DE1445531B2 - In 5-stellung substituierte 2-benzolsulfonamidopyrimidine und verfahren zu deren herstellung - Google Patents

In 5-stellung substituierte 2-benzolsulfonamidopyrimidine und verfahren zu deren herstellung

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DE1445531B2 DE19641445531 DE1445531A DE1445531B2 DE 1445531 B2 DE1445531 B2 DE 1445531B2 DE 19641445531 DE19641445531 DE 19641445531 DE 1445531 A DE1445531 A DE 1445531A DE 1445531 B2 DE1445531 B2 DE 1445531B2
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    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
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Description

in der A einen gegebenenfalls durch ein Chloratom substituierten Phenylrest, X einen Alkylenrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und R1 einen Alkoxyrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, einen gegebenenfalls durch ein Chloratom substituierten Phenylrest oder einen ß-Methoxyäthoxyrest bedeutet.
2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise entweder
a) eine Verbindung der allgemeinen Formel II
A-CO-NH-X-
// X
S(O)nCl (II)
in der A und X die oben angegebenen Bedeutungen haben und η die Zahl 0,1 oder 2 bedeutet, mit einem 2-Amino-pyrimidin der allgemeinen Formel III
H7N-
(III)
in der R1 die oben angegebene Bedeutung hai, umsetzt und anschließend zum Sulfonamid oxydiert, falls η die Zahl 0 oder 1 bedeutet, oder
b) ein Benzolsulfonyl-guanidin der allgemeinen Formel IV
NH
35
Y—C—CH-C-Y'
I! I Il
O R1 O .
(V)
in der R1 die oben angegebene Bedeutung hat und Y und Y' Wasserstoffatome oder Alkoxygruppen darstellen, oder eines funktioneilen Derivates davon umsetzt, worauf man anschließend das gegebenenfalls in A- und. oder 6-Stellung hydroxylierte Pyrimidin durch überführung in die Halogenverbindung und reduktive Enthalogenierung in das in 4- und 6-Stellung unsubstituierte Pyrimidin überführt, oder
c) ein 2-Benzolsulfonamidopyrimidin der allgemeinen Formel VI
R1 (VI)
in der X und R1 die oben angegebenen Bedeutungen haben, mit einem reaktionsfähigen Derivat einer Säure der allgemeinen Formel A — CO — OH, in der A die oben angegebene Bedeutung hat, umsetzt oder
d) ein Sufonamid der allgemeinen Formel VII
A-CO-NH-
SO2NH,
(VII)
in der A und X die oben angegebenen Bedeutungen haben, mit einem Pyrimidin-Derivat der allgemeinen Formel VIII
R1
(VIII)
in der R1 die oben angegebene Bedeutung hat und Z eine reaktionsfähige Estergruppe oder eine niedermolekulare Trialkylaminogruppe bedeutet, umsetzt oder
e) Sulfonsäuren der allgemeinen Formel IX
A-CO-NH-
SO3H
(ix)
in der A und X die oben angegebenen Bedeutungen haben, mit den N-Acetylderivaten von 2-Amino-pyrimidinen der allgemeinen Formel III umsetzt.
NH2
■ , . ■ . (IV)
in der A und X die oben angegebenen Bedeutungen haben, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel V . -
Aus der deutschen Patentschrift 1 147 948, den britischen Patentschriften 913 716 und 939 608 sowie den belgischen Patentschriften 609 270, 622 085 und 086 sind substituierte 2-Benzolsulfonamidopyrimidine mit blutzuckersenkender Wirkung bekanntgeworden. Es wurde nun gefunden, daß Benzolsulfonamidopyrimidine, die im Benzolkern einen Amidoalkyl-Substituenten tragen, sich durch eine besonders . starke und langanhaltende antidiabetische Wirkung auszeichnen.
Die Erfindung betrifft daher in 5-Stellung substituierte 2-Benzolsulfonamidopyrimidine der allgemei-.nen Formel I
A-CO-NH-X
N=
R1 (D
in der A einen gegebenenfalls durch ein Chloratom substituierten Phenylrest. X einen Alkylenrest mit bis 4 Kohlenstoffatomen und R1 einen Alkoxyrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, einen gegebenenfalls durch ein Chloratom substituierten Phenylrest oder einen ,/-Methoxyäthoxyrest bedeutet und Verfahren /Ui I!erstellUlm dei selben.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden in an sich üblicher Weise hergestellt. Dabei kommen folgende Darstellungsmethoden zur Anwendung:
a) Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen l I
Formel II
A-CO-NH-X-/~Vs(O)nCl
(H)
N=
R1
(III)
in der R1 die oben angegebene Bedeutung hat, und anschließende Oxydation der so erhaltenen Verbindung zum Sulfonamid, falls η die Zahl 0 oder 1 bedeutet,
b) Umsetzung eines Benzolsulfonyl-guanidins der allgemeinen Formel IV
A-CO-NH-X-AA-SO2-NH-C'
NH
Vh2
(IV)
in der A und X die oben angegebenen Bedeutungen haben, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel V
Y—C—CH-C—Y'
Il I
Il I
O R1
in der R1 die oben angegebene Bedeutung hat und Y und Y' Wasserstoffatome oder Alkoxygruppen darstellen, oder eines funktionellen Derivates davon, worauf man anschließend das gegebenenfalls in 4- und/oder 6-Stellung hydroxylierte Pyrimidin durch überführung in die Halogenverbindung und reduktive Enthalogenierung in das in 4- und 6-Stellung unsubstituierte Pyrimidin überführt.
c) Acylierung eines 2-Benzolsulfonamidopyrimidins der allgemeinen Formel VI
H2N-X -^~V SO2- NH -i
in der X und R1 die oben angegebenen Bedeutungen haben, mit einem reaktionsfähigen Derivat einer Säure der allgemeinen Formel
A —CO —OH in der A die oben angegebene Bedeutung hat,
d) Umsetzung eines Sulfonamids der allgemeinen Formel VII
A-CO-NH-X-Zj^ SO2NH2 (VII) in der Λ und X die oben angegebenen Bedeutungen haben, mit einem Pyrimidin-Derivat der allgemeinen Formel VIII
R1
(VIII)
in der A und X die oben angegebenen Bedeutungen haben und η die Zahl O, 1 oder 2 bedeutet, mit einem 2-Amino-pyrimidin der allgemeinen Formel III
in der R1 die oben angegebene Bedeutung hat und Z eine reaktionsfähige Estergruppe oder eine niedermolekulare Trialkylaminogruppe bedeutet,
e) Umsetzung einer Sulfonsäure der allgemeinen Formel ΓΧ
A-CO-NH-
SO,H
(K)
in der A und X die oben angegebenen Bedeutungen haben, mit dem N-Acetylderivat eines 2-Aminopyrimidins der allgemeinen Formel III.
Die Umsetzung der Verbindungen der allgemeinen Formeln II und III wird zweckmäßig in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart einer Base durchgeführt, vorzugsweise in Pyridin oder Trimethylamin. Man kann aber auch mit einem zweifachen Überschuß des Aminopyrimidins arbeiten, um den bei der Reaktion entstehenden Chlorwasserstoff abzufangen. Die anschließende Oxydation der Sulfenamide bzw. Sulfinamide erfolgt in üblicher Weise, z. B. durch Behandlung mit Wasserstoffperoxyd, Kaliumpermanganat oder Salpetersäure.
Die als Ausgangsverbindungen benutzten Benzalsulfonylguanidine der allgemeinen Formel IV können z. B. durch Zusammenschmelzen der Benzolsulfonamide mit Guanidincarbonat erhalten werden. Die Kondensation mit einer /i-Dicarbonylverbindung der allgemeinen Formel V. kann z. B. mittels Alkalialkoholat in Alkohol durchgeführt werden. Die /i-Dicarbonylverbindung wird hierbei in freier Form oder als funktionelles Derivat, z. B. Acetal, eingesetzt; sie kann aber auch im »Eintopfverfahren« nach Y i 1 s m e i e r aus einem Aldehydacetal, Säurechlorid und Dialkylformamid hergestellt werden. Verwendet man an Stelle des Dialdehyds einen entsprechend substituierten Malonester oder Malonaldehyd bzw. eines ihrer funktionellen Derivate, so müssen anschließend die in 4- und/oder 6-Stellung des Pyrimidinringes befindlichen Hydroxygruppen mit Hilfe eines anorganischen Säurechlorids durch Chlor ersetzt werden, das sich dann z. B. mit Zinkstaub reduktiv leicht entfernen .
läßt.
Die Acylierung der Verbindungen der allgemeinen Formel VI wird in üblicher Weise durchgeführt, also z. B. durch Umsetzung mit den entsprechenden Säurehalögeniden oder -anhydriden, vorzugsweise in Gegenwart eines Säureakzeptors oder durch Behandlung mit reaktionsfähigen Säureestern.
Als Ausgangsv erbindungen der allgemeinen Formel VIII kommen insbesondere 2-Halogen-pyrimidine in Frage; sie können z. B. durch Umsetzung von 2-Hydroxypyrimidinen mit überschüssigem Phosphoroxychlorid gewonnen werden. Die Kondensation mit den Benzolsulfonamiden der allgemeinen Formel VII findet bevorzugt in Anwesenheit einer Base, wie Kaliumcarbonat, statt. An Stelle der 2-Halogen-
f>5 pyrimidine kann auch das entsprechende Trialkylamino-pyrimidin mit dem Sulfonamid unter Austritt von Triaikylamin zu den Ikwolsulfonamidopyrimidinen umucsct/t werden.
Die Umsetzung der Sulfonsäuren der allgemeinen Formel IX mit den 2-Acetylamino-pyrimidinen wird nach der Methode Freudenberg durch Erhitzen in absolutem Methanol durchgeführt, wobei der abgespaltene Acetylrest in Form des Methylesters abdestilliert wird.
Vergleichsversuche
In den Versuchsbeschreibungen werden die folgenden Kurzbezeichnungen verwendet:
He 364 = 2-[4-(ß-Benzamido-äthyl)-benzolsulfon-
amido]-5-phenyl-pyrimidin, He 381 = 2-[4-(/3-Benzamido-äthyl)-benzoIsulfon-
amido]-5-propoxy-pyrimidin, He 386 = 2-[4-(/?-Benzamido-äthyl)-benzolsulfon-
amido]-5-(p-chlorphenyl)-pyrimidin, He 387 = 2-[4-09-p-Chlorbenzamido-äthyl)-benzol-
sulfonamido]-5-phenyl-pyrimidin, He 404 = 2-[4-(/?-p-Chlorbenzamido-äthyl)-benzol-
sulfonamido]-5-(/?-methoxy-äthoxy)-
pyrimidin,
He 411 = 2-[4-(/?-Benzamido-äthyl)-benzolsulfon-
amido]-5-(äthoxy)-pyrimidin, D 860 = N-(4-Methylbenzolsulfonyl)-N'-(n-butyl)-
harnstoff (bekannt),
SH 717 = 2-Benzolsulfonamido-5-methoxyäthoxy-
pyrimidin (bekannt),
BZ 55 = N-Sulfanilyl-iN'-(n-butyl)-harnstoff
(bekannt)!
Die blutzuckersenkende Wirkung wurde am Kaninchen i. v. getestet, und zwar wurde jeweils die sogenannte Schwellendosis bestimmt, das ist die kleinste Dosis einer Substanz, mit der gerade noch eine signifikante Blutzuckersenkung (15%) hervorgerufen wird. Die Tiere .wurden vor der Injektion 16 Stunden lang nüchtern gehalten. Für jede Dosierung wurden mindestens vier Tiere verwendet. Die Blutzuckerbestimmungen erfolgten stündlich nach Substanzgabe und wurden außerdem noch gegen ein Kontrollkollektiv, das mit Kochsalz in gleicher Weise behandelt wurde, in Beziehung gesetzt.
In der folgenden Tabelle sind außerdem jeweils auch relative Werte angegeben, bezogen auf BZ 55 = 1; die Schwellendosis von BZ 55 beträgt bei dieser Versuchsanordnung 200 mg/kg.
Zur Bestimmung der Toxizität wurde in üblicher Weise an der Maus der LD50-Wert s. c. getestet.
so daß insgesamt gesehen ein höherer therapeutischer Index resultiert.
Die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen wird an Hand der nachstehenden Beispiele näher erläutert.
Beispiel 1
2-[4-(/?-Benzamido-äthyl)-benzolsufonamido]-5-propoxy-pyrimidin
4 g 2 - Amino - 5 - propoxy - pyrimidin und 17 g 4-(/?-Benzamido-äthyl)-benzolsulfochlorid werden zu 60 ml Methylenchlorid gegeben. Man leitet unter Rühren Trimethylamin ein. Nach 15 Minuten tritt Lösung ein, dann fällt langsam das Reaktionsprodukt aus. Weitere I1I2 Stunden wird Trimethylamin eingeleitet. Man saugt ab und erhitzt den Rückstand mit 100 ml 10%iger Natronlauge 1 Stunde auf dem Wasserbad. Anschließend wird die Lösung mit verdünnter Salzsäure neutralisiert, wobei sich ein öl bildet. Das überstehende Wasser wird abgegossen und das öl mit Essigester verrührt. Dabei kristallisiert 2 - [4 - (ß - Benzamido - äthyl) - benzolsulfonamido]-5-propoxy-pyrimidin aus. Es wird aus Butanol umkristallisiert; Fp. = 1940C.
Analog wurden hergestellt:
■ 2-[4-(/S-Benzamido-äthyl)-benzolsulfonamido]-
5-(ß-methoxyäthoxy)-pyrimidin; Fp. = 186
bis 187° C,
2-[4-(/3-Benzamido-äthyl)-benzolsulfonamido]-
5-phenyl-pyrimidin; Fp. = 23O0C,
2-[4-(/S-p-Chlorbenzamido-äthyl)-benzolsulfon-
amido]-5-phenyl-pyrimidin; Fp. = 228 bis
2300C,
2-[4-(/9-Benzamido-äthyl)-benzolsulfonamido]-
5-(p-chlorphenyl)-pyrimidin; Fp. = 2300C.
QijKctanz Schwellendosis Relative BZ-55- LD50
Kaninchen i. v. Wirkung i. v. s. c. Maus
He 364 . 5,0 40 >1,6
He 381 2,5 80 >1,6
He 386 2,5 80 >1,6
He 387 2,5 80 >1,6
He 404 5,0 40 >1,6
He 411 5,0 40 >1,6
D 860 20 10 0,75
SH 717 20 10 2,0
BZ 55 200 1 2,5
Wie aus der Tabelle ersichtlich ist, sind die erfindungsgemäßen Verbindungen um ein Vielfaches wirksamer als die bekannten Antidiabetica. Die akute Toxizität liegt etwa in derselben Größenordnung,
Beispiel 2
2-[4-(/3-Benzamido-äthyl)-benzolsulfonamido]-5-methoxy-pyrimidin
4 g 2-Amino-5-methoxy-pyrimidin werden in 33 ml absolutem Pyridin unter Rühren und Kühlen mit einer Eis-Kochsalz-Mischung mit 10,3 g 4-(/?-Benzamidoäthyty-benzolsulfochlorid umgesetzt. Nach 2 Stunden läßt man das Reaktionsgemisch auf Zimmertemperatur erwärmen und rührt weitere 5 Stunden. Nachdem das Reaktionsprodukt über Nacht gestanden hat, wird 1 Stunde auf 100° C erhitzt. Anschließend wird im Vakuum eingedampft und der Rückstand mit verdünnter Salzsäure im Eisbad verrührt. Die saure Lösung wird abdekantiert und der Rückstand aus Ammoniak/Essigsäure umgefällt; Fp. = 198 bis 2000C.
In analoger Weise erhält man:
2-[4-(/9-p-Chlorbenzamido-äthyl)-benzolsulfon-
amido]-5-(ß-methoxy-äthoxy)-pyrimidin;
Fp. = 193 bis 1960C (aus Äthanol),
2-[4-(/?-Benzamido-äthyl)-benzolsulfonamido]-
5-(äthoxy)-pyrimidin; Fp. = 221 bis 2220C
(aus Eisessig).
Beispiel 3
2-[4-(/i-Benzamido-äthyI)-benzolsulfonamido]-5-(ß-methoxyäthoxy)-pyrimidin
In eine Lösung von 7,3 g Dimethylformamid in 50 ml getrocknetem Methylenchlorid leitet man unter Rühren bei 0 bis- 5° C 10 g Phosgen ein und tropft anschließend 12,6 g ß-Methoxyäthoxy-acetaldehyd-dimethoxy-äthylacetal zu. Das Gemisch wird 5 Stunden unter Rühren gekocht, gekühlt und mit einer 20 bis 30%igen Natriummethylatlösung auf einen pH-Wert von 8 gebracht, vom ausgeschiedenen Kochsalz abgesaugt und das Filtrat im Vakuum auf einem Wasserbad (Temp. <60°C) eingedampft. Den Rückstand tropft man unter Rühren in eine siedende Mischung aus 2,3 g Natrium in 50 ml absolutem Äthanol und 17,3 g 4-03-Benzamido-äthyl)-benzolsulfonyl-guanidin [Fp. = 2650C, hergestellt aus 4-(/S-Benzamido-äthyl)-benzolsulfonamid durch Zusammenschmelzen mit Guanidincarbonat]. Der Ansatz wird 5 Stunden unter Rühren und Rückfluß gekocht und anschließend in Wasser gegossen. Man saugt von Ungelöstem ab, säuert das Filtrat an und kristallisiert das Reaktionsprodukt nach Absaugen aus Äthanol um. Das 2 - [4 - (ß - Benzamido - äthyl) - benzolsulfonamido]-5-(/S-methoxyäthoxy)-pyrimidin schmilzt bei 187° C.
In analoger Weise erhält man aus 4-(Benzamidomethyl) - benzolsulfonyl - guanidin (Fp. = 264 bis 265° C) das 2 - (4 - Benzamido - methyl - benzolsulfonamido) - 5 - (ß - methoxyäthoxy) - pyrimidin vom Fp. = 195 bis 197°C.
Beispiel 4
2-[4-(/9-Benzamidoäthyl)-benzolsulfonamido]-5-phenyl-pyrimidin
Aus Dimethylformamid, Phenyl-acetaldehyd-diäthylacetal und Phosgen wird a-Phenyl-ß-dimethylaminoacrolein hergestellt (Kp.015 = 163 bis 165° C).
ίο Zu 15 g a-Phenyl-^-dimethylaminoacrolein, gelöst in 40 ml Chloroform, werden innerhalb von 20 Minuten unter Kühlung und Rühren 21,4 g weiteres in Chloroform gelöstes Phosgen zugetropft. Anschließend rührt man 45 Minuten bei Zimmertemperatur, verdampft dann das Lösungsmittel und zersetzt den Rückstand mit Eis. Die wäßrige Lösung wird mehrmals mit Äther ausgeschüttelt, der Äther mit wäßriger Alkalihydrogencarbonatlösung gewaschen, getrocknet und a-Phenyl-/?-chloracrolein im Hochvakuum destilliert (Kp.002 = 67° C). 1,4 g Natrium werden in 50 ml absolutem Äthanol gelöst und mit 5,2 g 4-(ß-Benzamido-äthyl)-benzolsulfonyl-guanidin versetzt. Zu diesem Gemisch tropft man innerhalb von 2 Stunden bei Zimmertemperatur 2,5 g a-Phenyl-/?-chloracrolein und erhitzt mehrere Stunden zum Sieden. Dann wird der Alkohol abdestilliert und der Rückstand nach Zugabe von Wasser über Kohle filtriert. 2-[4-(/?-Benzamidoäthyl)-benzolsulfonamido]-5-phenyl-pyrimidin fällt durch Ansäuern mit Salzsäure aus; Fp. = 230°C.
309 507/568

Claims (1)

i 44b bo I Patentansprüche:
1. In 5-Stellung substituierte 2-BenzolsuIfonamidopyrimidine der allgemeinen Formel I
A-CO-NH-X
Vr,
N=
(I)
DE1445531A 1964-05-20 1964-05-20 In 5 Stellung substituierte 2 Benzol sulfonamidopynmidine und Verfahren zu deren Herstellung Expired DE1445531C3 (de)

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