DE1445531A1 - Verfahren zur Herstellung von neuen antidiabetisch wirksamen Sulfonamiden - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von neuen antidiabetisch wirksamen Sulfonamiden

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DE1445531A1 DE19641445531 DE1445531A DE1445531A1 DE 1445531 A1 DE1445531 A1 DE 1445531A1 DE 19641445531 DE19641445531 DE 19641445531 DE 1445531 A DE1445531 A DE 1445531A DE 1445531 A1 DE1445531 A1 DE 1445531A1
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    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
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Description

Verfahren zur Herstellung von neuen antidiabetisch wirksamen
Aus der deutschen Patentschrift 1 147 949» den britischen Patentschriften 913 716 und 939 608, sowie den belgischen Patentschriften 609 27o, 622 085 und 622 086 sind substituierte 2-Benzolsulfonamido-pyrimidine mit blutzuckersenkender Wirkung bekannt geworden. Es wurde nun gefunden, dass Benzoleulfonylamido-pyrimidine, die im Benzolkern einen Amidoalkyl-Substituenten tragen, sich durch eine besonders starke und langanhaltende antidiabetische Wirkung auszeichnen.
Die vorliegende Erfindung betrifft die Herstellung von blutzuckersenkenden Sulfonamiden der allgemeinen Formel I
A-CO-NH-X ^ jf\ /"Λ
ψ >S0o-MH-f ^)-R1 (I)
in welcher X einen geraden oder verzweigten Kohlenwasserstoffrest von 1 bis 4 C-Atomen, A einen gegebenenfalls substituierten Alkyl-, Cycloalkyl-, Aryl-, Aralkyl- oder Aryloxyalkyl-Rest und R1 einen gegebenenfalls substituierten Alkyl-, Cycloalkyl-, Aryl-, Aralkyl-, Alkoxy-, Alkoxyalkyl- oder Alkoxyalkoxy-Rest bedeuten.
Die neuen Verbindungen können in an sich üblicher Weise hergestellt werden. Dabei kommen folgende Darstellungsmethoden zur Anwendung?
a) Umsetzung von Substanzen der allgemeinen Formel II A-CO-NH-X.
S(O)nCl
(II)
&09812/1050
-£- . H45531
in der A und X die oben angegebene Bedeutung haben und η die Zahl O bis 2 ist, mit 2-Amino-pyrimidinen der allgmeinen Formel III
ι (HI),
in der R. die oben angegebene Bedeutung hat, wobei gegebenenfalls nachträglich zum Sulfonamid oxydiert wird,
b) Umsetzung von BenzoIsulfonyl-guanidinen der allgpeinen Formel IV
A-CO-NH-J
(IV),
in der A und X die oben angegebene Bedeutung habens mit Substanzen der allgemeinen Formel V
Y-C-CK-C-Y'
!! ! !I 00,
0 R1 0
in der S. die oben angegebene Bedeutung hat und Y und Yf Wasserstoff oder Alkoxygruppen vorstellen, oder deren funktionellen Derivaten, worauf man anschliessend die gegebenenfalls in 4~ und/oder 6-Stellung hydroxylierten Pyrimidine durch Überführung in die HaIogeηverbindung und reduktive Enthalogenierung in die in 4- und 6-Stellung unsubstituierten Pyrimidine überführt,
) Acylierung von Substanzen der allgemeinen Formel VI
in der X und R die oben angegebene Bedeutung haben, mit dem reaktiven Derivat einer Säure der Formel A-CO-OH, vrobei A die oben angegebene Bedeutung hat,
a09812/1050 -3-
H45531
d) umsetzung von Sulfonamiden der allgemeinen Formel VII
A-CO -HH-X-—^/; ^
(VII),
in der A und X die' oben angegebene Bedeutung haben, mit einem Pyrimidin-Derivat der allgemeinen Formel VIII
1 (VIII),
Al
in oar B1 die oben angegebene Bedeutung hat und Z eine reaktive Estergruppe oder eine niedermolekulare Trialkylaminogruppe bedeutet,
θ) Umsetzung einer SulfonBäure der allgemeinen Formel IX
a (ix)
mit 2-Aoetylaminopyrimidinen.
Die Umsetzung dor Verbindungen II und III wird zweckmässig in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart einer Base durchgeführt, vorzugsweise Pyridin oder Trimethylamin. Man kann aber auch mit einem zweifachen Überschuss des Aminopyrimidine arbeiten, um den bei der Reaktion entstehenden Chlorwasserstoff abzufangen. Die anschliessende Oxydation der Sulfenamide bzw. Sulfinamide erfolgt in üblicher Weiee, z.B. durch Behandlung mit Wasserstoff peroxyd, Kaliumpermanganat oder Salpetersäure.
Die als Ausgangsverbinflungen benutzten Benzolsulfonylguanidine IV können z.B. durch Zusammenschmelzen der Benzolsulfonamide mit Guanidincarbonat erhalten werden. Die erfindungsgemässe Kondensation mit den ß-Dicarbonylverbindungen V kann z.B. mittels Alkalialkoholat in Alkohol durchgeführt worden. Die ß-Dicarbonylverbindungen werden hierbei in freier Form oder als funktionello Derivate, z.B. Acetale, eingesetzt; sie können aber auch im "Eintopfverfahren" nach Vilsmeier aus Aldehydacetalen, Säurechlorid und Dialkylformamid hergestellt werden» Vorwendet man anstelle der Dialdehyde entsprechend substituierte Malonesttr oder Malonaldehyde bzw. duren
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funktionelle Derivate, so müssen anschliessend die in 4- und/oder 6-Stellung des Pyrimidinringes befindlichen Hydroxygruppen mit Hilfe eines anorganischen Säurechlorids durch Chlor ersetzt werden, das sich dann z.B. mit Zinkstaub reduktiv leicht entfernen lässt.
Die Acylierung der Verbindungen TI wird in üblicher Weise durchgeführt, also z.B. durch Umsetzung mit den entsprechenden Säurehalogeniden oder -anhydriden, vorzugsweise in Gegenwart eines Säureacceptors, oder durch Behandlung mit reaktiven Säureestern.
Als Ausgangsverbindungen der Formel VIII kommen insbesondere 2-Halogen-pyrimidine infragej sie können z.B. durch Umsetzung von 2-Hydroxy-pyrimidinen mit überschüssigem Phosphoroxychlorid gewonnenwerden. Die erfindungsgemässe Kondensation mit den Benzolsulfonamiden VII findet bevorzugt in Anwesenheit einer Base, wie Kaliumcarbonat, statt.. Anstelle der 2-Halogenpyrimidine kann auch das entsprechende Trialkylamino-pyrimidin mit dem Sulfonamid unter Austritt von Trialkylamin zu den Benzolsulfonamidopyrimidinen umgesetzt werden. ■
Die Umsetzung der Sulfonsäuren IX mit den 2-Acetylamino-pyrimidinen wird nach der Methode Freudenberg durch Erhitzen in absolutem Methanol durchgeführt, wobei der abgespaltene Acetylrest in Form des Methylesters abdestilliert wird.
Das erfindungsgemässe Verfahren wird anhand der nachstehenden Beispiele näher erläutert. -.·,...-
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■ I44bbcn
Boispieli
3^4-(ß-Benzamiäo-äthyl)-benzolsulfonamido j-5-propoxy-pyrimidin
4 g 2-Amino-5-propoxy-pyrimidin und 17 g Benzamido-äthylbenzolsulfochlorid werden zu 60 ml Methylenchlorid gegeben. Man leitet unter Rühren Trimethylamin ein. Nach 15 Minuten Reaktionszeit tritt Lösung ein, dann fällt langsam das Reaktionsprodukt aus, Weitere 1 1/2 Stunden wird Trimethylamin eingeleitet. Man saugt ab und erhitzt den Rückstand mit I00 ml 1o $iger Natronlauge 1 Stunde auf dem Wasserbad. Anschliessend wird die Lösung mit verd. Salzsäure neutralisiert, wobei eich ein Öl bildet. Das überstehende Wasser wird abgegossen und das Öl mit Essigestcr verrührt. Dabei kristallisiert 2-[4-(S-Benzamido-äthyl)-benzolsulfonainido ]-5-propoxy-pyrimidin aus. Es wird aus Butanol umkristallisiertf Fp. 194 C.
Analog wurden hergestellt:
2-[4-(ß-Benzamido-äthyl)-benzolsulfonylamido ]-5-methaxyäthoxy-pyrimidin Fp. 186-187° C.
2-[4-(ß-Benzamido-äthyl)-benzolsulfonylamido ]-5-phenyl-pyrimidin Pp. 2300 C.
2-[4-^^Chlorbenzamido-äthyl)-benzolsulfonylamido]-5-phenyl-pyrimidin Pp. 228-230° G.
2-[4-(ß-Benzamido-äthyl)-benzolsulfonylamido]-5-(p-chlorphenyl)-pyrimidin Pp. 23iO° C.
Beispiel 2
2-[4-(ß-Benzamido-äthyl)-benzolsulfonylamido]-5-methoxy-pyrimidin
4 g 2-Affiino-5-methoxy-pyrimidin v/erden in 33 ml abs. Pyridin unter Rühren im EiskQchgalz-Bad mit 1o,3 g Benzamido-äthylbcnzolsulfochlorid umgesetzt. Bach 2 Stunden läaot man das ReaktionsgemiBch auf Zimmertemperatur orwärmon und rührt woitare 5 Stunden. Nachdem das Reaktionsprodukt über Nach gestanden hab, wird 1 Stunde auf 1oo° C erhitzt. Anschlics3end wird im Vakuum
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eingedampft und der Rückstand mit verd. Salzsäure im Eisbad verrührt. Die saure Losung vrilrd abdekantiert und der Rückstand aus Ammoniak / Essigsäure umgefällt', Fp. 198-2oo C.
Beispiel
2 -[4-(ß-Benzamido-äthyl)-benzolsulfonamido]-5-(ß-methoxyäthoxy)-pyrimidin
In eine Lösung von 7>3 8 Dimethylformamid in 5o ml getrocknetem Methylenchlorid leitet man unter Rühren bei 0-5 C 1o g Phosgen ein und tropft anschliessend 12,6 g ß-Methoxyäthoxy-acetaldehyd-dimethoxy-äthylacetal zu. Das Gemisch wird 5 Stunden unter Rühren gekocht, nach Kühlung mit 2o - 3o $iger Natriummethylatiösung auf p„ 8 gebracht, das Salz abgesaugt und das Filtrat im Vakuum aus einem Wasserbad (Temp, -ζβο θ) eingedampft. Den Rückstand tropft man unter Rühren in eine sis3ende Mischung aus 2,3 g Natrium in 5o ml absolutem A'thanol und 17 > 3 8 4-(ß-Benzamido-äthyl)-benzolsulfonyl-guanidin [Fp. 265 C, hergestellt aus 4-(ß-Benzamido-äthyl)-benzolsulfonamid durch Zusammenschmelzen mit Guanidincarbonat]. Der Ansatz wird 5 Stunden unter Rühren am Rückflusskühler "gekocht und anschliessend in Wasser gegossen. Man saugt von Ungelöstem ab, säuert das Filtrat an und kristallisiert das Reaktionsprodukt nach Absaugen aus Äthanol um. Das 2-[4-(ß-Benzamidoäthyl)-benzolsulfonamido]-5-(ß-methoxyäthoxy)-pyrimidin schmilzt bei 187 G.
In analoger Weise erhält man aus 4-(Benzamido-methyl)-benzolsulfonylguanidin (Fp. 264-265 C) das 2-(4-Benzamido-methyl-benzolsulfonamido)-5-(ß-methoxyäthoxy)-pyrimidin vom Fp. 195-197 C.
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Claims (1)

  1. H 4 5 5
    Patentanspruch
    Verfahren zur Herstellung von neuen antidiabetisch wirksamen Sulfonamide^ der allgemeinen Formel I,
    A-CO-NH-X ^/—^. /N~\
    >- VSO2-NH-/ VR1 (I)
    in welcher X einen geraden oder verzweigten Kohlenwasserstoffrest von 1 bis 4 C-Atomen, A einen gegebenenfalls substituierten Alkyl-, Aralkyl- oder Aryloxyalkyl-Roet und R einen gegebenenfalls substituierten Alkyl-, Cycloalkyl-, Aryl-, Aralkyl-, Alkoxy-, Alkoxyalkyl- oder Alkoxyalkoxy-Rcst bedeuten,
    dadurch gekennzeichnet, dass man entweder a) Substanzen der allgemeinen Formel II,
    A-CO-M-X^*—>λ
    T- >s(o)nci (H),
    in der A und X die oben angegebene Bedeutung haben und η die Zahl 0 bis ist, mit 2-Amino-pyrimidinen der allgemeinen Formel III,
    r1 (iii),
    in der R die oben angegebene Bedeutung hat,
    umsetzt, wobei gegebenenfalls nachträglich zum Sulfonamid oxydiert wird, oder
    b) BenzolBulfonyl-guanidine der allgemeinen Formel IV,
    A-CO-NH-λ _ „
    (IV),
    in dor A und X die oben angegebene Bedeutung haben, mit Substanzen der allgpieinen Formel V,
    Y-C- CH -C- Y<
    8 I1 S
    9 0 9 812/1050
    in der R. die oben angegebene Bedeutung hat und Y'und Y' Wasserstoff oder Alkoxygruppen vorstellen,
    oder deren funktioneilen Derivaten umsetzt, worauf man anschliessend die gegebenenfalls in 4- und/oder 6-Stellung hydroxylierten Pyrimidine durch. Überführung in die Halogenverbindung und reduktive Enthalogenierung in die in 4- und 6-Stollung unsubstituierten Pyrimidine überführt, oder
    c) Substanzen der allgemeinen Formel VI,
    in der X und R die oben angegebene Bedeutung haben,
    nit dem reaktiven Derivat einer Säure der Formel A-CO-OH, wobei A die 3ben angegebene Bedeutung hat, umsetzt, oder ■
    l) Sulfonamide der allgaieinen Formel VII,
    ς- ^-SO2KH2 (VII),
    in der A und X die oben angegebene Bedeutung haben, mit einem Pyrimidin-Derivat der allgemeinen Formel VIII,
    ^M
    (VIII) ,
    in der R die oben angegebene Bedeutung hat und Z eine reaktive Estergruppe oder eine niedermolekulare Trialkylaminogruppe bedeutet,
    tnsetzt, oder
    ) Sulfonsäuren der allgemeinen Formel IX
    A-CO-NH-X-.^-"-vv
    7' Vso η (ix)
    mit 2-Acetylam.Lno-pyrimidinen umsetzt.
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