Verfahren zur Herstellung von neuen Sulfonamiden der Pyrimidinreihe
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Sulfonamiden der Formel
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worin Rl und R2 niedere Alkyl-oder Alkenylreste bedeuten, insbesondere solche mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, wie Methyl, Athyl, n-Propyl, Isopropyl, Butyl, Hexyl und Allyl, wobei jedoch mindestens eines der R-Reste für Alkenyl steht, sowie von Salzen solcher Sulfonamide.
Das erfirxdungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man entweder ein Pyrimidin der Formel
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worin Hal ein Halogenatom, z. B. Chlor, Brom oder Jod, bedeutet, einerseits mit einem Alkalisalz eines Benzolsulfonsäureamids kondensiert, das in p-Stellung eine freie oder geschützte Aminogruppe, z.
B. eine Acylamino-oder Carbalkoxyaminogruppe, aufweist, und anderseits das im Pyrimidinring vorhandene Halogenatom durch eine R20-Gruppe ersetzt und in p-Stellung die allenfalls vorhandene Schutzgruppe abspaltet, oder dass man in einem Pyrimidin der Formel
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einerseits das Halogenatom durch eine R2O-Gruppe ersetzt, und anderseits das Pyrimidin mit einem BenF zolsulfohalogenid kondensiert, das in p-Stellung einen durch Hydrolyse oder Reduktion in die Ami nogruppe umwandelbaren Substituenten aufweist und diesen Substituenten in die Aminogruppe umwandelt.
Nach einer bevorzugten Ausführungsart der zuerst genannten Verfahrensvariante verwendet man als Ausgangsstoff Pyrimidine der Formel II, in welcher R'einen niederen Alkylrest, insbesondere Methyl, Äthyl-n-Propyl oder Isopropyl, und Hal insbesondere ein Chloratom bedeuten. Solche bevorzugte Ausgangspyrimidine sind z.
B. 4, 6-Dichlor-5-methoxy-pyrimidin, 4, 6-Dichlor-5-äthoxy-pyrimidin, 4, 6-Dichlor-5-n-propoxy-pyrimidin. Diese 4, 6-Diha logen-5-alkoxy-pyrimidine kondensiert man orteil- haft mit einem Alkalisalz von Sulfanilamid oder von N4-Acylsulfanilamid, beispielsweise mit Sulfanilamidnatrium, N4-Acetyl-sulfanilamidnatrium oder N4-Carbäthoxy-sulfanilamidnatrium. Als Kondensationsprodukt erhält man die entsprechenden 4-Sulfanilamido-5-alkoxy-6-halogen-pyrimidine bzw.
deren N4-Acylderivate. Die Kondensationsreaktion wird zweckmässig in Gegenwart eines Lösungs-bzw. Ver dünnungsmittels, wie Dimethylformamid, bei Temperaturen zwischen 80 und 120 , insbesondere bei etwa 90-100 , ausgeführt.
In einer zweiten Stufe wird das 6-Halogenatom des erhaltenen Kondensationsproduktes durch einen Alkenyloxyrest, insbesondere durch die Allyloxy- gruppe, ersetzt. Zu diesem Zweck erhitzt man das erhaltene Kondensationsprodukt vorzugsweise mit einem Alkalialkoholat des entsprechenden Alkohols zum Sieden unter Rückfluss. Die Umsetzung mit dem Alkalialkoholat kann auch unter Druck bei höheren Temperaturen, z. B. bei etwa 120-130 , vorgenom men werden. Eine im Kondensationsprodukt in p-Stellung allenfalls vorliegende N4-Acylgruppe kann vor oder nach der Alkoholyse leicht durch Erhitzen der N4-Acylverbindung mit verdünnten Säu- ren oder Alkalien, z. B. mit verdünnter Natronlauge, abgespalten werden.
Führt man die Alkoholyse unter Druck bei höheren Temperaturen durch, so wird in der Regel eine gegebenenfalls vorhandene N4-Acylgruppe gleichzeitig abgespalten.
Die als Ausgangsstoffe besonders bevorzugten 4, 6-Dihalogen-5-alkoxy-pyrimidine können z. B. wie folgt erhalten werden :
Ein Alkoxyessigsäuremethylester wird mittels Dimethylcarbonat in den entsprechenden Alkoxymalonsäuredimethylester übergeführt und dieser Ester mit Ammoniak in das entsprechende Alkoxymalon säurediamid umgewandelt. Dieses Diamid wird mittels Formamid in Gegenwart von Natriumäthylat zum 4, 6-Dihydroxy-5-alkoxy-pyrimidin cyclisiert, aus welchem durch Halogenierung mit einem Phosphor oxyhalogenid, z. B. mit Phosphoroxychlorid, das 4, 6 Dihalogen-5-alkoxy-pyrimidin erhalten werden kann.
Nach einer bevorzugten Ausführungsart der an zweiter Stelle genannten Verfahrensvariante verwendet man als Ausgangsstoffe 4-Amino-pyrimidine der Formel III, in welcher RI einen niederen Alkylrest, insbesondere Methyl, Äthyl, n-Propyl ader Isopropyl und Hal ein Chloratom bedeutet. Solche 4-Ami- no-5-alkoxy-6-halogen-pyrimidine können durch Umsetzung mit einem Alkalialkenolat leicht in die entsprechenden 4-Amino-5-alkoxy-6-alkenyloxy-pyrimidine übergeführt werden. Diese Reaktion wird zweckmässig bei der Siedetemperatur des Reaktionsgemisches durchgeführt. Die genannte Reaktion kann auch im geschlossenen Gefäss bei Temperaturen über 100 , z.
B. bei etwa 110-140 , vorgenommen wer- den. Die erhaltenen 4-Aminopyrimidine kondensiert man, wie gesagt, mit. einem Benzalsulfohalogenid,. das in p-Stellung einen durch Hydrolyse oder Reduktion in die Aminogruppe umwandelbaren Substituenten aufweist. Beispiele von solchen p-Substituenten sind : Acylamino, insbesondere Acetylamino ; Carbalkoxyamino, wie Carbäthoxyamino ; Carbobenzyloxyamino und Nitro. Diese p-Substituenten können in an sich bekannter Weise in die freie Aminogruppe überge- führt werden.
Für die Kondensationsreaktion können die üblichen Kondensationsmittel verwendet werden, z. B. wasserfreies Pyridin oder eine benzolische Lösung von Trimethylamin.
Die Kondensation der Aminopyrimidinverbin- dung mit der Sulfohalogenidkomponente, z. B. mit p-Acetaminobenzolsulfochlorid, kann sowohl bei tiefen Temperaturen, wie auch bei Temperaturen bis zum Siedepunkt des Reaktionsgemisches vorgenomh men werdlen. Bei der Verwendung von p-Acetamino benzolsulfochlorid als Sulfohalogenidkomponente und von Pyridin als Lösungsmittel hat es sich als be- sonders vorteilhaft erwiesen, bei niedrigen Temperaturen, zweckmässig bei Temperaturen unterhalb etwa 5 C, zu arbeiten.
Die als Ausgangsstoffe verwendeten 4-Ami- no-5-ORl-6-halogen-pyrimidine kann man z. B. aus entsprechenden 4, 6-Dihalogen-5-ORl-pyrimidinen durch Umsatz mit Ammoniak und anschliessend mit einem Alkalialkoholat leicht gewinnen. Das Ammo niak kann dabei'in Form einer Lösung in einem organischen Lösungsmittel oder zweckmässig in unverdünnter, flüssiger Form eingesetzt werden. So kann man z. B. in eine Lösung von 4, 6-Dihalogen 5-ORl-pyrimidin in Dimethylformamid bei einer Temperatur von etwa 80 trockenes Ammoniakgas einleiten.
Bei Verwendung von flüssigem Ammoniak arbeitet man vorteilhaft bei etwa Raumtemperatur und führt die Reaktion im geschlossenen Gefäss durch, zweckmässig in einem Schüttelautoklaven.
Zur Abscheidung der als Endprodukte erhaltenen Pyrimidine der Formel I aus wässrig-alkalischen Lösungen hat es sich als besonders zweckmässig er- wiesen, die alkalische Lösung zunächst mit Mineralsäure, z. B. mit Salzsäure, teilweise zu neutralisieren und hierauf in die noch phenolphthalein-alkalische Lösung Kohlendioxyd bis zu einem pH von 6-7 ein- zuleiten.
Die nach dem erfindungsgemässen Verfahren er- hältlichen Sulfonamide der Formel 1 lassen sich sowohl mit stärkeren Säuren, wie z. B. Salzsäure oder Schwefelsäure, als auch mit Basen, wie z. B. Alkali hydroxyden,-carbonaten oder-bioarbonaten, in Salze überführen.
Die Verfahrensprodukte erweisen sich gegen Inr fektionen der verschiedensten Erreger, wie Staphylokokken, Pneumokokken, E. coli und Salmonella, als hoch aktiv. Sie zeichnen sich überdies durch langanhaltende Wirkung aus. Sie können als Heilmittel in Form pharmazeutischer Präparate Verwendung finden, welche sie oder ihre Salze in Mischung mit einem für die enterale oder parenterale Applikation geeigneten pharmazeutischen, organischen oder anorganischen inerten Trägermaterial enthalten.
Beispiel 1 a) 2, 36 g N4-Acetyl-sulfanilamidnatrium (0, 01 Mol) werden mit 7 ml absolutem Dimethylformamid zu einem Brei verrührt. Nach Erwärmen auf 95 werden unter Rühren 0, 895 g 4, 6-Dichlor-5-methoxy-pyrimidin (0, 005 Mol) portionenweise eingetragen und die Temperatur im Reaktionsgemisch zwischen 90-100 gehalten. Fünf Minuten nach beendeter Zugabe wird das dünnflüssig gewordene Ge misch unter Feuchtigkeitsausschluss eine Stunde auf dem siedenden Wasserbad erhitzt, wobei der Grossteil des festen Materials in Lösung geht.
Das nach dieser Zeit im Vakuum vollständig abdestillierte Lösungsmittel hinterlässt einen sirupösen braunen Rückstand ; mit wenig Wasser angerieben, scheidet dieser den Grossteil des im Uberschuss eingesetzten N4-Acetylsulfanilamids als farbloses Kristallisat ab.
Dieses wird durch Filtration entfernt.
Das Filtrat wird mit 50''/oiger Essigsäure auf pH 5 gebracht, wobei sich 4-(N4 Acetyl-sulfanilami- do)-5-methoxy-6-chlor-pyrimidin als zähe, durch An reiben rasch kristallisierende gummiartige Substanz abscheidet. Das abgenutschte, schwach gelbliche Pro dukt wiegt nach Trocknen im Vakuum 1, 65 g (92, 5"/o der Theorie). Umkristallisation aus Methanol unter r
Kohlenzusatz führt zu einem rein weissen Produkt, das bei 210-212 (198 Umwandlung) schmilzt.
Die rein weisse, geruchlose Verbindung ist in Wasser und Alkohol sehr wenig löslich ; löslich in Alkalien und So, dalösung. b) 150 mg 4-(N4-Acntyl-sulfanilamido)-5-meth- oxy-6-chlor-pyrimidin werden in 10 ml 0, 5 n Natronlauge gelöst und viereinhalb Stunden im siedenden Wasserbad erhitzt. Beim Ansäuern der in der Hitze mit Tierkohle behandelten Lösung mit 50''/piger Essigsäure fällt 4-Sulfanilamido-5-methoxy-6-chlor- pyrimidin aus, das nach einstündigem Stehen im Kühlschrank abenutscht, mit Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknet wird. Ausbeute : 100 mg Rohmaterial (75, 8 /o der Theorie).
Schmelzpunkt
196-198 unter Zersetzung. c) 31, 4g 4-Sulfanilamido-5-methoxy-6-chlor-pyr imidin werden in eine Lösung von 5, 75 g Natrium in 200 ml Allylalkohol eingetragen. Nach dreistündigem Kochen wird der Allylalkohol abdestilliert, der Rück- stand in 150 ml Wasser gelöst und mit konzentrierter Salzsäure unter Eiszusatz versetzt, bis eine praktisch klare Lösung erhalten wird. Nach Behandlung mit Tierkohle und Filtration wird die Lösung langsam mit Ammoniak auf pH 6 gestellt und das Kristallisat genutscht, mit Wasser gewaschen und getrocknet.
Das erhaltene 4-Sulfanilamido-5-methoxy-6-allyloxy- pyrimidin schmilzt bei 145 (aus Butylacetat).
Beispiel 2 a) In 1030 g Dimethylformamid werden 320 g trockenes Sulfanilamidnatrium innerhalb einer halben Stunde eingetragen. Das Gemisch wird eine Stunde bei 100 intensiv gerührt. Dann werden 160 g 4, 6-Dichlor-5-äthoxy-pyrimidin so eingetragen, dass die Temperatur bei 100 bleibt. Das Reaktionsge misch wird weitere drei Stunden bei 100 gerührt und dann bei 65 Badtemperatur vom Dimethylformamid im Vakuum möglichst vollständig befreit. Der Rück- stand wird bei 40 in 600 ml Wasser gelöst und die Lösung mit etwa 45 ml 1 n Salzsäure auf pH 7, 1 gestellt.
Nach zweistündigem Stehen bei 0-5 kristallisiert der Itlberschuss an Sulfanilamid aus. Dieser wird abgenutscht, das hellgelbe Filtrat mit 300 ml Äthyl- alkohol versetzt und mit Eisessig auf pH 5 eingestellt. Man erhält so 217 g 4-Sulfanilamido-5-äth- oxy-6-chlor-pyrimidin vom Schmelzpunkt 215-216 (aus Dimethylformamid/Wasser). b) 40g 4-Sulfanilamido-5-äthoxy-6-chlor-pyrimi- din werden mit einer Lösung von 6, 9 g Natrium in 300 ml Allylalkohol vier Stunden gekocht.
Nach Ab , destillieren von 200 ml Allylalkohol wird das verbleibende Reaktionsgemisch weitere fünf Stunden gekocht, dann der Allylalkohol abdestilliert und der Rückstand in 190 ml Wasser und 130 ml konzentrierter Salzsäure gelöst. Die saure Lösung wird mit Tierkohle behandelt, filtriert, das Filtrat mit 160 ml konzentrierter Natronlauge unter Eiszusatz auf pH 5 gestellt und mit Essigsäureäthylester extrahiert. Die Essigesterlösung wird getrocknet, im Vakuum eingedampft und der Rückstand in 300 ml Wasser suspen diert. Nach Zugabe von etwa 60 ml 3 n Natronlauge wird die Lösung mit Tierkohle behandelt, filtriert und mit CO2-Gas neutralisiert.
Das kristallin ausfallende 4-Sulfanilamido-5-äthoxy-6-allyloxy-pyrimidin schmilzt bei 151-152 . Nach Umlösen aus Butylacetat beträgt der Schmelzpunkt 152 . Ausbeute : 24 g.