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Verfahren zur Herstellung von neuen Derivaten des Sulfanilamids
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Derivaten des Sulfanilamids mit wertvollen chemotherapeutischen Eigenschaften.
Es wurde gefunden, dass Verbindungen der allgemeinen Formel I :
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in der R einen niederen Alkylrest bedeutet, eine vorzügliche antibakterielle Wirksamkeit besitzen. In den Verbindungen der allgemeinen Formel I ist R beispielsweise durch den Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-oder Isopropyl-rest verkörpert.
Zur Herstellung dieser neuen Verbindungen setzt man ein Salz, insbesondere ein Alkalimetallsalz, einer Verbindung der allgemeinen Formel II :
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in der X die Aminogruppe oder eine in diese überführbare, stickstoffhaltige Gruppe bedeutet, mit einem
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:ein Chlorion oder ein Normaläquivalent eines mehrwertigen Anions bedeuten und R die oben angegebene Bedeutung hat, um und führt nötigenfalls die Gruppe X in die freie Aminogruppe über. Die Umsetzungen werden z. B. in einem geeigneten organischen Lösungsmittel, wie Dimethylformamid, Acetamid, N. N-Dimethylacetamid, Dimethylsulfoxyd unter Erwärmen durchgeführt.
Als stickstoffhaltige, in die freie Aminogruppe überführbare Reste kommen durch Hydrolyse in die Aminogruppe überführbare Reste, z. B. Acy1aminoreste wie der Acetaminorest oder niedere Carbalkoxyaminoreste oder substituierte Iminogruppen wie der Benzylidenaminorest oder der p-Dimethylamino- - benzylidenaminorest oder durch Reduktion in die Aminogruppe überführbare Reste, z. B. die Nitrogruppe
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Verbindungen mit einem zur Aminogruppe hydrolysierbaren Rest X kann z. B. in saurem Medium, wie durch Erhitzen in verdünnter methanolischer Salzsäure, erfolgen, die Hydrolyse von Carbalkoxyaminoverbindungen auch unter milden alkalischen Bedingungen, z. B. mittels In-bis 2n-Natronlauge bei Raumtemperatur.
Die allfällige Reduktion der oben genannten reduzierbaren bzw. reduktiv spaltbaren Gruppen kann allgemein auf katalytischem Weg, z. B. mittels Wasserstoff in Gegenwart von Raney-Nickel in einem inerten organischen Lösungsmittel erfolgen, jedoch kommen auch chemische Arbeitsweisen wie die Reduktion von Nitrogruppen sowie Azogruppen mittels Eisen in Essigsäure oder Salzsäure in Frage. Ein zur
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ist, das mit zwei Molekülen eines Pyrimidinderivates der allgemeinen Formel III umgesetzt wird.
Die Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel III werden für den Fall, dass A einen Alkylsulfonylrest oder ein Halogenatom bedeutet, z. B. durch Umsetzung von 2, 4, 6-Trichlor-pyrimidin mit einem Mol eines Alkalimetall-Alkoholates (III, Y= Cl), oder durch Umsetzung von 2, 4-Dichlor-6-methoxy-pyrimidin mit einem Alkalimetall-Alkylmercaptid und nachfolgende Oxydation zur Alkylsulfonylverbindung der Formel III (Y =-SO 2-Alkyl). oder durch Behandlung von S-Alkyl-thiobarbitursäure mit einem anorga-
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in einem geeigneten Lösungsmittel wie z. B. Benzol erhalten.
Nach einer Abänderung des eingangs beschriebenen Verfahrens erhält man die Verbindung der allgemeinen Formel I auch, wenn man eine Verbindung der allgemeinen Formel IV :
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in der X'eine in die Aminogruppe überführbare stickstoffhaltige Gruppe bedeutet, mit einem substituierten 2-Amino-pyrimidin der allgemeinen Formel V :
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in der R die oben angegebene Bedeutung hat, in Gegenwart eines säurebindenden Mittels umsetzt und anschliessend die Gruppe X'in die freie Aminogruppe überführt.
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Die neuen Derivate des Sulfanilamids, entsprechend der allgemeinen Formel I, eignen sich zur Bereitung von Arzneimitteln für innere oder äusserliche Anwendung, z. B. zur Behandlung von Infektionen durch grampositive Bakterien, wie Staphylokokken, Streptokokken, Pneumokokken, Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, sowie durch gramnegative Bakterien wie Salmonella typhi. Sie zeichnen sich durch rasches Erreichen hoher Blutspiegel bei oraler Applikation und eine trotzdem lange Verweilzeit im behandelten Organismus aus und besitzen als solche wie auch in Form ihrer N-Acetyl-Derivate eine hohe Löslichkeit im physiologischen PH- Bereich von 6 bis 8.
Sie werden zur Verabreichung mit geeigneten Trägerstoffen z. B. zu Tabletten. Dragees, Suppositorien oder Sirups bzw. z. B. zu Pudern kombiniert oder in Einzeldosismengen in Kapseln abgefüllt. Sie können gegebenenfalls auch in Form ihrer Salze, z. B. als Natrium-, Kalium-, Lithium-, Magnesium- oder Calciumsalze, oder als Salze mit organischen Basen wie Äthylamin, Dimethylamin, DiäthylaminoäthanoI, Morpholin, Äthylendiamin, Aminoäthanol, Diäthylamin, Diäthanolamin oder Triäthanolamin, die neutral bis schwach alkalisch reagieren und zum Teil in Wasser löslich sind, Verwendung finden, beispielsweise als wässerige Lösungen zu Injektionen.
Die nachfolgenden Beispiele sollen die Herstellung der neuen Verbindungen näher erläutern. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.
Beispiel 1 : a) 20, 99g 4, 6-Dichlor-2-methylthio-pyrimidin werden in 135 ml wasserfreiem
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5kühlten Suspension von 13, 2 g Sulfanilamid-Natrium in 30 ml destilliertem Dimethylacetamid gegeben.
Die Mischung wird anschliessend 3 h bei Zimmertemperatur gerührt, dann wieder auf 00 abgekühlt und mit Salzsäure auf PH zirka 4 angesäuert. Der erhaltene schmierige Niederschlag wird abgetrennt und in heissem Äthanol gelöst. Beim Abkühlen kristallisiert das 4-Chlor-6-methoxy-2-sulfanilamido-pyrimidin (vgl. Beispiel l), das aus Äthanol umkristallisiert und getrocknet wird, aus ; Smp. 163 - 1650.
Beispiel 4 : a) 22, 4 g p-Nitrobenzolsulfonamid-Natriumsalz werden unter Rühren zu 80ml Di- methylformamid anteilweise gegeben und eine Lösung von 8, 95 g 2, 4-Dichlor-6 -methoxy-pyrimidin in 20 m1Dimethylformamid wird beigefügt. Die erhaltene Suspension wird über Nacht bei einer Badtemperatur von 60 - 700 gerührt. Darauf wird das Lösungsmittel unter Hochvakuum abdestilliert und der Rückstand in 100ml Wasser gelöst. Nach einigen Minuten bildet sich ein Niederschlag von überschüssigem p-Nitrobenzolsulfonamid. Dieser wird abfiltriert und dasFiltrat auf PH 2-3 angesäuert, worauf 4-Chlor-6-methoxy- - 2- (p-nitrobenzolsulfonamido)-pyrimidin ausfällt.
Nach Kristallisation aus Isopropanol-Wasser schmilzt die Verbindung bei 191 - 1940. b) 0, 344 g der nach a) erhaltenen Nitroverbindung werden in 50 ml destilliertem Äthanol gelöst und in Gegenwart von 0, 5 g Raney-Nickel bei 250 unter Normaldruck hydriert. Der Katalysator wird abfiltriert und das Filtrat zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird in kalter 2n-Salzsäure gelöst, die saure Lösung mit Äther gewaschen und dann auf PH 4-5 gestellt. Der sich bildende Niederschlag wird aus Äthanol umkristallisiert, wobei das 4-Chlor-6-methoxy-2-sulfanilamidopyrimidin (vgl. Beispiel 1) erhalten wird.
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5 :2, 4-Dichlor-6 -methoxy-pyrimidin in 100 ml Dimethylformamid wird während 18 h bei 60-700 gerührt.
Darauf destilliert man im Vakuum das Dimethylformamid ab, löst den Rückstand in zirka 100 ml Wasser, und bringt mit Trockeneis den pH-Wert der wässerigen Lösung auf 8.
Überschüssiges N4-Acetyl-sulfanilamid wird abgesaugt und das Filtrat mit Salzsäure auf pH-3 gestellt. Der zunächst schmierige Niederschlag kristallisiert nach kurzer Zeit und schmilzt nach Umkristallisation aus Äthanol bei 240-241 . b) 0, 357 g des so erhaltenen 2- (N4-Acetyl-su1fanilamido) -4-chlor-6-methoxy-pyrimidins werden in 5 ml Methanol und 0, 5 ml konzentrierter Salzsäure während einer Stunde unter Rückfluss gekocht. Dabei entsteht eine klare Lösung, die man unter Vakuum zur Trockne eindampft. Der Rückstand wird in Wasser gelöst und der PH-Wert der wässerigen Lösung mit konz. Natriumcarbonatlösung auf 4 - 5 eingestellt.
Das 4-Chlor-6-methoxy-2-sulfanilamido-pyrimidin (vgl. Beispiel 1) fällt als kristalliner Niederschlag aus, der aus Äthanol umkristallisiert wird.
Beispiel 6 : 1, 6g 2-Amino-4-chlor-6-methoxy-pyrimidin werden in 5 ml eiskaltem, wasserfreiem Pyridin suspendiert. Unter Rühren und Kühlen werden 2,4g N"-Acetyl-suflanil-chlorid portionen- weise zugegeben, und das Gemisch, wird während 14 h bei Raumtemperatur gerührt. Dann wird das Pyridin unter vermindertem Druck abdestilliert, der Rückstand mit 10 m1 Wasser versetzt und filtriert, wobei 1, 6 g rohes 2-(N4-Acetyl-sulfanilamido)-4-chlor-6-methoxy-pyrimidin erhalten werden. Dieses Produkt wird mit 30 ml In-Sodalösung vermischt. Nach halbstündigem Rühren wird der ungelöste Anteil abfiltriert, das Filtrat mit 2n-Salzsäure. auf PH 4 - 5 gestellt und gekühlt. Die ausgeschiedenen Kristalle werden abgesaugt und aus Äthanol umkristallisiert.
Das reine 2-(N4-Acetyl-sulfanilamido)-4-chlor-6-methoxy- - pyrimidin schmilzt bei 240 - 2410 (identisch mit dem unter Beispiel 5a beschriebenen Produkt).
Die'Überführung der N-Acetyl-Verbindung in das 4-Chlor-6-methoxy-2-sulfanilamido-pyrimidin erfolgt analog Beispiel 5b.
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