DE3134364A1 - Furano-chromon-verbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und solche verbindungen enthaltende arzneimittel - Google Patents

Furano-chromon-verbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und solche verbindungen enthaltende arzneimittel

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DE3134364A1
DE3134364A1 DE19813134364 DE3134364A DE3134364A1 DE 3134364 A1 DE3134364 A1 DE 3134364A1 DE 19813134364 DE19813134364 DE 19813134364 DE 3134364 A DE3134364 A DE 3134364A DE 3134364 A1 DE3134364 A1 DE 3134364A1
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Fritz Dr. Prof. Eiden
Dieter Dipl.-Chem. Dr. Prof. 4712 Werne Mayer
Jürgen 8000 München Schünemann
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Description

130781 - 4 - "'
Bes_chr_eibu_ng
Die Erfindung betrifft neue Furano-chromon-Verbindungen und solche Verbindungen enthaltende Arzneimittel.
Die Erfindung ist in den Patentansprüchen definiert.
Wenn in einem der Reste R-*- bis R^ ein C-^-Cg-Alkylrest vorkommt, so kann dieser Alkylrest beispielsweise sein Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, η-Butyl, Isobutyl, t-Butylf n-Pentyl, Isoamyl oder n-Hexyl. Hierbei sind C2-C4-Reste bevorzugt, insbesondere Methyl und Ethyl.
Der Substituent R^ kann in o-, p- oder m-Stellung stehen, die p-Stellung ist bevorzugt. R^ = Halogen bedeutet Chlor, Fluor oder Brom, vorzugsweise Chlor oder Fluor.
Die erfindungsgemässen Verbindungen können nach dem Reaktionschema 1 erhalten werden.
130781
— 5 —
Reaktionsschema 1
R1. O
- 0-Alkyl (Base, z.B. NaH, Natriuinalkoxid)
OH
(CH3) 2N-CH(R5)2 V
(Base)
III
Hierin bedeutet R5 Methoxyl, Ethoxyl oder i-Propoxyl.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel II kann man durch Hydrolyse von Khellin oder Visnagin oder von deren Derivaten erhalten. Die Verbindungen der allgemeinen Formel III erhält man aus Verbindungen der Formel II durch Umsetzen mit Säurechloriden oder -anhydriden in Anwesenheit einer Base.
Die Umsetzung IV—WI wird vorzugsweise bei Temperaturen unter 40 0C, insbesondere unterhalb 30 0C vorgenommen. Man arbeitet üblicherweise in Gegenwart von Lösungsmitteln, wie von aromatischen Kohlenwasserstoffen oder Halogenkohlenwasserstoffen.
Bei der Umsetzung VI—}I erwärmt man vorzugsweise auf eine Temperatur oberhalb 40 0C. Hydroxylamin wird üblicherweise als Salz eingesetzt, das man löst, z.B. in Ameisensäure oind Natriumacetat oder in Alkalilauge oder Pyridin.
Die Herstellung von erfindungsgemässen Verbindungen, bei denen R 3 Wasserstoff bedeutet, kann nach dem nachfolgend wiedergegebenen Reaktionsschema 2 erfolgen.
Reaktionsschema 2
N(CH3J2
H=O II Via
+ NH2OH
ila
130781 - 8 -
Für die Umsetzung II—yvia verwendet man vorzugsweise eine Temperatur unterhalb 50 "C. Als Lösungsmittel verwendet man einen Überschuss an Dimethylformamid. An die Umsetzung mit dem Dimethylformamid schliesst sich eine Hydrolyse mit einem Eis/Wasser-Gemisch an.
Die Umsetzung Via—>Ia wird genauso ausgeführt wie die Umsetzung VI-^ I im Reaktionsschema 1.
Die erfindungsgemässen Verbindungen haben vor allem analgetische, antiinflammatorische, antithrombotische und aggregat ionshemmende Wirkungen.
Die erfindungsgemässen Verbindungen können zu üblichen flüssigen oder festen Arzneimittelzubereitungen verarbeitet werden/ beispielsweise zu Dragees, Tabletten, Suppositorien und Lösungen, auch für die Injektion. Hierzu werden übliche Träger- und Verdünnungsmittel und übliche Verfahrensweisen verwendet.
Die übliche Einzeldosis beträgt 2 bis 20 mg/kg per os und 0,5 bis 5 mg/kg intravenös, die üblichen Tagesdosen betragen allgemein das dreifache der angegebenen Einzeldosen.
Beispiel 1:
(3-Cyano-5 , 9-dimethoxy-f uro-[j3,2-gJ -A^-chromen-4-on)
(a) 3-Formyl-5,9-dimethoxy-furo-£3 ,2-gJ-^^-chromen-4-on
Zu einer Lösung von 47,23 g (0,2 Mol) Khellinon in 750 ml Dimethylformamid tropft man 122,8 g (0,8 Mol)
130781 - 9 -
POCI3 so zu, dass die Temperatur der Reaktionslösung 400C nicht übersteigt. Nach Hinzufügen von weiteren 250 ml Dimethylformamid rührt man noch 1 Stunde bei höchstens 45°C Innentemparatur.
Nach Abkühlen auf Raumtemparatur erfolgt Hydrolyse des Reaktionsgemisches in Eis/Wasser. Der gelbliche Niederschlag wird abgesaugt und aus Acetonitril umkristallisiert; Ausbeute (nach einmaligem Umristallisieren) 88 % d. Th.; F. 206-2070C.
(b) 3-Cyano-5,9-dimethoxy-furo-/3 ,2-gJ-A^-chromen-4-on
Man versetzt eine Lösung aus 27,42 g (0,1 Mol) 3-Formyl-5,9-dimethoxy-furo-r3,2-gJ-A2-chromen-4-on in 200 ml Essigsäure mit einer Lösung aus 18,2 g (0,26 Mol) NH2OH . HCl und 13,6 g (0,2 Mol) Natriumformiat in 150 ml Ameisensäure und rührt 4 Stunden bei 500C. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur gibt man den Ansatz auf Eis/Wasser und lässt über Nacht stehen. Der Niederschlag wird abgesaugt und 2 Stunden in 1000 ml einer 10 %igen KOH-Lösung (C2H5OH/H2O =1:1) auf 700C erwärmt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wird mit verdünnter Salzsäure angesäuert. Der Niederschlag wird aus Acetonitril umkristallisiert; Ausbeute (nach zweimaligem Umkristallisieren) 54,4 % d. Th.; dunkelbraune Kristalle, F. 245-247°C.
130781 - 10 -
Beispiel 2:
3-Cyano-2-phenyl-5, 9-dimethoxy-f uro-(_3, 2-gJ -A2-chromen-4-on (a) 3-Benzoyl-2-norkhellin
0,02 MoI Dimethylaminoformamidacetal werden mit einer Lösung von 0,01 Mol 5-(Benzoylacetyl)-4,7-dimethoxy-6-hydroxy-benzofuran in 15 ml CHCI3 abs. tropfenweise bei Raumtemperatur versetzt. Nach beendeter Umsetzung (ca. 30 Min. wird der Ansatz im Vakuum" zur Trockne eingedampft, der Rückstand mit Kieselgel und Xylol/Aceton (8:2) als Elutionsmittel zu einer Paste verrieben, die man auf eine Kieselgelsäule {0 55 mm) gibt.
Es wird mit Xylol/Aceton (8 : 2) eluiert, im Vakuum zur Trockne eingedampft und zweimal aus n-Butanol umkristallisiert; orangefarbene Kristalle vom F. 178 - 179 0C; Ausbeute 43 % d. Th.
Cb) 3-Cyano-2-phenyl-5,9-dimethoxy-f uro-/_3,2-gJ - A 2-chromen-4-on
Man löst 1,05 g des erhaltenen 3-Benzoyl-2-norkhellins in 100 ml 10 %igem KOH unter Erwärmen, gibt 0,42 g NH2OH HCl hinzu und rührt 4;Std. Das Reaktionsgemisch wird anschliessend in 150 ml 10 %ige HCl gegeben und der Niederschlag abgesaugt. Dieser wird 30 Min. bei 90 0C in 50 ml 10 %igem KOH (EtOH :,.H2O = 1:1) erwärmt. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wird angesäuert und der Niederschlag aus Isopropanol umkristallisiert; gelborangefarbene Kristalle v. F. 213 - 214 °C; Ausbeute 20 % d. Th.
- 10 -

Claims (4)

  1. DR.-ING. WALTER ABITZ DR. DIETER F. MORF DIPL.-PHYS. M. GRITSCHNEDER
    European Patent Attorneys
    Patentanwälte
    München, 31. AugUSt 1981 FoHtanBchrift / Postal Address Postfach 860109, 8000 München 86
    Pienzenauerstraße 28
    Telefon 98 3222
    Telegramme: Chemindus München
    Telex: (0) 5 23992
    130781
    Chem. pharmaz. Fabrik Dr. Hermann Thiemann GmbH 4670 Lünen/Westf.
    Furano-chromon-Verbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung und solche Verbindungen enthaltende Arzneimittel
    Patentansprüche
    Furano-chromon-Verbindungen der allgemeinen Formel
    >1
    worin bedeuten:
    R1 C1-C6-AIkOXyI, Hydroxyl oder Co-jpi- (Cj-Cg-alkyl) -amincj-Ci-Cg-alkoxyl,
    13C781
    Wasserstoff oder und
    Wasserstoff, C1-C6-AIkYl, Phenyl oder R4-Phenyl, worin r4 Halogen,
    C^-Cg-Alkoxyl oder Trifluorraethyl bedeutet.
  2. 2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen des Anspruches 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine 5-(Acylacetyl)-6-hydroxy-benzofuran-Verbindung der allgemeinen Formel
    OH
    IV
    mit einem Dimethylformamidacetal der allgemeinen Formel
    130781
    umsetzt und die erhaltene 3-Acyl-furanochromon-Verbindung der allgemeinen Formel
    VI
    mit Hydroxylamin umsetzt.
  3. 3. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen des Anspruchs 1, in denen R^ Wasserstoff bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man eine 5-(Acetyl)· 6-hydroxy-benzofuran-Verbindung der allgemeinen Formel
    CH-
    IV
    mit Dimethylformamid und Phosphoroxichlorid umsetzt und die erhaltene 3-Formyl-furanochromon-Verbindung
    H=O
    IVa
    mit Hydroxylamin umsetzt.
  4. 4. Arzneimittel, enthaltend eine Verbindung nach Anspruch
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