DK162893B - Benzopyranderivater, deres anvendelse og farmaceutiske praeparater indeholdende disse forbindelser - Google Patents
Benzopyranderivater, deres anvendelse og farmaceutiske praeparater indeholdende disse forbindelser Download PDFInfo
- Publication number
- DK162893B DK162893B DK031385A DK31385A DK162893B DK 162893 B DK162893 B DK 162893B DK 031385 A DK031385 A DK 031385A DK 31385 A DK31385 A DK 31385A DK 162893 B DK162893 B DK 162893B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- propyl
- pharmaceutically acceptable
- compound
- benzo
- dioxo
- Prior art date
Links
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 100
- -1 1H-tetrazol-5-yl Chemical group 0.000 claims description 25
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 13
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 13
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 12
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 11
- QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N Disodium Chemical class [Na][Na] QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 8
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 8
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 claims description 6
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims description 6
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 6
- 150000001562 benzopyrans Chemical class 0.000 claims description 5
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N acetic acid Substances CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 4
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 2
- 125000000843 phenylene group Chemical group C1(=C(C=CC=C1)*)* 0.000 claims description 2
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 claims description 2
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 claims description 2
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 claims description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 claims description 2
- KYNSBQPICQTCGU-UHFFFAOYSA-N Benzopyrane Chemical compound C1=CC=C2C=CCOC2=C1 KYNSBQPICQTCGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 claims 1
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 claims 1
- 230000000414 obstructive effect Effects 0.000 claims 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims 1
- 208000023504 respiratory system disease Diseases 0.000 claims 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 23
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 21
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 239000000047 product Substances 0.000 description 12
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 11
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 11
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 11
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 10
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 10
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 10
- 238000000034 method Methods 0.000 description 9
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 8
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 7
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 7
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 7
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N Histamine Chemical compound NCCC1=CN=CN1 NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 6
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 6
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000003266 anti-allergic effect Effects 0.000 description 5
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 5
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 5
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 5
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 5
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 5
- 206010002198 Anaphylactic reaction Diseases 0.000 description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 4
- 208000003455 anaphylaxis Diseases 0.000 description 4
- 150000001733 carboxylic acid esters Chemical class 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- 230000004044 response Effects 0.000 description 4
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000003973 alkyl amines Chemical class 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 description 3
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 3
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 3
- 239000001045 blue dye Substances 0.000 description 3
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 3
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 3
- IMZMKUWMOSJXDT-UHFFFAOYSA-N cromoglycic acid Chemical compound O1C(C(O)=O)=CC(=O)C2=C1C=CC=C2OCC(O)COC1=CC=CC2=C1C(=O)C=C(C(O)=O)O2 IMZMKUWMOSJXDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012024 dehydrating agents Substances 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 229960001340 histamine Drugs 0.000 description 3
- JUINSXZKUKVTMD-UHFFFAOYSA-N hydrogen azide Chemical compound N=[N+]=[N-] JUINSXZKUKVTMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 210000003097 mucus Anatomy 0.000 description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 3
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 3
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 1-[6-[2-[3-[3-[3-[2-[2-[3-[[2-[2-[[(2r)-1-[[2-[[(2r)-1-[3-[2-[2-[3-[[2-(2-amino-2-oxoethoxy)acetyl]amino]propoxy]ethoxy]ethoxy]propylamino]-3-hydroxy-1-oxopropan-2-yl]amino]-2-oxoethyl]amino]-3-[(2r)-2,3-di(hexadecanoyloxy)propyl]sulfanyl-1-oxopropan-2-yl Chemical compound O=C1C(SCCC(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(=O)N[C@@H](CSC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CO)C(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(N)=O)CC(=O)N1CCNC(=O)CCCCCN\1C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2CC/1=C/C=C/C=C/C1=[N+](CC)C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2C1 UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 2
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- 208000001953 Hypotension Diseases 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGMRQYFBGABWDR-UHFFFAOYSA-M Pentobarbital sodium Chemical compound [Na+].CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=O)[N-]C1=O QGMRQYFBGABWDR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 2
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 2
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 230000036783 anaphylactic response Effects 0.000 description 2
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 2
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 2
- WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N boron trifluoride Chemical compound FB(F)F WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- 125000002843 carboxylic acid group Chemical group 0.000 description 2
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 2
- 229960000265 cromoglicic acid Drugs 0.000 description 2
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 2
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 2
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 230000006870 function Effects 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 210000003630 histaminocyte Anatomy 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 230000000269 nucleophilic effect Effects 0.000 description 2
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000009158 reflex pathway Effects 0.000 description 2
- 238000006798 ring closing metathesis reaction Methods 0.000 description 2
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 2
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 2
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 2
- 238000012453 sprague-dawley rat model Methods 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 2
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 2
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N tetraphosphorus decaoxide Chemical compound O1P(O2)(=O)OP3(=O)OP1(=O)OP2(=O)O3 DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic anhydride Chemical compound FC(F)(F)C(=O)OC(=O)C(F)(F)F QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LZDKZFUFMNSQCJ-UHFFFAOYSA-N 1,2-diethoxyethane Chemical compound CCOCCOCC LZDKZFUFMNSQCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HMXJOWDZAJWLTF-UHFFFAOYSA-N 2h-chromene-2-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2C=CC(C(=O)O)OC2=C1 HMXJOWDZAJWLTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WEQNUNAIQXHGHB-UHFFFAOYSA-N 4,6-dioxo-10-propylpyrano[3,2-g]chromene-2,8-dicarboxylic acid Chemical compound O1C(C(O)=O)=CC(=O)C2=C1C(CCC)=C1OC(C(O)=O)=CC(=O)C1=C2 WEQNUNAIQXHGHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IPZCQNVHRMUOMA-UHFFFAOYSA-N 4-o-(6-acetyl-2-ethoxycarbonyl-4-oxo-8-propylchromen-7-yl) 1-o-methyl benzene-1,4-dicarboxylate Chemical compound CC(=O)C1=CC(C(C=C(O2)C(=O)OCC)=O)=C2C(CCC)=C1OC(=O)C1=CC=C(C(=O)OC)C=C1 IPZCQNVHRMUOMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DFRRALWXTFSAEC-UHFFFAOYSA-N 5H-tetrazole Chemical compound C1N=NN=N1 DFRRALWXTFSAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AYVXIDXMZGTBDI-UHFFFAOYSA-N 8h-pyrano[2,3-h]quinoline-2,3-dicarboxylic acid Chemical class O1CC=CC2=C(N=C(C(C(=O)O)=C3)C(O)=O)C3=CC=C21 AYVXIDXMZGTBDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000000884 Airway Obstruction Diseases 0.000 description 1
- 208000035285 Allergic Seasonal Rhinitis Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 229910015900 BF3 Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010006440 Bronchial obstruction Diseases 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010011224 Cough Diseases 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 206010012438 Dermatitis atopic Diseases 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- 208000018522 Gastrointestinal disease Diseases 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine Chemical compound ON AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 239000005909 Kieselgur Substances 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282566 Macaca arctoides Species 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 208000009793 Milk Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 201000010859 Milk allergy Diseases 0.000 description 1
- OKIZCWYLBDKLSU-UHFFFAOYSA-M N,N,N-Trimethylmethanaminium chloride Chemical compound [Cl-].C[N+](C)(C)C OKIZCWYLBDKLSU-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010028748 Nasal obstruction Diseases 0.000 description 1
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000035415 Reinfection Diseases 0.000 description 1
- 206010070834 Sensitisation Diseases 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 244000250129 Trigonella foenum graecum Species 0.000 description 1
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 208000024780 Urticaria Diseases 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005041 acyloxyalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 150000004703 alkoxides Chemical class 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 201000009961 allergic asthma Diseases 0.000 description 1
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000007815 allergy Effects 0.000 description 1
- YDPLDMLRERBXAV-UHFFFAOYSA-N aluminum;triazide Chemical compound [Al+3].[N-]=[N+]=[N-].[N-]=[N+]=[N-].[N-]=[N+]=[N-] YDPLDMLRERBXAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 230000003444 anaesthetic effect Effects 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 239000000043 antiallergic agent Substances 0.000 description 1
- 239000000924 antiasthmatic agent Substances 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000004872 arterial blood pressure Effects 0.000 description 1
- 201000008937 atopic dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 210000000601 blood cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- 206010006451 bronchitis Diseases 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 125000006297 carbonyl amino group Chemical group [H]N([*:2])C([*:1])=O 0.000 description 1
- 125000003262 carboxylic acid ester group Chemical group [H]C([H])([*:2])OC(=O)C([H])([H])[*:1] 0.000 description 1
- 238000012754 cardiac puncture Methods 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 229940109248 cromoglycate Drugs 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 150000005690 diesters Chemical class 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-N ethanesulfonic acid Chemical compound CCS(O)(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012259 ether extract Substances 0.000 description 1
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- HZWHEZRGNXIEFO-UHFFFAOYSA-N ethyl 6-acetyl-7-hydroxy-4-oxo-8-propylchromene-2-carboxylate Chemical compound O1C(C(=O)OCC)=CC(=O)C2=C1C(CCC)=C(O)C(C(C)=O)=C2 HZWHEZRGNXIEFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000030533 eye disease Diseases 0.000 description 1
- 210000001105 femoral artery Anatomy 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 201000005298 gastrointestinal allergy Diseases 0.000 description 1
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 125000001475 halogen functional group Chemical group 0.000 description 1
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 230000036543 hypotension Effects 0.000 description 1
- 208000021822 hypotensive Diseases 0.000 description 1
- 230000001077 hypotensive effect Effects 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 201000001371 inclusion conjunctivitis Diseases 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000002452 interceptive effect Effects 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 1
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- GUWHRJQTTVADPB-UHFFFAOYSA-N lithium azide Chemical compound [Li+].[N-]=[N+]=[N-] GUWHRJQTTVADPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004199 lung function Effects 0.000 description 1
- 150000002680 magnesium Chemical class 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000010907 mechanical stirring Methods 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 229910052987 metal hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004681 metal hydrides Chemical class 0.000 description 1
- CVXXHXPNTZBZEL-UHFFFAOYSA-N methyl 4-carbonochloridoylbenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(C(Cl)=O)C=C1 CVXXHXPNTZBZEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-O morpholinium Chemical compound [H+].C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 201000009240 nasopharyngitis Diseases 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000016709 nutrition Nutrition 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 239000012053 oil suspension Substances 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-O phenylazanium Chemical compound [NH3+]C1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- ATBFWDFURWPLLX-UHFFFAOYSA-O piperidin-1-ium;azide Chemical class [N-]=[N+]=[N-].C1CC[NH2+]CC1 ATBFWDFURWPLLX-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 1
- 230000008313 sensitization Effects 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 206010044325 trachoma Diseases 0.000 description 1
- 238000005809 transesterification reaction Methods 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D491/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
- C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D311/78—Ring systems having three or more relevant rings
- C07D311/92—Naphthopyrans; Hydrogenated naphthopyrans
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
- C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D311/94—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with rings other than six-membered or with ring systems containing such rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
- C07D493/02—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D493/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D495/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
DK 162893 B
Den foreliggende opfindelse angår hidtil ukendte benzopyraner, sådanne forbindelser til terapeutisk anvendelse, farmaceutiske præparater indeholdende forbindelserne og anvendelse af forbindelserne til fremstilling af et lægemiddel.
5 Benzodipyrandicarboxylsyre-derivater med anti- allergiske egenskaber er omtalt i dansk patentskrift nr. 127.853 og i J. Med. Chem. (1976), 19, 817. Visse benzodipyranderivater substitueret med tetrazolylgrupper og med antiallergiske egenskaber er omtalt i UK patent-10 skrift nr. 1389827. Forskellige pyranoquinolindicarbo-xylsyrer, der også har anti-allergisk aktivitet, er omtalt i norsk fremlæggelsesskrift nr. 154.497 og UK patentskrift nr. 2035312B. Der er nu fundet en hidtil ukendt gruppe af benzopyranderivater, der som nedenfor 15 dokumenteret overraskende har større anti-allergisk ak-• tivitet end forbindelser, der er specifikt omtalt i ovennævnte U.K. patentskrift nr. 1389827, som angår den_ nærmestbeslægtede kendte teknik.
Benzopyranerne ifølge den foreliggende opfindelse 20 er ejendommelig ved, at de har den almene formel
O O
25 AjEl C3H7 ___________________ hvor A og Ajl er ens eller forskellige og er en enkeltbinding, (CH2)m eller phenylen, 30 m er et helt tal fra 1 til 10 inklusive, og E og E·^ er ens eller forskellige og er uafhængigt -COOH eller lH-tetrazol-5-yl, idet dog, når A og Ax hver er en enkeltbinding, E^ i stedet er lH-tetra-zol-5-yl eller C0NR24R25, hvor R24 °9 R25 er ens el” 35 ler forskellige og er hydrogen eller alkyl, eller er farmaceutisk acceptable derivater deraf på form 2
DK 162893 B
af farmaceutisk acceptable salte og/eller, når E og/eller er -COOH, på form af farmaceutisk acceptable estere eller amider af en sådan gruppe.
Foretrukne forbindelser ifølge opfindelsen er 5 ejendommelige ved det i krav 2 og 3’s kendetegnende dele angivne.
Forbindelserne til anvendelse ifølge opfindelsen er ejendommelige ved det i krav 4's kendetegnende del angivne, de farmaceutiske præparater ifølge opfindelsen 10 er ejendommelige ved det i krav 5's kendetegnende del angivne, og anvendelsen ifølge opfindelsen af de omhandlede forbindelser er ejendommelig ved det i krav 6 angivne.
De omhandlede forbindelser kan fremstilles ved, 15 at (a) til fremstilling af en forbindelse med formlen I, hvor mindst den ene af E og Ej er -COOH, en forbindelse svarende til formlen I, men hvor det tilsvarende E eller Ej repræsenterer en til en gruppe -COOH hy- 20 drolyserbar gruppe, hydrolyseres, eller (b) til fremstilling af en forbindelse med formlen I, hvor mindst den ene af E og Ej er lH-tetrazol-5-yl, en forbindelse svarende til formlen I, men hvor det tilsvarende E eller Ej er -CN, omsættes med et azid i et 25 opløsningsmiddel, der er indifferent under reaktionsbetingelserne, eller (c) til fremstilling af en forbindelse med formlen I, hvor Ej er -CONR24R25, hvor R24 °9 R25 er som ovenfor defineret, en forbindelse svarende til formlen 30 I, men hvor Ej er -COL, hvor L er en let eliminerbar gruppe, omsættes med en forbindelse med formlen R24R25*® 35 hvor R24 og R25 er som ovenfor defineret.
Grupper, der er hydrolyserbare til en gruppe -COOH, omfatter carboxylsyreamider, nitriler, carboxyl- 3
DK 162893 B
syrehalogenider og fortrinsvis carboxylsyreestre. Betingelserne ved hydrolysen afhænger af arten af gruppen, men hydrolysen kan gennemføres under anvendelse af konventionel teknik, for eksempel under mildt basiske be-5 tingelser, f.eks. under anvendelse af natriumcarbonat, natriumhydroxid eller natriumbicarbonat, eller under sure betingelser, f.eks. hydrogenbromid i eddikesyre. For carboxylsyreestre foretrækkes det at gennemføre hydrolysen under basiske betingelser, f.eks. under anvendelse 10 af natriumhydroxid i en alkanol, f.eks. methanol. Hydrolysen kan gennemføres ved en temperatur på fra ca. -5 til 120°C alt efter anvendt forbindelse og reagenser.
Egnede opløsningsmidler, der er indifferente under reaktionsbetingelserne for reaktion (b), omfatter 15 dem, hvori begge reagenser er opløselige, f.eks. N,N-di-methylformamid. Andre opløsningsmidler, der kan nævnes, omfatter dimethylsulfoxid, tetrahydrofuran, diethylgly-col og ethylmethylglycol. Reaktionen gennemføres fortrinsvis ved en temperatur på ca. 20-130°C i ca. 1-20 20 timer. Det til reaktionen anvendte azid er fortrinsvis ammonium- eller et alkalimetalazid, f.eks. natrium- eller lithiumazid, men andre azider, f.eks. aluminiumazid eller aziderne af nitrogenholdige baser, f.eks. mono-, di-, tri- eller tetra-methylammonium-, anilinium-, mor-25 pholinium- og piperidiniumazider, kan, om ønsket, også anvendes. Når der anvendes et azid forskelligt fra et alkalimetalazid, kan dette azid fremstilles i reaktionsblandingen ved dobbeltdekomponering. Reaktionen kan, om ønsket, gennemføres i nærværelse af en elektronacceptor, 30 f.eks. aluminiumchlorid, bortrifluorid, ethylsulfonsyre eller benzensulfonsyre. Som et alternativ til de ovennævnte reaktionsbetingelser kan reaktionen gennemføres under anvendelse af hydrogenazid (azoimid) ved en temperatur på ca. 20-150°C i et egnet opløsningsmiddel under 35 højere tryk end atmosfæretryk. Når der anvendes et azid forskelligt fra hydrogenazid, f.eks. natriumazid, vil 4
DK 162893 B
reaktionsproduktet være det tilsvarende salt. Dette salt kan let omdannes til den frie syre ved behandling med stærk syre, f.eks. saltsyre.
Reaktionen ifølge fremgangsmåde (c) gennemføres 5 fortrinsvis i et opløsningsmiddel, der er indifferent under reaktionsbetingelserne, f.eks. diethylether, te-trahydrofuran, halogenerede carbonhydrider, såsom di-chlorethan og dichlormethan, eller 1,4-dioxan. Let eli-minerbare grupper, som L kan repræsentere, omfatter halo logenid, navnlig chlorid, og OCOCF3. Reaktionen gennemføres fortrinsvis ved en temperatur på 0-120°C i 0,5-10 timer. Reaktionen gennemføres fortrinsvis under vandfrie betingelser under en indifferent atmosfære af for eksempel nitrogen eller argon. Reaktionen gennemfø-15 res fortrinsvis i nærværelse af en protonacceptor, f. eks. et overskud af reaktanten med formlen R24R25NH eller en ikke-nukleofil protonacceptor, f.eks. pyridin.
Udgangsmaterialerne for fremgangsmåde (b), dvs. forbindelser svarende til formlen I, men hvor mindst én 20 af E og E^ er -CN, kan fremstilles ved at omsætte forbindelsen svarende til formlen I, men hvor det tilsvarende E eller E-l er -CONH2, med et dehydratiserende reagens. Reaktionen gennemføres fortrinsvis under anvendelse af mindst to molære ækvivalenter af et dehydrati-25 seringsmiddel, f.eks. POCI3, pr. gruppe -C0NH2. Reaktionen kan, om ønsket, gennemføres i nærværelse af en protonacceptor, f.eks. triethylamin. Reaktionen kan gennemføres i nærværelse af et opløsningsmiddel, f.eks. N,N-dimethylformamid, dimethylsulfoxid, pyridin, benzen el-30 ler hexamethylphosphorsyretriamid, eller , et overskud af dehydratationsmidlet kan anvendes som reaktionsmedium. Reaktionen kan gennemføres ved en temperatur på 0-200°C alt efter det anvendte dehydratationsmiddel. Når der anvendes phosphoroxychlorid, foretrækkes en temperatur på 35 0-100°C.
De forbindelser svarende til formlen I, men hvor E eller E-j_ er C0NH2, kan fremstilles på konventionel må- 5
DK 162893 B
de, der er i og for sig kendt, fra den tilsvarende carbo-xylsyreester, f. eks. ved at omsætte esteren med ammoniak i et alkanol- eller dialkylformamid-opløsningsmiddel ved en temperatur på 0-120°C.
5 Når L er halogenid, kan de forbindelser svarende til formlen I, men hvor E eller E·^ er COL, fremstilles ved at omsætte carboxylsyren med for eksempel det tilsvarende thionylhalogenid eller phosphoroyloxyhalogenid, under i og for sig kendte konventionelle betingelser.
10 Når L er 0C0CF3, kan det blandede anhydrid fremstilles ud fra de tilsvarende carboxylsyrederivater ved konventionelle metoder, f.eks. ved omsætning med trifluoreddi-kesyreanhydrid.
Forbindelser med formlen i, hvor mindst én af E 15 og er en carboxylsyreester kan fremstilles ved først at omsætte en carbanion afledt af den tilsvarende forbindelse med formlen IV:
O
CH,CO \
Ti · »Υ-V *''' C3H7 25 hvor A.| og er som ovenfor defineret, med en forbindelse med formlen V:
ECOL3 V
hvor L3 er en let eliminerbar gruppe, og E er som oven-30 for defineret, idet mindst en af E og Ex skal repræsentere en carboxylsyreestergruppe, og derefter at foretage en ringslutning af den opnåede forbindelse.
Reaktionen gennemføres fortrinsvis i et opløsningsmiddel, der er indifferent under reaktionsbetingel-35 serne, f.eks. en alkanol, såsom ethanol, eller dimethyl-formamid. Carbanioner af forbindelsen med formlen IV kan 6
DK 162893 B
dannes ved at behandle forbindelsen med formlen IV med en stærk, ikke-nukleofil base, for eksempel et metal-alkoxid, såsom kalium-t.butoxid eller natriumethoxid, eller et metalhydrid, for eksempel natriumhydrid. Der 5 anvendes fortrinsvis et overskud, for eksempel fire ækvivalenter af base for hvert ækvivalent af forbindelsen med formlen IV. Let eliminerbare grupper, som L3 kan repræsentere, omfatter alkoxy, f.eks. ethoxy. Reaktionen gennemføres fortrinsvis ved en temperatur på ca.
10 20-120°C under en indifferent atmosfære og under vandfrie betingelser.
Den påfølgende ringslutning kan eksempelvis gennemføres ved opvarmning. Forbindelserne med formel IV er enten kendt eller kan ved kendt teknik fremstilles ud 15 fra kendte forbindelser.
Forbindelserne med formlen R24R25NH er enten kendte forbindelser, eller de kan fremstilles ud fra kendte forbindelser under anvendelse af for eksempel en teknik, som beskrevet i eksemplerne. Når R24 og/eller 20 R25 er alkyl, er de fortrinsvis (C^-Cg)alkyl, navnlig (Ci-C6)alkyl, f.eks. methyl, ethyl eller propyl.
Forbindelserne med formlen I og mellemprodukterne for disse kan udvindes fra deres reaktionsblandinger ved konventionelle metoder.
25 Farmaceutisk acceptable derivater af forbindel serne med formlen I omfatter som nævnt farmaceutisk acceptable salte og, når E og/eller Ej er en carboxylsyre-gruppe, farmaceutisk acceptable estre eller amider af carboxylsyregrupperne.
30 Farmaceutisk acceptable salte af. forbindelserne med formlen I omfatter ammonium-, alkalimetal- (f.eks. natrium-, kalium- og lithium-) og jordalkalimetal- (f. eks. calcium- og magnesium-) salte og salte med egnede organiske baser, f.eks. salte med hydroxylamin, lavere 35 alkylaminer, såsom methylamin eller ethylamin, med substituerede lavere alkylaminer, f.eks. hydroxy-substitue- 7
DK 162893 B
rede alkylaminer, såsom tris(hydroxymethyl)methylamin, eller med simple monocycliske nitrogen-heterocycliske forbindelser, f.eks. piperidin eller morpholin. Egnede estre omfatter simple lavere alkylestre, f.eks. ethyle-5 steren, estre afledt af alkoholer indeholdende basiske grupper, f.eks. di(lavereJalkylamino-substituerede alka-noler, såsom beta-(diethylamino)ethylesteren, og acylo-xyalkylestre, f.eks. en (lavere)alkanoyloxy(lavere)-alkylester, såsom pivaloyloxymethylesteren, eller en 10 bis-ester afledt af en dihydroxyforbindelse, f.eks. en di[hydroxy(lavere)alkyl]ester, f.eks. bis-2-oxapropan- 1,3-diyl-esteren. De farmaceutisk acceptable syreadditionssalte af de basiske estre, f.eks. hydrochloridet, hydrobromidet, oxalatet, maleatet eller fumaratet, kan 15 også anvendes. Estrene (når der foreligger en gruppe -COOH) kan fremstilles ved konventionel teknik, f.eks. esterificering eller transesterificering. Amiderne (når der foreligger en gruppe -COOH) kan for eksempel være usubstituerede eller mono- eller di-fCj-Cg)alkylamider 20 og kan fremstilles ved konventionel teknik, f.eks. omsætning af en ester af den tilsvarende syre med ammoniak eller en egnet amin.
Forbindelserne med formlen I og deres farmaceutisk acceptable salte og, når E eller Ej_ er en gruppe 25 -COOH, deres farmaceutisk acceptable estre og amider er anvendelige, fordi de har farmakologisk aktivitet på dyr. De er navnlig anvendelige, fordi de hæmmer frigø-ringen og/eller virkningen af farmakologiske mediatorer, der stammer fra in vivo-kombinationen af visse typer an-30 tistof og specifikt antigen, f.eks. kombinationen af re-aginisk antistof med specifikt antigen (se Eksempel 27 i britisk patentskrift nr. 1.292.601). De hidtil ukendte forbindelser har også vist sig at gribe ind i refleksbanerne hos forsøgsdyr og mennesker og navnlig de reflek-35 ser, der står i forbindelse med lungefunktion. Hos mennesker bliver både subjektive og objektive ændringer, 8
DK 162893 B
der skyldes sensibiliserede personers inhalation af specifikt antigen, hæmmet ved forudgående indgift af de hidtil ukendte forbindelser. De hidtil ukendte forbindelser er således indiceret for anvendelse ved behand-5 ling af reversibel luftvejsobstruktion og/eller forebyggelse af sekretion af overskud af slim. De hidtil ukendte forbindelser er således indiceret for behandling af allergisk astma, såkaldt "indre" astma (hvor ingen sensibilitet over for ydre antigen kan påvises), bronchi-10 tis, hoste og nasale og bronchiale obstruktioner forbundet med almindelig forkølelse. De hidtil ukendte forbindelser kan også være af værdi ved behandling af andre tilstande, hvor antigen-antistof-reaktioner eller overdreven slimsekretion er årsag til eller ledsager sygdom, 15 f.eks. høfeber, visse øjensygdomme, såsom trachoma, ernæringsallergi, f.eks. urticaria og atopisk eksem, og gastrointestinale sygdomme, for eksempel gastrointestinal allergi, navnlig hos børn, f.eks. mælkeallergi, eller ulcerativ collitis.
20 Til ovennævnte anvendelser vil de anvendte doser naturligvis variere med den anvendte forbindelse, anvendelsesmåden og den ønskede behandling. Generelt opnås imidlertid tilfredsstillende resultater, når forbindelserne anvendes i doser på fra 0,001 til 50 mg pr. kg le-25 gemsvægt ved den i Eksempel 27 i britisk patentskrift nr. 1.292.601 foreskrevne test. Til mennesker ligger den foreskrevne totale daglige dosis inden for området fra 0,01 til 1000 mg, fortrinsvis fra 0,01 mg til 200 mg og mere, navnlig fra 1 mg til 60 mg, der kan indgives i op-30 delte doser fra 1 til 6 gange dagligt eller i en form med forhalet frigøring. Enhedsdosisformer, der er egnede til anvendelse (ved inhalation eller oesophagealt), indeholder således fra 0,01 mg til 50 mg, fortrinsvis 0,01 til 20 mg, og navnlig fra 0,01 til 10 mg af forbin-35 delsen fortrinsvis blandet med et fast eller flydende farmaceutisk acceptabelt fortyndings-, bære- eller hjælpestof.
DK 162893B
9
Forbindelserne med formlen I og deres farmaceutisk acceptable derivater har den fordel, at de er mere effektive hos visse farmakologiske modeller eller er længere virkende end forbindelser af lignende struktur 5 som forbindelserne med formlen I. Yderligere er forbindelserne med formlen I og deres farmaceutisk acceptable salte fordelagtige ved, at de er mere effektive, hvor det gælder at gribe ind i refleksbaner og at hindre sekretion af slim, end tilfældet er med forbindelser af 10 lignende struktur som forbindelserne med formlen I.
Til dokumentation af de omhandlede benzopyraners uventede, nyttige virkning i forhold til de fra de ovenfor omtalte publikationer kendte forbindelser kan anføres følgende tests.
15
Rottetest vedrørende passiv cutan anaphylaxis (PCA)
Denne test analyserer en forbindelses effektivitet i henseende til at inhibere antistof-antigen-reak-tioner, nærmere angivet dens effektivitet i henseende 20 til at inhibere passiv cutan anaphylaxis hos rotter. Det er påvist, at denne form for test giver pålidelig kvantitativ oplysning om den testede forbindelses evne til at inhibere antistof-antigen-reaktioner hos mennesker, dvs. indicerer om forbindelsen vil være anvendelig som 25 antiallergisk lægemiddel.
Sprague-Dawley-rotter (han- og hun-rotter) med en legemsvægt på 100 til 130 g fik subcutan injektion med ca. 2000 N. Braziliensis-larver pr. dyr. Efter 4 uger blev rotterne geninficeret med en uges mellemrum med fi-30 re yderligere subcutane injektioner af 20.00-12000 larver pr. dyr. Én uge efter den sidste geninfektion blev rotterne blodtappet ved hjertepunktur, og der blev indsamlet 15-20 ml blod fra hvert dyr. Blodprøverne blev centrifugeret ved 3500 rpm i 30 minutter for at fjerne 35 blodplasmaet fra blodlegemerne. Blodplasmaet anvendtes til fremstilling af et serum indeholdende orme-antistoffet.
10
DK 162893 B
En pilot-sensitivitetstest gennemførtes for at bestemme den mindste mængde serum, der kræves til. frembringelse af en hudstrime på 2 cm i diameter hos kontroldyr ved den nedenfor beskrevne test. Det fandtes, at 5 med rotter i legemsvægtområdet 100-130 g blev der opnået tilfredsstillende resultater ved anvendelse af et serum fortyndet 1:8 med fysiologisk saltopløsning. Denne fortyndede opløsning blev betegnet “antistofserum A".
Det antigen, der skulle reagere med antistoffet i 10 serum A, blev fremstillet ved at fjerne orme fra tarmen på inficerede rotter, homogenisere ormene, centrifugere homogenatet og indsamle supernatantvæsken. Denne væske blev fortyndet med vand til et proteinindhold på 10 mg/ml og blev betegnet "serum B".
15 Sprague-Dawley-rotter i legemsvægtområdet 100-130 g blev sensitiveret ved intradermal injektion af 0,1 ml af serum A i den højre flanke. Sensitivitet fik lov at udvikles i 24 timer, og rotterne fik derefter intravenøs injektion med 1 ml/100 g legemsvægt af en blanding af 20 serum B (0,25 ml), Evans Blue-farvestofopløsning (0,25 ml) og opløsningen af testforbindelsen (0,5 ml af varierende koncentrationer). Uopløselige forbindelser blev indgivet som en separat intraperitoneal injektion 5 minutter før intravenøs injektion af serum B og Evans 25 Blue-farvestof. For hver koncentration af testforbindelsen fik fem rotter injektion. Fem rotter anvendtes til kontrol ved hver test. Doserne af testforbindelsen blev valgt således, at der blev opnået et område af inhibitionsværdier. 30 Minutter efter injektion af serum 30 B blev rotterne dræbt, og skindet blev fjernet og krænget. Intensiteten af den anaphylactiske reaktion blev analyseret ved at sammenligne størrelsen af den karakteristiske blå strime, der var frembragt ved spredningen af Evans Blue-farvestoffet fra sensitiveringsste-35 det, med størrelsen af strimen hos kontroldyrene. Størrelsen af strimen fik en skalaværdi fra 0 (ingen påvist 11
DK 162893 B
strime, dvs. 100% inhibition) til 4 (ingen forskel i strimestørrelse, dvs. ingen inhibition), og procenten for hvert dosisniveau blev beregnet som: 5 (kontrolgruppeværdi - behandlingsgruppeværdi) % inhibition = -x kontrolgruppeværdi
De procentuelle inhibitioner for de forskellige 10 dosisniveauer blev optegnet grafisk for hver testforbindelse. Ud fra disse kurver kan den dosis, der kræves for at opnå en 50% inhibition af den anaphylactiske reaktion (IDgø), bestemmes.
15 Resultater Λ c 20 e o-^yX. 0X£)
R
Forbindelse Struktur ID50 25 DK 127853 E,E1=C02H O^mg.kg-1 R=ethyl
Forbindelse 13 E,E1=C02H O^mg.kg"1 J Med Chem, R=propyl 30 (1976), 19, 817
Ifølge opfindelsen E,E1=lH-tetrazol- 0,024mg.kg_1 Eksempel 1 5-yl R=propyl 35
Til alle forsøg anvendtes dinatriumsaltet.
12
DK 162893 B
Det fremgår af ovenstående resultater, at selvom forbindelserne strukturelt er nært beslægtede, er styrken af forbindelsen ifølge den foreliggende opfindelse (Eksempel 1) overraskende henholdsvis 4 gange og 17 gan-5 ge større end styrken af de to kendte sammenligningsforbindelser .
Lunqeudskylningstest på aber
Ved anvendelse af metoden ifølge Wells et al. [j.
10 Immunol. (1986), 137(12), 3913 og 3941] blev inhibitionen af histamin-frigøring fra mastceller, udvundet ved bronchoalveolær udskylning af Macaca arctoides, målt for to forbindelser ifølge opfindelsen. Således blev mastceller (0,05 ml af en opløsning med 105 celler/ml) i 15 HEPES-pufret Tyrode (pH 7,4) indeholdende gelatine (l mg/ml) udfordret ved tilsætning af en puffer (0,05 ml) indeholdende anti-humant IgE og test-inhibitorforbin-
O
delsen. Efter inkubation i 20 minutter ved 37 C blev der tilsat iskold EDTA (0,2 ml af 2mM opløsning) i Ca2+- og 20 Mg2+-fri puffer. Efter centrifugering blev en prøve af supernatanten (0,2 ml) fjernet til histamin-analyse. Udfordringsniveauet valgtes til opnåelse af ca. 20-25% frigøring af totalt histamin. Forbindelserne blev testet ved fire koncentrationer, og den koncentration, der kræ-25 vedes til 30% inhibition, blev beregnet (IC30). De følgende resultater er udtrykt som styrkeforhold (PR, "potency ratios"), hvor IC30 (standardforbindelse) 30 PR = - .
IC30 (testforbindelse) hvorhos standardforbindelsen har følgende struktur: 35
DK 162893 B
13
P M
5 Ho,C J- **** CJ**> [forbindelse 13 fra J.Med.Chem., (1976), 19., 817]
Resultater
10 M O
eXXXjL, * 0 Y ei 15 ___________
Forbindelse Struktur Styrkeforhold NO 154497 E,E1=C02H 2,6
Eksempel 1 X=NH
20
Ifølge opfindelsen E,E1=lH-tetraøol- 50 Eksempel 1 5-yl X=0
25 Ifølge opfindelsen E=lH-tetrazol-5-yl 15,8 Eksempel 2 E2=C02H
X=0
Et større styrkeforhold indicerer et større antialler-30 gisk potentiale for en forbindelse.
Det fremgår af ovenstående data, at selvom forbindelserne strukturelt er nært beslægtede, er styrken af forbindelserne ifølge opfindelsen (Eksempel 1 og 2) overraskende henholdsvis 19 gange og 6 gange større end 35 styrken af den kendte sammenligningsforbindelse.
14
DK 162893 B
Undersøgelse over virkning på hypotension hos hunde
Man bedøvede beaglehunde med 30 mg/kg i.v. natrium-pentobarbiton og satte en kanyle i en vena 5 saphena. En forgrening af lårpulsåren blev også kanyleret, forbundet til en Devices blodtrykstransducer og -registrator, så man kunne måle faserne i arterieblodtrykket, middelværdien for dette samt hjertefrekvensen.
Under hele resten af forsøget indgav man 0,1 mg/kg/min.
10 af natrium-pentobarbiton ved intravenøs infusion til opretholdelse af et konstant bedøvelsesniveau.
En reproducerbar hypotensiv respons til en bolusinjektion af natriumcromoglycat blev derefter opnået, hvorpå man intravenøst i løbet af 15 min. infuserede 15 prøveforbindelsen (10 yg/kg/min.). Efter afslutning af medikamentinfusionsperioden og hver 30. min. derefter i 3 timer indgav man en standarddosis af natriumcromoglycat. Herefter beregnede man inhibitionen af cromoglyca-tresponsen som følge af infusion af prøveforbindelsen og 20 afbildede som tidsfunktion.
Hvis cromoglycatresponsen ikke blev blokeret, gentog man senere forsøget med en højere dosis af prøveforbindelse (20 yg/kg/min.).
Ud fra det i løbet af 15 min. infuserede dosis 25 (d) og arealet (I) under kurven for procentisk inhibition som tidsfunktion (op til 3 timer) kan aktivitetsindeks (AI) for prøveforbindelsen beregnes som AI=I/d.
5 15
DK 162893 B
Resultater
Forbindelse fra d I AI
GB 1389827, eks. 2 20 17 0,85 DK 313/85 (if. opf.)
Eks. 1 10 47 4,7
Eks. 2 10 89 8,9
Eks. 3 10 99 8,8 10 Eks. 6 10 54 5,4
Alle prøveforbindelser forelå som natriumsalte.
En udskiftning af en ethylgruppe (forbindelse fra GB-patentet) med en propylgruppe (forbindelser ifølge 15 opfindelsen) i 10-stilling ses at medføre en meget overraskende forbedring i prøveforbindelsernes evne til at blokere et cromoglycatreceptorsted og hermed i deres styrke som anti-astmatisk middel.
I forbindelse med farmaceutiske præparater ifølge 20 opfindelsen er eksempler på egnede hjælpemidler, fortyndingsmidler eller bærere til tabletter, kapsler og dragéer mikrokrystallinsk cellulose, calciumphosphat, diatoméjord, et sukker, såsom lactose, dextrose eller mannitol, talkum, stearinsyre, stivelse, natriumbicarbo-25 nat og/eller gelatine, til suppositorier naturlige eller hærdede olier eller voksarter, og til inhalationskompositioner grov lactose. Forbindelsen med formlen I eller farmaceutisk acceptable derivater deraf foreligger fortrinsvis i en form med en middel-massediameter på fra 30 0,01 til 10 mikron. Kompositionerne kan også indeholde egnede konserverende, stabiliserende og befugtende midler, opløsningsformidlere, sødemidler og farvningsmidler og smagsstoffer. Kompositionerne kan, om ønsket, foreligge i en form med forhalet frigøring. Der foretrækkes 35 kompositioner, der er beregnet til at blive inhaleret.
Opfindelsen beskrives nærmere gennem følgende eksempler.
16
DK 162893 B
Eksempel l
Dinatrium-10-propyl-2,8-bis(lH-tetrazol-5-yl)-4H,6H-5 benzo[l,2-b:5,4-b' ]dipyran-4,6-dion.
a) 4,6-Dioxo-10-propyl-4H,6H-benzo[l,2-b:5,4-b']dipy-ran-2,8-dicarboxamid
Diethyl-4,6-dioxo-10-propyl-4H,6H-benzo[1,2-b: 10 5,4-b' ]dipyran-2,8-dicarboxylat (2 g, 5 mmol) blev opløst i ethanol (100 ml), og luftformig ammoniak blev ledt gennem opløsningen i 2 timer. Ammoniakstrømmen blev derefter stoppet, og reaktionsblandingen blev omrørt i yderligere en time. Den resulterende suspension 15 blev behandlet med ethanolisk HC1 og vand og derefter filtreret, hvorved vandtes undertitelforbindelsen som et brungult fast stof efter omkrystallisation af methylen-chlorid.
20 b) 4,6-Dioxo-10-propyl-4H,6H-benzo[l,2-b:5,4-b']dipy-ran-2,8-dicarbonitril.
Produktet fra trin a) (7,5 g, 21,9 mmol) blev langsomt sat til en opløsning af P0C13 (6,12 ml, 65,65 mmol) i dimethylformamid (500 ml) ved 0°C. Blandingen 25 blev opvarmet til 60°C og holdt ved denne temperatur i 42 timer. Reaktionsblandingen blev derefter afkølet, hældt i vand, omrørt i 1,5 time, filtreret, tørret og omkrystalliseret af acetone, hvorved vandtes undertitelforbindelsen som et mørkt lyserødt fast stof.
30 c) 4,6-Dioxo-10-propyl-4H,6H-benzo[l,2-b:5,4-b']dipy-ran-2,8-di-(5H-tetrazol).
Produktet fra trin b) (300 mg, 0,9 mmol), ammo-niumchlorid (0,138 g, 2,5 mmol) og natriumazid (0,168 g, 35 2,58 mmol) blev langsomt under omrøring sat til tørt dimethylformamid (50 ml). Temperaturen af suspensionen 17
DK 162893 B
blev hævet til 60°C i løbet af 2 timer og holdt ved denne temperatur i yderligere 2,5 timer. Reaktionsblandingen blev derefter afkølet og hældt i vand (150 ml) til dannelse af en klar opløsning. Fortyndet HC1 blev deref-5 ter tilsat, indtil suspensionen var sur. Det resulterende bundfald blev frafiltreret, vasket med vand og chloroform og tørret, hvorved vandtes undertitelproduktet.
d) Dinatrium-10-propyl-2,8-bis(lH-tetrazol-5-yl)-4H,6H-10 benzo[l,2-b:5,4-b']dipyran-4,6-dion.
Til produktet fra trin c) (3,5795 g, 8,9 mmol) i vand (20 ml) blev der under omrøring sat 1,5132 g natri-umbicarbonat. Den resulterende opløsning blev filtreret, inddampet til det halve volumen, tritureret med acetone 15 (40 ml), henstillet, filtreret, og bundfaldet blev vasket med acetone. Det faste stof blev derefter opløst i sterilt vand, filtreret og frysetørret, hvorved vandtes dinatriumsaltet af titelforbindelsen.
20 Analyse:
Fundet: C: 36,80 H: 2,48 N: 19,80, 21,5% vand
Beregnet: 36,81 2,29 20,15.
25 Eksempel 2
Dinatrium-4,6-dioxo-l0-propyl-8-(lH-tetrazol-5-yl)--4H,6H-benzo[1,2-b:5,4-b']dipyran-2-carboxylat.
30 a) Ethyl-8-aminocarbonyl-4,6-dioxo-l0-propyl-4H,6H-benzo[1,2-b:5,4-b']dipyran-2-carboxylat.
Undertitelforbindelsen blev fremstillet ud fra ethyl-4,6-dioxo-l0-propyl-8-carboxy-4H,6H-benzo[1,2-b: 5,4-b']dipyran-2-carboxylat ved fremgangsmåden fra Eks-35 empel. la, grålighvide plader af ethanol, smp. 229-23l°C.
18
DK 162893 B
b) Ethyl“8-cyano-4,6-dioxo-10-propyl-4H,6H-benzo[1,2-b:5,4-b1]dipyran-2-carboxylat.
Produktet fra trin a) blev behandlet ved fremgangsmåden fra Eksempel lb), hvorved vandtes undertitel-5 produktet som cremefarvede plader, smp. 182-184°C.
c) Ethyl-4,6-dioxo-10-propyl-8-(lH-tetrazol-5-yl)-4H,6H-benzo[1,2-b:5,4-b']dipyran-2-carboxylat.
Produktet fra trin b) blev behandlet ved frem-10 gangsmåden fra Eksempel 1c), hvorved vandtes undertitelforbindelsen som et gulbrunt fast stof.
d) Dinatrium-4,6-dioxo-10-propyl-8-(lH-tetrazol-5-yl)-4H,6H-benzo[1,2-b:5,4-b']dipyran-2-carboxylat.
15 Produktet fra trin c) blev hydrolyseret med natriumhydroxid, hvorved vandtes undertitelforbindelsen som et gult fast stof.
Analyse: 20 C Η N H20
Fundet: 44,07 3,40 12,02 10,3
Beregnet for C17H10N4Na206 ved 10,3% H20 44,42 3,32 12,18 25 Eksempel 3 8-Aminocarbonyl-4,6-dioxo-lO-propyl-4H,6H-benzo[l,2-b: 5,4-b']dipyran-2-carboxylsyre.
30 a) 8-Aminocarbonyl-4,6-dioxo-10-propyl-4H,6H-benzo[1,2-b:5,4-b']dipyran-2-carboxylsyre.
Titelforbindelsen blev fremstillet ud fra produktet fra Eksempel 2a) ved hydrolyse, grålighvide nåle, smp. 322-344°C (dek.).
35
DK 162893B
19 b) Natrium-8-aminocarbonyl-4,6-dioxo-10-propyl-4H, 6H-benzo[1,2-b:5,4-b']dipyran-2-carboxylat.
Syreamidet fra trin a) blev neutraliseret med na-triumbicarbonat, hvorved vandtes natriumsaltet af titel-5 forbindelsen som et bleggult fast stof.
cl7H12NNa07' 5% h2°
Beregnet: C: 52,72 H: 3,23 N: 3,65
Fundet: 53,10 3,64 3,63% 10
Eksempel 4 8-(Ν,Ν-Dimethylaminocarbonyl)-4,6-dioxo-10-propyl-4H,6H-benzo[1,2-b:5,4-b’]dipyran-2-carboxylsyre.
15 Titelsyren blev fremstillet ved en fremgangsmåde svarende til den i Eksempel 3 beskrevne, cremefarvet pulver, smp. 267-270°C.
Eksempel 5 20 8-(4-Carboxyphenyl)-4,6-dioxo-l0-propyl-4H,6H-benzo [1,2-b:5,4-b']dipyran-2-carboxylsyre.
a) Ethyl-6-acetyl-7-(4-methoxycarbonylbenzoyloxy)-4-25 oxo-8-propyl-4H-l-benzopyran-2-carboxylat.
Ethyl-6-acetyl-7-hydroxy-4-oxo-8-propyl-4H- [3,2- b] benzopyran-2-carboxylat (1,5 g, 4,7 mmol) og p-metho-xycarbonylbenzoylchlorid (975 mg, 4,9 mmol) i tørt pyri-din (20 ml) blev opvarmet på dampbad i 4 timer. Blan- 30 dingen blev derefter hældt i koncentreret saltsyre og ekstraheret med ethylacetat (3 gange). De organiske lag blev vasket med 2M saltsyre, vand, fortyndet natriumbi-carbonatopløsning (3 gange) og vand (2 gange) og derefter tørret, hvorved der efter fjernelse af opløsnings-35 midlet vandtes et bleggult fast stof. Omkrystallisation af ethanol gav undertitelforbindelsen som grålighvide 20
DK 162893 B
krystaller, 1,86 g.
1H NMR (CDC13), 6: 8,61 (s,IH); 8,27 (ABq, 4H); 7,9 (s,IH); 4,60 (q,2H); 4,00 (S,3H); 3,00 (t,2H); 2,64 (s,3H); 1,7 (m,2H); 1,51 (t,3H); 1,02 (t,3H).
5 b) 8-(4-Carboxyphenyl)-4,6-dioxo-10-propyl-4H,6H-benzo[1,2-b:5,4-b1]dipyran-2-carboxylsyre, blandede dimethyl- og methylethyl-estre.
Produktet fra trin a) (2 g, 4 mmol) og natrium-10 hydrid (50% oliesuspension, 1,4 g, 29 mmol) blev omrørt under nitrogen ved stuetemperatur i 1,4-dioxan i 0,5 time og derefter opvarmet under tilbagesvaling i yderligere 5 timer.
Produktblandingen blev hældt i methanolisk salt-15 syre (200 ml) og opvarmet under tilbagesvaling i 1 time.
Den gule opløsning blev derefter hældt i vand og ekstraheret med ethylacetat (3 gange). De samlede organiske væsker blev vasket med vand (to gange), tørret (vandfrit natriumsulfat) og inddampet, hvorved vandtes et gråt 20 fast stof, som blev tilbagesvalet med methanol (500 ml) i 15 minutter. Suspensionen blev henstillet til afkøling til stuetemperatur, og gråt fast stof blev frafiltreret og tørret over phosphorpentoxid, hvorved vandtes 930 mg af en 5:2 blanding af undertitel-dimethyl- og -methyl-25 ethyl-estrene. Koncentrering af modervæskerne gav yderligere 320 mg af det ønskede produkt.
c) (4-Carboxyphenyl)-4,6-dioxo-lO-propyl-4H,6H-benzo [1,2-b:5,4-b1]dipyran-2-carboxylsyre.
30 Di-esteren fra trin b) (175 mg, 0,39 mmol) blev opvarmet under tilbagesvaling i eddikesyre (20 ml) og koncentreret saltsyre (5 ml). Efter 8 timer blev der tilsat yderligere koncentreret saltsyre (3 ml), og tilbagesvaling blev fortsat natten over. Blandingen fik lov 35 at afkøle og henstå ved stuetemperatur i 24 timer, hvorefter et gråligt fast stof blev frafiltreret og vasket, 21
DK 162893 B
hvorved vandtes titelforbindelsen, 155 mg, smp. 250°C.
NMR ((CD3)2SO), 6: 8,55 (s,IH); 8,20 (ABq, 4H); 7,21 (s,IH); 6,96 (s,IH); 3,22 (m,2H); 1,8 (m,2H); 1,03 (t,3H).
5 Elementæranalyse: C23H1608
Beregnet: C: 65,71 H: 3,84%
Fundet: 65,56 3,81% d) Dinatrium-8-(4-carboxyphenyl)-4,6-dioxo-10-propyl)-10 4H,6H-benzo[l,2-b:5,4-b']dipyran-2-carboxylat.
Disyren fra trin c) (920 mg, 2,19 mmol) blev behandlet med natriumbicarbonat (368 mg, 4,38 mmol) i vand (25 ml). Tilsætning af acetone udfældede et blegrødbrunt fast stof, der blev frafiltreret, opløst i vand, 15 filtreret gennem et milliporefilter (0,45 mikron) og frysetørret, hvorved vandtes dinatriumsaltet af titelforbindelsen, 997 mg.
Elementæranalyse: C2 3N14Na208,4H20 Beregnet: C: 51,49 H: 4,13 Na; 8,57 % 20 Fundet: 51,38 2,59 8,55.
Eksempel 6 3-(8-Carboxy-4,6-dioxo-10-propyl-4H,6H-benzo[1,2-b: 25 5,4-b']dipyran-2-yl)propionsyre.
a) Ethyl-6-acetyl-7-hydroxy-4-oxo-8-propyl-4H-1-benzopyran-2-carboxylat.
Undertitelforbindelsen blev fremstillet ud fra 30 3,44 g 4,6-dioxo-10-propyl-4H,6H-benzo{l,2-b:5,4-b']-dipyran-2,8-dicarboxylsyre ved opvarmning til tilbagesvaling og under mekanisk omrøring i 5 timer sammen med 3,4 g natriumbicarbonat i 25 ml ethanol og 25 ml vand.
Efter tilsætning af 300 ml vand og vask med ether blev 35 blandingen gjort sur og ekstraheret med ether. De kombinerede etherekstrakter blev vasket med vand og saltvand,
Claims (6)
1. Benzopyraner, kendetegnet ved, at de har den almene formel I DK 162893 B o o
2. Benzopyran ifølge krav 1, kendeteg net ved, at den er 10-propyl-2,8-bis(lH-tetrazol-5-yl)-4H,6H-benzo-[1,2-b:5,4-b'Jdipyran-4,6-dion eller 8-(4-carboxyphenyl)-4,6-dioxo-10-propyl-4H,6H-25 benzo[l,2-b:5,4-b']dipyran-2-carboxylsyre, eller et farmaceutisk acceptabelt derivat deraf som defineret i krav 1.
3. Benzopyran ifølge krav l, kendetegne t ved, at den er valgt blandt 30 4,6-dioxo-10-propyl-8-(lH-tetrazol-5-yl)-4H,6H- benzo[l,2-b:5,4-b']dipyran-2-carboxylsyre, 8-aminocarbonyl-4,6-dioxo-10-propyl-4H,6H-benzo [1,2-b:5,4-b1]dipyran-2-carboxylsyre, 8-(Ν,Ν-dimethylaminocarbonyl)-4,6-dioxo-10-pro-35 pyl-4H,6H-benzo[l,2-b:5,4-b']dipyran-2-carboxylsyre og 3-(8-carboxy-4,6-dioxo-10-propyl-4H,6H-benzo[1,2-b:5,4-b']dipyran-2-yl)propionsyre, DK 162893 B og farmaceutisk acceptable derivater deraf som defineret i krav i.
4. Kemisk forbindelse til terapeutisk anvendelse, kendetegnet ved, at den har formlen I, som 5 defineret i krav 1, eller er et farmaceutisk acceptabelt derivat deraf som defineret i krav 1.
5. Farmaceutisk præparat, kendetegnet ved, at de:t indeholder en effektiv mængde af mindst én forbindelse ifølge krav 1 i kombination med et farma- 10 ceutisk acceptabelt hjælpestof, fortyndingsmiddel eller bærestof.
5 AA C3H7 hvor ........- -.........- — A og A·^ er ens eller forskellige og er en enkeltbinding, (CH2)m eller phenylen, 10. er et helt tal fra 1 til 10 inklusive, og E og er ens eller forskellige og er uafhængigt -COOH eller lH-tetrazol-5-yl, idet dog, når A og hver er en enkeltbinding, Ej^ i stedet er lH-tetra-zol-5-yl eller C0NR24R25, hvor R24 og R25 er ens el-15 ler forskellige og er hydrogen eller alkyl, eller er farmaceutisk acceptable derivater deraf på form af farmaceutisk acceptable salte og/eller, når E og/eller E!^ er -COOH, på form af farmaceutisk acceptable estere eller amider af en sådan gruppe.
6. Anvendelse af en forbindelse med formlen i, som defineret i krav 1, eller et farmaceutisk acceptabelt derivat deraf som defineret i krav l, til fremstil- 15 ling af et lægemiddel til behandling af reversible ob-struktive luftvejssygdomme.
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB848402047A GB8402047D0 (en) | 1984-01-26 | 1984-01-26 | Nitrogen heterocycles |
| GB8402047 | 1984-01-26 | ||
| GB848402577A GB8402577D0 (en) | 1984-02-01 | 1984-02-01 | Nitrogen heterocyclic compounds |
| GB8402577 | 1984-02-01 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK31385D0 DK31385D0 (da) | 1985-01-24 |
| DK31385A DK31385A (da) | 1985-07-27 |
| DK162893B true DK162893B (da) | 1991-12-23 |
Family
ID=26287230
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK031385A DK162893B (da) | 1984-01-26 | 1985-01-24 | Benzopyranderivater, deres anvendelse og farmaceutiske praeparater indeholdende disse forbindelser |
Country Status (12)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0150966B1 (da) |
| AU (1) | AU582135B2 (da) |
| DE (1) | DE3571439D1 (da) |
| DK (1) | DK162893B (da) |
| ES (1) | ES8705413A1 (da) |
| FI (1) | FI84482C (da) |
| GR (1) | GR850182B (da) |
| IL (1) | IL74166A (da) |
| MY (1) | MY101765A (da) |
| NO (1) | NO850303L (da) |
| NZ (1) | NZ210996A (da) |
| PT (1) | PT79879B (da) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3584580D1 (de) * | 1984-04-13 | 1991-12-12 | Fisons Plc | Formen und formulierungen des nedocromil-natriumsalzes. |
| GB8704773D0 (en) * | 1987-02-28 | 1987-04-01 | Fisons Plc | Compounds |
| GB8714839D0 (en) * | 1987-06-24 | 1987-07-29 | Fisons Plc | Compound |
| DE69525763T2 (de) * | 1994-04-11 | 2002-10-02 | Chugai Seiyaku K.K., Tokio/Tokyo | 4,6-DI-t-BUTYL-2,3-DIHYDROBENZOTHIOPHENE, DIE LDL OXIDATION HEMMEN |
| WO2008040058A1 (en) * | 2006-10-04 | 2008-04-10 | Bionomics Limited | Novel chromenone potassium channel blockers and uses thereof |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| LU57806A1 (da) * | 1969-01-20 | 1969-05-13 | ||
| GB1389827A (en) * | 1971-07-23 | 1975-04-09 | Fisons Ltd | Tetrazolyl benzopyrans |
| ZA782473B (en) * | 1977-05-04 | 1979-04-25 | Fisons Ltd | Benzo pyrano-quinolinones |
| GB2028316B (en) * | 1978-08-15 | 1982-12-22 | Fisons Ltd | Thiopyranobenzopyrans |
| GB2035312B (en) * | 1978-10-31 | 1982-10-20 | Fisons Ltd | Oxygen containing heterocyclics |
| DE3134364A1 (de) * | 1981-08-31 | 1983-03-10 | Chem. pharmaz. Fabrik Dr. Hermann Thiemann GmbH, 4670 Lünen | Furano-chromon-verbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und solche verbindungen enthaltende arzneimittel |
| EP0108036A1 (de) * | 1982-10-01 | 1984-05-09 | Ciba-Geigy Ag | Neue Benzopyranone |
| DE3584580D1 (de) * | 1984-04-13 | 1991-12-12 | Fisons Plc | Formen und formulierungen des nedocromil-natriumsalzes. |
-
1985
- 1985-01-21 EP EP85300381A patent/EP0150966B1/en not_active Expired
- 1985-01-21 DE DE8585300381T patent/DE3571439D1/de not_active Expired
- 1985-01-22 GR GR850182A patent/GR850182B/el unknown
- 1985-01-24 DK DK031385A patent/DK162893B/da not_active Application Discontinuation
- 1985-01-25 FI FI850324A patent/FI84482C/fi not_active IP Right Cessation
- 1985-01-25 NO NO850303A patent/NO850303L/no unknown
- 1985-01-25 ES ES539846A patent/ES8705413A1/es not_active Expired
- 1985-01-25 IL IL74166A patent/IL74166A/xx unknown
- 1985-01-25 PT PT79879A patent/PT79879B/pt unknown
- 1985-01-30 AU AU38194/85A patent/AU582135B2/en not_active Ceased
- 1985-01-30 NZ NZ210996A patent/NZ210996A/xx unknown
-
1987
- 1987-07-22 MY MYPI87001077A patent/MY101765A/en unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| NZ210996A (en) | 1988-06-30 |
| DE3571439D1 (en) | 1989-08-17 |
| PT79879A (en) | 1985-02-01 |
| IL74166A0 (en) | 1985-04-30 |
| EP0150966B1 (en) | 1989-07-12 |
| ES539846A0 (es) | 1987-05-01 |
| FI850324L (fi) | 1985-07-27 |
| AU582135B2 (en) | 1989-03-16 |
| FI850324A0 (fi) | 1985-01-25 |
| FI84482B (fi) | 1991-08-30 |
| MY101765A (en) | 1992-01-17 |
| GR850182B (da) | 1985-05-23 |
| ES8705413A1 (es) | 1987-05-01 |
| NO850303L (no) | 1985-07-29 |
| DK31385A (da) | 1985-07-27 |
| IL74166A (en) | 1990-11-05 |
| PT79879B (en) | 1986-12-15 |
| AU3819485A (en) | 1985-08-01 |
| EP0150966A3 (en) | 1986-06-25 |
| FI84482C (fi) | 1991-12-10 |
| EP0150966A2 (en) | 1985-08-07 |
| DK31385D0 (da) | 1985-01-24 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| SU1227110A3 (ru) | Способ получени производных 1,4-дигидропиридинов или их фармацевтически приемлемых солей | |
| US4209623A (en) | Pyrimidine-5-N-(1H-tetrazol-5-yl)-carboxamides | |
| DE69304243T2 (de) | Chinolin-Verbindungen als Angiotensin-II-Antagoniste | |
| DK149107B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af quinazolonderivater | |
| JPS61293984A (ja) | 活性化合物、その製法及びそれを含む医薬組成物 | |
| KR860001921B1 (ko) | 1,4-디하이드로피리딘의 제조방법 | |
| CH655110A5 (de) | Carbostyrilderivate, verfahren zu deren herstellung und arzneimittel, welche diese enthalten. | |
| US4017625A (en) | Anti-allergic N-(5-tetrazolyl)-1-oxo-1H-6-alkoxypyrimido-[1,2-a]quinoline-2-carboxamides and intermediates therefor | |
| DK162893B (da) | Benzopyranderivater, deres anvendelse og farmaceutiske praeparater indeholdende disse forbindelser | |
| NO780050L (no) | Fremgangsmaate ved fremstilling av 4,5,6,7-tetrahydrothieno-(2,3-c) og (3,2-c)pyridiner | |
| CA1200243A (en) | 5-oxo-5h-¬1|benzopyrano¬2,3-b|pyridine derivatives, their production and use | |
| SU831074A3 (ru) | Способ получени производных бензимида-зОлА | |
| US4698345A (en) | Quinoline derivatives and their use as anti-asthmatic agents | |
| EP0100250A2 (en) | Methylflavone derivatives | |
| US4406908A (en) | Tetrazolylcoumarin derivatives and antiallergic compositions containing the same | |
| NO742077L (da) | ||
| GB2233974A (en) | Dihydropyridine antiinflammatory agent | |
| SU858570A3 (ru) | Способ получени производных 3-/тетразол-5-ил/-1-азаксантона или их солей | |
| NO144110B (no) | Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive 5:6-benzo-4-pyron-derivater | |
| NO152605B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 2-pyridyl- og 2-pyrimidylaminobenzoesyrer | |
| CA1060441A (en) | Anti-allergic n-(5-tetrazolyl)-1-oxo-1h-6-alkox-ypyrimido (1,2-a)-quinoline-2-carboxamides and intermediates therefor | |
| CN109912576A (zh) | 环状或螺环二胺类嘧啶-异羟肟酸及其用途 | |
| SU906379A3 (ru) | Способ получени производных пиридо/1,2-а/пиримидинов или их солей,или их оптически активных изомеров | |
| EP0184801B1 (en) | Chromene derivative, process for preparing the same and antiallergic agent containing the same | |
| US5578596A (en) | 2-alkoxy-5,6,7,8-tetrahydroquinoxaline derivatives, and production method and use thereof |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PHB | Application deemed withdrawn due to non-payment or other reasons |