZA782473B (en) * | 1977-05-04 | 1979-04-25 | Fisons Ltd | Benzo pyrano-quinolinones |
| GB2028316B (en) * | 1978-08-15 | 1982-12-22 | Fisons Ltd | Thiopyranobenzopyrans |
| GB2035312B (en) * | 1978-10-31 | 1982-10-20 | Fisons Ltd | Oxygen containing heterocyclics |
| DE3134364A1 (de) * | 1981-08-31 | 1983-03-10 | Chem. pharmaz. Fabrik Dr. Hermann Thiemann GmbH, 4670 Lünen | Furano-chromon-verbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und solche verbindungen enthaltende arzneimittel |
| EP0108036A1 (de) * | 1982-10-01 | 1984-05-09 | Ciba-Geigy Ag | Neue Benzopyranone |
| EP0162556B1 (en) * | 1984-04-13 | 1991-11-06 | FISONS plc | Novels forms and formulations of nedocromil sodium |
-
1985
- 1985-01-21 EP EP85300381A patent/EP0150966B1/en not_active Expired
- 1985-01-21 DE DE8585300381T patent/DE3571439D1/de not_active Expired
- 1985-01-22 GR GR850182A patent/GR850182B/el unknown
- 1985-01-24 DK DK031385A patent/DK162893B/da not_active Application Discontinuation
- 1985-01-25 NO NO850303A patent/NO850303L/no unknown
- 1985-01-25 FI FI850324A patent/FI84482C/fi not_active IP Right Cessation
- 1985-01-25 PT PT79879A patent/PT79879B/pt unknown
- 1985-01-25 IL IL74166A patent/IL74166A/xx unknown
- 1985-01-25 ES ES539846A patent/ES8705413A1/es not_active Expired
- 1985-01-30 AU AU38194/85A patent/AU582135B2/en not_active Ceased
- 1985-01-30 NZ NZ210996A patent/NZ210996A/xx unknown
-
1987
- 1987-07-22 MY MYPI87001077A patent/MY101765A/en unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DE3571439D1 (en) | 1989-08-17 |
| DK31385A (da) | 1985-07-27 |
| EP0150966B1 (en) | 1989-07-12 |
| PT79879A (en) | 1985-02-01 |
| AU3819485A (en) | 1985-08-01 |
| ES539846A0 (es) | 1987-05-01 |
| EP0150966A2 (en) | 1985-08-07 |
| NZ210996A (en) | 1988-06-30 |
| FI850324A0 (fi) | 1985-01-25 |
| IL74166A0 (en) | 1985-04-30 |
| IL74166A (en) | 1990-11-05 |
| NO850303L (no) | 1985-07-29 |
| PT79879B (en) | 1986-12-15 |
| EP0150966A3 (en) | 1986-06-25 |
| AU582135B2 (en) | 1989-03-16 |
| FI850324L (fi) | 1985-07-27 |
| FI84482C (fi) | 1991-12-10 |
| FI84482B (fi) | 1991-08-30 |
| ES8705413A1 (es) | 1987-05-01 |
| GR850182B (da) | 1985-05-23 |
| DK31385D0 (da) | 1985-01-24 |
| MY101765A (en) | 1992-01-17 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| SU1227110A3 (ru) | Способ получени производных 1,4-дигидропиридинов или их фармацевтически приемлемых солей | |
| US4209623A (en) | Pyrimidine-5-N-(1H-tetrazol-5-yl)-carboxamides | |
| DK149107B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af quinazolonderivater | |
| JPS61293984A (ja) | 活性化合物、その製法及びそれを含む医薬組成物 | |
| NO150361B (no) | Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk aktive 3-(1h-tetrazol-5-yl)-4h-(pyrido-(1,2-a)-pyrimidin-4-on-derivater | |
| KR860001921B1 (ko) | 1,4-디하이드로피리딘의 제조방법 | |
| CH655110A5 (de) | Carbostyrilderivate, verfahren zu deren herstellung und arzneimittel, welche diese enthalten. | |
| DK162893B (da) | Benzopyranderivater, deres anvendelse og farmaceutiske praeparater indeholdende disse forbindelser | |
| NO780050L (no) | Fremgangsmaate ved fremstilling av 4,5,6,7-tetrahydrothieno-(2,3-c) og (3,2-c)pyridiner | |
| CA1200243A (en) | 5-oxo-5h-¬1|benzopyrano¬2,3-b|pyridine derivatives, their production and use | |
| US4698345A (en) | Quinoline derivatives and their use as anti-asthmatic agents | |
| SU831074A3 (ru) | Способ получени производных бензимида-зОлА | |
| CA1165321A (en) | Tetrazolylcoumarin derivatives, process for preparing the same and composition containing the same | |
| NO742077L (da) | ||
| DE2737407A1 (de) | Verfahren zur herstellung neuer benzopyranderivate | |
| GB2233974A (en) | Dihydropyridine antiinflammatory agent | |
| SU858570A3 (ru) | Способ получени производных 3-/тетразол-5-ил/-1-азаксантона или их солей | |
| NO822441L (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av substituerte tiazolo (3,2-a)pyrimidiner. | |
| NO144110B (no) | Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive 5:6-benzo-4-pyron-derivater | |
| SU906379A3 (ru) | Способ получени производных пиридо/1,2-а/пиримидинов или их солей,или их оптически активных изомеров | |
| EP0184801B1 (en) | Chromene derivative, process for preparing the same and antiallergic agent containing the same | |
| JPH01199909A (ja) | 抗アレルギー用医薬組成物 | |
| US4221797A (en) | Dihydroquinoline-one derivatives | |
| US5578596A (en) | 2-alkoxy-5,6,7,8-tetrahydroquinoxaline derivatives, and production method and use thereof | |
| US4593099A (en) | (Tetrazolyl) thienopyridinones |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PHB | Application deemed withdrawn due to non-payment or other reasons |