DE1795842C2 - Antidiabetisch wirksame Sulfonamide sowie Verfahren zu deren Herstellung - Google Patents
Antidiabetisch wirksame Sulfonamide sowie Verfahren zu deren HerstellungInfo
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D239/69—Benzenesulfonamido-pyrimidines
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- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
in der
R2' einen Cyclohexyl-, Methoxymethyl- oder
Äthoxymethyl-Rest und
bedeuten,
sowie deren physiologisch unbedenkliche Salze.
2. Verfahren zur Herstellung der Hydrindensulfonylaminopyrimidine nach Anspruch I1 dadurch
gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise entweder
a) eine Verbindung der allgemeinen Formel II 2:>
A'—CO-NH
S(O)nCl
(II)
in
in der A' die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat und η die Zahl O bis 2 ist,
mit einem 2-Amino-pyrimidin der allgemeinen
Formel III
(III)
Rj
in der R2' und R3' die in Anspruch I
angegebene Bedeutung haben, umsetzt, wobei gegebenenfalls nachträglich
zum Sulfonamid oxydiert wird, oder 4 \
b) ein Hydrindensulfonyl-guanidin der allgemeinen Formel IV
NH SO2-NHC- w
A' CONH ' T ■' NH2
(IV)
in der A' die oben angegebene Bedeutung hat,
mit einer Verbindung der allgemeinen Formel V
7. C CH C Z'
o R.: ο
h/w.
IV|
in der R/ und Ri' die oben angegebene
N-
SO,—NH
(VI)
in der R2' und R3' die oben angegebene
mit einem reaktionsfähigen Derivat einer Säure oder allgemeinen Formel A'—COOH umsetzt,
wobei A' die oben angegebene Bedeutung hat, oder
d) ein Sulfonamid der allgemeinen Formel VII
SO2-NH2
^A/ (VIl)
in der A' die oben angegebene Bedeutung
hat,
mit einem Pyrimidin-Derivat der allgemeinen Formel VIII
T-«
N=-
(VIII)
in der R2' und R3 die oben angegebene
Bedeutung haben und T eine reaktive Ester-Gruppe oder eine niedermolekulare Trialkylammonio-Gruppe bedeutet,
umsetzt und die erhaltenen Verbindungen gewünschtenfalls in physiologisch unbedenkliche Salze überführt.
3. Arzneimittel, bestehend aus Verbindungen gemäß Anspruch I und üblichen Trä^rstoffen.
Gegensland des Hauptpatents 16 70 282 sind neue blutzuckersenkende Hydrindensulfonylamino-pyrimidine der allgemeinen Formel I
SO,-NII
/V (O Nil
in der
A einen gegebenenfalls in 5-Stellung durch eine
Methyl-Gruppe, ein Chlor- oder Bromatom
substituierten 2-Methoxyphenyl-Rest, einen
2-Äthoxy>5»chlorphenyl-Rest oder einen Phenyläthyl-Rest,
Rj einen Alkyl-Rest mit 3—4 Kohlenstoffatomen
oder einen Alkoxy-Rest mit 2—3 Kohlenstoffatomen, und
R3 ein Wasserstoffatom oder eine Methyl-Gruppe
bedeuten,
sowie deren physiologisch verträglichen Salze.
sowie deren physiologisch verträglichen Salze.
Es wurde gefunden, daß Hydrindensulfonyiamino-pyrimidine
der allgemeinen Formel I, in denen der Pyrimidin-Ring in 5-Stellung durch einen Cyclohexyl-,
Methoxymethyl- oder Ethoxymethyl-Rest substituiert ist, R3 Wasserstoff und A eine S-Chlor-2-methoxyphenyl-Gruppe
darstellt, ebenfalls ausgezeichnete blutzuckersenkende Eigenschaften aufweisen.
Gegenstand der vorliegenden Anmeldung sind daher Hydrindensulfonylamino-pyrimidine der allgemeinen
Formel V
A-CO-NH-^J j
R,
in der
A' einen 5-ChIor-2-methoxy-phenyl-Rest
R2' einen Cyclohexyl-, Methoxymethyl- oder Ethoxymethyl-Rest
und
R3' Wasserstoff
bedeuten,
deren physiologisch unbedenklichen Salze, Verfahren zu deren Herstellung sowie Arzneimittel, bestehend aus
Verbindungen der allgemeinen Formel Γ und üblichen Trägerstoffen.
Die Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel Γ gemäß Anspruch 2 sowie deren Verarbeitung
zu blutzuckersenkenden Arzneimitteln erfolgt auf die in dem Hauptpatent 16 70 282 beschriebene Weise.
Vergleichsversuche
In der Versuchsbeschreibung werden die folgenden Kurzbezeichnungen verwendet:
MH 67 = 2-(5-Chlor-2-methoxy-benzamino)-
N-[5-cyclohexyl-pyrimidinyl-(2)]-
hydrinden-5-suIfonamid
MH 78 = 2-(5-Chlor-2-methoxy-benzamino)-
MH 78 = 2-(5-Chlor-2-methoxy-benzamino)-
N-[5-methoxymethyl-pyrimidinyl-(2)]-
hydrinden-5-suIfonamid
MH 69 = 2-(5-Chlor-2-methoxy-benzamino)-
MH 69 = 2-(5-Chlor-2-methoxy-benzamino)-
N-[5-ethoxymethyl-pyrimidinyl-(2)]-
hydrinden-5-sulfonamid
SH 717 = 2-Benzolsulfonamido-5-methoxyethoxy-
SH 717 = 2-Benzolsulfonamido-5-methoxyethoxy-
pyrimidin (Redul)
He 430 = 4-(0-2-Methoxy-benzamido-ethyl)-
He 430 = 4-(0-2-Methoxy-benzamido-ethyl)-
N-[5-isobutyl· pyrimidinyl-(2)]-
benzolsulfonamid (bekannt aus der
belgischen Patentschrift 6 64 178)
1. Die blutzuckersenkende Wirkung wurde am Kaninchen i. v. getestet, und zwar wurde jeweils die
sogenannte Schwellendosis bestimmt, das ist die kleinste Dosis einer Substanz, mit der gerade noch eine
signifikante Blutzuckersenkung (15%) hervorgerufen wird. Die Tiere wurden vor der Injektion 16 Stunden
lang nüchtern gehalten. Für jede Dosierung wurden mindestens vier Tiere verwendet. Die Blutzuckerbe-Stimmungen
erfolgten stündlich nach Substanzgabe und wurden außerdem noch gegen ein Kontrollkollektiv, das
mit. Kochsalz in gleicher Weise behandelt wurde, in Beziehung gesetzt
| Substanz | Schwellendosis |
| mg/kg i.v. | |
| MH 67 | 0,OZS |
| MH 78 | 0,025 |
| MH 69 | 0,05 |
| SH 717 | 20 |
| He 430 | 0,1 |
Wie aus der Tabelle ersichtlich wird, weisen die
erfindungsgemäßen Hydrindensulfonylamino-pyrimidine eine stärkere biutzuckersenkende Wirkung als das
konstitutionsmäßig nahestehende Handelsprodukt sowie die strukturell verwandte Vergleichsverbindung aus
der belgischen Patentschrift 6 64 178 auf.
Die Toxizität der neuen Hydrindensulfonylamino-pyrimidin-Derivate
ist sehr gering. Die LD50-Werte von
Verbindungen dieser Substanzklasse liegen im Vergleich zu der jeweiligen Schwellendosis sehr hoch. Eine
charakteristische Verbindung des Hauptpatents P 16 70 282 zeigte bei der Bestimmung der akuten
oralen Toxizität an der Maus eine LD5o>4,Og/kg. Bei
Prüfung der subchronischen Toxizität an der Ratte bzw.
am Hund ergaben sich auch bei hohen Dosen keine Anzeichen einer toxischen Schädigung. Die in der
vorliegenden Anmeldung beanspruchten, strukturell nahe verwandten Verbindungen sind ebenso wenig
j) toxisch.
Das erfindungsgemäße Verfahren wird anhand der nachstehenden Beispiele näher erläutert.
2-(5-Chlor-2-methoxy-benzamino)-N-[5-cyclohexyipyrimidinyl-(2)]-hydrinden-5-suIfonamid
Zu 0,7 g 2-Amino-5-cyclohexyl-pyrimidin (Fp. 129—1300C) in 3 ml wasserfreiem Pyridin gibt man
portionsweise unter Rühren und Eiskühlung 1,6 g
2-(5-Chlor-5-methoxy-benzamino)-hydrinden-5-sulfochlorid
, rührt! Stunde bei Zimmertemperatur weiter und erhitzt danach 2 Stunden auf dem Dampfbad. Nach
dem Abkühlen gießt man in 20 ml verdünnte Salzsäure und saugt das ausgefällte Rohprodukt ab. Zur Reinigung
wird ?s in verdünnter Natronlauge gelöst, die Lösung
mit Aktivkohle behandelt und die Substanz mit verdünnter Salzsäure wieder ausgefällt. Nach dem
Trocknen wird aus Ethylenchlorid umkristallisiert.
Ausbeute:0,6 g (28% d.Th.), Fp. 211 -214°C.
In analoger Weise erhält man die folgenden Verbindungen:
2-(5-Chlor-2-methoxy-benzamino)-N-[5-methöxymethyl-pyrimidinyl-(2)]-hydrinden-5-sulfonamid
Zur Reinigung wird das Rohprodukt in verdünnter Natronlauge gelöst, die Lösung mit Aktivkohle behandelt
und die Substanz mit verdünnter Salzsäure wieder ausgefällt; danach wird zweimal aus Methanol umkristallisiert:
Fd. 169- I7I"C.
iyJßy
methyl-pyrimidiny!-(2)]-hydrinden-5-suIfonamid
methyl-pyrimidiny!-(2)]-hydrinden-5-suIfonamid
Zur Reinigung wird das Rohprodukt in verdünnter Natronlauge gelöst, die Lösung mit Aktivkohle behandelt
und die Substanz mit verdünnter Salzsäure wieder gefällt Danach wird wieder in verdünnter Natronlauge
gelöst und durch Zusatz von konzentrierter Natronlauge die Substanz als Natriumsalz ausgefällt; diese
Reinigung des Natriumsalzes wird noch zweimal wieaerholt. Danach wird aus der Lösung des Natriumsalzes
in Wasser durch Zusatz von verdünnter Salzsäure die freie Verbindung ausgefällt; Fp, 119— 1230C.
Claims (1)
1. Hydrindensulfonamjno-pyrimidine der allgemeinen Formel I
SO2-NH-<
Bedeutung haben und Z bzw, Z' Wasserstoffatpme oder Alkoxy-Gruppen vorstellen,
oder deren funktionellen Derivaten umsetzt, worauf man anschließend die gegebenenfalls in
4· und/oder 6-StelIung hydroxylierten Pyrimidine durch Überführung in die Halogen-Verbindmigen und anschließende reduktive Enthalogenierung in die gewünschten Pyrimidine
überführt, oder
c) eine Verbindung der allgemeinen Formel VI
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19681795842 DE1795842C2 (de) | 1968-05-18 | 1968-05-18 | Antidiabetisch wirksame Sulfonamide sowie Verfahren zu deren Herstellung |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19681795842 DE1795842C2 (de) | 1968-05-18 | 1968-05-18 | Antidiabetisch wirksame Sulfonamide sowie Verfahren zu deren Herstellung |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE1795842B1 DE1795842B1 (de) | 1980-01-10 |
| DE1795842C2 true DE1795842C2 (de) | 1980-09-18 |
Family
ID=5708303
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DE19681795842 Expired DE1795842C2 (de) | 1968-05-18 | 1968-05-18 | Antidiabetisch wirksame Sulfonamide sowie Verfahren zu deren Herstellung |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| DE (1) | DE1795842C2 (de) |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| BE664116A (de) * |
-
1968
- 1968-05-18 DE DE19681795842 patent/DE1795842C2/de not_active Expired
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DE1795842B1 (de) | 1980-01-10 |
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