AT228209B

AT228209B - Verfahren zur Herstellung von neuen Sulfonamiden

Info

Publication number: AT228209B
Application number: AT566661A
Authority: AT
Original assignee: Hoffmann La Roche
Priority date: 1960-08-09
Filing date: 1961-07-24
Publication date: 1963-07-10

Description

Verfahren zur Herstellung von neuen Sulfonamiden
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Sulfonamiden der allgemeinen Formel I :
EMI1.1
worin Rl und R2 niedere Alkyl- oder Alkenylreste bedeuten, insbesondere solche mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, wie Methyl, Äthyl, n-Propyl, Isopropyl, Butyl, Hexyl und Allyl, sowie von Salzen solcher Sulfonamide.

Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man (a) ein Pyrimidin der allgemeinen Formel II :
EMI1.2
worin R1 dasselbe wie oben bedeutet und R3 und R4 fur ein Halogenatom, z. B. Chlor, Brom oder Jod, oder eine R20-Gruppe stehen, mit einem Alkalisalz eines Benzolsulfonsäureamids kondensiert, das in p-Stellung eine freie oder geschützte Aminogruppe, z.

B. eine Acylamino- oder Carbalkoxyaminogruppe aufweist und ein im Kondensationsprodukt gegebenenfalls vorhandenes Halogenatom durch eine R20-Gruppe ersetzt sowie eine gegebenenfalls vorhandene Schutzgruppe abspaltet, oder dass man (b) ein Pyrimidin der allgemeinen Formel III :

EMI1.3
worin R1 und R3 dasselbe wie oben bedeuten, mit einem Benzolsulfohalogenid kondensiert, das in p-Stellung einen in die Aminogruppe umwandelbaren Substituenten aufweist und nach erfolgter Kondensation ein gegebenenfalls vorhandenes Halogenatom durch eine R 0-Gruppe ersetzt sowie den p-Substituenten in die Aminogruppe umwandelt.

EMI2.1
sationsprodukt erhält man die entsprechenden 4-Sulfanilamido-5-alkoxy-6-halogen-pyrimidine bzw. deren N4-Acylderivate. Die Kondensationsreaktion wird zweckmässig in Gegenwart eines Lösungs- bzw.

Verdünnungsmittels, wie Dimethylformamid, bei Temperaturen zwischen 80 und 120OC, insbesondere bei etwa 90-100 C, ausgeführt.

In einer zweiten Stufe wird das 6-Halogenatom des erhaltenen Kondensationsproduktes durch einen RO-Rest, insbesondere durch eine Methoxy-, Äthoxy-, n-Propoxy-, Isopropoxy-oder Allyloxygruppe, ersetzt. Zu diesem Zweck erhitzt man das erhaltene Kondensationsprodukt mit einem Alkalialkoholat des entsprechenden Alkohols, z. B. mit einer methanolischen Lösung von Natriummethylat, zum Sieden unter Rückfluss. Die Umsetzung mit dem Alkalialkoholat kann auch unter Druck bei höheren Temperaturen, z. B. bei etwa 120-130 C, vorgenommen werden.

Eine im Kondensationsprodukt gegebenenfalls
EMI2.2
B.- pyrimidine können z. B. wie folgt erhalten werden : EinAlkoxyessigsäuremethylester wird mittels Dimethylcarbonat in den entsprechenden Alkoxymalonsäuredimethylester übergeführt und dieser Ester mit Ammoniak in das entsprechende Alkoxymalonsäurediamid umgewandelt. Dieses Diamid wird mittels Formamid in Gegenwart von Natriumäthylat zum 4,6-Dihydroxy-5-alkoxy-pyrimidin cyclisiert, aus welchem durch Halogenierung mit einem Phosphoroxyhalogenid, z. B. mitPhosphoroxychlorid, das4, 6-Dihalogen-5-alkoxy-pyrimidin erhalten werden kann.

Die ebenfalls als Ausgangsstoffe für die Verfahrensvariante (a) verwendbaren 4-Halogen-5, 6-dialkoxy-pyrimidine und 4,5, 6-Trialkoxy-pyrimidine lassen sich aus den eben erwähnten 4,6-Dihalogen- - 5-alkoxy-pyrimidinen durch Ersatz eines oder beider Halogenatome durch Alkoxy erhalten. Der Austausch der Halogenatome gegen Alkoxygruppen lässt sich durch Umsetzung des Halogenpyrimidins mit dem entsprechenden Alkalialkoholat, z. B. mitNatrium-methylat-,-äthylat,-n-propylatoder-isopro- propylat, gegebenenfalls unter Anwendung von Druck, bewerkstelligen.

Verwendet man als Ausgangsstoff ein 4-Halogen-5,6-dialkoxy-pyrimidin so kann es vorteilhaft sein, das 4-Halogenatom vorgängig derSulfanilamidolyse auf an sich bekannte Art in eine quaternäre Trialkylammoniumhalogenid-Gruppe überzuführen, z. B. durch Umsetzung mit Trimethylamin.

Nach einer bevorzugten Ausführungsart der Verfahrensvariante (b) verwendet man als Ausgangsstoffe
EMI2.3
densiert man in einer erstenStufe mit einem Benzolsulfohalogenid, das in p-Stellung einen in die Aminogruppe umwandelbaren Substituenten aufweist und führt diesen Substituenten nach erfolgter Kondensation in die Aminogruppe über. Beispiele von solchen p-Substituenten sind : Acylamino, insbesondere Acetylamino ; Carbalkoxyamino, wie Carbäthoxyamino ; Carbobenzyloxyamino und Nitro. Diese p-Substituenten können nach erfolgter Kondensation in an sich bekannter WeisedurchHydrolyse oder Reduktion in die freie Aminogruppe übergeführt werden.

Für die Kondensationsreaktion können die üblichen Kondensationsmittel verwendet werden, z. B. wasserfreies Pyridin oder eine benzolische Lösung von Trimethylamin.

Je nach der Menge des verwendeten Benzolsulfohalogenids können Kondensationsprodukte mit einem oder zwei Benzolsulfonylresten erhalten werden. Arbeitet man mit äquimolaren Mengen an Pyrimidinund Sulfohalogenidkomponente, so erhält man zur Hauptsache Monobenzolsulfonylverbindungen ; beträgt das Molverhältnis jedoch 1 : 2, so überwiegen im Kupplungsprodukt die Bis-benzolsulfonylverbindungen.

Die Kondensation der Aminopyrimidinverbindung mit der Sulfohalogenidkomponente, z. B. mit

o-Acetaminobenzolsulfochlorid, kann sowohl bei tiefen Temperaturen wie auch bei Temperaturen bis zum Siedepunkt des Reaktionsgemisches vorgenommen werden. Bei der Verwendung von p-Acetamino- benzolsulfochlorid als Sulfohalogenidkomponente und von Pyridin als Lösungsmittel hat es sich als be- sonders vorteilhaft erwiesen, bei niedrigen Temperaturen, zweckmässig bei Temperaturen unterhalb etwa
5 C, zu arbeiten.

Die für die Verfahrensvariante (b) als Ausgangsstoffe besonders bevorzugten 4-Amino-5,6-dialkoxy- - pyrimidine kann man z. B. aus den oben erwähnten 4,6-Dihalogen-5-alkoxy-pyrimidinen durch Umsatz mit Ammoniak und anschliessend mit einem Alkalialkoholat leicht gewinnen. Das Ammoniak kann dabei in Form einer Lösung in einem organischen Lösungsmittel oder, zweckmässig in unverdünnter, flüssiger
Form eingesetzt werden. So kann man z. B. in eine Lösung von 4, 6-Dihalogen-5-alkoxy-pyrimidin in
Dimethylformamid bei einer Temperatur von etwa 800C trockenes Ammoniakgas einleiten. Bei Verwen- dung von flüssigem Ammoniak arbeitet man vorteilhaft bei etwa Raumtemperatur und führt die Reaktion im geschlossenen Gefäss durch, zweckmässig in einem Schüttelautoklaven.

Das dabei erhaltene 4-Amino- - 5-alkoxy-6-halogen-pyrimidin kann durch Umsetzung mit einem Alkalialkoholat leicht in das entspre- chende 4-Amino-5,6-dialkoxy-pyrimidin übergeführt werden. Diese Reaktion wird zweckmässig bei der
Siedetemperatur des Reaktionsgemisches durchgeführt. Die Reaktion kann auch im geschlossenen Gefäss bei Temperaturen über 100 C, z. B. bei etwa 110-140 C, vorgenommen werden.

Zur Abscheidung der als Endprodukt erhaltenen Pyrimidine der Formel I aus wässerig-alkalischen Lö- sungen hat es sich als besonders zweckmässig erwiesen, die alkalische Lösung zunächst mit konzentrierter
Mineralsäure, z. B. mit Salzsäure, teilweise zu neutralisieren und hierauf in die noch phenolphthalein- alkalische Lösung Kohlendioxyd bis zu einem pH von 6 bis 7 einzuleiten.

Die nach dem erfindungsgemässen Verfahren erhältlichen Sulfonamide der Formel I lassen sich so- wohl mit stärkeren Säuren, wie Salzsäure oder Schwefelsäure als auch mit Basen, wie Alkallhydroxyden, - carbonaten oder-bicarbonaten, in Salze überführen.

Die Verfahrensprodukte erweisen sich gegen Infektionen der verschiedensten Erreger, wie Staphylokokken, Pneumokokken, E. coli und Salmonella, als hoch aktiv. Sie zeichnen sich überdies durch langanhaltende Wirkung aus. Sie können als Heilmittel z. B. in Form pharmazeutischer Präparate Verwendung finden, welche sie oder ihre Salze in Mischung mit einem für die enterale oder parenterale Applikation geeigneten pharmazeutischen, organischen oder anorganischen inerten Trägermaterial, wie z. B. Wasser, Gelatine, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche Öle, Gummi, Polyalkylenglykole, Vaseline, usw. enthalten. Die pharmazeutischen Präparate können in fester Form z. B. als Tabletten, Dragees, Suppositorien, Kapseln, oder in flüssiger Form, z.

B. als Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen, vorliegen. Gegebenenfalls sind sie sterilisiert und bzw. oder enthalten Hilfsstoffe, wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netz- oder Emulgiermittel, Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes oder Puffer. Sie können auch noch andere therapeutisch wertvolle Stoffe enthalten.

Beispiel l : a) 4-Sulfanilamido-5-methoxy- 6-chlor-pyrimidin.

42,7 g Sulfanilamidnatrium (0,22 Mol) werden in kleinen Anteilen in 140 ml absolutes Dimethylformamid eingetragen. Der resultierende Brei wird unter Rühren auf 950C erwärmt. Dann werden 19,7 g (0, 11 Mol) 4,6-Dichlor-5-methoxy-pyrimidin portionenweise eingerührt. Die rasch eintretende Reaktion ist exotherm. Es wird dafür Sorge getragen, dass die Temperatur im Reaktionsgemisch 90-1000C beträgt.

Nach beendeter Zugabe der Pyrimidinverbindung wird weitere 5 min unter Rühren bei 900C gehalten.

Dreistündiges Erhitzen auf dem siedenden Wasserbad unter Feuchtigkeitsausschluss vervollständigt den Umsatz. Das nach dieser Zeit im Vakuum möglichst vollständig abdestillierte Lösungsmittel hinterlässt einen bräunlichen, kristallisierten Rückstand, der, mit 60 ml Wasser verrieben, zum grossen Teil in Lösung geht.

Die Hauptmenge des im Überschuss eingesetzten Sulfanilamids scheidet sich nach kurzer Zeit ab und wird abgenutscht, mit wenig Wasser gewaschen und getrocknet.

Das bräunlich gefärbte Filtrat wird mit Eisessig auf pH 6 angesäuert, wobei das 4-Sulfanilamido- - 5-methoxy-6-chlor-pyrimidin als zäher Honig ausfällt. Dekantieren und Anreiben der Fällung mit wenig wässerigem Alkohol führt rasch zur Kristallisation. Ausbeute : 29, 1 g (84070 der Theorie) ; Schmelzpunkt : 189-1980C. Zur Reinigung werden 15 g dieses Produktes in 250 ml Eisessig/Wasser (1 : 1) in der Hitze gelöst, 5 g Tierkohle zugesetzt und 10 min im heissen Wasserbad belassen. Nach rascher Filtration kristallisiert 4-Sulfanilamido-5-methoxy-6-chlor-pyrimidin in völlig farblosen Blättchen aus.

Das in Blättchen kristallisierende Material ist eine labile Modifikation, die unter teilweisem Schmelzen bei 1900C in Prismen und Nadeln übergeht. Diese schmelzen bei 198 - 2020C unter Zersetzung. Eine nochmals aus Äthanol/Wasser (1 : 1) umkristallisierte Probe (Schmelzpunkt : 200-2020C) ist nach Trocknen bei 110 C/0, 5 mm analysenrein.

Das rein weisse 4-Sulfanilamido-5-methoxy-6-chlor-pyrimidin istweniglöslich in Wasser und Äther, etwas löslich in heissem Wasser, aber löslich in Alkohol und Aceton. In Alkalien sowie Soda- und Bicarbonatlösung ist es unter Salzbildung löslich, desgleichen in stärkeren Mineralsäuren.

Das als Ausgangsstoff verwendete, neue 4, 6-Dichlor-5-methoxy-pyrimidin kann wie folgt erhalten werden : 16, 1 g Formamidinhydrochlorid (0, 2 Mol) werden in eine eisgekühlte Lösung von 13, 8 g Natrium (0, 6 Grammatome) in 200 ml absolutem Methanol eingetragen. Nach Zugabe von 32, 4 gMethoxymalon- säuredimethylester (0, 2 Mol) bleibt das Gemisch unter Feuchtigkeitsausschluss 1/2 h im Eisbad und weitere 48 h beiRaumtemperatur sich selbst überlassen, wobei sich reichlich Natriumsalz von 4, 6-Dihydroxy- - 5-methoxy-pyrimidin als weisses, derbes Kristallisat abscheidet. Nach dieser Zeit wird abgenutscht, das Filtrat im Vakuum zur Trockne gebracht und Kristallisat samt Eindampfrückstand mit Äther gewaschen und bei 1100C getrocknet.

Das feingepulverte Material wird unter Eiskühlung in kleinen Portionen in 170 mlPhosphoroxychlorid eingetragen, wobei eine heftige Reaktion unter starker Erwärmung des Gemisches stattfindet. Nach Zusatz von 15 ml Dimethylanilin wird 1 h unter Rückfluss erhitzt, wobei der Grossteil des festen Materials in Lösung geht. Die Hauptmenge des überschüssigen Phosphoroxychlorids wird hierauf im Vakuum abdestilliert und der Rückstand unter Rühren auf 200 g Eis gegossen. Das 4, 6-Dichlor-5-methoxy-pyrimidin scheidet sich nach kurzer Zeit in Form kleiner rötlich gefärbter Nadeln ab und wird der stark sauren wässerigen Phase (PH = 1) durch Ausschütteln mit Äther entzogen. Die vereinigten organischen Phasen werden mit Bicarbonat säurefrei gewaschen, getrocknet und bei 4Q - 500C Badtemperatur eingeengt.

Man erhält so 28, 9 g 4, 6-Dichlor-5-methoxy-pyrimidin. Dieses ist für die Weiterverarbeitung genügend rein. Schmelz- punkt : 53 - 580C, Sublimation ab 400C ; Ausbeute 810/0 der Theorie. Sublimation bei 60 - 800C Luftbadtemperatur/0, 5 mm ergibt analysenreines, weisses Material mit Schmelzpunkt 57-58 C.

Die Verbindung ist in Wasser in der Kälte und in der Hitze kaum löslich, löslich jedoch in niederen Alkoholen, Essigester, Äther, Benzol und Petroläther. Bei Raumtemperatur ist sie beträchtlich flüchtig und übt bei längerem Umgang auf Haut und Augen starke Reizwirkung aus. b) 4-Sulfanilamido-5, 6-dimethoxy-pyrimidin: '
15, 75 g reines 4-Sulfanilamido-5-methoxy- 6-chlor-pyrimidin (0, 05 Mol) werden in eine Lösung von 5, 75 g Natrium (0, 25 Grammatome) in 100 ml absolutem Methanol eingetragen und im Autoklaven 4 h auf 1250C erhitzt. Nach Abkühlen wird das Lösungsmittel im Vakuum abgezogen und der Eindampfrückstand in 50 ml Wasser aufgenommen.

Nach Behandlung mitTierkohle wird ein klares gelbes Filtrat erhalten, das beim Ansäuern mit Eisessig amorphes 4-Sulfanilamido-5, 6-dimethoxy-pyrimidin abscheidet.

Letzteres wird durch Anreiben rasch kristallin. Nach Filtration und Trocknen im Vakuum wird ein nahezu
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Tierkohle behandelt, rasch filtriert und die Lösung der Kristallisation überlassen. Man erhält 10, 6 g rein weisses 4-Sulfanilamido-5, 6-dimethoxy-pyrimidin, Schmelzpunkt : 190 - 1940C (Ausbeute : 78, Zfo der Theorie).

Die rein weisse Verbindung ist in kaltem Wasser und Äther wenig löslich. Löslich ist sie etwas in Alkohol, besser in Aceton. In Alkalien sowie in Soda- und Bicarbonatlösung löst sie sich unter Salzbildung, desgleichen in stärkeren Mineralsäuren.
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2 : a) 4- (N-Acetylsulfanllamido)-5-methoxy-6-chlor-pyrimidin.- pyrimidin (0, 005 Mol) portionenweise eingetragen unddieTemperatur im Reaktionsgemisch zwischen 90 und 1000C gehalten. 5 min nach beendeter Zugabe wird das dünnflüssig gewordene Gemisch unter Feuchtigkeitsausschluss 1 h auf dem siedenden Wasserbad erhitzt, wobei der Grossteil des festen Materials in Lösung geht.

Das nach dieser Zeit im Vakuum vollständig abdestillier.-e Lösungsmittel hinterlässt einen sirupösen braunen Rückstand ; mit wenig Wasser angerieben, scheidet dieser den Grossteil des im Überschuss eingesetzten N-Acetylsulfanilamids als farbloses Kristallisat ab. Dieses wird durch Filtration entfernt.

Das Filtrat wird mit 50goriger Essigsäure auf pH 5 gebracht, wobei sich 4- (N-Acetylsulfanilamido)- - 5-methoxy-6-chlor-pyrimidin als zähe, durch Anreiben rasch kristallisierende gummiartige Substanz abscheidet. Das abgenutschte, schwach gelbliche Produkt wiegt nachTrocknen im Vakuum 1, 65 g (92, 51o der Theorie). Umkristallisation aus Methanol unter Kohlenzusatz führt zu einem rein weissen Produkt, das bei 210-212 C (198 C Umwandlung) schmilzt.

Die rein weisse : geruchlose Verbindung ist in Wasser und Alkohol sehr wenig löslich ; löslich in Alkalien und Sodalösung.

b) 4-Sulfanilamido-5-methoxy-6-chlor-pyrimidin.

150 mg 4- (N-Acetylsulfanilamido)-5-methoxy-6-chlor-pyrimidinwerden in 10 ml 0, 5n-Natronlau- ge gelöst und 4 1'2 h im siedenden Wasserbad erhitzt. Beim Ansäuern der in der Hitze mit Tierkohle be- handelten Lösung mit 50% iger Essigsäure fällt 4-Sulfanilamido-5-methoxy-6-chlor-pyrimidin aus, das nach einstündigem Stehen im Kühlschrank abgenutscht, mit Wasser gewaschen und im Vakuum getrock- net wird. Ausbeute : 100 mg Rohmaterial (75, 8% der Theorie). Schmelzpunkt 196 - 1980C unter Zer- setzung. c) 4-Sulfanilamido-5, 6-dimethoxy-pyrimidin.

0,35 g Natrium (zirka 0,015 Grammatome) werden in 8 ml absolutem Methanol gelöst und 1,07 g rohes 4- (N-Acetylsulfanilamido)-5-methoxy-6-chlor-pyrimidin (0, 003 Mol) eingetragen. Der Ansatz wird im Glasautoklaven 3 h bei 115 - 1250C gehalten und der nach dieser Zeit durch Abdestillieren des Lösungsmittels gewonnene Eindampfrückstand in 10 ml Wasser aufgenommen. Nach Behandeln mit Tierkohle im siedenden Wasserbad wird filtriert und mit 50% iger Essigsäure angesäuert ; dabei scheidet sich 4-Sulfanilamido-5, 6-dimethoxy-pyrimidin in amorpher Form ab. Abdekantieren und Digerieren mit wenig wässerigem Alkohol führt rasch zur Kristallisation. Das nach 1 h Stehen im Kühlschrank gesammelte Rohmaterial wiegt vakuumgetrocknet 760 mg (82, 51o der Theorie).

Schmelzpunkt 172-187 C.

Die in Mineralsäuren lösliche Verbindung schmilzt nach zweimaligem Umkristallisieren aus Methanol/Wasser (4 : 1) unter Zusatz von Tierkohle bei 192 - 1940C (korr. ).

Beispiel 3 : 4-Sulfanilamido-5-methoxy-6-allyloxy-pyrimidin.

31, 4 g 4-Sulfanilamido-5-methoxy-6-chlor-pyrimidin werden in eine Lösung von 5, 75 g Natrium in 200 ml Allylalkohol eingetragen. Nach dreistündigem Kochen wird der Allylalkohol abdestilliert, der Ruckstand in 150 ml Wasser gelöst und mit konzentrierter Salzsäure unter Eiszusatz versetzt, bis eine praktisch klare Lösung erhalten wird. Nach Behandlung mit Tierkohle und Filtration wird die Lösung langsam mit Ammoniak auf pH 6 gestellt und das Kristallisat genutscht, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Das erhaltene 4-Sulfanilamido-5-methoxy-6-allyloxy-pyrimidin schmilzt bei 1450C (aus Butylacetat).

Beispiel 4 : a) 4-Sulfanilamido-5-äthoxy-6-chlor-pyrimidin.

In 1030 g Dimethylformamid werden 320 g trockenes Sulfanilamidnatrium innerhalb 1/2 h eingetragen. Das Gemisch wird 1 h bei 1000C intensiv gerührt. Dann werden 160 g 4, 6-Dichlor-5-äthoxy-pyri- midin so eingetragen, dass die Temperatur bei 1000C bleibt. Das Reaktionsgemisch wird weitere 3 h bei 1000C gerührt und dann bei 650C Badtemperatur vom Dimethylformamid im Vakuum möglichst vollständig befreit. Der Rückstand wird bei 400C in 600 ml Wasser gelöst und die Lösung mit etwa 45 mI1n-Salz- säure auf PH 7, 1 gestellt. Nach zweistündigem Stehen bei 0-5 C kristallisiert der Überschuss an Sulfanilamid aus. Dieser wird abgenutscht, das hellgelbe Filtrat mit 300 ml Äthylalkohol versetzt und mit Eisessig auf pH = 5 eingestellt.

Man erhält so 217 g 4-Sulfanilamido-5-äthoxy-6-chlor-pyrimidin vom
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40 g 4-Sulfanilamido-5-äthoxy-6-chlor-pyrimidin werden in eine Lösung von 6, 9 g Natrium in 300 ml Methanol eingetragen. Das Reaktionsgemisch wird 3 h unter Rückfluss gekocht. Dann werden 250 ml Methanol abdestilliert. Die verbleibende Lösung wird weitere 18 h unter Rückfluss gekocht. Nach Eindamp". fen wird der Rückstand in 200 ml Wasser und 130 ml konzentrierter Salzsäure gelöst, mit Tierkohle filtriert und mit Ammoniak auf PH = 5 - 6 gestellt. Es werden so 26 g 4-Sulfanilamido-5-äthoxy-6-meth- oxy-pyrimidin vom Schmelzpunkt 224 - 2270C erhalten. Nach Umkristallisation aus Acetonitril beträgt der Schmelzpunkt 228-229 C.

Beispiel 5 : 4-Sulfanilamido-5, 6-diäthoxy-pyrlmldin.

40 g 4-Sulfanilamido-5-äthoxy-6-chlor-pyrimidin werden, wie vorstehend beschrieben, mit 6, 9 g
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40 g 4-Sulfanilamido-5-äthoxy-6-chlor-pyrimidin werden mit einer Lösung von 6, 9 g Natrium in 300 ml Allylalkohol 4 h gekocht. Nach Abdestillieren von 200 ml Allylalkohol wird das verbleibende Reaktionsgemisch weitere 5 h gekocht, dann der Allylalkohol abdestilliert und der Rückstand in 190 ml Wasser und 130 ml konzentrierter Salzsäure gelöst. Die saure Lösung wird mit Tierkohle behandelt, filtriert, das Filtrat mit 160 ml konzentrierter Natronlauge unter Eiszusatz auf pH 5 gestellt und mit Essigsäureäthylester extrahiert. Die Essigesterlösung wird getrocknet, im Vakuum eingedampft und der Rückstand in 300 ml Wasser suspendiert.

Nach Zugabe von etwa 60 ml 3n-Natronlauge wird die Lösung mit

Tierkohle behandelt, filtriert und mit CO-Gas neutralisiert. Das kristallin ausfallende 4-Sulfanilamido- - 5-äthoxy-6-allyloxy-pyrimidin schmilzt bei 151-1520C. Nach Umlösen aus Butylacetat beträgt der Schmelzpunkt 1520C. Ausbeute : 24 g.

Beispiel 7 : 4-Sulfanilamido-5-äthoxy-6-n-propoxy-pyrimidin.

40 g 4-Sulfanilamido-5- thoxy-6-chlor-pyrimidin werden, wie vorstehend beschrieben, mit 6, 9 g Natrium in 300 ml n-Propanol zum 4-Sulfanilamido-5-äthoxy-6-n-propoxy-pyrimidin umgesetzt. Ausbeute : 22 g ; Schmelzpunkt 1620C (aus Butylacetat).
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Isopropanol auf die vorstehend beschriebene Weise erhält man 33 g rohes 4-Sulfanilamido-5-äthoxy- - 6-isopropoxy-pyrimidin vom Schmelzpunkt 178-182 C. Nach Umlösen aus Butylacetat beträgt der Schmelzpunkt 181 - 183 C.

Beispiel 9 : a) 4-Amino-5-methoxy-6-chlor-pyrimidin.
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bei Raumtemperatur geschüttelt. Dann wird das Ammoniak abgeblasen, der feste Rückstand mit Wasser angeteigt, abgenutscht und in 2n-Salzsäure gelöst. Die Salzsäure Lösung wird mitTierkohle behandelt und dann filtriert. Das Filtrat wird mit Sodalösung neutralisiert. Das sich ausscheidende 4-Amino-5-methoxy- - 6-chlor-pyrimidin wird abgenutscht, gewaschen und getrocknet. Ausbeute 351 g zo der Theorie).

Schmelzpunkt 176-1780C. Bei einem weiteren Ansatz unter Verwendung von flüssigem Ammoniak beträgt die Ausbeute ze der Theorie an rein weissem Produkt vom Schmelzpunkt 179-1810C.

4-Amino-5-methoxy-6-chlor-pyrimidin kann auch wie folgt erhalten werden : In eine Lösung von 2,51 g 4, 6-Dichlor-5-methoxy-pyrimidin in 15 ml absolutem Dimethylformamid wird während 7 h bei 800C Badtemperatur trockenes Ammoniakgas eingeleitet. Das auskristallisierte Ammoniumchlorid wird abgesaugt und das Filtrat bei 600C Badtemperatur eingedampft. Man erhält so 1, 51 g ( 68go der Theorie) reines 4-Amino-5-methoxy-6-chlor-pyrimidin vom Schmelzpunkt 1750C. Nach Umkristallisation aus Äther/Petroläther beträgt der Schmelzpunkt 178 - 1800C.

4-Amino-5-methoxy-6-chlor-pyrimidin ist in kaltem Wasser etwas löslich ; in heissem Wasser ist es löslich. Löslich ist es ferner in niederen Alkoholen, Äther und Essigsäureäthylester. In Petroläther ist es sehr wenig löslich. In verdünnten Mineralsäuren löst es sich unter Salzbildung. b) 4-Amino-5,6-dimethoxy-pyrimidin.

In eine Lösung von 29, 4 g Natrium in 1070 ml absolutem Methanol werden 170 g 4-Amino-5-meth- oxy-6-chlor-pyrimidin eingetragen. Die Lösung wird 18 hunter Rückfluss gekocht. Anschliessend werden etwa 800 ml Methanol abdestilliert, worauf der Rückstand noch 1/2 h gekocht wird. Dann wird das Lösungsmittel im Vakuum vollständig entfernt und der Rückstand mit siedendem Äther behandelt. Das ungelöst bleibende Natriumchlorid wird in kaltem Wasser gelöst und die wässerige Lösung mit Äther extrahiert. Die vereinigten Ätherlösungen werden getrocknet, mit Tierkohle behandelt, filtriert und dann eingedampft. Der Rückstand wird in Isopropyläther heiss gelöst. Aus der Lösung kristallisieren 155 g (94% der Theorie) 4-Amino-5, 6-dimethoxy-pyrimidin vom Schmelzpunkt 88-89 C.

4-Amino-5, 6-dimethoxy-pyrimidin kann unter Durchführung der Methanolyse im geschlossenen Gefäss auch wie folgt erhalten werden : In eine Lösung von 0, 1 g Natrium in 5 ml absolutem Methanol werden 638 mg rohes 4-Amino-5-methoxy-6-chlor-pyrimidin eingetragen. Das Gemisch wird im Autoklaven während 4 h auf 120 - 1300C erhitzt-und dann im Vakuum eingedampft. Man erhält so 440 mg (621o der Theorie) rein weisses 4-Amino-5,6-dimethoxy-pyrimidin vom Schmelzpunkt 90 - 920C (Sublimation ab
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4-Amino-5,6-dimethoxy-pyrimidin ist in Wasser gut löslich, ebenso in Alkoholen, Äther und Essig- iäureäthylester. In verdünnten Mineralsäuren löst es sich unter Salzbildung. c) 4-(N4-Acetylsulfanilamido)-5,6-dimethoxy-pyrimidin.

In einem Dreihalskolben mit Rührer, Thermometer und Chlorcalciumrohr werden 62 g 4-Amino- - 5, 6-dimethoxy-pyrimidin in 160 ml absolutem Pyridin gelöst und in die Lösung innerhalb von 3 h 130 g p-Acetaminobenzolsulfochlorid unter Eiskühlung so eingetragen, dass die Reaktionstemperatur 2-3 C nicht übersteigt. Die Lösung wird während 16 h bei 1 - 20C gerührt und dann unter Eiskühlung mit 350 g Eis versetzt, wobei die Temperatur auf etwa 90C ansteigt. Hierauf destilliert man im Vakuum bei 40 C Badtemperatur rund 250 ml Pyridin-Wasser-Gemisch ab, wobei Kristallisation erfolgt. Der Kristallbrei wird nochmals mit 200 ml Wasser versetzt und davon 150 ml abdestilliert, um möglichst alles Pyridin zu entfernen. Der Rückstand wird dann abgenutscht und mit Eiswasser gewaschen.

Die Ausbeute an rohem

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schluss auf dem siedenden Wasserbad erhitzt. Nach üblicher Aufarbeitung erhält man 730 mg rohes 4- (N-Acetylsulfanilamido)-5, 6-dimethoxy-pyrimidin. Nach zweimaliger Umkristallisation ausEisessig/ Wasser (l : l) unter Zusatz von Tierkohle erhält man ein nahezu rein weisses Produkt vom Schmelzpunkt
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Die klare Lösung wird mit Eis gekühlt und mit 130 ml eiskalter konzentrierter Salzsäure versetzt, so dass die Temperatur nicht über 250C steigt und die Lösung noch deutlich phenolphthalein-alkalisch reagiert.

Die Lösung wird mit Tierkohle gerührt und dann filtriert. Das klare, fast farblose Filtrat wird unter Eiskühlung durch Einleiten von Kohlendioxyd neutralisiert, wobei rasch die Abscheidung von kristallisiertem 4-Sulfanilamido-5, 6-dimethoxy-pyrimidin einsetzt. Die Einleitung von Kohlendioxyd wird fortgesetzt, bis die Lösung pH = 6 - 7 zeigt. Der weisse Niederschlag wird abgenutscht, mit Wasser gewaschen und im Vakuum bei 400C getrocknet. Man erhält so 101 g (91% der Theorie) reines 4-Sulfanilamido-5, 6-dimeth- oxy-pyrimidin vom Schmelzpunkt 201-202 C.

Beispiel 10 : a) Bis- (acetaminobenzolsulfonyl)-4-amino-5,6-dimethoxy-pyrimidin.

Eine Suspension von 1, 55 g (10 mMol) 4-Amino-5, 6-dimethoxy-pyrimidin und 4,7 g p-Acetaminobenzolsulfochlorid (20,2 mMol) in 10 ml trockenem Methylenchlorid wird unter Rühren zum Rückflusssieden erwärmt. Dieser Suspension werden 7 ml einer 20% gen Lösung von Trimethylamin in absolutem Benzol zugesetzt. Nach fünfstündigem Erhitzen unter Rückfluss und Rühren dampft man das Gemisch im Vakuum ein. Man erhält so 2, 94 g (53,5% der Theorie) rohes Bis-(acetaminobenzolsulfonyl)-4-amino- - 5, 6-dimethoxy-pyrimidin. Die Verbindung beginnt sich ab 1950C unter Gelbfärbung zu zersetzen, ohne bis 2300C durchzuschmelzen. Die Verbindung ist in verdünnten Laugen in der Kälte unlöslich. b) 4-Sulfanilamido-5,6-dimethoxy-pyrimidin.

2, 94 g des erhaltenen rohes Bis-(acetaminobenzolsulfonyl)-4-amino-5,6-dimethoxy-pyrimidins werden in 20 ml 10% figer Natronlauge suspendiert und unter Rückfluss erhitzt. Nach 1 1/2 h wird Tierkohle zugesetzt, die Lösung warm filtriert und das erkaltete Filtrat mit Eisessig auf pH = 5 angesäuert. Man erhält so 1, 01 g (61% der Theorie) 4-Sulfanilamido-5,6-dimethoxy-pyrimidin vom Schmelzpunkt 195 bis 198 C.

Beispiel 11 : a) 4-Amino-5-methoxy-6-äthoxy-pyrimidin.

50 g 4-Amino-5-methoxy-6-chlor-pyrimidin werden in einer Lösung von 9, 4 g Natrium in 450 ml absolutem Äthylalkohol 18 h unter Rückfluss gekocht. Dann wird der Äthylalkohol abdestilliert, der Rückstand in Äther aufgenommen und die Ätherlösung mit Wasser gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Man erhält so 43 g 4-Amino-5-methoxy-6-äthoxy-pyrimidin vom Schmelzpunkt 64 bis 650C (aus Isopropyläther). b) 4- (N-Acetylsulfanilamido)-5-methoxy-6-äthoxy-pyrimidin.

Zu 40 g 4-Amino-5-methoxy-6-äthoxy-pyrimidin in 200 ml absolutem Pyridin werden bei 3 - 40C 77 g p-Acetaminobenzolsulfochlorid innerhalb von 2 h zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird über Nacht bei derselben Temperatur gerührt. Die Reaktionslösung wird dann mit 200 g feinem Eis versetzt und dann im Vakuum bei 400C Badtemperatur eingedampft. Nach Zugabe von etwa 100 ml Wasser wird das Kristallisat genutscht, mit Wasser gewaschen und aus Eisessig umkristallisiert. Man erhält so 69 g 4- (N-
EMI7.3
Acetylsulfanilamido)-5-methoxy-6-äthoxy-pyrimidin vom Schmelzpunkt 201-202 C.l 1/2 h bei 85-90 C erwärmt.

Die auf 250C abgekühlte Lösung wird mit konzentrierter Salzsäure phe- lo1phthalein-alkalisch gestellt, mit Tierkohle behandelt, filtriert und mit CO-Gas auf PH = 6 gestellt.

Dabei kristallisiert 4-Sulfanilamido-5-methoxy-6-äthoxy-pyrimidin aus. Die Ausbeute beträgt 48 g (9rP/o
EMI7.4

50 g 4-Amino-5-methoxy-6-chlor-pyrimidin werden in einer Lösung von 9, 4 g Natrium in 600 ml l-Propanol18 hunter Rückfluss gekocht. Dann wird das n-Propanol abdestilliert, der Rückstand mit Äther

aufgenommen und die Ätherlösung mit Wasser gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und eingedampft.

Man erhält so 44 g 4-Amino-5-methoxy-6-n-propoxy-pyrimidin vom Schmelzpunkt 70-71 C (aus Isopropyläther). b) 4- (N4 - Acetylsulfanilamido) -5-methoxy-6-n-propoxy-pyrimidin.

Zu 20 g 4-Amino-5-methoxy-6-n-propoxy-pyrimidin in 100 ml absolutem Pyridin werden 38, 5 g p-Acetaminobenzolsulfochlorid bei 3-4 C innerhalb von 2 h zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird über Nacht bei derselben Temperatur gerührt. Nach der üblichen Aufarbeitung erhält man 38 g 4- (N- -Acetylsulfanilamido)-5-methoxy-6-n-propoxy-pyrimidin vom Schmelzpunkt 186 - 1870C (aus Eisessig).
EMI8.1
- 900Cnolphthalein-alkalisch gestellt, mit Tierkohle behandelt, filtriert und mit CO-Gas auf pH = 6 gestellt.

Man erhält so 28 g (88go der Theorie) 4-Sulfanilamido-5-methoxy-6-n-propoxy-pyrimidin vom Schmelzpunkt 142 - 1430C (aus Acetonitril).

Beispiel 13 : a) 4-Amino-5-methoxy-6-isopropoxy-pyrimidin.

50 g 4-Amino-5-methoxy-6-chlor-pyrimidin werden, wie vorstehend beschrieben, mit 9, 4 g Natrium in 600 ml Isopropanol zum 4-Amino-5-methoxy-6-isopropoxy-pyrimidin umgesetzt. Ausbeute :
EMI8.2
schrieben, zum 4-Sulfanilamido-5-methoxy-6-isopropoxy-pyrimidin verseift. Ausbeute : 27 g ; Schmelzpunkt : 136 - 1370C (aus Acetonitril).

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Claims

PATENTANSPRÜCHE : 1. Verfahren zur Herstellung von neuen Sulfonamiden der allgemeinen Formel I : EMI8.3 worin R1 und R2 niedere Alkyl- oder Alkenylreste bedeuten sowie von Salzen solcher Sulfonamide, dadurch gekennzeichnet, dass man (a) ein Pyrimidin der allgemeinen Formel II : EMI8.4 EMI8.5 einem Alkalisalz eines Benzolsulfonsäureamids kondensiert, das in p-Stellung eine freie oder geschützte Aminogruppe aufweist, und hierauf ein im Kondensationsprodukt gegebenenfalls vorhandenes Halogenatom durch eine R20-Gruppe ersetzt, sowie eine gegebenenfalls vorhandene Schutzgruppe abspaltet, oder dass man (b) ein Pyrimidin der allgemeinen Formel III :

<Desc/Clms Page number 9> EMI9.1 worin R2 und R3 dasselbe wie oben bedeuten, mit einem Benzolsulfohalogenid kondensiert, das in p-Stel- lung einen in die Aminogruppe umwandelbaren Substituenten aufweist und nach erfolgter Kondensation ein gegebenenfalls vorhandenes Halogenatom durch eine R20-Gruppe ersetzt sowieden p-Substituenten in die Aminogruppe umwandelt, und dass man gegebenenfalls die erhaltenen Sulfonamide der allgemeinen Formel I in Salze überfuhrt.

2. Verfahren nach Anspruch l, dadurch gekennzeichnet, dass man ein 4,6-Dihalogen-5-alkoxy- - pyrimidin mit einem Alkalisalz von Sulfanilamid oder von N-Acylsulfanilamid kondensiert, das Halogenatom des Kondensationsproduktes, gegebenenfalls nach Abspaltung einer vorhandenen N-Acylgruppe, durch eine Alkoxygruppe ersetzt und, erwünschtenfalls, das erhaltene 4-Sulfanilamido-5,6-dialkoxy- - pyrimidin in ein Salz überführt.

3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass man die Ausgangsstoffe in Gegenwart von Dimethylformamid bei einer Temperatur zwischen 80 und 120oC, insbesondere zwischen 90 und 100 C, kondensiert.

4. Ver. fahren nach den Ansprüchen 2 und 3, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsstoffe EMI9.2 midin mit einem Benzolsulfohalogenid kondensiert, das in p-Stellung einen in die Aminogruppe umwandelbaren Substituenten aufweist, nach erfolgter Kondensation den Substituenten in p-Stellung in die Aminogruppe überführt und, erwünschtenfalls, das erhaltene 4-Sulfanilamido-5, 6-dialkoxy-pyrimidin in ein Salz umwandelt.

6. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass man alsAusgangsstoffe 4-Amino-5, 6-di- methoxy-pyrimidin und p-Acetaminobenzolsulfochlorid verwendet.

7. Verfahren nach den Ansprüchen 5 und 6, dadurch gekennzeichnet, dass man. die Kondensation der Pyrimidinkomponente mit der Sulfohalogenidkomponente in Gegenwart von absolutem Pyridin in der Kälte, vorzugsweise bei einer Temperatur unterhalb 5 C, vornimmt.