AT237620B - Verfahren zur Herstellung von neuen Derivaten des Sulfanilamids - Google Patents

Description

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  Verfahren zur Herstellung von neuen Derivaten des Sulfanilamids 
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Derivaten des Sulfanilamids mit wertvollen chemotherapeutischen Eigenschaften. 



   Es wurde gefunden, dass Verbindungen der allgemeinen Formel I : 
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 worin R und   R   unabhängig voneinander Chloratome oder niedere Alkoxyreste bedeuten, eine ausgezeichnete antibakterielle Wirksamkeit besitzen. In den Verbindungen der allgemeinen Formel I sind R und   R   vorzugsweise durch Chloratome, Methoxy-,   n-Propoxy-oder   Isopropoxygruppen, im weiteren   z. B.   durch Äthoxyreste verkörpert. 



   Das Herstellungsverfahren für diese neuen Verbindungen ist dadurch gekennzeichnet, dass man ein Salz, insbesondere ein Alkalimetallsalz, einer Verbindung der allgemeinen Formel II : 
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 worin X die Aminogruppe oder einen stickstoffhaltigen, in die freie   Aminogruppe überführbaren   Rest bedeutet, mit einem Pyrimidinderivat der allgemeinen Formel III : 
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 worin   R   und R2 die oben angegebene Bedeutung haben, und Y ein Halogenatom, insbesondere ein Chloratom, einen niederen Alkylmercapto- oder Alkylsulfonylrest bedeutet, umsetzt, und-in beliebiger Rei-   henfolge-nötigenfalls   das Reaktionsprodukt, zur Umwandlung der Gruppe X in die freie Aminogruppe, einer Hydrolyse oder Reduktion unterwirft und gewünschtenfalls ein    Chlor atom Rl   und/oder R2 durch einen niederen Alkoxyrest ersetzt.

   Die Umsetzungen werden   z. B.   in einem geeigneten organischen Lösungsmittel, z. B. in Dimethylformamid, Acetamid, N, N-Dimethylacetamid oder Dimethylsulfoxyd unter Erwärmen durchgeführt. 



   Als stickstoffhaltige, in die freie Aminogruppe überführbare Reste kommen durch Hydrolyse in die Aminogruppe überführbare Reste, z. B. Acylaminoreste wie der Acetaminorest oder niedere Carbalkoxyaminorest, oder substituierte Iminogruppen wie der Benzylidenaminorest oder der p-Dimethylamino- 

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 - benzylidenaminorest, oder durch Reduktion in die Aminogruppe überführbare Reste, wie z. B. der Phe-   nylazo-oder p-Dimethylamino-phenylazorest,   weiter z. B. der Carbobenzyloxyaminorest, oder der Benzylidenaminorest in Frage. 



   Der allfällige Ersatz eines Chloratoms R und/oder   R2   durch einen niederen Alkoxyrest erfolgt   z. B.   durch Umsetzung der entsprechenden Verbindung der allgemeinen Formel I mit der äquimolaren bzw. mindestens dem doppelten der äquimolaren Menge eines niederen   Alkalimetallalkanolats.   Vorzugsweise werden zwei Chloratome R und   R2   durch zwei niedere Alkoxyreste oder bei Vorliegen eines niederen Alkoxyrestes RI ein Chloratom   1\ durch   einen niederen Alkoxyrest ersetzt. 



   Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel   TII   sind bekannt und weitere in an sich bekannter Weise herstellbar. 



   Gemäss einer Abänderung des Verfahrens zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I geht man so vor, dass man ein reaktionsfähiges funktionelles Derivat, insbesondere das Chlorid oder Bromid, einer Sulfonsäure der allgemeinen Formel IV : 
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 worin R und   R2   die oben angegebene Bedeutung haben, gegebenenfalls in Gegenwart eines säurebindenden Mittels umsetzt und, in beliebiger Reihenfolge, das Reaktionsprodukt - zur Umwandlung der Gruppe X' 
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   Die Umsetzung von reaktionsfähigen funktionellen Derivaten von Sulfonsäuren der allgemeinen Formel IV mit   substituiertenAminopyrimidinen   der allgemeinen Formel erfolgt beispielsweise in geeigneten inerten organischen Lösungsmitteln, wie Methylenchlorid, Aceton, Tetrahydrofuran, wobei als säurebindende Mittel z. B. N, N-Di-isopropyl-äthylamin, Triäthylamin, Pyridin oder Collidin zugesetzt werden. 



   Sofern R und/oder R2 durch einen niederen Alkoxyrest verkörpert sind, kann die Umsetzung   z. B.   auch unter Verwendung von Natronlauge als säurebindendem Mittel in einem einphasigen System wie wässerigem Aceton oder einem zweiphasigen System wie Wasser/Äther durchgeführt werden. Die anschliessende Hydrolyse zur Freisetzung der p-ständigen Aminogruppe erfolgt vorzugsweise sauer,   z. B.   mittels   verdünnter Salzsäure   unter mässigem Erwärmen. Die Reduktion der oben genannten reduzierbaren bzw. reduktiv spaltbaren Gruppen kann allgemein auf katalytischem Weg,   z.

   B.   mittels Wasserstoff, in Gegenwart von Raney-Nickel in einem inerten organischen Lösungsmittel erfolgen, jedoch kommen auch chemische Verfahren wie die Reduktion von Nitrogruppen sowie Azogruppen mittels Eisen in Essigsäure 
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EinAmmoniak und gegebenenfalls weitere Umsetzung des entstandenen   4-Amino-2, 5, 6-trichlorpyrimidin   mit einem oder zwei Mol eines Alkalimetallalkanolats erhältlich. 



   Die neuen Derivate des Sulfanilamids entsprechend der allgemeinen Formel I eignen sich zur Bereitung von Arzneimitteln für innere oder äusserliche Anwendung. Sie werden zu diesem Zwecke mit geeigneten Trägerstoffen   z. B.   zu Tabletten, Dragees, Suppositorien oder Sirups bzw.   z. B.   zu Pudern kombiniert oder in Einzeldosismengen in Kapseln abgefüllt. Sie können gegebenenfalls auch in Form ihrer Salze, z.

   B. als Natrium-, Kalium-, Lithium-, Magnesium- oder Calciumsalze, oder als Salze mit organischen Basen wie Äthylamin, Dimethylamin, Diäthylamin, Morpholin, Äthylendiamin, Aminoäthanol, Diäthylaminoäthanol, Diäthanolamin oder Triäthanolamin, die neutral bis schwach alkalisch reagieren 

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 und zum Teil in Wasser löslich sind, Verwendung finden, beispielsweise als wässerige Lösungen zu Injektionen. 



   Die nachfolgenden Beispiele sollen die Herstellung der neuen Verbindungen näher erläutern. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben. 



     Be isp iel 1 : 10, 9 g 2, 4, 5, 6-Tetrachlor-pyrimidin   werden in 50 ml Dimethylformamid gelöst und unter Rühren zu einer Suspension von 19, 4 g Sulfanilamid-Natrium in 50 ml Dimethylformamid bei Zimmertemperatur zugetropft. Die Reaktion ist schwach exotherm. Nötigenfalls wird die Temperatur   durch-zeitweiliges Kühlen   unter 300 gehalten. Nach zirka 30 min wird das Reaktionsgemisch im Hochvakuum bei einer Badtemperatur von max 300 konzentriert. Der Rückstand wird mit etwas Eisessig angesäuert und dann in piger Natriumcarbonatlösung aufgerührt, von Ungelöstem abgenutscht und das Filtrat einmal ausgeäthert.

   Die wässerige Lösung stellt man auf PH 3 und erhält einen zunächst öligen, später kristallisierenden Niederschlag, den man aus Äthylacetat umkristallisiert, wobei man das 4-Sulfanil- 
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    5, 6-trichlorpyrimidintro-benzolsulfonamido)-2, 5, 6-trichlor-pyrimidin,   das   nach Kristallisation aus Essigsäureäthylester-Hexan   bei   199 - 2000   schmilzt. 
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 einem   1 :

   l-Gemisch   von Hexan und Methylenchlorid kristallisiert das reine 4-Amino-2,6-dimethoxy- - 5-chlor-pyrimidin vom Smp.   163 - 1650.   b) Zu   l,   90 g   4-Amino-2,   6-dimethoxy-5-chlor-pyrimidin in 5 ml Pyridin werden unter Eiskühlung und unter Rühren in kleinen Portionen 2,4 g   N-Acetylsulfanilylchlorid zugefügt.   Nach dreitätigem Stehen bei Raumtemperatur wird die Suspension im Vakuum konzentriert und der Rückstand mit 15   ml 2n-   Natronlauge verrieben. Man filtriert und erwärmt das Filtrat während 2 h auf dem Wasserbad. Die erhaltene Lösung wird mit 1 : 1 verdünnter Salzsäure auf   PH-5   eingestellt. Das Produkt ist identisch mit 4-Sulfanilamido-2, 6-dimethoxy-5-chlor-pyrimidin (vgl. Beispiel 4). 



   Beispiel 7 : a) 2, 3 g   4-Methylthio-2, 5, 6-trichlor-pyrimidin   werden zu einer Lösung von 0, 57 g Natrium in 20 ml Methanol gegeben und 3 h unter Rückfluss erhitzt. Nach Abdestillieren des Lösungsmittels verreibt man den Rückstand mit 20 ml Wasser, saugt ab und kristallisiert nach dem Trocknen aus Hexan. Das 4-Me-   thylthio-2,   6-dimethoxy-5-chlor-pyrimidin schmilzt bei   92 - 940.   
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 Trockne. Der Rückstand wird mit 10 ml Wasser verrieben, abgesaugt, getrocknet und aus Benzol umkristallisiert.

   Das erhaltene 4-Methylsulfonyl-2, 6-dimethoxy-5-chlor-pyrimidin schmilzt bei   180 - 1820.     c) l, 35 g des obigen Sulfons werden in 12 ml Dimethylformamid gelöst, dann werden 2, 08 g Sulfanilamid-Natrium zugegeben und -unter Rühren 1 h bei Raumtemperatur, 2 h bei 40 und 15 h bei 80    Badtemperatur gehalten. Darauf wird im Vakuum eingeengt und der Rückstand in Wasser aufgenommen. Mit Kohlendioxyd wird der PH-Wert der Lösung auf 8 eingestellt, 2 h mit Eis gekühlt und überschüssiges Sulfanilamid abgesaugt. Das Filtrat wird mit   l : l   verdünnter Salzsäure auf PH 4-5 angesäuert, gekühlt und der Niederschlag abgesaugt. Nach Kristallisation aus Methanol schmilzt das 4-Sulfanilamido-2,6-dimethoxy-5-chlor-pyrimidin bei 202-203  (vgl. Beispiel 4). 



   Beispiel 8 : 5,   0g 5-Chlor-4, 6-dihydroxy-2-methoxy-pyrimidin werden portionenweise zu einer   Lösung von 7 ml Dimethylanilin und 14 ml Phosphoroxychlorid gegeben. Man erhitzt bei einer Badtem- 
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 darauf überschüssiges Phosphoroxychlorid im Vakuum ab. Der Rückstand wird auf Eis gegossen, dreimal mit Äther extrahiert und der   Ätherextrakt   mit Wasser gewaschen und mit Natriumsulfat getrocknet. Nach Abdestillieren des Äthers wird das 2-Methoxy-4, 5, 6-trichlor-pyrimidin aus Hexan umkristallisiert und zeigt dann einen Smp. von 74 bis 760. b) 11,0 g der obigen Trichlor-Verbindung werden in 100 ml Dimethylformamid gelöst, 20,0 g Sulfanilamid-Natrium zugegeben und bei einer Badtemperatur von 500 während 15 h gerührt.

   Das Lösungsmittel wird im Hochvakuum abdestilliert, der Rückstand in 100 ml Wasser gelöst und die Lösung mit festem Kohlendioxyd auf PH   7 - 8   eingestellt. Das ausgefallene, überschüssige Sulfanilamid wird abgesaugt und das Filtrat mit 1 : 1 verdünnter Salzsäure auf PH 4 eingestellt. Dabei fällt 4-Sulfanilamido-2-methoxy-5,6-dichlor-pyrimidin aus, das nach Kristallisation aus Dimethylformamid-Alkohol bei   182 - 1830   unter Gasentwicklung schmilzt. 

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Claims (1)

1. PATENTANSPRÜCHE : 1. Verfahren zur Herstellung von neuen Derivaten des Sulfanilamids der allgemeinen Formel I : EMI4.3 worin RI und R, unabhängig voneinander Chloratome oder niedere Alkoxyreste bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Salz, insbesondere ein Alkalimetallsalz, einer Verbindung der allgemeinen Formel n : EMI4.4 <Desc/Clms Page number 5> worin X die Aminogruppe oder eine in diese überführbare stickstoffhaltige Gruppe, insbesondere eine Acylamino- oder eine Nitrogruppe, bedeutet, mit einem Pyrimidinderivat der allgemeinen Formel II :

   EMI5.1 worin Y ein Halogenatom, insbesondere ein Chloratom, einen niederen Alkylmercapto- oder Alkylsulfo- nylrest bedeutet, umsetzt, und in beliebiger Reihenfolge nötigenfalls das Reaktionsprodukt, zur Umwandlung der Gruppe X in die freie Aminogruppe, einer Hydrolyse oder Reduktion unterwirft und gewünschten- EMI5.2 higes funktionelles Derivat, insbesondere das Chlorid, einer Sulfonsäure der allgemeinen Formel IV : EMI5.3 worin X* eine stickstoffhaltige, in die Aminogruppe überführbare Gruppe, insbesondere eine Acylaminogruppe oder eine Nitrogruppe, bedeutet, mit einem substituierten Aminopyrimidin der allgemeinen Formel V :

   EMI5.4 EMI5.5 Gruppe X'in die freie Aminogruppe, einer Hydrolyse oder Reduktion unterwirft und gewünschtenfalls ein Chloratom Rl und/oder R-durch einen niederen Alkoxyrest ersetzt.