DE1965711A1

DE1965711A1 - 1,2-Dihydro-1,3,5-triazin-Derivate,Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung zur Herstellung von Arzneipraeparaten

Info

Publication number: DE1965711A1
Application number: DE19691965711
Authority: DE
Inventors: Outred Dennis James; Patrick Mamalis
Original assignee: Beecham Group PLC
Current assignee: Beecham Group PLC
Priority date: 1969-01-01
Filing date: 1969-12-31
Publication date: 1970-09-03
Also published as: GB1250531A; DE1965711C3; DE1965711B2; SE388612B; AT299214B; FR2027616B1; FR2027616A1; AT299217B; NL6919621A; CH556855A; OA03891A; BE743964A; CH555837A; ES374947A1; SU368752A3; DE1965941A1

Description

DR. ELISABETH JUNG, DR. VOLKER VOSSIUS, DIPL.-ING. GERHARD COLDEWEY

Patentanwälte
8 MÖNCHEN 23 . CLEMENSSTRASSE 30 · TELEFON 345067 . TELEGRAMM-ADRESSE: INVENT/MÜNCHEN · TELEX 5-29686

3 I.DEZ. 1369

UoZ. E 931 (Pi/J/Bi)
Case A. 313

BBECHAM GROUP LIMITED,
Brentford, Middlesex, England

" 1,2-Dihydro-1,3»5-triazin-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung zur Herstellung von Arzneipräparaten "

Priorität: 1. Januar 19691 Großbritannien, Nr. 102/69

Die Erfindung "betrifft 1,2-Dihydro~1_r3,5-triazin-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung zur Herstellung mikrobiozider Mittel, z.B_e von Arzneipräparaten, die gegenüber Malaria wirksam sind.

Gegenstand der Erfindung sind somit
1,2-Dihydro-1,3f5-tria!5in-Derivate der allgemeinen Formel I

BAD ORIGINAL

I BH₂

R₁ - R₂ - O - ITv N

x:

in der R₁ einen gegebenenfalls substituierten aromatischen oder heterocyclischen Rest oder nicht-aromatischen carbocyclischen C, g-Kohlenwasserstoffrest bedeutet, R« einen gegebenenfalls substituierten zweiwertigen aliphatischen C_2-1g-Kohlenwasserstoffrest bedeutet und R, ein Wasserstoffatom oder ebenso wie R. ein Alkylrest mit 1 bis 4 C-Atomen ist oder R- und R. gemeinsam mit dem 2-C-Atom des Triazinrings zu einem Spirocycloalkyl- oder Nieder-alkyl-spirocycloalkylrest verknüpft sind, sowie ihre Salze und Acylderivate, mit der Maßgabe, daß, wenn R₂ ein nichtsubstituierter Rest ist, R^ keine nicht-substituierte Phenylgruppe ist, sowie daß, wenn R₂ eine Äthylengruppe ist, R₁ keine 1-Methyl-2-naphthylgruppe ist.

Der Rest R₁ kann ein gegebenenfalls teilweise hydrierter mono- oder polycyclischer Arylrest, ein gesättigter oder ungesättigte! oycloaliphatiecher Rest oder ein heterocycliecher Rest sein·

Spessielle Beispiele für geeignete Reste R₁ sind die Phenyl-,
Naphthyl-, !»henanthryl-, Pyrenyl-, Anthryl-, Tetrnhydroiiaphthyl=

BAD ORIGINAL

vmä. Tetraiiyäx-.ophSAiylgruppep Gycloalkylrestej wie die Gyelopentyl-s, Cyclohexyl-,. Cycloheptyl«= oder Methyleyclohexy!gruppe „ Cyeloalkenylrestewie die Gyelohexenylgruppej, heterocyclische Reste ₉ wie die Pyridyl-j, Pyrrol iuinyl·=·,, Piperazillin Imidazolyl-.r Benzimici.a2.0lyl— _f Phthalimide-_r ChinoXjrl-j Wurji-- oder Thieny !gruppe«,

Der Rest E=, kann bei geeigneter Struktur die verschiedensten Substituenten aufv/ei s-s^u 3ir kann zJ» ein- oder mehrfach substituiert ssin durch aromatische Kohlenwasserstoffreste_p wie Aryl~ oder Aryloxyreste'p aliphatieche Kohlenwasserstoffrestei, wie .i:lk;/lreste_f is.su I^athyl- oder A thy !gruppen _f Cyeloalkylreste- mit 3 ^i-: 3 G--ltümen_r wi«> CjclüJ>.o,xyl"_P Cyclopenta!« oder Cycloheptyl-- ;"fu;pperi.-y ij^lcgenatu«?¹, vd,e Chlor- oder j3roma'tome_r iialo^en- («iefeGx ";;lK7-L}-i'este_f wie Mono-_P Di- oder T -ΙίΓοίίΐ- G ti er -"f"L^ur-(n>.ed6r-'alityl5"Reste-_P niedere llkoxyreste,. wie Ket.iiO2£y<-_? Ätlio;·;;/--- oder Pronylcrny^rupiieiij. niedere Alkoxy carbonylroste_s wje rietho^^Garbonyl-',- Ätlioxycarbonyl- oder--Propylöxycarbonylgr-pppen-Ax-yl-"(nieder-=aXkyl)-Re6te_r väe Benayl- oder Pheuppen_r OarDoxylgrupperip. Oiiygruppen, Mercaptogruppen _? pen_r Kii;dc-r-&lkyl-thiöi*estes, wie -Methylth.io- oüer Äthyl-"V.^:-iic-_üru;;_//eiU_!. :ϋ'-,ί^!2.·Γ-^Ί..'.':ν1—s-jj.ronylrestej Alkoxy sulfonyl alkyl*» j.···;;κν.?? Oi-,7--;i"Loi!c.:.-;-::IK--'l-Eoöte_il wie 2-Gxyäthy!gruppen_P Bieder-

/.ni/iogT'ynpen cd sr v]o.u^r>- bav/c lii-'(iiieder"=t-lkyl)«-aminoreste_r. wii /iWtk^IsiW Ii = -j - '·■■.,·:'■· /itiiylaritinc,p?\!!jj,-je.%p -/^wb K₁ mehr al α eiziei: Su>-

h^lt-'St■ eic.

BAO ORIGINAL

im allgemeinen 1 "bis 6 CUAtorne, wenn sie als "niedere" Reste "bezeichnet werden^ sowie 1 "bis 24 C-Atome, wenn die vorgenannte Be* seichnung nicht verwendet wird.

Der Rest R„ ist ein unverjsweigter oder verzweigter, gesättigter oder ungesättigter zweiwertiger aliphatischer Kohlenwasserstoff= restc Spezielle Beispiele für Reste R^ sind die Propylen- und Vinylengruppe_g sowie Reste »(GH«),,,=■ _£ wobei η eine ganse Zahl von 2 Ms 16 ist_f Z₀Bo die Tetramethylengruppe oder 3-Methylpropylengruppe_o

Der Rest R„ kann eine oder mehrere Substituenten aufweisen₉ s₀B_c Halogenatomen Hydroxylgruppen oder "niedere" Alkoxyreste_p d_oh_o Alkoxyreste mit 1 bis 6 C-Atomen«,

Die Reste E_? unc¹. R., sind s,B_c beide Methylganippen oder Äthylgrup pen oder t.s ie bilden gome ins η πι mit rl«pi 2-C-At on de« l'riri.sinring einen Bpirocycloalkjlr-est«. söc'Bo die ilBirccyclohexyl- oder die

bwohl nie ατΤΐΏύ.ιιηρ^ί^ο'ίηΙΑΒο. Y^Thlvd'-niren .hier «lurch boytiuimte ϊ i-:1ϊ; cny_i5.v"-']-:-(;er.iei">:rt ι-ιητϋ&ι? ict '.i~ ^rir-y!try.amip. nicht an d.i.?* exak-

BAD ORIGINAL

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Die allgemeine Formel X bezieht eich z„B_e auch auf die Strukturen der allgemeinen Formeln Ia una Ib

la

, - R₀ - 0 - H. ^NH Ib

Die VerMiKliinrpyfier Erfindung liegeri zweckmäßig in Foi^m ihrer Aöflitionsoalse mit Säuren iror₂ äa die freien Basen eine gev;isse Neigung zur Instabilität aufv^eisen« 2ur Herstellung der Salze kann qian die verschiedensten Säuren eineetzen_o Wenn die erfindunfisgernäßen Verbj.ndungen sur Herstellung von Arsneirrdtteln verv/endet v;erden_f aollen die verwendeten Säuren natürlich pharmakologisch vertrfiglich scin_g d_oh₀ S₀B₀ eine geringe Töseisität aufv/eisen_ö

Man kann die erfinriungögemäßen Verbisdüngen aorait in Worm der Monohydrohalogenide, s₀ B₀ der Hydro bromide oder Hyd2?oohlori<le_t her» teilen., Man kann ,je do oh durch einfache Umsetsung der Baso rnit eiror JJaure auch andere Hnlsss herstellen^ die häufig ztxr Ein-

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BAD ORIGINAL

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stellung der Eigenschaften des Produkts» wie der Toxizität, des Geschmacks, der physikalisches Erscheinungsform und der Dosieruq geschwindigkeit gegenüber dem Körper, benötigt werden₀ Man kann die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I «SoB_o in Form ihrer Pikrate, Saecharinate, Acetate, sauren Maleinate, sauren Phthalate, Succinste, Phosphate, p-Nitrobenzoate, Stearate, Mandelsäuresalze, If-Acetylglycinate, Pamoate, C.yclohexylsulfamate, Citrate, Tartrate oder Gluconate herstellen.,

Stabile Salze v/erden im allgemeinen aus äquimolaren Mengen Tria= Bin und einbasischer Säuren (oder unter Verwendung von mehr als 1 Mol Triazin pro Mol mehrbasischer Säuren) hergestellt. Infolge gegebenenfalls vorhandener basischer Reste X oder basischer Substituenten der Reste IL· können sich in einigen Fällen jedoch weitere Säureanteile mit dem Triazin vereinigen,,

Das Vorhandensein von Aminogruppen am Triaa inring der Verbin=· düngen der allgemeinen formel I gewährleistet die Herstellbarkeit von Acylderivaten durch Umsetzung der vorgenannten Verbindungen mit Acylierungsmitteln, wie Säurehalof;eniden₉ Säureanhydriden oder öäureapicif>n<, Mnn kann fi.B, eine bio vier Acetylgruppen in die Verbindung der allgemeinen Formel I einführen, obwohl es in einigen Fällen schwieriger iot, Derivate mit einer solchen höheren Ansah! von Acetylgruppen herzustellen,.

T)Le Urrindimf: betrifft noid.t mich Verbindungen der allgemeinen Formel X in Form ihrer* ,'\c_tyldo?\ivMfco, wobei oloh die Aoylresto

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; ^V BAD ORIGINAL

vorzugsweise τοη Benzoesäure oder von niederen aliphatischen Carbonsäure^ insbesondere τοη Essigsäure, ableiten«

Bevorzugte Verbindungen der allgemeinen Formel I weisen als Reste R-, durch eines oder iuehrexe Halogen-,, insbesondere Chloratome substituierte Phenyl- oder Kaphthy!gruppen» als Reste R« gesättigte aliphatisehe G^^Q-Kohlenwaseerstofi'reste und als Reste R, uad R. Methylgruppen auf₀

Die erfindungegemässen Verbindungen der allgemeinen Formel I sind v,'irJ'.sani gegenüber Bakterien» Protosoen_f Parasiten, v/ie den Piasmedien der 'ialaria,. Pilsen, v/ie Dermatophyten oder Candida_P und sie siz^td in bestimmten Fällen auch gegen Coccidien wirksam ο

Eine solche Wirksamkeit der erfindun^sgetaässen Verbindungen wurde gegenüber Staph« aureus, Escherichia coli, Candida albicans, Proteus mirabilis,, Pseudomonas pyocyanea und Streptococous haeiaol> ticus beobachtet ο

Das 4 f (i-MiwliiO-1₁ 2-clihydro-2 _P 2-»dimethy 1-1-^3'~(3»4-nyljTij.-opyl oxy )7 -l_?'3_t. :i"-tr iaain—hydro bromid der Formel A

Ci.

•-J---/*' 7— ι GUo), - 0 - fi Ii

ft;.!-"' ''T^1-[J

" 3

BAD ORIGINAL

net ist j, dass man ein Trlazin tier allgemeinen Formel II

in der Y-, einen reaktionsfähigen Rest bedeutet, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III umsetzt_;

R₅Y₂ (111)

in der Yg einen Rest darstellt■„ der die Umsetzbarice it der Verbindung der allgeEieinen Formel III mit Y-, zu einem Rest der all=» gemeinen Formel IV

H₁K₂O- . ₌. (IV)

in der R-, und Rp die vorgenannte Bedeutung haben_f oder au einem Rest gewährleistet» der in einen Rest der allgemeinen Formel IV unwandelbar ist_f und nötigenfalls diesen Rest zu einem Rest der allgemeinen Formel IV umwandelt, sowie gegebenenfalls das entsprechende " Salz oder Acylclerivat herstellte

Die Reste Y-. und Yg sind vorzugsweise Hydroxylgruppen oder deren Derivate_r die -zur. llmiiotaunt.;-.miteinander unter Bildung einer Säuerst off brücke befähigt sind_o Mindestens einer der Reste Y, und Yo sollte B<^iit ein au einer solchen Brückenbildung geeignetes Sauerstoffatom aufweisen, Der Rest Y-, ist voraugsweise. eine OH-Srupp© (vergleiche Formel XIII) oder ein Rest -0M_? wobqi M ein i'ietallatöBij, wie ein iiatrium·=·,- Kalium-» oder Litiiiumatomg. "be= ö©!itst_P Des¹ Hest"l2 ist Yorsusgs^siss ein"Ohlox·=*₉ Brom«= oder Jod«=» atoSe BeiSBi©l@ fär vieltes.*© 3?®akfioH8_;i^>ä!ii.g© Des'iTat© τοη

uG ö 8 3 S/~2

BAD ORIGINAL

In einer bevorzugten Ausfiuirungsforra des Verfahrens der Erfindung wird eine Verbindung der allgemeinen Formel V

R_xH₂: Z , (V)

in der % ein Chlor- oder Bromatoai ißt, mit einem Öxytriazln der allgemeinen Formel XlII in einem inerten Lotungs«- oder Verdünnungsmittel zur Umsetzung gebracht ο Spezielle Beispiele für geeignete Lösungsmittel sind Dimethylsulfoxydf. Dimethylformamid und Äthanol«

Die Oxytriazine der allgemeinen Formel XIII werden im allgemeinen In Form ihrer Additions salze mit Säuren_p ZoB₀ als Hydrochloride _ff hergestellte Aus diesen Salzen können die freien Basen durch ein Äquivalent einer Base,wie eines Alkalihydroxyds„ ZoBp Kaliumhydroxyd, oder von tfatriummethylat bzwo -äthyiat in Freiheit gesetzt werden» Das Gemisch kann anechliessend eingedampft und in einem geeigneten Lösungsmittel_p wie Dimethylformamid oder Dime thylsulfoxyd, zur Umsetzung gebracht werdem Vorzugsweise wird keine weitere Base zugesetzt, da man bei Verwendung von zwei Äquivalenten Ha"criumalkoholat z»B_o ein weniger reines Produkt erhält₉

In einem angewandelten Verfahren*, das im allgemeinen schlechtere-Ausbeuten ergibt, wird das -Hydroohlorid des Gxytriazins- der allgemeinen Formel XIlI in Dimethylformamid oder-'Dirnethylsulf» oxyd mit 1 Äquivalent wässrigen Kalilauge„ die so wenig Wasser wie möglich enthält» zur Umsetzung gebracht-»-.'Das'-erhaltene Gemisch wird zu einem 'friazin-hydroüalogeniä weiter umgesetzt <*

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BAD

Das durch einen Best X₂ ii-ßubstituiarte Triacin der allgemeinen Formel II kann, wie naehstehenö beschrieben "wird, aus einem entsprechend substituierten Biguanid oder nach einem anderen zweckmäßigen Verfahren hergestellt werden.

Die Seitenkette der allgemeinen Formel IV kann in der verschiedensten Weise eingeführt werden. Man kann sie entweder durch ei ne einzige Umsetzung oder stufenweise einführen» Zur Erzielung optimaler Ausbeuten_t aus praktischen und anderen Gründen wendet man im allgemeinen die gering^tmöglione Anzahl von Verfahrensstufen an.

Man ka.nn somit aur Einführung der Seitenkette in das an sich bekannte Verfahren sur Ätherherstellung anwenden₉ wobei das Sauerstoffatom zuvor entweder an der Seitenkette oder am Triazin befindlich Bein karau Spezielle Beispiele für solche Verfahren sind

1) die Umsetzung eines Halogenids mit einer Hydroxylverbindung, gegebenenfalls in Gegenwart von Alkalien, wie verstehend beschrieben wurden und .

2) die Umsetzung eines reaktionsfähigen Esters, wie eines SuIfon säureesterSpinit einer Hydroxylverbindung.

Gemäß einer Ausführungsform des Verfahrens der Erfindung bringt man eine Verbindung der all.gemeinen Formel VI

R₁- R£ '- CIi *» CH₂ (VI)

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in der R₁ die vorgenannte Bedeutung hat und R£ dem. Rest R₂ (all=- geraeine Formel I) entspricht, Jeöoöh 2 C-Atome weniger aufweist, mit dem Oxytriazin der allgemeinen Formel XIII zur Umsetzung. lach einem abgewandelten Verfahren können die Verbindungen der Erfindung hergestellt werden _s indem man zunächst das Gxytriazin der allgemeinen Formel XIII in Gegenwart von Salzsäure mit Formaldehyd zu einer Verbindung der allgemeinen Formel VII

Gl - GH₂ - O -ff 1Ϊ' - . (VII)

³Y- 4

umsetzt und danachT.die Verbindung der allgemeinen Formel VII mit einer Verbindung der allgemeinen Formel VIII

R₁ - Rg.Kg,Halogen (VIII)

in der Rp dem Rest R~ (allgemeine Formel i) entspricht₉ jedoch 1 C-Atorn weniger aufweist, zu"Verbindungen der allgemeinen Formel IX

CR₂ - 0 - Uv / ff

B5.e Terbindungen der allgeneiaen Formel Il sind mit ij^Tigon dor alli^^olnfiiri Foriüei ϊ ieent

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ORIGINAL

. - 12 ~

In einem weiteren abgewandelten Verfahren können "bestirnte oxysubstituierte Verbindungen, der Erfindung hergestellt werden,

ein
indem man entsprechend substituiertes Äthylenoxyd mit dem Oxy-

triaain der allgemeinen Formel XIII nach der Gleichung 1

R - CH« -OH- CH₀ + HOTr-JR.. - CH„~CH - CHs-OTr (1) ¹ - ^ "\ / 12, 2

^A0 OH

umsetzt_s wobei Tr ein Rest der allgemeinen Formel X

ist

Die Umsetzungen des vorgenannten Typs können leicht entweder unter Verwendung des Oxytriazins der allgemeinen Formel XIII oder eines Triazine mit einer bereits vorhandenen Teil-Seitenkette als Aus gangs verbindung durchgeführt werden, obwohl in ei*> Ψ nigen Fällen ein solches oineTPeil-Seit.enkette aufweisendes Triazin zunächst aus dem Oxytriaain hergestellt sein kann»

Eine weitere Abwandlung des Verfahrens der Erfindung besteht darin, daß man ein substituiertes Biguanid der allgemeinen Formel XI = .

0-~ WH ■=· C - BH«

" iS " - ■■ -■ "■ ■■■■

im (χι)

ffYf -^; 0-t Γι;. ^) f^ fj ^T) 'T) "'■(] /?,

ORIGINAL

13 - .'..■-.■'

in der Rg einen Rest tierallgemeinen Formel IV oder einen bedeutet, der in einen Rest der allgemeinen Formel- IV umwandelbar ist, in Gegenwart eineis sauren Katalysators mit einer Carbonyl verbindung der allgemeinen Formel XII

'- R^ (XII)

in der R, und R* die vorstehend angegebene Bedeutung haben, zu einer Verbindung der allgemeinen Formel XIV .

^R6 "^HS/ (XIV)

umsetzt und nötigenfalls den Rest R*. zu einem Rest der allge~ meinen Formel IV umwandelt_s sowie gegebenenfalls das entsprechende Salz herstellt»

Die im Verfahren der Erfindung als Katalysator eingesetzte Säure ist vorzugsweise eine starke Saure, wie Salz- oder Ameisensäure₀ En wird mindestens 1 Hol Saure pro Mol Ausgangsverbindungen eingesetzt. Die umsetzung kann in einigen Fällen ohne L'dsungs- oder Verdurmungsmittelzttsatz durchgeführt werden--,, vorzugsweise wird jedoch ein inertes Lösungsmittel₉ wie ein niederer nliphatischer Alkohol, Z₀-B-* .Methanol* ..eingesetzt, .

Wenn Br

Diguaniü uejc ull&viuvktmu #\,Zm&X &I «*ctr '^eeiellerea- allgömeinen

fonael XIa - - ------ . "

- R-, R₀OKH -C- KH- C - NH₀ (XIa)

■·;■■■■..■■: μη NH . ■ - · ·■--

Dementsprechend betrifft die Erfindung auch die im vorgenannten Verfahren als Vorprodukte eingesetzten Verbindungen eier allgemeinen Formel XIa« Diese v/erden z,B_o durch Umsetzung eines BrO= mids der allgemeinen Formel RnRpBr mit Berizhydroxamsäure _t Überführung des Umsetawigsprodukts mit Säuren su einem Oxyamin der allgemeinen formel R-Jl₂OMH₂ und weitere Umaetaung dieses Oxy= amins.mit Dicyandiamid hergestellte

Man kann auch. Biguanide der allgemeinen Formel XI erfindungsge^ mass als Ausgangeverbindungen einsetzen, deren Rest Rg ein in einen Rest der allgemeinen. Formel IV umwandelbarer Rest ist* Rg kann Z₀B₀ ein Rest sein,, der durch Hydrogenolyse

in eine Hydroxylgruppe umwandelbar ist„ Man kann somü ein durch einen Rest Rc N-substituiertes !Triazin aus einem erit~ sprechend substituierten Diguanid herstellen und dieses-an---jQchliesseM durch Hydrogenolyse in ein Oxytriaasin der allgemein« Formel XIH . · ·

über führen ο "■"..'-..._.- . -..-..

Der Best Ii,- ist SoB₀ eine gegebenenfalls^ substituierte. Benzyl·»-. oxy·« oder äaphthylmethyloxygruppeo. Die /Hydrogenolyse kann mit Hilf® von Wasserstoff in Gegenwart eines Palladiunütatalysatorsu durchgeführt werden,,

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ORIGINAL

ν 15 - .

Das Oxytriassin der allgemeinen Formel XIII kann nach den verschiedensten "bekannten Verfahren z\m gewünschten substituierten Triazin "der allgemeinen formel I umgesetzt werden, wie auch bereits erläutert

Man erkennt ferner,, daß man die Seitenkette der allgemeinen Formel IT entweder -vor oder nach der Umwandlung des substituierten Diguanids der allgemeinen FormelXI in das substituierte Triazin der allgemeinen Formel XIV auch stufenweise aufbauen oder einführen kann.

Man kann die erfindungsgeraäßen Endprodukte in Form von Additionssalisen mit Snuren im Zuge der vorgenannten Umsetzung ohne getrennte Verfahrensstufe der Salsbildung erhalten, nötigenfalls, wird jedoch eine solche zusätzliche Verfahrensstufe, d_Ph_o eine Umsetzung der freien Base mit einer S^ure unter Bildung eines Salzes, durchgeführt.,, Aus den Sal sen können die freien Basen wiederum durch Behandlung mit Alkalien₉ wie Kalilauge, in Freiheit gesetzt und anschließend nach bekannten Verfahren in andere gewünschte Salse übergeführt werden„

Die Acylderivate der Verbindungen der allgemeinen Formel I können, wie erwähnt^ ebenfalls durch Umsetzung der Base mit Acylverbindungen hergestellt werden*

Die Erfindung betriffi; schließlieli die Iferwend^ng der fltmgs gemäß en Verbindungen aur !ferst @llim§ von.

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είORIGINAL

; . \- 16 - - ■■■■-..-..

die gegenüber Malaria wirksam sind und neben den erfindungsgemäßen Wirkstoffen ein pharmakologisch verträgliches Trägermaterial enthaltene -

Man kann die erfindungsgemäßen Verbindungen Z₀B₀ als Wirkstoffe zur Behandlung oder Prophylaxe der Malaria in der Humanmedizin verwenden*

* Die Verbindungen der Erfindung können oral, parenteral oder in Form von Suppositorien verabreicht werden; der orale Weg wird bevorzugte

Die Wasserlöslichkeit der Hydrochloride der erfindungsgemäßen Verbindungen xrad der meisten anderen Salse ist gering. Die Hydrochloride sind nicht hygroskopisch. Wenn Lösungen benötigt werden, muß man daher dem Wasser Löslichkeitsvermittier einverleiben_? nicht wässrige Lösungsmittel verwenden, "besser lösliche Salze b einsetzen oder stark verdünnte Lösungen herstellen«,

Spezielle Beispiele für oi:al verabfolgbare Präparate, die bevorzugt werden, sind unter Berücksichtigung der obigen iMir Lösungen gemachten Vorjm§^___Tabletten, Dragees, Kapseln, Sachets, Granulate, Pulver, Kaugummis, Suspensionen, Emulsionen und Lösungen. Besonders bevorzugte orale Präparate sind Tabletten und Kapseln«. Wenn dies möglich und erforderlich ist, können die Präparate auch Verdünnungsmittel, Bindemittel _s Disperglerungsralttel,

-';^a4fi/_ BADORiGINAL

flächenaktive Mittel, Gleitmittel, Dragiermittel, GeeehmackBmittel, Farbstoffe, Lösungsmittel\ Verdiökungmaittel, Suejienclier=* . mittel, Süßstoffe oder beliebige andere pharmakologisoh vertrag-» liehe Zusätse, wie Gelatine, Milchzucker, Stärke» Talcum, Magnesiumstearat, hydrierte Öle_s Polyglykole oder Sirupβ _ΰ enthalt ten„ Im lall Z₀B₉ von [Cabletten oder Kapseln'können die Präparate als vorgegebene Einzeldosierungen, im Fall von ζ_o B₀ Granula·= ten, Pulvern oder Suspensionen entv/eder als solche vorgegeisene T3in3elftosierungen oder auch in Packungen mit mehreren Einheiten» aus denen die geeignete Einzeldosis entnommen werden kann₉ auf den Markt gebracht werden. · \ ■'-'■-..-'.

In^ektionspräparate können wässrige oder nicht-wässrige Xösungen, Suspensionen oder Emulsionen in pharmakol©gisGh verträglichen' Flüssigkeiten, wie sterilem, pyrogen~£reiem Wasser oder parenteral verträglichen Ölen, oder Gemisclien mehrerer Pliissigkeiten sein, die Bakteriostatika, OxydationsinhiMtoren oder andere Konservierungsmittel, Puffer^-(vorzugsweise mit dem physiologischen ρττ-Bereich von 6@5 bis 7,0), gelöst© St©ffe_p"-»τη; Isdtonie der Lösung mit dem Blut herzustellen,""Verdickungsmittel, Suspendiermittel oder andere pharmakologiach- verträgliche Zusätze-, ©nthalten können». Solche InJektioB8präparat@ wer'dea- in ElB^©ldosi©~ rüngen» wie Ampullen oder Einwegspritzen-». ödtr in melire^ezi Sinhelten_P wie aXa Flasohenabflillungen^ aus-äea©ii. ftie-geeignete Bosio entnommen werden kanK₉ ©fl@s? als feste !teäpaxate &ä®t Κ®η&®η>-*>-trate, aus denen rasch Inä^tionspräparate hergestellt vierten ' -

kSnnen, in den Handel gebracht* Alle Xn^efctionspräparate werden voraugaweise sterilisiert» Suppositorien, die die Verbindungen der Erfindung enthalten, enthalten auch geeignete Trägermateria lien, ζ_βΒ, Kakaobutter oder Polyglykole*

Die Arzneipräparate, die aus den erfindungsgemäßen Verbindungen hergestellt werden können» enthalten' gegebenenfalls außer den üblichen pharmazeutischen Zusatzstoffen weitere therapeutische Mittel, insbesondere Malariamittel, wie Sulfonamide₀

Die Beispiele erläutern die Erfindung,, Beispiel 1

Ein mit einem- RiJhrer, Trotxftrichter und Kühler ausgerüsteter Kolben wird .mit · 137 g (I₀O 'MqI) Benshydroicamsäure und 1 _f 4 liter

(CremlBOh XKSj 95 '/> Äthanol und 5 1» Methanol) Gemisch I *M c So/beschickt j, und das erhaltene Gemisch wird, .bis ssra vollständigen Lösung gerührt» "Darai wird eine Lösung von 40 g (1₉.O Mol). Hatriumhydroieycl" in 100 ml Wasser smgesetst» wobei das Gemiscii gründlich, gerührt v/ird_o- 2w diesem Zeitptsnkt kann das Hatyiumsalz der

werden 170 β (120 ml) BenssyXbroinid' innerhalb von 45 Minuten ' ■ ' 009 8-36/221 4 .;...■■ -- ■ -

ά ^a BADORiGlNAL

tropfenweise zugesetzt-, wobei das (Jemisch allmählich klar wird und wonach lediglich eine geringe Menge anorganischen Materials ungelöst surüclcbleibto Vorzugsweise läßt man die. Reaktionsmischung 3 Sage "bei Raumtemperatur stehen« Durch 1 bis 2 Stunden langes Kochen unter Rückfluß erzielt man etwas geringere Ausbeuten«,

Das Lösungsmittel wird dann unter vermindertem Druck entfernt_g und der ölartige Rückstand wird in Jithylacetat gelöst und mehrmals jnit Wasser gewaschen,, Der !lösungsmittelextrakt wird über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft„

Der feste Rückstand wird mit jtther angerieben und zum gewünschten Ben!zylben53hydro3camat (C₆H₅CGNHOCH₂GgH₅) vom Ep₀ 100 bis

102⁰C aufgearbeitet« ·

170 g Benzylbenshyöroxamat werden in 500 ml Meltianol gelöst und mit 165 ml konzentrierter Salzsäure versetzt. Das erhaltene Gemisch viird 3 Stunden lan£ unter Rückfluß gekocht-, heiß filtriert und. zur Kristallisation gebracht,, Die durch Filtration gewonnene feste Substanz wird mit Äther gründlich gewaschen, bis kein Geruch nach Benjsoesäuremethylester mehr erkennbar ist,

Ausbeute an Amino-oxymethylbenzol-hydrochlorids 120 % erste Fraktion vom Sp* .227"ble 23O⁰C (yersehlo.seenes

983 67 2214

BAD ORIGINAL

■-■- 20 - :. . ■..-'■;

Schmelzrohr); nach Konzentrierung der Mutterlaugen und Behandlung mit ither erhält man eine weitere Fraktion (20 g) vom Pp₀ 220 Ms 225⁰C (verschlossenes Schmelzrohr). Die Gesamtausbeute beträgt 140 g (etwa 90 fa der iPheorie)„

97, 5 g Amino-oxymethyl^benzol-hydrochlorid und 51»4 g Dicyandiamid werden unter Rühren und Erwärmung in 300 ml Geraisch I_eM_oS_o gelöst. Das erhaltene Gemisch wird 3 Stunden lang unter Rückfluß gekocht, gegebenenfalls filtriert und anschließend unter vermindertem Druck eingedampft.. Der ölartige Rückstand wird in Wasser gelöst und unter Rühren mit etwa 6 η wässriger NaOH behandelt. Die sich abscheidende Diguanidbase verfestigt sich beim Abkühlen und wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen und getrocknet,,

Die Ausbeute an Benzyloxydiguanidbase beträgt 95 bis 10Og (80 £ der Theorie); Fp. 98 bis 100°C.

52 g BenKyloxydiguanidbase werden in 200 ml Gemisch 1.M₆S. gelöst und nacheinander mit 45 ml konzentrierter Salzsäure und ml Aceton versetzt_o Die Realctionsmischung läßt man vorzugsweise 3 Tage bei Raumtemperatur stehen, durch 2 bis 3 Stunden langes Kochen unter Rückfluß erhält man jedoch nur wenig niedrigere Ausbeuten. Im allgemeinen scheidet sich eine gewisse Menge Triaziri ab, die abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet wird.

Die Mutterlaugen "Vierden stir Trockne eingedampft, und der Rück«

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stand wird rait Aceton angerieben» wobei man eine feste weiße Substanz erhält. Diese Substanz wird isoliert, mit Wasser gewaschen und getrocknet.

Die G-esamtausbeute an 4i6-DiaminO-1 _>2°dihydro»2₉i2-diraethyl«1-ben3yloxy-1^3».5-tr:l;-azin-hydrochloridbeträgt 61 g (80 ?ί der Theorie); Pp. 204 bis 206°σ."

Eine Lösung aus 41 Gew..-»teilen 4,6-Diamino~1,2-dihydro-2 ,^«dimethyl-1-benzyloxy-1 ,3,5~iriazin-hydrochlorid in 320 Gew₀-teilen itJnanol und 220 &ew₀»teilen Wasser wird be3t Rauia-temperatur und ^v unter Atmosphärenöruck so lange mit Wasserstoff und Oy25 bis 1,0 Gewo-teil eines 10 ft Palladium enthaltenden Holzkohlekatalysators geschüttelt-, bis kein Wasserstoff mehr aufgenommen wird,, Der vorgenannte Katalysator besteht aus 90 Gew«-teilen mit Säure gewaschener aktiver Holzkohle und 10 "Sew»-teilea feinteiligem metallischem Palladium in adsorbierter l?orm_d. Bfr Kata* lysator wird anschließend abfiltriert und das FlXtrat wird zur TrocVene eingedampft* Man erhält 24,5 Gew_e«teile der reduzierten Verbindung vom ί*ρ. 23^ bis 2J5°C (^ereetewig);- 91« Tnr^indung (A) ist 4,6~Diaciino-l, 2-dihyd.ro-2, 2>äii&ethy 1<-I»oxy-1,3 _t-5-tri8Ätn-"

hvdrochlorido

Hach TJmkrietallisation der Verbindung, aus Äthanol erhält man HadeXn-vöm Fp_s 23T⁰G (Zersetinmg)■« Di© in-.diesem Belepiel. b@- scferiebene Sectakticra kann unter f@Twmanng sinse" Plat&nkataXysa« tors wie folgt durohgefühft' werden« -

/22t 4 '"

ΜΙΦ OBlGlNAU

■■"..- - ■ - 22 · '■■'■- "

Eine Lösung von 11 Gew»-teilen 4_f6-Diamino-1,2-dihydro-2_ί2-ai-' methyl-i-benzyloxy-i^^S-triasiin-hydroohlorid in 200 Gew.-teilei Methanol und 100 Gew,-teilen Wasser wird bei Raumtemperatur und Atmosphärendruck so lange mit Wasserdampf und Platin (iV)-oxyd geschüttelt, bis um 10 # mehr Wasserstoff aufgenommen worden sind,als theoretisch berechnet wurde_e Die Hydrierung wird dann abgebrochenj der Katalysator wird entfernt und das klare Filtra unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampfte Der feste Rückstand wird mit Aceton angerieben, und die reduziert© Verbin dung (A)wird mit theoretischer Ausbeute isoliert; Fp₀ ⁰ (Zersetzung),,

Eine Lösung vonΊ„93 g ^»ß
.oxy-1,3»5-triazin-hyrlxoChlorid in 25 ml Methanol wird nun mit einer Losung von 0,7 g "ΚΌΗ in 15 ml Methanol behandelt. Das Se« misch wird 20 Minuten lang unter Rückfluß gekocht und anschließend unter vermindertem Druck vom Lösungsmittel befreit,, Danach wird der Rückstand in Dimethylformamid aufgenommen und mit 3»0 ■3-(--3i"4~Diehlorphenyl).»propylbromid behandelt» Das erhaltene Gemisch wird 1 Stunde lang bei Raumtemperatur gerührt und danach bis zur Erzielung einer klaren Lösung vorsichtig erwärmt« Di© Lösung wird filtriert ₉ das FiItrat zur Srockene eingedampft vsää der Rückstand mit Aceton angerieben. Dabei werden 3"₉2. g einer weißen festen SuTösta»"· vom fp« -t90 bis .193⁰C isoliert,, Diese Substanz 'wird, mit Wasser gawaschen und aus Äthanol eiert, Die reine. Verbindung .(1 $7 g) weist einen Fp₀ von 203⁰C

. ■■ ■ 001836/2214 . "

ORIGINAL

auf und 1st das gewünschte 4_f6*-Diainino-1,2-dihydro^2_i2-dimethyl - (3 s 4-dichlorphenylpropylöxy)/-1, 3* 5~ triazin-hydrobroiniä ·

Beispiel 2

4»6-Diamino- 1,2-=>dihydrO"2 _s 2-dimethyl»1 -j( 6- ζ cyclohexyl) -hexyl-

Es wird 6-(Cyclohexyl)-hexylbrqmid hergestelltι indem (Cyclohexyl)-hexan·» 1=ol mit einem Geraiach aus 28 VoI_e-teilen 48-$igen . Bro-nwasserstoffs und 3 Vol.-teilen H^SO. behandelt. Das Reaktionsgemisch wird 6 Stunden lang unter Rückfluß gekocht, mit Wasser verdünnt und anschließend mit Äther öxtrahiert. Der Ätherextrakt wird nacheinander.mit Wasser, verdünnter ITatrimnbicarbonatlösung und wiederum mit Wasser gewaschen und danach über Magnesiumsulfat getrocknet. Hach der Filtration und Entfernung des Lösungsmittels v/ird der Ölartige Rückstand unter einem Druck von 1 Torr destilliert,, Die im Temperaturbereich von 112

ο 2¹^

bis 114 C siedende Fraktion 1st das gewünschte

7,5 g "des vorgenannten Bromide-"'werden nun mit jenem Anteil der entsprechenden Base zur Umsetzung gebracht, die aus 5,8 g

416-Diamino-1_B 2-dihydro-2 j, 2~dimethyl«-1™oxy-1,3,5°° triazin-hy drohe schrieben
Chlorid und 2_S1 g KOH'„wie / erhalten wurdeo Das Reaktions» gemisch wird 6 Stunden lang unter Rühren auf Temperaturen von 90 bis 10O⁰C erhitzt, Kach der Aufarbeitung in der vorstehend

009836/2214

D ORIGINAL

erläuterten Weise erhält man 5,0 g der gewünschten Verbindung vom Ip. 203⁰C.

Beispiele 3 bis 41

Die in Tabelle I angegebenen Verbindungen werden nach ganz ähnlichen Verfahren wie dem in Beispiel 2 beschriebenen hergestellt,

- .	Bei- _s spiel 1	- Tabelle I	■ ^R3	R^ Salz	216
	3 3,4-Cl₂C₆H₃		GH,	GH₃ HBr	203
4 3.4-Cl₂O₆H₃	R₂	CH^	CH₃ HBr	210
5 4-ClC₆H₄ ■	I riTT S \ \-il\r\ J r\	CH,	CH₃ . HBr
*(Π1Ι \*
<CH₂)₂

6 OiHc CHCl.CHCl.CHo CH-. CH*- HBr 187

7" ■ 4-NO₂CgH^ (CH₂)^ CH₃ .CH^ HCl 206

8 N-P.yr-?:oHayl Ca(^H,)CHg CH₃ CK^ HCl 183-^85 9 H¹-}yiethyX-Ii"piperaiiiiylCH(CH_T)CH₂ CII^ CH₃ 1ICI 153-155

10 4-C1 C₆H₄ (CH₂ >₅ CH₃^H₃ HBr 190-192

1-1 Cyclohexyl CCHg)₆ CH₃ UH₃ HBr 203

12 CyclphoxyX 7 ~ (CHg)₆ -(GH₂)^ HBr 225-226

^)₄ CI^ CH₃ HBr 225

009836/22 1 A

ORIGINAL

Ports. Tabelle I

Bei- „ spiel ^K1	_Wi_äyi	Rp	R₃	^R4	Salz	193
14	Cyclohexyl	^cIyI(CHg)₂		CH- 3	HCl	200
15	Cyclohexyl	(CH₂),	CH₃	CH- 3	HBr	186
16	2,6-Cl₂C₆H₃	(CHg)₃	CH₃	CH₃	HBr	242
17	2.4Hd₂O₆H₃.	(CHg)₃ .	'(CHg')		HBr	216
18	3,4-Gl₂C₆H₃	CH(CH₃)	CH- 3	CH₃	HBr	201
19	3,4^I₂C₆H₃	CK(CH₃)	CH₃	GH,	HBr	214-216
20	2,4-Cl₂C₆H₃	CH(CH₃)		CH₃	HBr	209-210
21	2,6-ClpC₆n₃	GHCC₂H₅)	CH, 3	CH- ■ 3	HBr	201-202
22	2,4-Cl₂C₆H₃	CH(C₂H₅)	CH,, 3	CH₃	HBr	185-= 187
23	2,6-Cl₂C₆H₃	CH(C₂H₅)	GH- 3	CH₃	HBr	188-190
24	3,4-Cl₂C₆H₃	GH(C₂H₅)	H	C₂H₅	HBr	185-187
25	2,4-Cl₂C₆H₃	CH(C₂H₅)	H	C₂H₅	HBr	213-215
26	3,4-Cl₂C₆H₃	CH(CH₃)	H	C₂H₅	HBr	225-227
27	CH(CH₃)	H	CH₃	HBr	225~227
28	CH(CH₃)	H ·	CH₃	HBr

29 2 _δ 4""Gl₂C₆H₃ CH(CH₃) H C₂H₅ HBr 188-190

009836/22U

Forte. Tabelle I

Bei» _ ■'-■■■ spiel ^kt «₂	2,6-Cl₂CgH₃ CH(CH₃)	R₃ R₄.	Salz	Pp₀ ⁰G
30	2-Benzimidazolyl (CHg)₃	H C₂H₅	HBr	217-219
31	5,₅-(0H₃)₂.Ph_Snyl (OH₂),	CH₃ GH,	2HBr 1H₂O	246-247
32	^-Phenyl (OH,),	OH₃ Uli,	HBr	233-235
33	N-Phthaliiriido ( GH₃) ₂	/^(TT /^TT VjXiey WXX»	HBr	215
34	N-1,2,3i4».-Tetrahydro-y_CH ^ isochinoline¹ *· .'2-'2		HBr	201-203
35	Cyclohexyl (CH₂).		2IiBr'	ca. 100
36	3-GF₅-Phenyl (CHp)₅	CH₅ CH₅	HBr	196-198
37	i-Iaphthyl ~ (°^H2^2	On₅ L-U₅	HBr	185.
38	OXl₅ OiI₅	HBr	220-222

39 3i4-Clg-Phenyl CH-CH-CH₂

CH, CH_ HBr 209

3 ?

40 1-.Cl-2-M&.phthyl

(CH₂)₃

CH- CH- HBr 194-196

41 2,4-Cl₂-phenyl CH=CH-CH₂

ΌΗ- CH, HBr 190-191

009836/22 1 4

BAD ORIGINAL

Beispiel 42

1-Ü3=' (3-«4«dichlorphenyl~

propyl05cy)/-1

Eine Lösung γοη 13_S7 g BenEhydrosmmsaure in 100 ml Methanol wird unter Rühren mit einer Lösung fön 4_s0 g NaÖH in 10 ml Wasser versetzt _o Anschließend werden 26^8 g 3-(3_i4^Dichlorplienyl)~propyloxy broraid unter Rühren 3uge$ropft₉ und. das Gemisch wird anschliessena 3 Stunden lang unter Rückfluß geScochta Danach wira das Lösungsmittel abgedampft unu aer erhaltene Rückstand wird in Wasser gelöst una danach mit Üthylaöetat extrahiert₀ Der Äthylacetatextrakt wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft» Man erhält ein "blaBgelbes viskoses Öl_f in dem sich langsam Kristalle bilden» Das gewünschte Benzhydroxai/.at wird durch Anreiben dieses Öls mit Äther und Filtration isoliert ♦ Dabei erhält man eine weiße feste Substanz_β aus der die reine Verbindung aureh Umkristallisation aus Äthanol gewonnen werden kann,

16 g 2 g 3-(3 9 4-Dichlor-phenyl j-propylbenahyaroxamat werden nun mit ßinem Gemisch aus 120 ml Methanol und 40 ml konzentrierter SaIs;-aäure 2 Stunden lang unter Rückfluß gekocht₀ Das Reaktionsgemisch v;ird anschließend filtriert und unter vermindertem Druck eingedampft_o Der erhaltene Rückstand wire ruit.Äther an^erieüen, filtriert und gut mit Äther ge\mschen₀ Man erhält 12_g8 g 3^(3^4-Dichiorphenyl)-propyloxyamin-hTdrochlorido Diese Verbindung wjrö nun Rppieinnnm mit 6_B3 g■ Dicyaadiamid in 10 ml'.Äthanol gelöst imä das erhaltene Gemisch wird 3 Stunden lang unter Rück-

009836/221A

-: ■ - 28 - ■-.'■■■■■ . ^;

fluß gekochte Danach wird das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck zvLT Trockene eingedampft und der erhaltene Rückstands, eine gummiartige Substanz _t wird in Wasser gelöste Die erhaltene wässrige Lösung wird mit 4n ITatr. onlauge alkalisch gemacht₉ wobei sich ein Öl abscheidet _? das langsam fest wird,, Die feste Substanz "wird" abfiltriert, gut mit Wasser gewaschen und in einem Vakuumexsiccator getrocknet. Die cremefarbene Verbindung ist das 5-(3*4· 3ichlorphenyl)-propyl6xydiguanid₀ Bei längerer Lichteinwirkung färbt sich die Verbindung dunkel«, Aus dem Rohprodukt kann die reine Verbindung durch Umkristallisation aus einem Gemisch von-Äthylace-tat und Benzin erhalten werden»

1582 g reine Verbindung werden nun in 50 ml Methanol gelöst und nacheinander mit 8_f6 ml konzentrierter Salzsäure und 50 ml Aceton versetzt. Das erhaltene Geraisch wird. 3 Stunden lang unter Rückfluß gekochtj anschließend filtriert und danach unter vermindertem Druck Kur Trockene eingedampft_β Der erhaltene Rückstand

- wird mit Aceton angerieben_?und. wird filtrierte Die erhaltene

weiße feste Substanz wird gut mit Wasöer gewaschen, getrocknet und aus Äthanol umkristallisiert_o Man erhält die gewünschte Verbindung von ,Ip₀ 235 - 2j56°C (Zersetzung)»

009836/22U

Beispiel 45

Acy!derivate von J₁, B^Piaioino^I » 2-diliyd.ro-2 »2~diuietny l~x-Z3~C3»4° di'chlorphenylpropyl oxy)7~1„5 ,- 5-triazin

a) Diacetyiaeriyat . 1,Og des obigen Triaains wird, mit 10 ml frisch destilliertem Essigsäureanhydriü 5 Minuten lang, auf einem Dampfbad erhitzte Das überschüssige Essigsäureanhydrid wird anschliessend abgedampft und der erhaltene Rückstand v/ird in Äthylacetat gelöste Dann se tat man Benzin_s das im QJetiiperaturbereich von 40 - 60⁰C siedet _t hinzu und bringt'das G-emisch unter Kühlen zur Kristallisation. Man erhält C,5 g Diacetylderivat vom Pp, 125⁰Co

Bei der üinkristallisation aus einem Gemisch aus Ithy.lacetat und Benzin (Kp* 40 - 60 C-) bleibt der Schmelzpunlct konstant<.

b) Tetraacetylderivat .

IpO g des obigen Triazine werden mit 5 ml Triäthylamin und .10 ml frisch destilliertem Essigsäureanhydrid 70 Stunden lang bei Haumteiü^eratur gerührtό Anschliessend wird das Heaktionsgemisch auf Eis gegossen, eine Stunde lang gerührt und danach mit Äthylacetat extrahiertο Die Athylacetatextrakte werden mit Wasser gewaschen, über i-iagnesiumsulfat getrocknet, mit Aktivkohle behandelt und durch Eindampfen vom Lösungsmittel befreite Der Rückstand wird aus einem Gemisch von Äthylacetat und Benzin (Kp₀ 40 - 6G°C) umkristallisierte Die Ausbeute beträgt O₅ 4g; J?p* 84⁰Ca Bei noch maliger Umkrißtallisation aus dem vorgenannten Gemisch betragt der Schmelzpunkt Ö5°C_O ·

09836/2214

2g0 g des oMgen Triazine werden mit 1Og Benac β.säurearmyUriel 30 Minuten lang auf einem Dampfbad erhitat_o Anschließend wird das 'Reaktionsgemisch abgekühlt und mit Äther- angerieben„ Man erhält eine weiße feste Substanz von Pp. 128 - 130"C

00 9 836/22 14 ■"-■ &&_: ÖRK3JNAL

Claims

P at e η ΐ a η s ρ r Ü c h e

1 sS-Mhydro-i _E3₈5'»"'criazin=Derivate der allgemeinen Formel I. ... . .-

i». der R^ einen gegebenenfalls substituierten aromatischen oder .heterocyclischen Rest oder ■ nicht~aroßiatischen carbocyclischen C_v^g-Kohlenw.a a Berstoff rest bedeutet,, R^ einen gegebenenfalls substituierten !zweiwertigen aliphatischen Cg .. g—Kohlenwas·=* serstoffrest bedeutet und R^ ein Wasserstoffatorn oder ebenso wie R_A ein Alkylrest mit 1 bis 4 C-Atomen ist oder R^ und R. gemeinsam mit dem 2~C-Atom des Triazinringe zu einem SpiroGycloallcyl·=· oder Hieder-fillcyl-apirocycloalkylrsst verknüpft sind, sowie ihre Salze und Acylderivatej, mit der Maßgabe ₉ daß₉ wenn R« ein

nicht-substituierter Rest ist,-" R₄ keine nicht-substituierte Phenyl- . ' ■ . '

gruppe ist_B sowie daß,., wenn Rp eine Ithylengruppe iet^ R. Iceine

iät₀

2 ο Verbindungen nach Anspruch 1_? dadurch gekennzeichnet s daß R<j eine gegebenenfallB substituierte Phenyl- oder Kaphthylgruppe ist«

009836/221 A

■ ■-.'-'■■■■ ' - 52 - " .;·■■■■ .

3o Verbindungen nach Anspruch 1 oder 2, dadurch ge=» kennzeichnet ₈ daß Rj, durch mindestens ein Halogen« atom₈ vorzugsweise Chloratom, substituiert ist*

4 c VerMndungen nach Anspruch 1 bis 3₉ dadurch g e — te en η se ich η e t _s- daß H« ein gesättigter alipha tischer Eohlenwasserstoffresti, vorsugsweise ein unverzweigter Cp^o⁰ AI-» ist₀

5 ο Verbindungen nach Anspruch 1 bis 4·? dadurch ge -k e η η ss e lehnet „ ■ daß die Reste R- und Κ_Λ Methyl gruppen sindο/

chlorphenylpropylo^y )^j-»1₈ 5* S-triazin-hydrobromid.

7o Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch g e kennzeichnet t daß Rj ein gegebenenfalls substituierter. W heterocyclischer Rest, ein gegebenenfalls substituierter C„ „-Cycloalkylrest oder ein Arylrest ist, der substituiert oder in jenem Palle, wenn Rg substituiert ist₉ substituiert oder nicht substituiert ist, und R« einen zweiwertigen, unverzweigten oder verzweigten aliphatischen G**g-Kohlenwasserstoffrest bedeutet, •der gegebenenfalls durch, eines oder mehrere Halogenatome und/ oder eine oder mehrere Hydroixy!gruppen und/oder eine oder mehrere Metaoxygruppen substituiert iat»

009836/221A " '

BAJ>

8o Verfahren zur Herstellung, ,der Verbindungen nach Anspruch

1' Ms I₉ dadurch gekennzeichnet ₉ daß man ein Triazin der allgemeinen Formel II

BH₂

N κ ■. (Ii)

H-

in der Y* einen reaktionsfähigen Rest "bedeutet, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III umsetat

R₅Y₂ . (Ill)

in der Y« einen Rest darstellt, der die Umaetzbarkeit der Verbindung der allgemeinen Formel III mit Y,. zu einem Rest der allgemeinen Formel IV .

R₁R₂O- (IV)

in der R-. und R„ die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, oder zu einem Rest gewährleistet _t der in einen Rest der allgemeinen Formel IV umwandelbar ist, und nötigenfalls diesen Rest zu einem Rest der allgemeinen Formel IV umwandelt ₉ sowie gegebenenfalls das entsprechende Salz oder Acylderivat herstellt₀

9ο Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet , daß Y^ und Yg Hydroxylgruppen oder deren Derivate sind, mit der Maßgabe, daß mindestens einer der Reste Y^ und Y₂ ein zur Brückenbildung befähigtes Sauerstoffatom auf-

009836/22U " §AD ORIGINAL

weist.

1O₀ Verfahren nach Anspruch 9₉ dadurch g e. k e η η - . , ζ e i c h η e t ₉ daß Y* eine Hydroxylgruppe und Y„ ein Chlor-= Brom-= oder Jodatom ist₀ -

11 ο Verfahren nach Anspruch 8 bis 1O₉ dadurch ge = kennzeichnet ₉ daß R,- (Formel III) ein Rest R^R«»: - is to

12o Abwandlung des Verfahrens, nach Anspruch 8 zur Herstellung der Verbindungen' nach Anspruch 1 bis 7? dadurch g e «'--. kennzeichnet , daß man ein substituiertes Biguanid der allgemeinen Formel XI

R*. - NH - C - HH - C - NH₀

⁶ Il It ² (χι)

NH NH

in der Rg einen Rest der allgemeinen Formel IV oder einen Rest W bedeutet, der in einen Rest der allgemeinen Formel IV umwandelbar ist ₉ in Gegenwart eines sauren Katalysators mit einer Carbonylverbindung der allgemeinen Formel XII

R, ■ - CO - R, (XII)

in der R- und R. die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben ₉ zu einer Verbindung der allgemeinen Formel XIV

009836/22U BAD ORIGINAL

•umsetzt und nötigenfalls: dea Seat E> zu einem Rest der allgemeinen Formel IV timwpndelt_B sowie gegelenenfalls das entspreeilende Salz oder ÄcvlöeriTrat herstellte

13 ο Verfahren nach Anspruch 1:2* dadurch g e fe e η η ~ ·

2 eich π e t ₈ daE man als Katalysator eine; stsecKe Säure verwendet und die TJmsetsrang; in Gegenwart eines inerten Eosnngs- oder Verdünnnngsmitteis h

14 ο Verfahren nach» Anspruch t2_9: dadurch¹ g e fc e η η ~ ζ e 1 c h π e t , daß der Eest Rg des substittiierten Diguanids der allgemeinen Formel XX ein in eine Hydroxylgruppe umwandelbarer Eest ist und daß man demgemäß· .

a) eine Verbindung der sllgemeinen Formel XI^ herateilt, Tj) den Rest Rg dieser Verbindung in eine Hydroxylgruppe umwandelt und
c) das dadurch erhaltene Oxytriazln der allgemeinen Formel XIIl

HO« N ^H "■,-;■-■-■ (XIII)

mit einer VerMndung der allgemeinen Formel XV '

R₁H₂Y^' (XV)

in der Y₇. einen reaktionsfähigen Rest bedeutet_s zur TJmsetzung

bringt, -■■-.

00983 &/2214 , ; : '

15 β Verfahren nach .Anspruch 14-p d a du r eng e k e η η ζ e i c h η e t„ dass man die Umwandlung des Restes Rc in eine Hydroxylgruppe gemäss (b) mittels Hydrogenolyse durchführte

16 ο Verfahren nach Anspruch 14-, dadurch g e k e ή η -

ζ e i c h η e t_p dass Rg eine gegebenenfalls substituierte Benzyl oxy» oder Naphthy!methyloxygruppe ist ο

17o Verfahren nach Anspruch 15 oder 16, dadurch g e -

man
k e η η ζ e i c h-n e t _P dass/die Hydrogenolyse mit Hilfe von

Wasserstoff in Gegenwart eines Palladiumkatalysators durchführto

18ο Verfahren nach Anspruch 8 bis 17, dad ure h g e kennzeichne t, dass man als. Acylierung eine Acetylierung durchführt.

19 ο Verwendung der Verbindungen nach Anspruch 1 bis 7 zur Herstellung von Arsneipräparaten, die zur Behandlung oder Verhütung von Malaria dienen. I

2Oo AusführunfaSforai nach Anspruch 19* g e k e η ή ζ e ic h ■"" — net durch die Verwendung zur Herstellung von Arzneipräparäten ψ unter gleichzeitiger Verwendung weiterer Malariamittel$, vorzugsweise von Sulfonaiaiden·

Substituierte Diguanid^ier allgeweinen Formel XIa

NIi -C-

NH ' ^A <^Xia>

in der R₁ und Ji£ die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben.

009836/22 14

BAD ORIGINAL