DE1670282B2 - Antidiabetisch wirksame hydrindensulfonylamino-pyrimidine sowie verfahren zu deren herstellung - Google Patents

Antidiabetisch wirksame hydrindensulfonylamino-pyrimidine sowie verfahren zu deren herstellung

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DE1670282B2 DE1967B0095111 DEB0095111A DE1670282B2 DE 1670282 B2 DE1670282 B2 DE 1670282B2 DE 1967B0095111 DE1967B0095111 DE 1967B0095111 DE B0095111 A DEB0095111 A DE B0095111A DE 1670282 B2 DE1670282 B2 DE 1670282B2
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    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/69—Benzenesulfonamido-pyrimidines

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Description

Aus der DT-PS 1147 948, den GB-PS 913 716 amino-Rest tragen, sich durch eine besonders starke und939608unddenBE-PS609270,622085,622086, 15 und langanhaltende antidiabetische Wirkung aus-
6 37 083 und 6 64 178 sind substituierte 2-Benzolsulfonylaminopyrimidine mit blutzuckersenkender Wirkung bekanntgeworden. Es wurde nun gefunden, daß Hydrindensulfonyiamino- pyrimidine, die einen Acylzeichnen.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind daher Hydrindtnsulfonylamino-pyrimidine der allgemeinen Formel I
SO2- NH —< >—R2
NT
A—CO
-νηΌ0
S(O)nCl
(H)
in der A die oben angegebene Bedeutung hat und η die Zahl O bis 2 ist, mit einem 2-Amino-pyrimidin der allgemeinen Formel III
(IH)
30
in der A einen gegebenenfalls in 5-Stellung durch eine Methyl-Gruppe, ein Chlor- oder Bromatom substituierten 2-Mcthoxyphenyl-Rest, einen 2-Äthoxy-5-chlorphenyl-Rest oder einen /i-Phenyläthyl-Rest, R2 einen Alkyl-Rest mit 3—4 Kohlenstoffatomen oder einen Alkoxy-Rest mit 2 bis 3 Kohlenstoffatomen, und R3 ein Wasserstoffatom oder eine Methyl-Gruppe bedeutet, deren physiologisch verträglichen Salze, ein Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Substanzen und Arzneimittel, die aus den erfindungsgemäßen Verbindungen und üblichen Trägerstofien bestehen.
Das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel 1 ist dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise entweder
a) eine Verbindung der allgemeinen Formel Il
b) ein Hydrindensulfonyl-guanidin der allgemeinen Formel IV
A— CO
/W
—NH-/ T J
SO2-NH-C
(IV)
in der A die oben angegebene Bedeutung hat, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel V
in der R2 und R3 die oben angegebene Bedeutung haben, umsetzt, wobei gegebenenfalls nachträglich zum Sulfonamid oxydiert wird, oder
r* /
bzw.
Il I I!
O R2 O
ν- ν, rl ν-- 1V3
(V)
O R,
in der R2 und R3 die oben angegebene Bedeutung haben und Z bzw. Z' Wasserstoffatome oder Alkoxy-Gruppen vorstellen, oder deren funktioneilen Derivaten umsetzt, worauf man anschließend die gegebenenfalls in 4- und/oder 6-Stellung hydroxylierten
Pyrimidine durch überführung in die Halogen-Verbindungen und anschließende reduktive Enthalogenierung in die gewünschten Pyrimidine überführt, oder
c) eine Verbindung der allgemeinen Formel VI
6o
SO2- NH -<
in der R2 und R3 die oben angegebene Bedeutung
H, N-
(VI)
haben, mit einem reaktionsfähigen Derivat einer Säure der allgemeinen Formel A—COOH umsetzt, wobei A die oben angegebene Bedeutung hat, oder
d) ein Sulfonamid der allgemeinen Formel VII
SO,—NH,
A—CO-NH
(VII)
in der A die oben angegebene Bedeutung hat, mit einem Pyrimidin-Derivat der allgemeinen Formel VIII
(VIII)
in der R2 und R3 die oben angegebene Bedeutung haben und T eine reaktive Ester-Gruppe oder eine niedermolekulare Trialkylammoni'Mngruppe bedeutet, umsetzt und die erhaltenen Verbindungen gewünschtenfalls in physiologisch unbedenkliche Salze überführt.
Die Umsetzung der Verbindungen Il und III wird zweckmäßig in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart einer Base durchgeführt, vorzugsweise Pyridin oder Trimethylamin. Man kann aber auch mit einem molaren Überschuß des Aminopyrimidins arbeiten, um den bei der Reaktion entstehenden Chlorwasserstoff abzufangen. Die anschließende Oxydation der Sulfenamide bzw. Sulfonamide erfolgt in üblicher Weise, z. B. durch Behandlung mit Wasserstoffperoxid, Kaliumpermanjianat oder Salpetersäure.
Die als Ausgangsverbindungen benutzten Hydrindensulfonyl-guanidine IV können z. B. durch Zusammenschmelzen der Hydrindensulfonamide mit Guanidincarbonat erhalten werden. Die Kondensation mit den .'-Dicarbonyl-Verbindungen V kann z.B. mittels Alkalialkoholat in Alkohol durchgeführt werden. Die /i-Dicarbonyl-Verbindungen werden hierbei in freier Form oder als funktionell Derivate, z. B. Acetale, eingesetzt, sie können aber auch im »Eintopfverfahren« nach V i 1 s m e i e r aus Aldehydacetalen oder Ketalen bzw. entsprechenden Enaminen, anorganischen Säurechloriden und Dialkylformamid hergestellt werden. Verwendet man an Stelle der Dicarbony! Verbindungen entsprechend substituierte Malonsäureester, Malonesteraldchyde, ,-i-Ketoester oder deren funktionell Derivate, so müssen anschließend die in 4- und/oder 6-Stellung des Pyrimidin-Rings befindlichen Hydroxyl-Gruppen mit Hilfe eines anorganischen Säurechlorids durch Chlor ersetzt werden, das sich dann reduktiv ζ. B. mit Zinkstaub leicht wieder entfernen läßt.
Die Acylierung der Verbindungen VI wird in üblicher Weise durchgeführt, z. B. durch Umsetzung mit den entsprechenden Säuren (oder rrit deren reaktionsfähigen Derivaten, z. B. mit Säurehaiogeniden), vorzugsweise in Gegenwart eines Säureakzeptors.
Als Ausgangsverbindungen der Formel VIII kommen insbesondere 2-Halogenpyrimidine in Frage; sie können z. B. durch Umsetzung von 2-Hydroxy-pyrimidinen mit Phosphoroxychlorid gewonnen werden.
Die erfindungsgemäße Kondensation mit den Hydrindensulfonamiden VlI findet bevorzugt in Anwesenheit einer Base, wie Kaliumcarbonat, statt. An Stelle der 2-Halogen-pyrimidine kann auch das entsprechende Trialkylammonium-pyrimidin mit dem Sulfonamid unter Austritt von Trialkylamin zu den Hydrindensulfoiiylamino-pyrimidinen umgesetzt werden.
Als physiologisch unbedenkliche Salze kommen insbesondere Alkali-, Erdalkali- und Ammoniumsalze in Frage, die in an sich bekannter Weise hergestellt werden, beispielsweise durch Umsetzung mit Natronlauge, Alkalilauge, wäßrigem Ammoniak bzw. den entsprechenden Carbonaten.
Vergleichsversuche
In den Versuchsbeschreibungen werden die folgenden Kurzbezeichnungen verwendet:
MH 48 = 2-(5-Chlor-2-methoxybenzamido)-
N-[5-propoxypyrimidinyH2)]-hydrinden-5-sulfonamid.
MH 50 = 2-(5-Chlor-2-methoxybenzamido)-N-[5-propylpyrimidinyl-(2)]-
hydrinden-5-sulfonamid.
He 577 = 2-(5-Chlor-2-methoxybenzamido)-N-[5-isobutylpyrimidinyl-(2)]-hydrinden-5-sulfonamid.
MH 55 = 2-(5-Chlor-2-äthoxybenzamido)-
N-[4-methyl-5-isobutyl-pyrimidinyl-(2)]-hydrinden-5-suIfonamid.
MH 49 = 2-(5-Brom-2-methoxybenzamido)-
N-[5-propoxypyrimidinyl-(2)>
hydrinden-5-sulfonamid.
MH 91 = 2-(2-Methoxy-5-methyI-benz-
amido)-N-[5-äthoxypyrimidinyl-(2)]-hydrinden-5-sulfonamid.
He 607 = 2-(o-Methoxybenzamido)-N-[5-isobutylpyrimidinyl-(2)]-hydrinden-
■ 5-sulfonamid.
He 625 = 2-(Hydrocinnamoylamido)-N-[5-isobutylpyrimidinyl-(2)]-hydrinden-
5-sulfonamid.
SH 717 = 2-Benzolsulfonamido-5-methoxyäthoxy-
pyrimidin.
He 430 = 4-(/<-2-Methoxy-benzamido-äthyl)-
N-[5-isobutylpyrimidinyl-(2)]-benzol-
sulfonamid
(bekannt aus BE-PS 6 64 178).
1. Die blutzuckersenkende Wirkung wurde am Kaninchen i. v. getestet, und zwar wurde jeweils die sogenannte Schwellendosis bestimmt, das ist die kleinste Dosis einer Substanz, mit der gerade noch eine signifikante Blutzuckersenkung (15%) hervorgerufen wird. Die Tiere wurden vor der Injektion 16 Stunden lang nüchtens gehalten. Für jede Dosierung wurden mindestens vier Tiere verwendet. Die Blutzuckerbestimmungen erfolgten stündlich nach Substanzgabe und wurden außerdem noch gegen ein Kontrollkollektiv, das mit Kochsalz in gleicher Weise behandelt wurde, in Beziehung gepetzt.
Substanz
MH 48
MH 50
He 577
MH 55
MH 49
Schwcllcndosis (mg/kg i. v.)
0,05
0,025
0,025
0,05
0,025
Fortsetzung
Substanz
MH 91
He 607
He 625
SH 717
He 430
Schwellendosis (mg/kg i. v.)
0,025
0,025
0,05
20
0,1
Wie aus der Tabelle ersichtlich wird, weisen die erfindungsgemäßen Hydrindensulfonylamino-Pyrimidine eine stärkere blutzuckersenkende Wirkung als das konstitutionsmäßig nahestehende Handelsprodukt sowie die strukturell verwandte Vergleichsverbindung aus der BE-PS 6 64 178 auf.
2. Die Toxizität der neuen Hydrindejisulfonylamino-pyrimidin-Derivate ist sehr gering. Die LD50-Werte von Verbindungen dieser Substanzklasse liegen im Vergleich zu der jeweiligen Schwellendosis sehr hoch. Zur Bestimmung der akuten oralen Toxizität wurde als charakteristische Verbindung der vorliegenden Anmeldung die Substanz MH 50 ausgewählt. Sowohl nach peroraler wie auch intraperitonealer Verabreichung von 1000 mg/kg dieser Substanz an Ratten sowie nach peroraler Gabe von 4,0 g/kg dieser Substanz an Mäuse trat kein Todesfall auf, somit gilt LD50 > 4,0 g/kg.
Die akute Toxizität für die Vergleichsverbindung He 430 wurde ebenfalls an der Maus nach oraler Verabreichung zu LD50 > 4,0 g/kg bestimmt.
3. Von der Verbindung MH 50 wurde zusätzlich die subchronische Toxizität in 14-Tage-Versuchen sowohl intravenös an Hunden als auch intraperitoneäl an Ratten bestimmt.
Subchronische intravenöse Toxizität
(14-Ίage-Versuch an Hunden)
MH 50 wurde in alkoholischer Lösung in einer Dosis von 0,5 mg/kg/Tag männlichen und weiblichen reinrassigen Beagle lmal täglich und 7mal wöchentlich 14 Tage lang verabreicht.
Die während der Versuchsdauer und nach Tötung der Tiere durchgeführten Untersuchungen ergaben folgendes:
Anzeichen einer toxischen Schädigung konnten bei dieser Dosis weder klinisch noch pathologisch-anatomisch nachgewiesen werden. Am Versuchsende war 24 Stunden nach der letzten Substanzangabe bei den männlichen Tieren eine Blutzuckersenkung von 20% nachweisbar. Die weiblichen Hunde verhielten sich wie die Kontrolltiere. Bei beiden Geschlechtern war eine mäßig-starke Degranulation der B-Zellen der Langerhansschen Inseln vorhanden. Die Degranulation war bei den männlichen Tieren etwas stärker als bei den weiblichen Tieren.
Subchronische intraperitoneale Toxizüätsprüfung
(14-Tage-Versuch an Ratten)
MH 50,mikronisiertaufTeilchengrößevon 1—6 μτη; wurde wachsenden weiblichen und männlichen Ratten des Stammes Sprague Dawley in der Dosierung von 0,5 mg/kg/Tag intraperitoneäl verabfolgt Eine gleich
große Kontrollgruppe erhielt das Lösungsmittel injiziert.
Die während der Versuchsdauer und nach Tötung der Tiere durchgeführten Untersuchungen ergaben:
MH 50 wird, in der Dosierung von 0,5 mg/kg/Tag intraperitoneäl gegeben, bei einer Laufzeit von 14 Tagen von der wachsenden weißen Ratte ohne toxische Schädigungen vertragen. Nach einer Laufzeit von 2 Wochen fand sich 24 Stunden nach der Injektion bei den weiblichen und männlichen Tieren eine Blutzuckersenkung um etwa 20%. Die B-Zellen der Pankreasinseln zeigen bei weiblichen und männlichen Tieren eine mäßige Degranulation.
Die subchronische Toxizität der Vergleichsverbindung He 430 wurde an Ratten mit 5 mg/kg und 20 mg/kg, am Hund mit 1 mg/kg und 5 mg/kg untersucht, wobei diese Dosen täglich peroral 4 Wochen verabreicht wurden.
Bei diesen Dosierungen wurden weder während der Versuchsdauer (klinisch-chemisch) noch nach Tötung der Tiere (pathologisch-anatomisch) irgendwelche Anzeichen einer toxischen Schädigung beobachtet.
Das ernndungsgemäße Verfahren wird an Hand der nachstehenden Beispiele näher erläutert.
Beispiel 1
2-(5-Chlor-2-methoxybenzamido)-N-[5-propoxypyrimidinyl-(2)]-hydrinden-5-sulfonamid
Zu einer Lösung von 1,23 g 2-Amino-5-propoxypyrimidin (Fp. 73 — 74° C) in 5 ml wasserfreiem Pyridin gibt man portionsweise unter Rühren und Kühlung 3,2 g 2-(5-Chlor-2-methoxy-benzamido)-hydrinden-5-sulfochlorid (Fp. 133 —135° C), läßt die Mischung über Nacht stehen und erhitzt danach 2 Stunden auf dem Dampfbad. Nach dem Abkühlen gießt man in 50 ml Wasser und saugt das dadurch ausgefällte Rohprodukt ab. Zur Reinigung wird es in verdünnter Natronlauge gelöst, mit Aktivkohle behandelt und mit verdünnter Salzsäure wieder ausgefällt. Danach wird aus Methanol umkristallisiert. Ausbeute: 3,1 g (75% d. Th.) 2-(5-Chlor-2-methoxybenzamido)-N - [5 - propoxypyrimidinyl - (2)] - hydrinden - 5 - sulfonamid vom Schmelzpunkt 122—124°C. Das zur Um-Setzung gelangte 2-(5-Chlor-2-methoxy-benzamido)-hydrinden-5-sulfochlorid (Fp. 133C C) erhält man durch Sulfochlorierung von 2-(5-Chlor-2-methoxybenzamido)-hydrinden; Fp. 124° C.
In analoger Weise erhält man die folgenden Verbindungen:
2-(5-Chlor-2-methoxybenzamido)-N-[5-propylpyrimidinyl-(2)]-hydrinden-5-sulfonamid
Zur Reinigung wird in verdünnter Natronlauge gelöst, mit Aktivkohle behandelt, mit verdünnter Salzsäure ausgefällt und aus Methanol umkristallisiert; Fp. 138° C.
2-(5-Chlor-2-methoxybenzamido)-N-[5-isobutylpyrimidinyl-(2)]-hydrinden-5-sulfonamid
Das Produkt wird in verdünnter Natronlauge gelöst, mit Salzsäure ausgefällt und anschließend mit heißem Äthanol extrahiert; Fp. 122—124" C.
2-(5-Chlor-2-äthoxybenzamido)-N-[4-methyl-5-isobutyl-pyrimidinyl-(2)]-hydrinden-5-sulfonamid
Das Produkt wird zur Reinigung in verdünnter Natronlauge gelöst, mit Aktivkohle behandelt und
709 508/476
mit verdünnter Salzsäure gefällt. Nach nochmaligem Umfallen liegt der Schmelzpunkt bei 105—108 C.
Das zur Umsetzung gelangte 2-(5-Chlor-2-äthoxybenzamido)-hydrinden-5-sulfochlorid (Fp. 60—65=C| wird durch Sulfochlorierung von 2-(5-Chlor-2-äthoxybenzamido)-hydrinden (Fp. 128° C) gewonnen.
2-(5-Brom-2-methoxybenzamido)-N-[5-propoxypyrimidinyl-(2)]-hydrinden-5-sulfonamid
Zur Reinigung wird das Rohprodukt in verdünnter ι ο Natronlauge gelöst, mit Aktivkohle behandelt, mit verdünnter Salzsäure wieder ausgefällt und aus Methanol umkristallisiert. Es wird anschließend nochmals in verdünnter Natronlauge gelöst und mit verdünnter Salzsäure gefällt; Fp. 133—134"C.
Das als Ausgangssubstanz verwendete 2-(5-Brom-2 - methoxy - benzamido) - hydrinden - 5 - sulfochlorid (Fp. 128—1290C) wird durch Sulfochlorierung von 2-(5-Brom-2-methoxy)-hydrinden (Fp. 121 —123'C) erhalten.
Beispiel 2
2-(2-Methoxy-5-methyl-benzamido)-N-[5-äthoxy-
pyrimidinyM2)]-hydrinden-5-sulfonamid
1,9 g 2-Amino-N-[5-äthoxy-pyrimidinyl-(2)]-hydrinden-5-sulfonamid werden in 3,0 ml 2 n-Natronlauge und 5 ml Wasser gelöst und tropfenweise mit einer Lösung von 1,3 g 2-Methoxy-5-methylbenzoylchlorid in 10 ml Methylenchlorid versetzt. Nach kurzem Rühren wird das Methylenchlorid abgedampft, mit Essigsäure angesäuert und die ausgefallene Substanz abgesaugt. Zur Reinigung wird in verdünnter Natronlauge gelöst, filtriert, durch Einleiten von Kohlendioxid gefällt, abgesaugt, nochmals in verdünnter Natronlauge gelöst und mit verdünnter Salzsäure wieder gefällt, abgesaugt und aus Äthanol/ Äthylenchlorid umkristallisiert.
Ausbeute: 2,0g (73% (LTh.), Fp.214—216CC.
Das als Ausgangsprodukt verwendete 2-Amino-N - [5 - äthoxy - pyrimidinyl - (2)] - hydrinden - 5 - sulfonamid (Fp. 232 C) erhält man durch alkalische Hydrolyse von 2-(Äthoxycarbonylamino)-N-[5-äthoxypyrimidinyI-(2)]-hydrinden-5-sulfonamid, Fp. 165°C.
Beispiel 3
2-(o-Methoxybenzamido)-N-[5-isobutylpyrimidinyl-(2)]-hydrinden-5-sulfonamid
Zu l,7g2-Amino-N-[5-isobuty!pyrimidinyl-(2)]-hydrinden-5-sulfonamid, gelöst in 10 ml wasserfreiem Pyridin, werden 0,9 g o-Methoxy-benzoyl-chlorid gegeben. Die Mischung bleibt bei Zimmertemperatur über Nacht stehen, wird dann eine Stunde auf dem Dampfbad erhitzt und nach dem Abkühlen in Wassergegossen. Die ausgefallene Substanz wird in verdünnter Sodalösung gelöst, über Aktivkohle filtriert und durch Zusatz von verdünnter Salzsäure wieder ausgefällt. Zum Umkristallisieren verwendet man Propanol/Wasser. Die Verbindung enthält 1 Mol Kristallwasser.
Ausbeute: 0,8 g (34% d. Th.), Fp. 107°C.
Das als Ausgangsprodukt verwendete 2-Amino-N - [ 5 - isobuty 1 - pyrimidinyl -(2)] - hydrinden - 5 -sulfonamid (Fp.235—24O0C) wird durch alkalische Hydrolyse von 2-(Äthoxycarbonylamino)-N-[5-isobutylpyrimidinyl-(2)]-hydrinden-5-sulfonamid (Fp. 160— 161°C) erhalten.
Beispiel 4
2-(Hydrocinnamoylamido)-N-[5-isobutylpyrimidinyl-(2)]-hydrinden-5-sulfonamid
2,3 g 2-HydrocinnamoyIamido-hydrinden-5-sulfonamid, 1,15 g 2-Chlor-5-isobutylpyrimidin und 0,9 g Kaliumcarbonat werden bei 1900C verschmolzen. Nach Umfallen aus verdünnter Sodalösung mit verdünnter Salzsäure und Umkristallisieren aus Essigester liegt der Schmelzpunkt bei 202—2040C.

Claims (3)

18 70
Patentansprüche: 1. Hydrindensulfonylarnino-pynmidine der allgemeinen Formel I
A—CO—N
in der A einen gegebenenfalls in 5-Stellung durch eine Methyl-Gruppe, ein Chlor- oder Bromatom substituierten 2 - Methoxyphenyl - Rest, einen 2-Äthoxy-5-chlorphenyl-Rest oder einen ß-Phenyläthyl-Rest, R2 einen Alkyl-Rest mit 3—4 Kohlenstoffatomen oder einen Alkoxy-Rest mit 2—3 Kohlenstoffatomen, und R3 ein Wasserstoffatom oder
A—CO—NH
SO2- NH < V-R,
R3
eine Methyl-Gruppe bedeutet, sowie de. en physiologisch unbedenkliche Salze.
2. Verfahren zur Herstellung der Hydrindensulfonylamino-Pyrimidine nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise entweder
a) eine Verbindung der allgemeinen Formel II
S(O)nCl
(H)
in der A die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat und η die Zahl O bis 2 ist, mit einem 2-Aminopyrimidii der allgemeinen Formel III
(III)
in der R2 und R3 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, umsetzt, wobei gegebenenfalls nachträglich zum Sulfonamid oxydiert wird, oder
in der A die oben angegebene Bedeutung hat, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel V
W I Il ο R2 ο
(V)
55
\^, K^, rl K^ K \
Il !I
O R2 O
in der R2 und R3 die oben angegebene Bedeutung haben und Z bzw. Z' Wasserstoffatome oder Alkoxy-Gruppen vorstellen, oder deren funktioneilen Derivaten umsetzt, worauf man anschließend die gegebenenfalls in 4- und/oder 6-Stellung hydroxylicrten Pyrimidine durch überführung in die Halogen-Verbindungen und anschließende reduktive Enthalogenierung in die gewünschten Pyrimidine überführt, oder
b) ein Hydrindensulfonyl-guanidin der allgemeinen Formel IV
SO2-NH-C
NH2
(IV)
c) eine Verbindung der allgemeinen Formel VI
141KXX
(VI)
in der R2 und R3 die oben angegebene Bedeutung haben, mit einem reaktionsfähigen Derivat einer Säure der allgemeinen Formel A—COOH umsetzt, wobei A die oben angegebene Bedeutung hat, oder
d) ein Sulfonamid der allgemeinen Formel VII
A—CO-NH
SO2-NH2
(VIl)
in der A die oben angegebene Bedeutung hat, mit
einem Pyrrolidin - Derivat der allgemeinen Formel VIII
(VIII)
in der R2 und R3 die oben angegebene Bedeutung
haben und T eine reaktive Ester-Gruppe oder eine niedermolekulare Trialkylammoniumgruppe bedeutet, umsetzt und die erhaltenen Verbindungen gewünschtenfalls in physiologisch unbedenkliche Salze überfuhrt.
3. Arzneimittel, bestehend aus Verbindungen gemäß Anspruch 1 und üblichen Trägerstoffen.
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