DE1965711B2 - l^-Dihydro-133-triazin-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel - Google Patents
l^-Dihydro-133-triazin-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende ArzneimittelInfo
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-
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-
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Description
«4
in der Ri die Naphthylgruppe, die durch ein oder zwei Halogenatome oder Nitro-, Amino- oder r>
Trifluormethylgruppen substituiert sein kann, oder ein Cycloalkylrest mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen
oder die Phenylgruppe ist, die durch ein oder zwei Halogenatome oder Methyl-, Äthyl-, Trifluormethyl-,
Methoxy-, Äthoxy-, Propoxy-, Nitro-, Amino-, 2"
Methylamine- oder Älhylaminogruppen substituiert sein kann, R2 einen zweiwertigen aliphatischen
geradkettigen oder verzweigten Kohlenwasserstoffrest mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen bedeutet, R3 ein
Wasserstoffatom, die Methyl- oder Äthylgruppe darstellt und R4 für die Methyl- oder Äthylgruppe
steht, sowie deren Salze oder Acylderivate niederer aliphatischer Carbonsäuren oder der Benzoesäure.
2. 4,6-Diamino-1.,2-dihydro-2,2-dimethyl-1-[3-(3,4-dichlorphenylpropyloxy)]-1,3,5-triazin-hydro-Jo
brom id.
3. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man
in an sich bekannter Weise
(a) ein Triazin der allgemeinen Formel (II) -'?
H2M
NH,
HO—N N
(H)
40
worin R3 und R4 die im Anspruch 1 angegebene
Bedeutung haben mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (III)
R1 R2 Y
(III)
in der Y ein Chlor-, Brom- oder Jodatom ■>
<> darstellt, und Ri und R2 die in Anspruch 1
angegebene Bedeutung haben, umsetzt oder (b) ein substituiertes Diguanid der allgemeinen
Formel (IV)
55 R1-R2-O-NH-C-NH-C-NH2
Il Il
NH
NH
in der Ri und R2 die in Anspruch 1 angegebene
Bedeutung haben, in Gegenwart eines sauren Katalysators mit einer Carbonylverbindung der
allgemeinen Formel (V)
[X^ (_ O I
(V)
65
in der Ri und R4 die in Anspruch 1 angegebene
Bedeutung haben, umsetzt und
die nach (a) oder (b) erhaltenen Verbindungen gegebenenfalls in ein Salz oder ein entsprechendes
Acylderivat überführt.
4. Arzneimittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer Verbindung nach Anspruch 1 oder 2.
Die Erfindung betrifft i^-Dih
vate, wie sie in obigem Anspruch 1 definiert sind. Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel, die gegenüber Malaria wirksam sind.
vate, wie sie in obigem Anspruch 1 definiert sind. Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel, die gegenüber Malaria wirksam sind.
Falls Halogenatome die Substituenten von Ri sind, kommen insbesondere Chloratome in Frage.
Spezielle Beispiele für Reste R2 sind die Propylen-
und Vinylengruppe, sowie Reste —(CH2),,-■ wobei η
eine ganze Zahl von 2 bis 8 ist, z. B. die Tetramethylengruppe, oder 3-Methylpropylengruppe.
Obwohl die erfindungsgemäßen Verbindungen hier durch eine bestimmte Formel als Diaminoverbindungen
charakterisiert sind, fallen auch die tautomeren Mono- und Diiminoverbindungen unter den Schutzumfang.
Die Verbindungen der Erfindung liegen zweckmäßig in Form ihrer Additionssalze mit Säuren vor, da die
freien Basen eine gewisse Neigung zur Instabilität aufweisen. Wenn die erfindungsgemäßen Verbindungen
zur Herstellung von Arzneimitteln verwendet werden, sollen die verwendeten Säuren natürlich pharmakologisch
verträglich sein, das heißt z. B. eine geringe Toxizität aufweisen.
Man kann die erfindungsgemäßen Verbindungen somit in Form der Monohydrohalogenide, z. B. der
Hydrobromide oder Hydrochloride, herstellen. Man kann jedoch durch einfache Umsetzung der Base mit
einer Säure auch andere Salze herstellen, die häufig zur Einstellung dar Eigenschaften des Produkts, wie der
Toxizität, des Geschmacks, der physikalischen Erscheinungsform und der Dosierungsgeschwindigkeit gegenüber
dem Körper, benötigt werden. Man kann die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen
Formel I z. B. in Form ihrer Pikrate, Saccharinate, Acetate, sauren Maleinate, sauren Phthalate, Succinate,
Phosphate, p-Nitrobenzoate, Stearate, Mandelsäuresalze, N-Acetylglycinate, Pamoate, Cyclohexylsulfamate,
Citrate, Tartrate oder Gluconate herstellen.
Infolge gegebenenfalls vorhandener Amino-Substituenten des Restes Ri können sich in einigen Fällen
weitere Säureanteile mit dem Triazin vereinigen.
Das Vorhandensein von Aminogruppen am Triazinring der Verbindungen der allgemeinen Formel 1
gewährleistet die Herstellbarkeit von den genannten Acylderivaten durch Umsetzung der vorgenannten
Verbindungen bzw. deren Salze mit entsprechenden Acylierungsmitteln, wie Säurehalogeniden, Säureanhydriden
oder Säureaziden. Man kann z. B. eine bis vier Acetylgruppen in die Verbindung der allgemeinen
Formel I einführen, obwohl es in einigen Fällen schwieriger ist, Derivate mit einer solchen höheren
Anzahl von Acetylgruppen herzustellen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I sind wirksam gegenüber Bakterien,
Protozoen, Parasiten, wie den Plasmodien der Malaria, Pilzen, wie Dermatophyten oder Candida, und sie sind in
bestimmten Fällen auch gegen Coccidien wirksam.
Eine solche Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen wurde gegenüber Staph. aureus, Escherichia
coli, Candida albicans, Proteus mirabilis, Pseudo-
monas pyocyanea und Streptococcus haemolyticus beobachtet.
Das 4,6-Diamino-l,2-dihydro-2,2-dimethyl-1-[3-(3,4-dichlor-phenylpropyloxy)]-l,3,5-triazin-hydrobromid
der Formel A
Cl
Cl -J~\
H, N
NH,
— Ο—Ν Ν
H,C CH1
HBr
(A)
ζ. B. ist bei der Maus gegenüber cycloguanil-empfindlichen
und cycloguanil-resistenten Stämmen des Plasmodium bergheir wirksam.
Die Erfindung betrifft ferner ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel
[, wie es in obigem Anspruch 3 aufgeführt ist.
Die Verfahrensweise a) wird bevorzugt mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III, in der Y ein
Chlor- oder Bromatom ist, mit einem Oxytriazin der allgemeinen Formel II in einem inerten Lösungs- oder
Verdünnungsmittel durchgeführt. Spezielle Beispiele für geeignete Lösungsmittel sind Dimethylsulfoxid, Dimethylformamid
und Äthanol.
Die Oxy triazine der allgemeinen Formel H werden im allgemeinen in Form ihrer Additionssalze mit Säuren,
z. B. als Hydrochloride, hergestellt. Aus diesen Salzen können die freien Basen durch ein Äquivalent einer
Base, wie eines Alkalihydroxids, z. B. Kaliumhydroxid, oder von Natriummethylat bzw. -äthylat in Freiheit
gesetzt werden. Das Gemisch kann anschließend eingedampft und in einem geeigneten Lösungsmittel,
wie Dimethylformamid oder Dimethylsulfoxid, zur Umsetzung gebracht werden. Vorzugsweise wird keine
weitere Base zugesetzt, da man bei Verwendung von zwei Äquivalenten Natriumalkoholat z. B. ein weniger
reines Produkt erhält.
In einem abgewandelten Verfahren, das im allgemeinen schlechtere Ausbeuten ergibt, wird das Hydrochlorid
des Oxytriazins der allgemeinen Formel II in Dimethylformamid oder Dimethylsulfoxid mit 1 Äquivalent
wäßriger Kalilauge, die so wenig Wasser wie möglich enthält, zur Umsetzung gebracht. Das erhaltene
Gemisch wird zu einem Triazin-hydrohalogenid weiter umgesetzt.
Die bei der Verfahrensweise b) als Katalysator eingesetzte Säure ist vorzugsweise eine starke Säure,
wie Salz- oder Ameisensäure. Es wird mindestens 1 Mol Säure pro Mol Ausgangsverbindungen eingesetzt. Die
Umsetzung kann in einigen Fällen ohne Lösungs- oder Verdünnungsmittelzusatz durchgeführt werden, vorzugsweise
wird jedoch ein inertes Lösungsmittel, wie ein niederer aliphatischer Alkohol, z. B. Methanol, eingesetzt.
Analog der Verfahrensweise b) können auch die Oxytriazine der allgemeinen Formel II hergestellt
werden, wenn man ein Diguanid als Ausgangsverbindung einsetzt, deren Rest an der 1-Aminogruppe in eine
Hydroxylgruppe umwandelbar ist. Solch ein umwandelbarer Rest ist z. B. eine gegebenenfalls substituierte
Benzyloxy- oder Naphthylmethyloxygruppe. Die Hydrogenolyse kann mit Hilfe von Wasserstoff in
Gegenwart eines Palladiumkatalysators durchgeführt werden.
Man erkennt somit, daß man die Seitenkette Ri — R2 — entweder vor oder nach der Umwandlung des
substituierten Diguanids einführen kann.
Man kann die erfindungsgemäßen Endprodukte in Form von Additionssalzen mit Säuren im Zuge der vorgenannten Umsetzung ohne getrennte Verfahrensstufe der Salzbildung erhalten, nötigenfalls wird jedoch eine solche zusätzliche Verfahrensstufe, d. h. eine Umsetzung der freien Base mit einer Säure unter
Man kann die erfindungsgemäßen Endprodukte in Form von Additionssalzen mit Säuren im Zuge der vorgenannten Umsetzung ohne getrennte Verfahrensstufe der Salzbildung erhalten, nötigenfalls wird jedoch eine solche zusätzliche Verfahrensstufe, d. h. eine Umsetzung der freien Base mit einer Säure unter
ι» Bildung eines Salzes, durchgeführt. Aus den Salzen können die freien Basen wiederum durch Behandlung
mit Alkalien, wie Kalilauge, in Freiheit gesetzt und anschließend nach bekannten Verfahren in andere
gewünschte Salze durchgeführt werden.
i> Die Erfindung betrifft schließlich Arzneimittel, die
gegenüber Malaria wirksam sind und neben den erfindungsgemäßen Wirkstoffen ein pharmakologisch
verträgliches Trägermaterial enthalten.
Man kann die erfindungsgemäßen Verbindungen z. B.
als Wirkstoffe zur Behandlung oder Prophylaxe der Malaria in der Humanmedizin verwenden.
Die Verbindungen der Erfindung können oral, parenteral oder in Form von Suppositorien verabreicht
werden; der orale Weg wird bevorzugt.
Die Wasserlöslichkeit der Hydrochloride der erfindungsgemäßen Verbindungen und der meisten anderen
Salze ist gering. Die Hydrochloride sind nicht hygroskopisch. Wenn Lösungen benötigt werden, muß
man daher dem Wasser Löslichkeitsvermittlei einverleiben, nichtwäßrige Lösungsmittel verwenden, besser
lösliche Salze einsetzen oder stark verdünnte Lösungen herstellen.
Spezielle Beispiele für oral verabfolgbare Präparate, die bevorzugt werden, sind unter Berücksichtigung der
ir> obigen für Lösungen gemachten Voraussetzungen
Tabletten, Dragees, Kapseln, Sachets, Granulate, Pulver, Kaugummis, Suspensionen, Emulsionen und Lösungen.
Besonders bevorzugte orale Präparate sind Tabletten und Kapseln. Wenn dies möglich und erforderlich ist,
können die Präparate auch Verdünnungsmittel, Bindemittel, Dispergierungsmittel, oberflächenaktive Mittel,
Gleitmittel, Dragiermittel, Geschmacksmittel, Farbstoffe, Lösungsmittel, Verdickungsmittel, Suspendiermittel,
Süßstoffe oder beliebige andere pharmakologisch verträgliche Zusätze, wie Gelatine, Milchzucker, Stärke,
Talcum, Magnesiumstearat, hydrierte Öle, Polyglykole
oder Sirupe, enthalten. Im Fall z. B. von Tabletten oder Kapseln können die Präparate als vorgegebene
Einzeldlosierungen, im Fall von z. B. Granulaten, Pulvern oder Suspensionen entweder als solche vorgegebene
Einzeldosierungen oder auch in Packungen mit mehreren Einheiten, aus denen die geeignete Einzeldosis
entnommen werden kann, auf den Markt gebracht werden.
Injektionspräparate können wäßrige oder nichtwäßrige Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen in
pharmakologisch verträglichen Flüssigkeiten, wie sterilem, pyrogenfreiem Wasser oder parenteral verträglichen
ölen, oder Gemischen mehrerer Flüssigkeiten sein, die Bakteriostatika, Oxydationsinhibitoren oder andere
Konservierungsmittel, Puffer (vorzugsweise mit dem physiologischen pH-Bereich von 6,5 bis 7,0), gelöste
Stoffe, um Isotonie der Lösung mit dem Blut herzustellen, Verdickungsmittel, Suspendiermittel oder
andere pharmakologisch verträgliche Zusätze, enthalten können. Solche Injektionspräparate werden in
Einzeldosierungen, wie Ampullen oder Einwegspritzen, oder in mehreren Einheiten, wie als Flaschenabfüllun-
gen, aus denen die geeignete Dosis entnommen werden kann, oder als feste Präparate oder Konzentrate, aus
denen rasch Injektionspräparate hergestellt werden können, in den Handel gebracht. Alle Injektionspräparate
werden vorzugsweise sterilisiert. Suppositorien, die die Verbindungen der Erfindung enthalten, enthalten
auch geeignete Trägermaterialien, z. B. Kakaobutter oder Polyglykole.
Die Arzneipräparate, die aus den erfindungsgemäßen Verbindungen hergestellt werden können, enthalten
gegebenenfalls außer den üblichen pharmazeutischen Zusatzstoffen weitere therapeutische Mittel, insbesondere
Malariamittel, wie Sulfonamide.
Die Beispiele erläutern die Erfindung.
4,6-Diamino-l,2-dihydro-2,2-dimethyi-1-[3-(3,4-dichlorphenyl-propyloxy)]-
1,3,5-triazin-hydrobromid
Ein mit einem Rührer, Tropftrichter und Kühler ausgerüsteter Kolben wird mit 137 g (1,0 Mol) Benzhydroxamsäure
und 1,4 Liter Gemisch I. M. S. (Gemisch IMS: 95% Äthanol und 5% Methanol) beschickt, und
das erhaltene Gemisch wird bis zur vollständigen ■ Lösung gerührt. Dann wird eine Lösung von 40 g
(1,0 Mol) Natriumhydroxid in 100 ml Wasser zugesetzt, wobei das Gemisch gründlich gerührt wird. Zu diesem
Zeitpunkt kann das Natriumsalz der Benzhydroxamsäure ausfallen.
Nun werden 170 g (120 ml) Benzylbromid innerhalb von 45 Minuten tropfenweise zugesetzt, wobei das
Gemisch allmählich klar wird und wonach lediglich eine geringe Menge anorganischen Materials ungelöst
zurückbleibt. Vorzugsweise läßt man die Reaktionsmischung 3 Tage bei Raumtemperatur stehen. Durch 1 bis
2 Stunden langes Kochen unter Rückfluß erzielt man etwas geringere Ausbeuten.
Das Lösungsmittel wird dann unter vermindertem Druck entfernt, und der ölartige Rückstand wird in
Äthylacetat gelöst und mehrmals mit Wasser gewaschen. Der Lösungsmittelextrakt wird über Magnesiumsulfat
getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft.
Der feste Rückstand wird mit Äther angerieben und zum gewünschten Benzylbenzhydroxamat
(C6H5CONHOCH2C6H5)
vom Fp. 100 bis 102° C aufgearbeitet.
170 g Benzylbenzhydroxamat werden in 500 ml Methanol gelöst und mit 165 ml konzentrierter Salzsäure
versetzt. Das erhaltene Gemisch wird 3 Stunden lang unter Rückfluß gekocht, heiß filtriert und zur Kristallisation
gebracht. Die durch Filtration gewonnene feste Substanz wird mit Äther gründlich gewaschen, bis kein
Geruch nach Benzoesäuremethylester mehr erkennbar ist.
Ausbeute an Amino-oxymethylbenzol-hydrochlorid:
120 g erste Fraktion vom Fp. 227 bis 2300C
(verschlossenes Schmelzrohr); nach Konzentrierung der Mutterlaugen und Behandlung mit Äther erhält man
eine weitere Fraktion (20 g) vom Fp. 220 bis 225° C (verschlossenes Schmelzrohr). Die Gesamtausbeute
beträgt 140 g (etwa 90% der Theorie).
97,5 g Amino-oxymethyl-benzol-hydrochlorid und
51,4g Dicyandiamid werden unter Rühren und Erwärmung in 300 ml Gemisch I. M. S. gelöst. Das erhaltene
Gemisch wird 3 Stunden lang uMer Rückfluß gekocht, gegebenenfalls filtriert und anschließend unter vermindertem
Druck eingedampft Der ölartige Rückstand wird in Wasser gelöst und unter Rühren mit etwa
6 η-wäßriger NaOH behandelt. Die sich abscheidende Diguanidbase verfestigt sich beim Abkühlen und wird
abgetrennt, mit Wasser gewaschen und getrocknet.
Die Ausbeute an Benzyloxydiguanidbase beträgt 95 bis 100 g (80% der Theorie); Fp. 98 bis !000C.
52 g Benzyloxydiguanidbase werden in 200 ml Gemisch I. M. S. gelöst und nacheinander mit 43 ml
konzentrierter Salzsäure und 200 ml Aceton versetzt. Die Reaktionsmischung läßt man vorzugsweise 3 Tage
bei Raumtemperatur stehen, durch 2 bis 3 Stunden ij langes Kochen unter Rückfluß erhält man jedoch nur
wenig niedrigere Ausbeuten. Im allgemeinen scheidet sich eine gewisse Menge Triazin ab, die abfiltriert, mit
Wasser gewaschen und getrocknet wird.
Die Mutterlaugen werden zur Trockne eingedampft. und der Rückstand wird mit Aceton angerieben, wobei
man eine feste weiße Substanz erhält Diese Substanz wird isoliert, mit Wasser gewaschen und getrocknet.
Die Gesamtausbeule an 4,6-Diamino-1,2-dihydrc-2,2-dimethyl-l-bienzvloxy-IAS-triazin-hydrochlorid
beträgt ?·-> 61 g(80% der Theorie); Fp. 204 bis 2060C.
Eine Lösung aus 41 Gewichtsteilen 4,6-Diamino-l,2-dihydro^-dimethyl-i-benzyloxy-l.S.S-triazin-hydrochlorid
in 320 Gewichtsteilen Äthanol und 220 Gewichtsteilen Wasser wird bei Raumtemperatur und
ίο unter Atmosphärendruck so lange mit Wasserstoff und
0,25 bis 1,6 Gewichtsteilen eines 10% Palladium enthaltenden Holzkohlekatalysators geschüttelt, bis
kein Wasserstoff mehr aufgenommen wird. Der vorgenannte Katalysator besteht aus 90 Gewichtsteilen
J3 mit Säure gewaschener aktiver Holzkohle und 10 Gewichtsteilen feinteiligem metallischem Palladium in
adsorbierter Form. Der Katalysator wird anschließend abfiltriert und das Filtrat wird zur Trockne eingedampft.
Man erhält 24,5 Gewichtsteile der reduzierten Verbindung vom Fp. 234 bis 235° C (Zersetzung). Die
Verbindung (A) ist 4,6-Diamino-l,2-dihydro-2,2-dimethyl-l-oxy-UJ.S-triazin-hydrochlorid.
Nach Umkristallisation der Verbindung aus Äthanol erhält man Nadeln vom Fp. 237°C (Zersetzung). Die in diesem Beispiel
beschriebene Reduktion kann auch unter Verwendung eines Platinkatalysators wie folgt durchgeführt werden:
Eine Lösung von 11 Gewichtsteilen 4,6-Diamino-1,2-dihydro^-dimethyl-l-benzyloxy-lAS-triazin-hydrochlorid
in 200 Gewichtsteilen Methanol und 100 >o Gewichtsteilen Wasser wird bei Raumtemperatur und
Atmosphärendruck so lange mit Wasserdampf und Platin(IV)-oxid geschüttelt, bis um 10% mehr Wasserstoff
aufgenommen worden sind, als theoretisch berechnet wurde. Die Hydrierung wird dann abgebrochen,
der Katalysator wird entfernt und das klare Filtrat unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft.
Der feste Rückstand wird mit Aceton angerieben, und die reduzierte Verbindung (A) wird mit theoretischer
Ausbeute isoliert; Fp. 234°C (Zersetzung).
Eine Lösung von 1,93 g 4,6- Diamino-1,2-dihydro-2,2-dimethyl-l-oxy-I.S.S-triazin-hydrochlorid
in 25 ml Methanol wird nun mit einer Lösung von 0,7 g KOH in 15 ml Methanol behandelt. Das Gemisch wird
tvünuten lang unter Rückfluß gekocht und anschließend
unter vermindertem Druck vom Lösungsmittel befreit. Danach wird der Rückstand in Dimethylformamid
aufgenommen und mit 3,0 g 3-(3,4-Dichlorphenyl)-propylbromid behandelt. Das erhaltene Gemisch wird
Stunde lang bei Raumtemperatur gerührt und danach bis zur Erzielung einer klaren Lösung vorsichtig
erwärmt. Die Lösung wird filtriert, das Filtrat zur Trockne eingedampft und der Rückstand mit Aceton
angerieben. Dabei werden 3,2 g einer weißen festen Substanz vom Fp. 190 bis 193°C isoliert. Diese Substanz
wird mit Wasser gewaschen und aus Äthanol umkristallisiert. Die reine Verbindung (1,7 g) weist einen Fp. von
2030C auf und ist das gewünschte 4,6-Diamino-1,2-dihy-
dro-2,2-dimcthyl-l-[3-(3,4-dichlorphenylpropyloxy)]-1,3,5-triazin-hydrobromid.
4,6-Diamino-l,2-dihydro-2,2-dimethyl-l-(6-(cyclohexyl)-hexyloxy)-1,3,5-triazin-hydrobromid
Äther extrahiert. Der Ätherextrakt wird nacheinander mit Wasser, verdünnter Natriumbicarbonatlösung und
wiederum mit Wasser gewaschen und danach über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach der Filtration und
ι Entfernung des Lösungsmittels wird der ölartige Rückstand unter einem Druck von 1 Torr destilliert. Die
im Temperaturbereich von 112 bis U4°C siedende
Fraktion ist das gewünschte Bromid; n" = 1,4840.
7,5 g des vorgenannten Bromids werden nun mit
7,5 g des vorgenannten Bromids werden nun mit
κι jenem Anteil der entsprechenden Base zur Umsetzung gebracht, die aus 5,8 g 4,6-Diamino-l,2-dihydro-2,2-dimethyl-l-oxy-l.S.S-triazin-hydrochlorid
und 2,1 g KOH, wie beschrieben, erhalten wurde. Das Reaktionsgemisch wird 6 Stunden lang unter Rühren auf Temperaturen
r> von 90 bis 1000C erhitzt. Nach der Aufarbeitung in der
vorstehend erläuterten Weise erhält man 5,0 g der gewünschten Verbindung vom Fp. 2030C.
Es wird 6-(Cyclohexyl)-hexylbromid hergestellt, indem man 6-(Cyclohexyl)-hexan-1 -öl mit einem Gemisch
aus 28 Volumenteilen 48prozentiger Bromwasserstoffsäure und 3 Volumteilen H2SO4 behandelt. Das
Reaktionsgemisch wird 6 Stunden lang unter Rückfluß gekocht, mit Wasser verdünnt und anschließend mit
Beispiele 3bis31
Die in Tabelle 1 angegebenen Verbindungen werden nach ganz ähnlichen Verfahren wie dem in Beispiel 2
beschriebenen hergestellt.
Tabelle I | R1 | R2 | R3 | R4 | Salz | Fp., C |
Beispiel | 3,4-Cl2C6Hj | (CH2)2 | CH3 | CH3 | HBr | 216 |
3 | 3,4-CI2C6H3 | (CH2)j | CHj | CH3 | HBr | 203 |
4 | 4-ClC6H4 | (CH2J2 | CHj | CH3 | HBr | 210 |
5 | 4-NO2C6H4 | (CH2)j | CH3 | CH3 | HCl | 206 |
6 | 4-ClC6H4 | (CH2)j | CH3 | CH3 | HBr | 190-192 |
7 | Cyclohexyl | (CH2J6 | CH3 | CHj | HBr | 203 |
8 | 3,4-Cl2C6Hj | (CH2J4 | CH3 | CH3 | HBr | 225 |
9 | Cyclohexyl | (CH2J3 | CH3 | CH3 | HBr | 186 |
10 | 2,6-Cl2C6H3 | CH(CH3) | CH3 | CH3 | HBr | 216 |
11 | 2,4-CI2C6H3 | CH(CHj) | CHj | CH3 | HBr | 201 |
12 | 3,4-CI2C6Hj | CH(CH3) | CH3 | CH3 | HBr | 214-216 |
13 | 3,4-CI2C6Hj | CH(C2H5) | CH3 | CH3 | HBr | 209-210 |
14 | 2,4-CI2C6Hj | CH(C2H5) | CH3 | CH3 | HBr | 201-202 |
15 | 2,6-CI2C6H3 | ClI(C2H5) | CH3 | CHj | HBr | 185-187 |
16 | 2,4-CI2C6Hj | CH(C2H5) | H | C2H5 | HBr | 188-190 |
17 | 2,6-CI2C6Hj | CH(C2H5) | H | C2H5 | HBr | 185-187 |
18 | 3,4-CI2C6Hj | CH(CH3) | H | C2H5 | HBr | 213-215 |
19 | 2,4-Cl2C6Il., | CH(CH,) | H | CH, | HBr | 225-227 |
20 | 3,4-CI2C6Hj | CH(CH3) | H | CHj | HBr | 225-227 |
21 | 2,4-CbC6IIj | CH(CIIj) | H | C2H5 | HBr | 188-190 |
22 | 2,6-CI2C6Hj | CH(CH3) | H | C2H5 | HBr | 217-219 |
23 | 3,5-(CII,)2-Phcnyl | (CH2)J | CH3 | CH3 | HBr | 233-235 |
24 | 4-NH2-Phcnyl | (CH2), | CH3 | CH3 | HBr | 215 |
25 | Cyclohexyl | (CIl2J4 | CH3 | CH3 | HBr | 196-198 |
26 | 3-CPj-I'hcnyl | (CII2)J | CII3 | CH, | HBr | 185 |
27 | I-Nuphthyl | (CH2J2 | CII3 | CH3 | HBr | 220-222 |
28 | 3,4-ClrPhenyl | CH=CH-CIIj | CII, | CIIj | HBr | 209 |
29 | l-CI-2-Naphlhyl | (CII2)J | Cl l.i | CII, | HHr | 194-196 |
30 | 2,4-Cl.i-Phcnyl | CH-CII-CH2 | CII3 | CII, | HBr | 190-191 |
31 | ||||||
Beispiel 32 4,6-Diamino-l,2-dihydro-2,2-dimethyl-l-[3-(3,4-dichlorphenyl-propyloxy)]-l,3,5-triazin-hydrochlorid
Eine Lösung von 13,7 g Benzhydroxamsäure in 100 ml Methanol wird unter Rühren mit einer Lösung von 4,0 g
NaOH in 10 ml Wasser versetzt. Anschließend werden 26,8 g 3-(3,4-Dichlorphenyl)-propyloxybromid unter
Rühren zugetropft, und das Gemisch wird anschließend 3 Stunden lang unter Rückfluß gekocht. Danach wird
das Lösungsmittel abgedampft und der erhaltene Rückstand wird in Wasser gelöst und danach mit
Äthylacetat extrahiert. Der Äthylacetatextrakt wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Man
erhält ein blaßgelbes viskoses öl, in dem sich langsam ΐί
Kristalle bilden. Das gewünschte Benzhydroxamat wird durch Anreiben dieses Öls mit Äther und Filtration
isoliert. Dabei erhält man eine weiße feste Substanz, aus der die reine Verbindung durch Umkristallisation aus
Äthanol gewonnen werden kann.
16,2 g 3-(3,4-Dichlorphenyl)-propylbenzhydroxamat werden nun mit einem Gemisch aus 120 ml Methanol
und 40 ml konzentrierter Salzsäure 2 Stunden lang unter Rückfluß gekocht. Das Reaktionsgemisch wird anschließend
filtriert und unter vermindertem Druck eingedampft. Der erhaltene Rückstand wird mit Äther
angerieben, filtriert und gut mit Äther gewaschen. Man erhält 12,8 g 3-(3,4-Dich!orphenyl)-propyloxyamin-hydrochlorid.
Diese Verbindung wird nun gemeinsam mit 6,3 g Dicyandiamid in 10 ml Äthanol gelöst und das
erhaltene Gemisch wird 3 Stunden lang unter Rückfluß gekocht. Danach wird das Reaktionsgemisch unter
vermindertem Druck zur Trockne eingedampft und der erhaltene Rückstand, eine gummiartige Substanz, wird
in Wasser gelöst. Die erhaltene wäßrige Lösung wird mit 4 η-Natronlauge alkalisch gemacht, wobei sich ein
öl abscheidet, das langsam fest wird. Die feste Substanz wird abfiltriert, gut mit Wasser gewaschen und in einem
Vakuumexsiccator getrocknet. Die cremefarbene Verbindung ist das 3-(3,4-Dichlorphenyl)-propyloxydiguanid.
Bei längerer Lichteinwirkung färbt sich die Verbindung dunkel. Aus dem Rohprodukt kann die
reine Verbindung durch Umkristallisation aus einem Gemisch von Äthylacetat und Benzin erhalten werden.
15,2 g reine Verbindung werden nun in 50 ml Methanol gelöst und nacheinander mit 8,6 ml konzentrierter
Salzsäure und 50 ml Aceton versetzt. Das erhaltene Gemisch wird 3 Stunden lang unter Rückfluß
gekocht, anschließend filtriert und danach unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Der
erhaltene Rückstand wird mit Aceton angerieben und wird filtriert. Die erhaltene weiße feste Substanz wird
gut mit Wasser gewaschen, getrocknet und aus Äthanol umkristallisiert. Man erhält die gewünschte Verbindung
von Fp. 235 bis 236° C (Zersetzung).
Beispiel 33 Acylderivate von4,6-Diamino-l,2-dihydro-2,2-dimethyl-1-[3-(3,4-dichlorphenylpropyloxy)]-1,3,5-triazin
a) Diacetylderivat
1,0 g des obigen Triazins wird mit 10 ml frisch destilliertem Essigsäureanhydrid 5 Minuten lang auf
einem Dampfbad erhitzt. Das überschüssige Essigsäureanhydrid wird anschließend abgedampft und der
erhaltene Rückstand wird in Äthylacetat gelöst. Dann setzt man Benzin, das im Temperaturbereich von 40 bis
60° C siedet, hinzu und bringt das Gemisch unter Kühlen zur Kristallisation. Man erhält 0,5 g Diacetylderivat vom
Fp. 125° C.
Bei der Umkristallisation aus einem Gemisch aus Äthylacetat und Benzin (Kp. 40 bis 6O0C) bleibt der
Schmelzpunkt konstant.
b) Tetraacetylderivat
1,0 g des obigen Triazins werden mit 5 ml Triäthylamin
und 10 ml frisch destilliertem Essigsäureanhydrid 70 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend
wird das Reaktionsgemisch auf Eis gegossen, eine Stunde lang gerührt und danach mit Äthylacetat
extrahiert. Die Äthylacetatextrakte werden mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, mit
Aktivkohle behandelt und durch Eindampfen vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wird aus einem
Gemisch von Äthylacetat und Benzin (Kp. 40 bis 6O0C)
umkristallisiert. Die Ausbeute beträgt 0,4 g; Fp. 84°C.
Bei nochmaliger Umkristallisation aus dem vorgenannten Gemisch beträgt der Schmelzpunkt 850C.
c) Di-benzamid
2,0 g des obigen Triazins werden mit 10 g Benzoesäureanhydrid 30 Minuten lang auf einem Dampfbad
erhitzt. Anschließend wird das Reaktionsgemisch abgekühlt und mit Äther angerieben. Man erhält eine
weiße feste Substanz vom Fp. 128 bis 1300C.
45 Versuchsbericht
Es werden Mäuse mit einem Cycloguanil-resistenten Stamm von Plasmodium berghei infiziert. Unmittelbar
darauf und an den darauffolgenden 3 Tagen werden den Mäusen subcutan die nachstehend angegebenen Dosierungen
der zu untersuchenden Verbindung verabreicht. Am vierten Tag nach der Infektion wird bei jeder Maus
und auch bei den Mäusen, die nach der Infektion keine Behandlung erhalten haben, eine Blutprobe entnommen.
Dann wird in der Probe die Anzahl der infizierten roten Blutkörperchen visuell unter dem Mikroskop festgestellt
und die Wirksamkeit jeder Verbindung bei der angegebenen Dosis, ausgedrückt als prozentuales
Vorhandensein von Parasiten im Blut, bestimmt, d. h., es wird das Verhältnis von Parasiten bei den behandelten
Mäusen gegenüber denjenigen bei unbehandelten Mäusen, ausgedrückt in Prozent,bestimmt.
Die Vergleichsversuche werden in ähnlicher Weise unter Verwendung von Cycloguanil und den beiden
Benzyloxy-dihydro-triazinen, nämlich den Verbindungen Nr. I und Nr. II, durchgeführt.
Ii
Tabelle II
H2N
H2N
R1R1O--N N
NH,
R4
Beispiel Nr. | Ri | R2 | R3 | R4 | Vorhandensein von | im Blut in | Verhältnis des | |
Parasiten | ι bei Verab- | Vorhandenseins | ||||||
Prozenten | siner Dosis | von Parasiten im | ||||||
\ | reichung ι | Blut bei Verab | ||||||
A | von | reichung einer | ||||||
% | Dosis von | |||||||
% | 10 mg/kg Körper | |||||||
■f | gewicht gegenüber | |||||||
demjenigen der | ||||||||
3 | 10 mg/kg | Verbindung I | ||||||
1 | 1 mg/kg | 0 | (XlOO) | |||||
1 | 3,4-Cl2C6H3 | (CH2)j | CH3 | CHj | 5,4 | 5,9 | 0 | |
I | 2 | Cyclohexyl | (CH2)6 | CH3 | CHj | 27,2 | 0 | 11,8 |
I | 3 | 3,4-CI2C6H3 | (CH2)2 | CH3 | CHj | 6,9 | 0,3 | 0 |
! | 5 | 4-Cl-C6H4 | (CH2)2 | CH3 | CHj | 46,4 | 26,7 | 0,60 |
6 | 4-O2N · C6H4 | (CH2)j | CH3 | CH3 | 48,3 | 0 | 53,2 | |
7 | 4-CIC6H4 | (CH2)j | CH3 | CH3 | 46,2 | 0 | 0 | |
■.Ι | 9 | 3,4-CI2C6H3 | (CH2J4 | CH3 | CHj | 27,2 | 6,8 | 0 |
I | 10 | Cyclohexyl | (CH2)J | CH3 | CHj | 30,0 | 0 | 13,5 |
12 | 2,4-Cl2C6H3 | CH(CH3) | CH3 | CHj | 33,3 | 1,8 | 0 | |
14 | 3,4-Cl2C6H3 | CH(C2H5) | CH3 | CH3 | 65,1 | 0 | 3,6 | |
15 | 2,4-CI2C6H3 | CH(C2H5) | CH3 | CH3 | 14,0 | 0 | 0 | |
17 | 2,4-Cl2C6H3 | CH(C2H5) | H | C2H5 | 15,0 | 0 | 0 | |
24 | 3,5KCHj)2 · C6H3 | (CH2)j | CH3 | CH3 | 15,2 | 8,7 | 0 | |
25 | 4-H2N · C6H4 | (CH2)2 | CH3 | CH3 | 41,5 | 3,0 | 17,3 | |
26 | Cyclohexyl | (CH2)4 | CH3 | CHj | 65,0 | 0 | 6,0 | |
27 | 3-FjC ■ C6H4 | (CH2)j | CHj | CH3 | 21,1 | 1,0 | 0 | |
28 | 1-Naphthyl | (CH2)2 | CH3 | CH3 | 16,0 | 11,0 | 2,0 | |
29 | 3,4-Cl2 · C6H3 | CH=CH · CH2 | CH3 | CHj | 95,0 | 0 | 21,9 | |
30 | l-Cl-2-naphthyl | (CH2)j | CH3 | CHj | 2,9 | 4,1 | 0 | |
31 | 2,4- ■ Cl2 · C6H3 | CH=CH · CH2 | CH3 | CHj | 44,2 | 0 | 8,2 | |
-S | 33 a | Diacetyl-Derivat des | 19,0 | 0 | ||||
■i | Beispiels 1 | 0,2 | ||||||
33 b | Tetra-acetyl-Derivat | 90,0 | 0,4 | |||||
i | des Beispiels 1 | 100 | ||||||
I | - | Cycloguanil | - | - | - | 100 | 50,2 | >100 |
$ | Ver | 3,4-CI2C6H3 | CH2 | CH3 | CH3 | 98,0 | 100 | |
;i | bindung | |||||||
I | Nr. I | 50,6 | ||||||
I | Ver | 4-O2N ■ C6H4 | CH2 | CH3 | CHj | 61,3 | 100 | |
bindung | ||||||||
Nr. II |
In der nachstehenden Tabelle III sind die Ergebnisse
aufgeführt, die bei den genannten Verbindungen nach der Methode von Walter Reed gegenüber einem bei
Mäusen empfindlichen Stamm von Plasmodium berghei erhalten worden sind. Es sind Einzeldosen bis zu einer
Höhe von 640 mg/kg Körpergewicht eingesetzt worden. Die unter diesen Bedingungen bei intraperitoneal
infizierten Mäusen infolge derToxizität der Verbindung verwendeten Tiere sowie die infolge Infektion verendeten Tiere sind als eine Art akuter Toxizitätsdaten
vermerkt worden.
Bei diesem Test werden die Mäuse intraDeritoneal mit
einer lethalen Dosis eines gegenüber Cycloguanil empfindlichen Stammes von Plasmodium berghei
infiziert. Dann wird subcutan eine Dosis der betreffenden Verbindung in Erdnußöl verabreicht. Bis zum
vierten Tag treten infolge der Toxizität verendete Tiere
auf. Die Koritrolltiere. die infiziert aber nicht behandelt
worden waren, starben nach 6,3 Tagen. Die behandelten infizierten Mäuse werden 60 Tage beobachtet und
während diese* Zeit die durch Infektion verendeten Tiere verzeichnet.
Tabelle III | Ergebnisse nach Methode | von Walter Reed | Ergebnisse von Unter suchungen der Erfinder |
Beispiel Nr. | überlebende Tiere bei subcutaner Ver abreichung |
annähernder LDso-Wert in mg/kg bei infizierten Mäusen |
LDso-Wert bei gesunden Mausen in mg/kg |
(Dosis in mg/kg) | oral subcutan | ||
5/5 bei 640 | >640 | >4640 >600 | |
Verbindung | 5/5 bei 160} | 320 | |
Nr. I | 0/5 bei 640 I | ||
Cycloguanil | 2/5 bei 320 | 300 | 2000 >2000 |
1 | 5/5 bei 640 | >640 | |
2 | 3/5 bei 320 | 400 | >2000 |
3 | 5/5 bei 80 | 160 | |
5 | 5/5 bei 160 | 320 | |
7 | 5/5 bei 640 | >640 | |
8 | 4/5 bei 320 | >640 | |
9 | 5/5 bei 320 | 480 | |
10 | 1/5 bei 160 | 160 | |
12 | 3/5 bei 640 | >640 | |
14 | 3/5 bei 320 | 480 | |
15 | 4/5 bei 640 | >640 | |
17 | 5/5 bei 640 | >640 | |
24 | 3/5 bei 320 | >320 | |
25 | 5/5 bei 160 | 240 | |
26 | 5/5 bei 320 | 600 | |
27 | 0/5 bei 160 | 400 | |
28 | 5/5 bei 320 | >640 | |
29 | 5/5 bei 160 | >640 | |
30 | |||
Claims (1)
1. l,2-Dihydro-l,3,5-triazin-Derivate der allgemeinen Formel I
H,N NH,
R1-R2-O-N N
(D
IU
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