FI84482C - Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefulla bensodipyran. - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefulla bensodipyran. Download PDFInfo
- Publication number
- FI84482C FI84482C FI850324A FI850324A FI84482C FI 84482 C FI84482 C FI 84482C FI 850324 A FI850324 A FI 850324A FI 850324 A FI850324 A FI 850324A FI 84482 C FI84482 C FI 84482C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- compound
- formula
- pharmaceutically acceptable
- benzodipyran
- azide
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D491/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
- C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D311/78—Ring systems having three or more relevant rings
- C07D311/92—Naphthopyrans; Hydrogenated naphthopyrans
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
- C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D311/94—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with rings other than six-membered or with ring systems containing such rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
- C07D493/02—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D493/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D495/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
1 84482
Menetelmä valmistaa farmakologisesti arvokasta bentsodipy-raania - Förfarande för framställning av farmakologiskt värdefulla bensodipyran 5 Tämän keksinnön kohteena on menetelmä valmistaa farmakologisesti arvokasta bentsodipyraania
0 O
10 ίΎΎ il (1} 0 A1 jossa A on 1H-tetratsolyy1i ja A^ on 1H-tetratsolyy1i tai 15 -COOH ja sen farmaseuttisesti hyväksyttäviä johdoksia.
Bentsodipyraanidikarboksyylihappojohdoksia, joilla on antial1ergeenisia ominaisuuksia, on esitetty UK patenttijulkaisussa 1230087. Eräitä bentsodipyraanijohdoksia, jotka 20 on substituoitu tetratsolyyliryhmi11ä ja joilla on antial-lergeenisia ominaisuuksia, on esitetty UK patenttijulkaisussa 13898827.
UK patenttijulkaisuissa 2022078B ja 2035312B on esitetty 25 erilaisia pyranokinoliinidikarboksyylihappoja, joilla myös on antiallergeeninen aktiivisuus. Olemme nyttemmin löytäneet uuden ryhmän bentsopyraanijohdoksia, joilla on edullisia ominaisuuksia verrattuna yhdisteisiin, jotka on spesifisesti esitetty edellä mainituissa patenttijulkaisuissa.
30
Keksinnön mukaisessa menetelmässä (a) hydrolysoidaan kaavan I mukainen yhdiste, jossa vastaava A^ on ryhmä, joka voidaan hydrolysoida -COOH ryhmäksi, 35 tai (b) saatetaan kaavan I mukainen yhdiste, jossa vastaava A tai Ai on -CN, reagoimaan atsidin kanssa 1iuottimessa, joka on inertti reaktion olosuhteissa ja haluttaessa tai tarvittaessa muunnetaan kaavan I mukainen yhdiste farmaseuttises- 40 ti hyväksyttäväksi johdannaiseksi tai päinvastoin.
2 84482
Ryhmiin, jotka voidaan hydrolysoida -COOH-ryhmäksi, kuuluvat karboksyylihappoamidit, nitriilit, karboksyy1ihalo-genidit ja parhaiten karboksyy1ihappoesterit. Hydrolyysin olosuhteet riippuvat ryhmän laadusta, mutta hydrolyysi 5 voidaan suorittaa käyttämällä tavanomaista tekniikkaa, esim. lievästi emäksisissä olosuhteissa, esim. käyttämällä natriumkarbonaattia, natriumhydroksidia, natriumbikarbonaattia; tai happamissa olosuhteissa, esim. bromivedyllä etikkahapossa. Karboksyy1ihappoestereitä käytettäessä on 10 suositeltavaa suorittaa hydrolyysi emäksisissä olosuhteissa, esim. käyttämällä natriumhydroksidia alkanolissa, esim. metanolissa. Hydrolyysi voidaan suorittaa lämpötilassa noin -5 - 120oC riippuen käytetystä yhdisteestä ja reagensseis-ta.
15
Sopiviin liuottimiin, jotka ovat inerttejä reaktion (c) olosuhteissa, kuuluvat ne, joihin kummatkin reagenssit liukenevat, esim. N,N-dimetyy1iformamidi. Muita maininnan arvoisia liuottimia ovat dimetyylisulfoksidi, tetrahydrofu-20 raani, dietyyliglykoli ja etyy1imetyy1iglykoli. Reaktio suoritetaan parhaiten lämpötilassa noin 20 - 130oC noin 1-20 tunnin aikana. Reaktiossa käytetty atsidi on parhaiten ammonium- tai ai kaiimetal1iatsidi, esim. natrium- tai 1itiumatsidi, mutta haluttaessa voidaan käyttää myös muita 25 atsideja, esim. alumiiniatsidia tai typpipitoisten emästen atsideja, esim. mono-, di-, tri-, ja tetra- metyyliam-monium-, anilinium-, morfolinium- ja piperadiniumatsideja. Kun käytetään jotain muuta atsidia kuin ai kaiimetal1 in atsidia, tämä atsidi voidaan valmistaa reaktioseoksessa 30 kaksoishajotuksen kautta. Reaktio voidaan haluttaessa suorittaa elektroniakseptorin, esim. alumiinikloridin, booritrifluoridin, etyylisulfonihapon tai bentseenisul-fonihapon läsnäollessa. Vaihtoehtona edellä esitetyille reaktioolosuhtei11 e voidaan reaktio suorittaa käyttämällä 35 typpivetyhappoa (vetyatsidia) lämpötilassa noin 20 - 150oc sopivassa liuottimessa ilmakehän painetta suuremmassa paineessa. Kun käytetään jotain muuta atsidia kuin typpivetyhappoa, esim. natriumatsidia, reaktion tuote on vastaava suola. Tämä suola voidaan helposti muuntaa vapaaksi hapoksi 40 käsittelemällä vahvalla hapolla, esim. suolahapolla.
3 84482
Menetelmän (b) lähtöaineet, so. kaavan I mukaiset yhdisteet, joissa ainakin toinen ryhmistä A ja A^ on -CN, voidaan valmistaa saattamalla kaavan I mukainen yhdiste, jossa vastaava A tai A·^ on -CONH2, reagoimaan dehydratointiaineen 5 kanssa. Reaktio suoritetaan parhaiten käyttämällä vähintään kaksi mooliekvivalenttia dehydratointiainetta, esim.
POCl3:a -CONH2-ryhmää kohti. Reaktio voidaan haluttaessa suorittaa protoniakseptorin, esim. trietyyliamiinin läsnäollessa. Reaktio voidaan suorittaa liuottimen, esim. N,N-10 dimetyyliformamidin, dimetyylisulfoksidin, pyridiinin, bentseenin tai heksametyylifosforihappotriamidin läsnäollessa tai reaktiomediumina voidaan käyttää dehydratointiaineen ylimäärää. Reaktio voidaan suorittaa lämpötilassa noin 0-200oC riippuen käytetystä dehyratointiaineesta. Kun 15 käytetään fosforioksikloridia lämpötila on parhaiten noin O-lOOoC.
Kaavan I mukaiset yhdisteet ja niiden välituotteet voidaan ottaa talteen tavanomaisilla menetelmillä reaktioseoksis-20 taan.
Edellä kuvatussa menetelmässä voidaan saada kaavan I mukaista yhdistettä tai sen johdosta. Tämän keksinnön piiriin kuuluu myös näin muodostetun johdoksen käsitteleminen niin, :25 että saadaan kaavan I mukainen vapaa yhdiste, tai jonkin johdoksen muuntaminen toiseksi.
Kaavan I mukaisten yhdisteiden farmaseuttisesti hyväksyttäviin johdoksiin kuuluvat farmaseuttisesti hyväksyttävät 30 suolat ja, kun A^ on karboksyy1ihapporyhmä, karboksyyliryhmien farmaseuttisesti hyväksyttävät esterit tai amidit.
Kaavan I mukaisten yhdisteiden farmaseuttisesti hyväksyttäviin suoloihin kuuluvat ammonium-, alkalimetalli- (esim.
35 natrium, kalium ja litium) ja maa-alkalimetal1i- (esim.
kalsium tai magnesium) -suolat ja suolat sopivien orgaanisten emästen kanssa, esim. suolat hydroksyy1iamiinin, alempien ai kyy1iamiinien kuten metyyliamiinin tai etyy-liamiinin kanssa, substituoitujen alempien alkyyliamiinien, 40 esim. hydroksisubstituoitujen alkyyliamiinien kuten tri(hy- 4 84482 droksimetyyli)metyyliamiinin kanssa tai yksinkertaisten monosyklisten heterosyklisten typpiyhdisteiden, esim. piperidiinin tai morfoliinin kanssa. Sopiviin estereihin kuuluvat yksinkertaiset alemmat alkyyliesterit, esim.
5 etyy1iesteri, emäksisiä ryhmiä sisältävistä alkoholeista saadut esterit, esim. dialempialkyyliamino- substituoidut alkanolit kuten fl-(dietyyliamino)etyyliesteri, ja asyyliok-si-alkyyliesterit, esim. alempi asyylioksi- alempi alkyy-liesteri kuten pivaloyylioksimetyliesteri tai bis-esteri, 10 joka on saatu dihydroksiyhdisteestä, esim. di(hydroksi aiempialkyy1i)esteri, esim. bis-2-oksapropan-l,3-diyyliesteri . Voidaan käyttää myös emäksisten estereiden farmaseuttisesti hyväksyttäviä happoadditiosuoloja, esim. hydroklo-ridia, hydrobromidia, oksalaattia, maleaattia tai fumaraat-15 tia. Esterit (kun mukana on -COOH-ryhmä) voidaan tehdä tavanomaisilla menetelmillä esim. esteröimällä tai vaih-toesteröimäl1ä.
Kaavan I mukaiset yhdisteet ja niiden farmaseuttisesti 20 hyväksyttävät suolat ja, kun on -COOH-ryhmä, niiden farmaseuttisesti hyväksyttävät esterit ovat hyödyllisiä, koska ne ovat eläimissä farmakologisesti aktiivisia; ne ovat hyödyllisiä erityisesti koska ne inhiboivat sellaisten farmakologisten väliteaineiden vapautumista ja/tai vaiku--25 tusta, jotka ovat seuraus tietyn tyyppisen vasta-aineen ja spesifisen antigeenin in vivo yhdistelmästä, esim. rea-geniinisen vasta-aineen yhdistelmästä spesifisen antigeenin kanssa (kts. esimerkki 27, brittiläisessä patenttijulkaisussa nro 1.292.601). Uusien yhdisteiden on myös havait-30 tu vaikuttavan refleksiratoihin koe-eläimillä ja ihmisellä ja erityisesti keuhkojen toimintaan liittyviin refleksei-hin. Uusien yhdisteiden etukäteen antaminen inhiboi ihmisessä sekä subjektiivisia että objektiivisia muutoksia, jotka aiheutuvat siitä, että herkistyneet kohteet ovat 35 hengittäneet sisäänsä spesifistä antigeeniä. Uusien yhdisteiden käyttöindikaatioita ovat siten reversiibelin ilma-tiehyeen tukkeutumisen hoito ja/tai liiallisen liman erittymisen estäminen. Uusia yhdisteitä voidaan siten käyttää hoidettaessa allergeenista astmaa, niin kutsuttua "sisäsyn-'40 tyistä" astmaa (jossa ei voida osoittaa mitään herkkyyttä 5 84482 ulkopuoliselle antigeenille), bronkiittia, yskää ja tavalliseen vilustumiseen liittyvää nenän ja keuhkoputkien tukkeutumia. Uudet yhdisteet voivat myös olla arvokkaita hoidettaessa muita tiloja, jotka aiheutuvat antigeenin ja 5 vasta-aineen reaktioista tai liiallisesta liman erittymisestä tai jotka liittyvät esim. seuraaviin tauteihin: heinäkuunne; tietyt silmäsairaudet esim. trakooma; ruoka-aineallergia, esim. urtikaria ja atooppinen ekseema; ja ruoansulatuskanavan tilat esim. ruoansulatuskanavan aller-10 gia, erityisesti lapsilla, esim. maitoallergia tai haavainen koii i 11 i.
Edellä mainituissa käyttötarkoituksissa annetut annokset riippuvat luonnollisesti käytetyistä yhdisteistä, antamis-15 tavasta ja halutusta hoidosta. Kuitenkin yleisesti saadaan tyydyttäviä tuloksia, kun yhdisteitä annetaan annostuksella 0,0001-50 mg/painokilo kokeessa, joka on esitetty brittiläisen patenttijulkaisun nro 1.292.601 esimerkissä 27. Ihmiselle indikoitu kokonaispäiväannostus on välillä 0,01-20 1000 mg, parhaiten 0,01-200 mg ja kaikkein parhaiten 1-60 mg, joka voidaan antaa jaettuina annoksina 1-6 kertaa päivässä tai hitaasti vapautuvassa muodossa. Antamiseen (inhaloimal1 a tai ruokatorven kautta) sopivat yksikköannos-tusmuodot sisältävät 0,01-50 mg, parhaiten 0,01-20 mg ja 25 kaikkein parhaiten 0,01-10 mg yhdistettä parhaiten sekoitettuna kiinteän tai nestemäisen, farmaseuttisesti hyväksyttävän laimentimen, kantajan tai apuaineen kanssa.
Kaavan I mukaisten yhdisteiden ja niiden farmaseuttisesti 30 hyväksyttävien suolojen ja, kun Aj on -COOH-ryhmä ja farmaseuttisesti hyväksyttävien estereiden etuna on, että ne ovat tehokkaampia tietyissä farmakologisissa malleissa tai ne ovat pitkävaikutteisempia kuin yhdisteet, joilla on samankaltainen rakenne kuin kaavan I mukaisilla yhdisteil-.35 lä. Kaavan I mukaiset yhdisteet ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat ja, kun A^ on -COOH-ryhmä ja farmaseuttisesti hyväksyttävät esterit ovat lisäksi edullisia siinä suhteessa, että ne tehokkaammin vaikuttavat refleksi-ratoihin ja inhiboivat liman erittymistä kuin yhdisteet, 6 84482 joilla on samankaltainen rakenne kuin kaavan I mukaisilla yhdistei11ä.
Farmakologiset vertailukokeet 5
Rotan passiivinen ihoanafylaksia (PCA) Tässä kokeessa tutkittiin miten keksinnön mukaan valmistettu yhdiste sekä tunnetut yhdisteet estävät tahallaan aiheu-10 tettua ihottumaa rotissa. Kokeessa käytettiin kahta annos-tasoa, joista korkeampi pitoisuus antoi noin 50 - 80 % suojauksen ja alempi annos noin 20 - 50 % suojauksen. Alla olevassa taulukossa on annettu saatujen kokeiden perusteella kunkin yhdisteen teho verrattuna tunnettuun yhdistee-15 seen, eli yhdisteen PR-arvo.
PT = ID50 (natriumkromoglykaatti)/ID50 (koeyhdiste)
Tulokset 20
Yhdiste PR_ FI 67702
Esim. 1 2,5
Esim. 7 3,1 25 Esim. 99 2,2 FI-A 850324
Esim. 1 66,7 .'30
Koiran hypotensiokoe
Beagle koiria nukutettiin natriumpentabarbitoni1 la (30 mg/kg) i.v. ja suoneen liitettiin verenpaineanturi, 55 jolla voitiin mitata verenpaine ja sydämeniyöntitaajuus. Natriumpentobarbitonia (0,1 mg/kg/min) lisättiin suoneen kokeen aikana tasaisen nukutuksen ylläpitämiseksi.
Natriumkromoglykaatti injektiolla aikaansaatiin verenpai-40 neen aleneminen, jonka jälkeen koeyhdistettä ruiskutettiin suoneen 10 pg/kg/min. 15 minuutin aikana. Lääkeannostuksen päättyessä ja 30 minuutin välein seuraavan 3 tunnin aikana lisättiin standardisoitu annos natriumkromoglykaattia.
7 84482
Kromoglykaatin aiheuttaman vaikutuksen inhiboiminen lasket tiin ja merkittiin ajan funktiona graafisesti.
Mikäli kromoglykaattivaste ei salpaantunut, koetta jatket-5 tiin suuremmalla annoksella (20 ug/kg/min). Yhdisteen aktiivisuusindeksi (AI) määrättiin koeyhdisteen 15 minuutin aikana tapahtuvan annosmäärän (d) ja prosentuaalisen inhi-boinnin ja aikakäyrän alla olevan pinta-alan (I) mukaan.
10 AI = I/d
Tulokset
15 Yhdiste d I AI
GB 1 389 827
Esim. 2(d) 20 17 0,85 20 FI-A 850324
Esim. 1 10 47 4,7
Esim. 2 10 89 8,9 25
Kaikki vertailut tehtiin käyttämällä natriumsuolaa.
Keksintöä on seuraavissa esimerkeissä havainnollistettu. Esimerkeissä lämpötilat ovat celcius-asteita.
30
Esimerkki 1 10-Propyyli-2,8-bis(lH-tetratsol-5-vyli)-4H,6H-bentso-n,2-b:5.4-b'ldipyraani-4,6-dioni 35 a) 4,6-Diokso-10-propyyli-4H,6H-bentsor1,2-b:5,4-b*Idipy-raani-2,8-dikarboksamidi 40 Dietyyli 4,6-diokso-10-propyyli-4H,6H-bentso- [1,2-b:5,4-b']dipyraani-2,8-dikarboksy1aattia (2 g, 5 mmol) liuotettiin etanoliin (100 ml) ja liuoksen läpi johdettiin ammoniakkikaasua 2 tuntia. Ammoniakkivirtaus pysäytettiin ja reaktioseosta sekoitettiin vielä tunti. Saatu suspensio 45 käsiteltiin etanolipitoisel1 a suolahapolla ja vedellä ja 8 84482 sen jälkeen suodatettiin, jolloin saatiin aliotsakkeen yhdiste nahanvärisenä kiinteänä aineena kiteytettäessä uudelleen metyleenikloridista.
5 b) 4,6-Diokso-10-propyyli-4H, SH-bentsori^-biS^-b* Idipy-raani-2,8-dikarboni tri i1i
Vaiheen a) tuote (7,5 g, 21,9 mmol) lisättiin hitaasti fosforioksikloridiin (6,12 ml, 65,65 mmol) liuokseen dime-10 tyy1 iformamidissa (50 ml) 0oC:ssa. Seos kuumennettiin 60oC:een ja pidettiin tässä lämpötilassa 42 tuntia. Sen jälkeen reaktioseos jäähdytettiin, kaadettiin veteen, sekoitettiin 1,5 tuntia, suodatettiin, kuivattiin ja kiteytettiin uudelleen asetonista, jolloin saatiin aliotsak-15 keen yhdiste syvän vaaleanpunaisena kiinteänä aineena.
c) 4,6-Diokso-10-propyy1i-4H,6H-bentsorl,2-b:5,4-b'Ipyraa-ni-2,8-di-5H-tetratsoli 20 Vaiheen b) tuotetta (300 ml, 0,9 mmol), ammoniumkloridia (0,138 g, 2,5 mmol) ja natriumatsidia (0,168 g, 2,58 mmol) lisättiin hitaasti ja samalla sekoittaen kuivaan dimetyyli-formamidiin (50 ml). Suspensiolämpötila nostettiin 60oC:een kahden tunnin aikana ja pidettiin tässä lämpötilassa vielä 25 2,5 tuntia. Sen jälkeen reaktioseos jäähdytettiin ja kaa dettiin veteen (150 ml) jolloin muodostui kirkas liuos. Sen jälkeen lisättiin laimea suolahappo, kunnes suspensio oli hapan. Saatu sakka erotettiin suodattamalla, pestiin vedellä ja kloroformilla ja kuivattiin, jolloin saatiin aliot-.'.30 Sakkeen tuote.
d) Dinatrium 10-propyyli-2,8-bis(lH-tetratsol-5-yyli)-4H,6H-bentsoFl,2-b:5,4-b'1dipyraani-4,6-dioni ...35 Vaiheen c) tuotteeseen (3,5795 g, 8,9 mmol) vedessä (20 ml) lisättiin sekoittaen 1,5132 natriumvetykarbonaattia. Saatu liuos suodatettiin, haihdutettiin puoleen tilavuuteen, hierrettiin asetonin (40 ml) kanssa, annettiin seistä, suodatettiin ja sakka pestiin asetonilla. Kiinteä aine 40 liuotettiin sen jälkeen steriiliin veteen, suodatettiin ja 9 84482 pakkaskuivattiin, jolloin saatiin otsikkoyhdisteen dinat-riumsuola.
1H NMR δ (DMSO) 8,65 (s, 1H); 7,00 (s, 2H); 5 3,35 (t, 2H) ; 1,90 (tn, 2H) ; 1,05 (t, 3H) .
Analyysi
Saatu : C: 36,80, H: 2,48, N: 19,80
Laskettu (21,5 % H20): C: 36,81, H: 2,29, N: 20,15 10
Esimerkki 2
Dinatrium-4,6-diokso-10-propyyli-8-(lH-tetratsol-5-yyli)-4H,6H-bentso-ri,2-b:5,4-b,ldipvraani-2-karboksy1aatti 15 a) Etvvli 8-aminokarbonyyli-4,6-diokso-10-propyyli-4H.6H-bentson.2-b:5,4-b'1dipyraani-2-karboksylaatti Aliotsakkeen yhdiste valmistettiin esimerkin la menetelmällä etyyli-4,6-diokso-10-propyy1i-8-karboksi-4H,6H-bentso- 20 [1,2-b:5,4-b']dipyraani-2-karboksylaatista likaisen valkoi sina levyinä etanolista, sulamispiste 229 - 231oC.
b) Etyyli 8-syano-4,6-diokso-10-propyyli-4H,6H-bentso il,2-b:5,4-b' 1 dipyraani-2-karboksylaatti '25
Vaiheen a) tuote käsiteltiin esimerkin la mukaisella menetelmällä, jolloin saatiin aliotsakkeen tuote kerman värisinä levysinä, sulamispiste 182 - 184oc.
.30 c) Etyyli 4,6-diokso-10-propyy1i-8-(lH-tetratsol-5-yyli)-4H,6H-bentsofl,2-b:5,4-b'1dipyraani-2-karboksylaatti
Vaiheen b) tuote käsiteltiin esimerkin 1(c) menetelmällä, 35 jolloin saatiin aliotsakkeen yhdiste nahan värisenä kiinteänä aineena.
d) Dinatrium 4.6-diokso-10-propyyli-8-(lH-tetratsol-5-yyli)-4H,6H-bentsoil,2-b:5.4-b'ldipyraani-2-karboksylaatti 40 10 84482
Vaiheen (c) tuote hydrolysoitiin natriumhydroksidi1 la, jolloin saatiin aliotsakkeen tuote keltaisena kiinteänä aineena.
5 1H NMR δ (DMSO) 8,55 (s, 1H); 6,89 (2, 1H); 6,70 (s, 1H); 3,23 (t, 2H); 1,82 (m, 2H); 0,96 (t, 3H).
Analyysi 10 Saatu C17H10N4Na2O6: C: 44,07, H: 3,40, N: 12,02, H20: 10,3 Laskettu (10,3 % H20): C: 44,42 H: 3,32, N: 12,18
Claims (4)
11 84482 Patenttivaatimus Menetelmä valmistaa farmakologisesti arvokasta bentsodipy-5 raania
0 O rVv\ (i>
10 A Αχ jossa A on ΙΗ-tetratsolyyli ja A^ on lH-tetratsolyyli tai -C00H, ja sen farmaseuttisesti hyväksyttäviä suoloja ja estereitä, tunnettu siitä, että 15 (a) hydrolysoidaan kaavan I mukainen yhdiste, jossa vastaa va Ax on ryhmä, joka voidaan hydrolysoida -COOH ryhmäksi, tai (b) saatetaan kaavan I mukainen yhdiste, jossa vastaava A tai Aj on -CN, reagoimaan atsidin kanssa 1iuottimessa, joka 20 on inertti reaktion olosuhteissa ja haluttaessa tai tarvittaessa muunnetaan kaavan I mukainen yhdiste farmaseuttisesti hyväksyttäväksi suolaksi tai esteriksi tai päinvastoin. is 84482 Förfarande för framställning av farmakologiskt värdefulla 5 bensodipyran 0 0
10 Jl ji jT ]L (I) A "^ O O där A är lH-tetrazolyl och A^ är lH-tetrazoly1 eller -COOH, 15 och dess farmaceutiskt godtagbara sait eller estrar, kännetecknat därav, att (a) en förening med formeIn I, där motsvarande A eller A^ är en grupp, som kan hydrolyseras tili en -COOH grupp, hydrolyseras, eller, 20 (b) en förening med formeln I, där motsvarande A eller A^ är -CN, omsätts med en azid i ett 1ösningsmedel, som är inert under reaktionsbetingelserna, och efter önskan eller behov omvandlas en förening med formeln I tili ett farmaceutiskt acceptabelt sait eller estrar eller vice-versa. 25
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB8402047 | 1984-01-26 | ||
| GB848402047A GB8402047D0 (en) | 1984-01-26 | 1984-01-26 | Nitrogen heterocycles |
| GB8402577 | 1984-02-01 | ||
| GB848402577A GB8402577D0 (en) | 1984-02-01 | 1984-02-01 | Nitrogen heterocyclic compounds |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI850324A0 FI850324A0 (fi) | 1985-01-25 |
| FI850324L FI850324L (fi) | 1985-07-27 |
| FI84482B FI84482B (fi) | 1991-08-30 |
| FI84482C true FI84482C (fi) | 1991-12-10 |
Family
ID=26287230
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI850324A FI84482C (fi) | 1984-01-26 | 1985-01-25 | Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefulla bensodipyran. |
Country Status (12)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0150966B1 (fi) |
| AU (1) | AU582135B2 (fi) |
| DE (1) | DE3571439D1 (fi) |
| DK (1) | DK162893B (fi) |
| ES (1) | ES8705413A1 (fi) |
| FI (1) | FI84482C (fi) |
| GR (1) | GR850182B (fi) |
| IL (1) | IL74166A (fi) |
| MY (1) | MY101765A (fi) |
| NO (1) | NO850303L (fi) |
| NZ (1) | NZ210996A (fi) |
| PT (1) | PT79879B (fi) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0162556B1 (en) * | 1984-04-13 | 1991-11-06 | FISONS plc | Novels forms and formulations of nedocromil sodium |
| GB8704773D0 (en) * | 1987-02-28 | 1987-04-01 | Fisons Plc | Compounds |
| GB8714839D0 (en) * | 1987-06-24 | 1987-07-29 | Fisons Plc | Compound |
| DE69525763T2 (de) * | 1994-04-11 | 2002-10-02 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | 4,6-DI-t-BUTYL-2,3-DIHYDROBENZOTHIOPHENE, DIE LDL OXIDATION HEMMEN |
| AU2007304881B2 (en) * | 2006-10-04 | 2013-03-07 | Bionomics Limited | Novel chromenone potassium channel blockers and uses thereof |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| LU57806A1 (fi) * | 1969-01-20 | 1969-05-13 | ||
| GB1389827A (en) * | 1971-07-23 | 1975-04-09 | Fisons Ltd | Tetrazolyl benzopyrans |
| ZA782473B (en) * | 1977-05-04 | 1979-04-25 | Fisons Ltd | Benzo pyrano-quinolinones |
| GB2028316B (en) * | 1978-08-15 | 1982-12-22 | Fisons Ltd | Thiopyranobenzopyrans |
| GB2035312B (en) * | 1978-10-31 | 1982-10-20 | Fisons Ltd | Oxygen containing heterocyclics |
| DE3134364A1 (de) * | 1981-08-31 | 1983-03-10 | Chem. pharmaz. Fabrik Dr. Hermann Thiemann GmbH, 4670 Lünen | Furano-chromon-verbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und solche verbindungen enthaltende arzneimittel |
| EP0108036A1 (de) * | 1982-10-01 | 1984-05-09 | Ciba-Geigy Ag | Neue Benzopyranone |
| EP0162556B1 (en) * | 1984-04-13 | 1991-11-06 | FISONS plc | Novels forms and formulations of nedocromil sodium |
-
1985
- 1985-01-21 EP EP85300381A patent/EP0150966B1/en not_active Expired
- 1985-01-21 DE DE8585300381T patent/DE3571439D1/de not_active Expired
- 1985-01-22 GR GR850182A patent/GR850182B/el unknown
- 1985-01-24 DK DK031385A patent/DK162893B/da not_active Application Discontinuation
- 1985-01-25 NO NO850303A patent/NO850303L/no unknown
- 1985-01-25 FI FI850324A patent/FI84482C/fi not_active IP Right Cessation
- 1985-01-25 PT PT79879A patent/PT79879B/pt unknown
- 1985-01-25 IL IL74166A patent/IL74166A/xx unknown
- 1985-01-25 ES ES539846A patent/ES8705413A1/es not_active Expired
- 1985-01-30 AU AU38194/85A patent/AU582135B2/en not_active Ceased
- 1985-01-30 NZ NZ210996A patent/NZ210996A/xx unknown
-
1987
- 1987-07-22 MY MYPI87001077A patent/MY101765A/en unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DK162893B (da) | 1991-12-23 |
| DE3571439D1 (en) | 1989-08-17 |
| DK31385A (da) | 1985-07-27 |
| EP0150966B1 (en) | 1989-07-12 |
| PT79879A (en) | 1985-02-01 |
| AU3819485A (en) | 1985-08-01 |
| ES539846A0 (es) | 1987-05-01 |
| EP0150966A2 (en) | 1985-08-07 |
| NZ210996A (en) | 1988-06-30 |
| FI850324A0 (fi) | 1985-01-25 |
| IL74166A0 (en) | 1985-04-30 |
| IL74166A (en) | 1990-11-05 |
| NO850303L (no) | 1985-07-29 |
| PT79879B (en) | 1986-12-15 |
| EP0150966A3 (en) | 1986-06-25 |
| AU582135B2 (en) | 1989-03-16 |
| FI850324L (fi) | 1985-07-27 |
| FI84482B (fi) | 1991-08-30 |
| ES8705413A1 (es) | 1987-05-01 |
| GR850182B (fi) | 1985-05-23 |
| DK31385D0 (da) | 1985-01-24 |
| MY101765A (en) | 1992-01-17 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI64159C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av oralt effektiva antiallergiska 11-oxo-11-h-pyrido(2,1-b)-kinazoliner | |
| RU1836344C (ru) | Способ получени птеридин-4(3Н)-онов или их фармацевтически приемлемых солей с щелочными металлами | |
| FI57408C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av antiallergiska 3-(tetrazol-5-yl)-kromoner | |
| FI84482C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefulla bensodipyran. | |
| US3839339A (en) | Tetrazolyl chromones | |
| US4232024A (en) | 1-Oxo-1H-pyrimido[6,1-b]benzthiazole derivatives | |
| AT371461B (de) | Verfahren zur herstellung neuer benzopyranderivate und deren salze | |
| EP0102175A1 (en) | 5-Oxo-5H-(1)benzopyrano(2,3-b)pyridine derivatives, their production and use | |
| US3201406A (en) | Pyridylcoumarins | |
| HU186765B (en) | Process for producing acylized 2-formyl-benzimidazol derivatives | |
| JPS6363547B2 (fi) | ||
| US3984534A (en) | Tetrazolyl anthraquinones for inhibiting the release of spasmogen mediators | |
| US3984429A (en) | Pharmaceutically active compounds | |
| EP0269355A1 (en) | Imidazolidinedione derivatives | |
| FI72516B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av farmaceutiskt aktiva 3,6-disubstituerade 2-cyklopropyl-kromoner. | |
| EP0015065B1 (en) | Pyrazolo (5,1-b) quinazolin-9(4h)-one derivatives, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| US4127669A (en) | [(4-Oxo-4H-1-benzopyran-3-yl)oxy] acetic acids and derivatives | |
| US4729995A (en) | Pyrimidine 2,4-dioxamate compounds and pharmaceutical compositions | |
| JPS6222993B2 (fi) | ||
| US4127573A (en) | Ditetrazole substituted acridone compounds | |
| SE414175B (sv) | Analogiflrfarande for framstellning av anti-allergiska n-(-tetranzolyl)-pyrimido (1,2-a) kinolin-2-karboxamider | |
| CS241100B2 (en) | Method of diazinethenylphenyloxamic acid preparation | |
| US4598090A (en) | Condensed benzopyrone derivatives | |
| JPS61137881A (ja) | クロメン誘導体、その製法およびそれを有効成分とする抗アレルギ−剤 | |
| US4092322A (en) | 1-Benzoxepino[4,3-c]pyridines |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed | ||
| MM | Patent lapsed |
Owner name: FISONS PLC |