DE1445531C3 - In 5 Stellung substituierte 2 Benzol sulfonamidopynmidine und Verfahren zu deren Herstellung - Google Patents
In 5 Stellung substituierte 2 Benzol sulfonamidopynmidine und Verfahren zu deren HerstellungInfo
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Description
in der A einen gegebenenfalls durch ein Chloratom substituierten Phenylrest, X einen Alkylenrest
mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und R1 einen Alkoxyrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, einen
gegebenenfalls durch ein Chloratom substituierten Phenylrest oder einen ß-Methoxyäthoxyrest bedeutet.
2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß
man in an sich bekannter Weise entweder
a) eine Verbindung der allgemeinen Formel II
A-CO-NH-X-
S(O)nCl (II)
25
in der A und X die oben angegebenen Bedeutungen haben und η die Zahl 0,1 oder 2 bedeutet,
mit einem 2-Amino-pyrimidin der allgemeinen Formel HI
(III)
in der R1 die oben angegebene Bedeutung hat,
umsetzt und anschließend zum Sulfonamid oxydiert, falls η die Zahl O oder 1 bedeutet, oder
b) ein Benzolsulfonyl-guanidin der allgemeinen
35
Formel IV
A-CO-NH-X-
40
NH
c) ein 2-Benzolsulfonamidopyrimidin der allgemeinen
Formel VI
H2N-X-A^VsO2-NH-<
"Vr1 (VI)
X=/ N=/
X=/ N=/
in der X und R1 die oben angegebenen Bedeutungen
haben, mit einem reaktionsfähigen Derivat einer Säure der allgemeinen Formel
A — CO — OH, in der A die oben angegebene Bedeutung hat, umsetzt oder
d) ein Sufonamid der allgemeinen Formel VII
A-CO-NH-X-
-SO2NH2 (VII)
in der A und X die oben angegebenen Bedeutungen haben, mit einem Pyrimidin-Derivat
der allgemeinen Formel VIII
N=
(VIII)
in der R1 die oben angegebene Bedeutung hat
und Z eine reaktionsfähige Estergruppe oder eine niedermolekulare Trialkyläminogruppe
bedeutet, umsetzt oder
e) Sulfonsäuren der allgemeinen Formel IX
e) Sulfonsäuren der allgemeinen Formel IX
A-CO-NH-
SO3H
(IX)
in der A und X die oben angegebenen Bedeutungen haben, mit den N-Acetylderivaten von
2-Amino-pyrimidinen der allgemeinen Formel III umsetzt.
NH2
(1YL-.
in der A und X die oben angegebenen Bedeutungen haben, mit einer Verbindung der allgemeinen
Formel V
Y—C—CH-C—Y'
O R1
SO2-NH-C Aus der deutschen Patentschrift 1147948, den
britischen Patentschriften 913 716 und 939 608 sowie den belgischen Patentschriften 609 270, 622085 und
086 sind substituierte 2-Benzolsulfonamidopyrimidine
mit blutzuckersenkender Wirkung bekanntgeworden. Es wurde nun gefunden, daß Benzoisulfonamidopyrimidine,
die im Benzolkern einen Amido-! alkyl-Substituenten tragen, sich durch eine besonders
starke und langanhaltende antidiabetische Wirkung auszeichnen.
Die Erfindung betrifft daher in 5-Stellung substi-(V)
55 tuierte 2-Benzolsulfonamidopyrimidine der allgemeinen
Formel I
in der R1 die oben angegebene Bedeutung hat
und Y und Y' Wasserstoffatome oder Alkoxygruppen darstellen, oder eines funktionellen
Derivates davon umsetzt, worauf man anschließend das gegebenenfalls in 4- und/oder
6-Stellung hydroxylierte Pyrimidin durch überführung in die Halogenverbindung und
reduktive Enthalogenierung in das in 4- und 6-Stellung unsubstituierte Pyrimidin überführt,
oder
A-CO-NH-X-^f
60
R1 (I)
in der A einen gegebenenfalls durch ein Chloratom
substituierten Phenylrest, X einen Alkylenrest mit bis 4 Kohlenstoffatomen und R1 einen Alkoxyrest
mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, einen gegebenenfalls durch ein Chloratom substituierten Phenylrest oder
einen /3-Methoxyäthoxyrest bedeutet und Verfahren zur Herstellung derselben.
i 44D
Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden in an sich üblicher Weise hergestellt. Dabei kommen
folgende Darstellungsmethoden zur Anwendung:
a) Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel II
A-CO-NH-X
S(O)nCl
(H)
in der A und X die oben angegebenen Bedeutungen haben und η die Zahl 0, 1 oder 2 bedeutet, mit
einem 2-Amino-pyrimidin der allgemeinen Formel III
H2N-< V-R1
N=/
(III)
in der R1 die oben angegebene Bedeutung hat,
und anschließende Oxydation der so erhaltenen Verbindung zum Sulfonamid, falls η die Zahl O
oder 1 bedeutet,
b) Umsetzung eines Benzolsulfonyl-guanidins der allgemeinen Formel IV
A-CO-NH-X
SO2-NH-C
NH
^NH2 (IV)
in der A und X die oben angegebenen Bedeutungen haben, mit einer Verbindung der allgemeinen
Formel V
Y—C—CH-C—Y'
Il I
Il I
O R1
Il
in der R1 die oben angegebene Bedeutung hat
und Y und Y' Wasserstoffatome oder Alkoxygruppen darstellen, oder eines funktionellen Derivates
davon, worauf man anschließend das gegebenenfalls in 4- uhd/oder 6-Stellung hydroxylierte
Pyrimidin durch überführung in die Halogenverbindung und reduktive Enthalogenierung
in das in 4- und 6-Stellung unsubstituierte Pyrimidin überführt.
c) Acylierung eines 2-Benzolsulfonamidopyrimidins
der allgemeinen Formel VI
H2N-X -/~~\- SO2- NH -<
Vr1 (VI) X=/ N=/
in der X und R1 die oben angegebenen Bedeutungen haben, mit einem reaktionsfähigen Derivat
einer Säure der allgemeinen Formel
A —CO —OH in der A die oben angegebene Bedeutung hat,
d) Umsetzung eines Sulfonamids der allgemeinen Formel VII
A-CO-NH-X
VSO-,ΝΗ,
(VII) haben, mit einem Pyrimidin-Derivat der allgemeinen
Formel VIII
N-
R,
(VIII)
in der R1 die oben angegebene Bedeutung hat
und Z eine reaktionsfähige Estergruppe oder eine niedermolekulare Trialkylaminogruppe bedeutet,
e) Umsetzung einer Sulfonsäure der allgemeinen Formel IX
A-CO-NH-X
SO3H
(IX)
in der Λ und \ die oben angegebenen Bedeutungen
in der A und X die oben angegebenen Bedeutungen haben, mit dem N-Acetylderivat eines 2-Aminopyrimidins
der allgemeinen Formel III.
Die Umsetzung der Verbindungen der allgemeinen Formeln II und III wird zweckmäßig in einem inerten
Lösungsmittel in Gegenwart einer Base durchgeführt, vorzugsweise in Pyridin oder Trimethylamin. Man
kann aber auch mit einem zweifachen Überschuß des Aminopyrimidins arbeiten, um den bei der Reaktion
entstehenden Chlorwasserstoff abzufangen. Die anschließende Oxydation der Sulfenamide bzw. Sulfinamide
erfolgt in üblicher Weise, z. B. durch Behandlung mit Wasserstoffperoxyd, Kaliumpermanganat
oder Salpetersäure.
Die als Ausgangsverbindungen benutzten Benzolsulfonylguanidine der allgemeinen Formel IV können
z. B. durch Zusammenschmelzen der Benzolsulfonamide mit Guanidincarbonat erhalten werden. Die
Kondensation mit einer /i-Dicarbonylverbindung der allgemeinen Formel V kann z. B. mittels Alkalialkoholat
in Alkohol durchgeführt werden. Die /i-Dicarbonylverbindung
wird hierbei in freier Form oder als funktionelles Derivat, z. B. Acetal, eingesetzt; sie kann
aber auch im »Eintopfverfahren« nach V. i 1 s m e i e r aus einem Aldehydacetal, Säurechlorid und Dialkylformamid
hergestellt werden. Verwendet man an Stelle des Dialdehyds einen entsprechend substituierten
Malonester oder Malonaldehyd bzw. eines ihrer funktionellen Derivate, so müssen anschließend die
in 4- und/oder 6-Stellung des Pyrimidinringes befindlichen Hydroxygruppen mit Hilfe eines anorganischen
Säurechlprids durch Chlor ersetzt werden, das sich dann z. B. mit Zinkstaub reduktiv leicht entfernen
läßt.
Die Acylierung der Verbindungen der allgemeinen Formel VI wird in üblicher Weise durchgeführt, also
z. B. durch Umsetzung mit den entsprechenden Säurehalögeniden oder -anhydriden. vorzugsweise in Gegenwart
eines Säureakzeptors oder durch Behandlung mit reaktionsfähigen Säureestern.
Als Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel VIII kommen insbesondere 2-Halogen-pyrimidine
in Frage; sie können z. B. durch Umsetzung von 2-Hydroxypyrimidinen mit überschüssigem Phosphoroxychlorid
gewonnen werden. Die Kondensation mit den Benzolsulfonamiden der allgemeinen Formel
VII findet bevorzugt in Anwesenheit einer Base, wie Kaliumcarbonat, statt. An Stelle der 2-Halogenpyrimidine
kann auch das entsprechende Trialkylamino-pyrimidin mit dem Sulfonamid unter Austritt
von Trialkylamin zu den Bon/olsulfonamidopyrimidinen
umsiesel/t worden.
Die Umsetzung der Sulfonsäuren der allgemeinen Formel IX mit den 2-Acetylamino-pyrimidinen wird
nach der Methode Freude η berg durch Erhitzen in absolutem Methanol durchgeführt, wobei der abgespaltene
Acetylrest in Form des Methylesters abdestilliert wird.
Vergleichsversuche
In den Versuchsbeschreibungen werden die folgenden Kurzbezeichnungen verwendet:
He 364 = 2-[4-(/?-Benzamido-äthyl)-benzolsulfon-
amido]-5-phenyl-pyrimidin, He 381 = 2-[4-(/?-Benzamido-äthyl)-benzolsulfon-
amido]-5-propoxy-pyrimidin, He 386 = 2-[4-(/3-Benzamido-äthyl)-benzolsulfon-
amido]-5-(p-chlorphenyl)-pyrimidin, He 387 = 2-[4-(/S-p-Chlorbenzamido-äthyl)-benzol-
sulfonamido]-5-phenyl-pyrimidin, He 404 = 2-[4-(,3-p-Chlorbenzamido-äthyl)-benzol-
sulfonamido]-5-(^-methoxy-äthoxy)-
pyrimidin,
He 411 = 2-[4-(/?-Benzamido-äthyl)-benzolsulfon-
He 411 = 2-[4-(/?-Benzamido-äthyl)-benzolsulfon-
amido]-5-(äthoxy)-pyrimidin, D 860 = N-(4-Methylbenzolsulfonyl)-N'-(n-butyl)-
harnstoff (bekannt),
SH 717 = 2-Benzolsulfonamido-5-methoxyäthoxy-
SH 717 = 2-Benzolsulfonamido-5-methoxyäthoxy-
pyrimidin (bekannt), BZ 55 = N-Sulfanilyl-Js['-(n-butyl)-harnstoff
(bekannt)i *
Die blutzuckersenkende Wirkung wurde am Kaninchen i. v. getestet, und zwar wurde jeweils die sogenannte
Schwellendosis bestimmt, das ist die kleinste Dosis einer Substanz, mit der gerade noch eine signifikante
Blutzuckersenkung (15%) hervorgerufen wird. Die Tiere -wurden vor der Injektion 16 Stunden lang
nüchtern gehalten. Für jede Dosierung wurden mindestens vier Tiere verwendet. Die Blutzuckerbestimmungen
erfolgten stündlich nach Substanzgabe und wurden außerdem noch gegen ein Kontrollkollektiv,
das mit Kochsalz in gleicher Weise behandelt wurde, in Beziehung gesetzt.
In der folgenden Tabelle sind außerdem jeweils auch relative Werte angegeben, bezogen auf BZ 55 = 1;
die Schwellendosis von BZ 55 beträgt bei dieser Versuchsanordnung 200 mg/kg.
Zur Bestimmung der Toxizität wurde in üblicher Weise an der Maus der LD50-Wert s. c. getestet.
| Substanz | Schwellendosis | Relative BZ-55- | LD50 |
| t*J U KJ J L£l£ J Λ* | Kaninchen i. v. | Wirkung i. v. | s. c. Maus |
| He 364 . | 5,0 | 40 | >1,6 |
| He 381 | 2,5 | 80 | >1,6 |
| He 386 | 2,5 | 80 | >1,6 |
| He 387 | 2,5 | 80 | >1,6 |
| He 404 | 5,0 | 40 | >1,6 |
| He 411 | 5,0 | 40 | >1,6 |
| D 860 | 20 | 10 | 0,75 |
| SH 717 | 20. | 10 | 2,0 |
| BZ 55 | 200 | 1 | 2,5 |
so daß insgesamt gesehen ein höherer therapeutischer Index resultiert.
Die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen wird an Hand der nachstehenden Beispiele
näher erläutert.
2-[4-(/?-Benzamido-äthyl)-benzolsufonamido]-5-propoxy-pyrimidin
4 g 2 - Amino - 5 - propoxy - pyrimidin und 17 g 4-(/}-Benzamido-äthyl)-benzolsulfochlorid werden zu
60 ml Methylenchlorid gegeben. Man leitet unter Rühren Trimethylamin ein. Nach 15 Minuten tritt
Lösung ein, dann fallt langsam das Reaktionsprodukt aus. Weitere 172 Stunden wird Trimethylamin eingeleitet.
Man saugt ab und erhitzt den Rückstand mit 100 ml 10%iger Natronlauge 1 Stunde auf dem Wasserbad.
Anschließend wird die Losung mit verdünnter Salzsäure neutralisiert, wobei sich ein Ul bildet. Das
überstehende Wasser wird abgegossen und das öl mit Essigester verrührt. Dabei kristallisiert
2 - [4 - {ß - Benzamido - äthyl) - benzolsulfonamido]-5-propoxy-pyrimidin
aus. Es wird aus Butanol umkristallisiert; Fp. = 1940C.
Analog wurden hergestellt:
2-[4-(/?-Benzamido-äthyl)-benzolsulfonamido]-
5-(/?-methoxyäthoxy)-pyrimidin; Fp. = 186
bis 187° C,
2-[4-(/i-Benzamido-äthyl)-benzolsulfonamido]-
2-[4-(/i-Benzamido-äthyl)-benzolsulfonamido]-
5-phenyl-pyrimidin; Fp. = 23O0C,
2-[4-(j3-p-Chlorbenzamido-äthyl)-benzolsulfon-
2-[4-(j3-p-Chlorbenzamido-äthyl)-benzolsulfon-
amido]-5-phenyl-pyrimidin; Fp. = 228 bis
230° C,
2-[4-(/?-Benzamido-äthyl)-benzolsulfonamido]-
2-[4-(/?-Benzamido-äthyl)-benzolsulfonamido]-
5-(p-chlorphenyl)-pyrimidin; Fp. = 2300C.
2-[4-(/S-Benzamido-äthyl)-benzolsulfonamido]-5-methoxy-pyrimidin
Wie aus der Tabelle ersichtlich ist, sind die erfindungsgemäßen Verbindungen um ein Vielfaches
wirksamer als die bekannten Antidiabetica. Die akute Toxizität liegt etwa in derselben Größenordnung,
4 g 2-Amino-5-methoxy-pyrimidin werden in 33 ml absolutem Pyridin unter Rühren und Kühlen mit einer
Eis-Kochsalz-Mischung mit 10,3 g 4-(/S-Benzamidoäthyl)-benzolsulfochlorid
umgesetzt. Nach 2 Stunden läßt man das Reaktionsgemisch auf Zimmertemperatur erwärmen und rührt weitere 5 Stunden. Nachdem
das Reaktionsprodukt über Nacht gestanden hat, wird 1 Stunde auf 1000C erhitzt. Anschließend wird
im Vakuum eingedampft und der Rückstand mit verdünnter Salzsäure im Eisbad verrührt. Die saure
Lösung wird abdekantiert und der Rückstand aus Ammoniak/Essigsäure umgefällt; Fp. = 198 bis
200°C.
In analoger Weise erhält man:
2-[4-(/3-p-Chlorbenzamido-äthyl)-benzolsulfon-
amido]-5-(/3-methoxy-äthoxy)-pyrimidin;
Fp. = 193 bis 196° C (aus Äthanol),
Fp. = 193 bis 196° C (aus Äthanol),
2-[4-(/9-Benzamido-äthyl)-benzoIsulfonamido]-5-(äthoxy)-pyrimidin;
Fp. = 221 bis 2220C
(aus Eisessig).
(aus Eisessig).
i 44b 531
2-[4-(/S-Benzamido-äthyl)-benzolsulfonamido]-5-(^-methoxyäthoxy)-pyrimidin
In eine Lösung von 7,3 g Dimethylformamid in 50 ml getrocknetem Methylenchlorid leitet man unter Rühren
bei 0 bis 50C 10 g Phosgen ein und tropft anschließend
12,6 g /5-Methoxyäthoxy-acetaldehyd-dimethoxy-äthylacetal
zu. Das Gemisch wird 5 Stunden unter Rühren gekocht, gekühlt und mit einer 20 bis
30% igen Natriummethylatlösung auf einen pH-Wert von 8 gebracht, vom ausgeschiedenen Kochsalz abgesaugt
und das Filtrat im Vakuum auf einem Wasserbad (Temp. <60°C) eingedampft. Den Rückstand
tropft man unter Rühren in eine siedende Mischung aus 2,3 g Natrium in 50 ml absolutem Äthanol und
17,3 g 4-(/?-Benzamido-äthyl)-benzolsulfonyl-guanidin [Fp. = 265°C, hergestellt aus 4-(/9-Benzamido-äthyl)-benzolsulfonamid
durch Zusammenschmelzen mit Guanidincarbonat]. Der Ansatz wird 5 Stunden unter Rühren und Rückfluß gekocht und anschließend in
Wasser gegossen. Man saugt von Ungelöstem ab, säuert das Filtrat an und kristallisiert das Reaktionsprodukt nach Absaugen aus Äthanol um. Das
2 - [4 - {ß - Benzamido - äthyl) - benzolsulfonamido]-5-(/S-methoxyäthoxy)-pyrimidin
schmilzt bei 1870C.
In analoger Weise erhält man aus 4-(Benzamidomethyl) - benzolsulfonyl - guanidin (Fp. = 264 bis
265° C) das 2 - (4 - Benzamido - methyl - benzolsulfonamido)
- 5 - (ß - methoxyäthoxy) - pyrimidin vom Fp. = 195 bis 197°C.
2-[4-(/?-Benzamidoäthyl)-benzolsulfonamido]-5-phenyl-pyrimidin
Aus Dimethylformamid, Phenyl-acetaldehyd-diäthylacetal
und Phosgen wird a-Phenyl-ß-dimethylaminoacrolein
hergestellt (Kp.015 = 163 bis 165°C).
ίο Zu 15 g a-Phenyl-zS-dimethylaminoacrolein, gelöst in
40 ml Chloroform, werden innerhalb von 20 Minuten unter Kühlung und Rühren 21,4 g weiteres in Chloroform
gelöstes Phosgen zugetropft. Anschließend rührt man 45 Minuten bei Zimmertemperatur, verdampft
dann das Lösungsmittel und zersetzt den Rückstand mit Eis. Die wäßrige Lösung wird mehrmals mit
Äther ausgeschüttelt, der Äther mit wäßriger Alkalihydrogencarbonatlösung gewaschen, getrocknet und
ci-Phenyl-ß-chloracrolein im Hochvakuum destilliert
(Kp.002 = 67° C). 1,4 g Natrium werden in 50 ml
absolutem Äthanol gelöst und mit 5,2 g 4-(/3-Benzamido-äthyl)-benzolsulfonyl-guanidin
versetzt. Zu diesem Gemisch tropft man innerhalb von 2 Stunden bei Zimmertemperatur 2,5 g a-Phenyl-ß-chloracrolein
und erhitzt mehrere Stunden zum Sieden. Dann wird der Alkohol abdestilliert und der Rückstand nach
Zugabe von Wasser über Kohle filtriert. 2-[4-(/?-Benzamidoäthyl)-benzolsulfonamido]-5-phenyl-pyrimidin
fällt durch Ansäuern mit Salzsäure aus; Fp. = 230° C.
309 507/568
Claims (1)
1. In 5-Stellung substituierte 2-Benzolsulfonamidopyrimidine
der allgemeinen Formel I
A-CO-NH-X
SO2-NH^
N-xRi
N=/
(I) ίο
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1967
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