DE1795655A1

DE1795655A1 - Neue antidiabetisch wirksame sulfonamide und verfahren zu deren herstellung

Info

Publication number: DE1795655A1
Application number: DE19641795655
Authority: DE
Inventors: Erich Prof Dr Phil Haack; Ruth Dr Rer Nat Heerdt; Helmut Dr Rer Nat Schmidt; Kurt Dr-Ing Stach; Rudi Dr Weyer
Original assignee: Boehringer Mannheim GmbH
Current assignee: Roche Diagnostics GmbH
Priority date: 1964-09-30
Filing date: 1964-09-30
Publication date: 1973-03-01

Description

Heue anti di ab et i a eh wirksame Sulfonamide und" Verfahren zu'deren. Herstellung ' ~ .

Zusatz zur Patentanmeldung P 14 ^5.531.3—^4

Aus der Patentanmeldung P 14 45.531 ."3-44 sind Sulfonamide der Formel I

A-CQ-NH-X

SO₇-NH-

R,

iß der A einen/gegebenenfalls durch ein'Chloratom substituierten

Phenylreet» .

X einen Alkylenrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen una R₁ einen Alkoxyrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, einen gegebenenfalls durch ein Chloratom substituierter Phenylrest oder einen .ß-Methoxyäthoxyrest darstellt,

mit biutauckersenkender Wirkung bekannt; geworden.

Es wurde nun in weiterer Ausgestaltung dieser Erfindung gefunden, öaß auch Sulfonamide der allgemeinen Formel I«

S). Sulfonamide der allgemeinen Formal V

A-CO-KH-X-

-SQ₂-NH-

(IM

BAD ORIGINAL

in der A einen gegebenenfalls duroh ein Chloratom substituierten Phenylrest, einen Älkyrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder einen Cyelohexylrest,

X einen Alkylenrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und R₁ einen Alkyl- oder Alkoxyrest mit 1 - k Kohlenstoffatomen öder einen Alkoxyalkoxyrest mit 2 -' h Kohlenstoffatomen darstellt, mit der Ausnahme, daß R₄ weder ein Alkoxyrest mit 1-3 Kohlenstoffatomen noch ein ß-Methoxyäthoxyrest ist,wenn A einen gegebenenfalls durch ein Chloratom substituierten Phenylrest bedeutet,

sich durch,eine besonders starke und langanhaltende antidiabetische Wirkung auszeichnen. .

Die.vorliegende Erfindung betrifft weiterhin die Herstellung der obengenannten Sulfonamide^ der allgemeinen Formel I^f sowie ihre Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln mit antidiabetischer

Wirkung. .

Die neuen Verbindungen können in an sich üblicher Weise hergestellt werden. Dabei kommen folgende Darstellungsir.ethoden zur Anwendung:

a) Umsetzung von Substanzen der allgemeinen Formel II

A-CO-NH-X—</ VS(O)_nCl (Π)

309809/1190

in der A und X die oben angegebene Bedeutung haben und η die Zahl 0, 1 oder '2 ist,'mit Z-Amino-pyrimidinen der allgemeinen Formel III

(Ill),

in der R- die oben angegebene Bedeutung hat,

tsnd anschließende Oxydation der erhaltenen Verbindungen., falls η die Eahl 0 oder 1 bedeutet,,

b) Umsetzung von Benzolsulfonyl-guanidinen der allgemeinen Formel IV A

rNH ■ - ■ ' - '

A-CO-MI-X^ y SD₇-NH-C

in der A und X die oben angegebene Bedeutung haben_s mit Substanzen der allgemeinen Formel V

Y-OCH-e-Y»

■ ill <^v>-»

0 R₁ 0

in der R- die oben angegebene Bedeutuni: hat und Y und Y* Wasserstoff atome oder Alkoxygruppen darstellen,

oder deren funktioneilen Derivaten, worauf man anschließend die gegebenenfalls in 4- und/oder 6-Stellung hydroxylierten Pyrimidine durch überführung in die halogenverbindunp: und reduktive Enthalogenierung in die in 4- und 6-Stellung unsubstituierten Pyrimidine überführt.

309809/1190 BAD ORlQJNAL

c| Acylierung von Substanzen der allgemeinen Formel VI

ILN-X-—^^-SO^NH-fX-R' (VI), ² V=/ \j

Xn der X und R₁ die oben angegebene Bedeutung haben» mit dem reaktiven Derivat einer Säure der Formel A-CO-OH, wobei A die oben angegebene Bedeutung hat,

d) Umsetzung von Sulfonamides der allgemeinen Formel ViI

(VII),

in der A und X die oben angegebene Bedeutung haben, mit einem Pyriisidin-Derivat der allgemeinen Formel VIII

(Viii),

in der R* die oben angegebene Bedeutung hat und 2 eine reaktive Estergruppe oder eine niedermolekulare Trialkylaminogruppe bedeutet,

e) Umsetzung einer Sulfonsäure der allgemeinen Formel IX

A-CQ-NH-X ¥ ^-SO-H (IX), .

mit den N-Acetylderivaten von 2-Aminopyrimidinen der Formel III,

309809/1190 BAD OfttlNAL ^;

©ie Umsetzung dor Verbindungen II und III tfird swoekaässig in eine» inerten Lösungsmittel in Gegenwart einer Base durchgeführt» vorzugsweise Pyriäin ©ä«r Trimethylamine Han kann «bor auch mit einem zweifachen überschuss de* Aminopyrimidine arbeiten, um den boi der Reaktion entstehenden Chlor« wasserstoff abzufangen. Die anschliessends Oxydation dor Sulfonamide hzt?. SuIf inamidi.' erfolgt in üblicher Weise, z.B. durch Behandlung mit Y/asserstoffpcroxyd, Kaliumpermangantt oder Salpetersäure.

Die ale Aussangaverbindungenbenutzten Benaolsulfonylguanidine IV können s.B. durch Zusammenschmelzen der Benzolsulfonamida mit Guanidincarbonat erhalten werden. Die erfindungsgemässc Kondensation ait den ß-Dicarbonylverbindungan V kann s.B. mittels Alkalialkoholat in Alkohol durchgeführt

* «erden. Die fl-Dicarbonylverbindungen werden hierbei in freier Fora odor % ale funktionell© Derivate, z.B. Acetale, eingesetzt; sie können afcor aueft i« "Sintopfverfahran¹¹ nach Vilsmeior aus Aldchydncctalen, Sa'urechloriil Wu Dialkylforaamid hergos teilt -erdOR_K Vor-rendef tß&n ans tolle «Scr MaäSeäydo «Rteprochond substituierte Slalonestsr oder üalonaldchyde hz~.t_a doysn

■ funktionoilG Derivate, so müssen ancchliecechd die in 4- und/o#or β-StslluR,-; dee Pyrimidinringes befindlichen Hydroxygruppen ait Hilfe eines anorganischen Säurechlorids durch Chlor ersetzt werden, dac sich dann z.B. Bit Zinkstaub reduktiv leicht entfernen lässt.

Die Acylierung dor Verbindungen VI wird in üblicher T?sisc durchgeführt, also z.B. durch Umsetzung mit dün entsprachenden Säurchalogeniden oder «anhydridan, vorzugsweise In Gegenwart einet Säureacceptora, oder durch ä Behandlung mit reaktiven Säuroestern.

Ils Ausgangaverbindungen der Formel VIII koeaen insbesondere 2-Halogcn-pyri-■idinc infrage; sie können z.B. durch Umsetzung von 2-Hydroxy-pyrimidinen Bit überschtissigom Biosphoroxychlorid gewonnen worden. Die orfindungagCB&see Kondensation mit den Benzolsulfonamiden VII findet bevorzugt in Anwesenheit einer Base, wie Kaliumcarbonat, statt. Anstelle der 2-Halogenpyrimidine kann auch das entsprechende Triftlkylamino-pyriaiain «it den Sulfonasid unter Austritt von Trialkylanin zu den Ben^olsulfonsBido» pyr laid inen usißesötzt rerdan.

Die Umsetzung dor Sulfonsäuren IX oit den 2-Acafcylamino-pyrinidinop. »rireS aaoh der Methode Freudenberg durch Erhitzen in absolutemMethanol durchgoführt, wobei dor* abgespaltene Acetylrest in Pore deo Muthylssters ftfei@stilli*rt wird. 309809/1100

BAD '

179565$

Vergleichaversuche

In den Versuchsbeschreibungen werden die folgenden Kurzbezeichnungen verwendet:

He 594 m 2«C4-(iJ-Bcnssmido-Uthyl)-l)cnsolculfonÄi3icloJ-5-{bufcoir/) pyrlmidin .

Ho 597 ■» g-C^-Cs-

Ho 402 m

Ko 4X2 · 2*[4-• pyrlmidin

I Ho 4X5 m 2-C4-C3-AcetyXaaiao-UthyX)»i2<?nsoXouXronA»ido3·: pyrimidin

Ho 4X4 m J

propyX-pyriBiciin

Ho 4X6 ·· 2«i4«(fl«Bon&amldo-UthyX)»bdnsoXcuX?onaQtiuo]*f}*iGolutyX-

Ho 4X9 * 2*B«(^ * propyX-pyyinidia

Ho 425 «■ 2-[4-(β·η

tsobutyX-pyriaidiJi

Ko 425 - S-i^-Cß^

pyriraidin '

Ho 455 " 2-[4r(Ä-Bon«»ido-ßtharl)-S>on«oXauXionamldo]-5-ioo?rop3rl

Ho 440 β 2-[4-(3-He;iahytirobcn^ialdo»Uthyl)-b3nsoXculicnaaiiüo]"5-*

Ho 454 « 2-C4-(3-Dc . pyrimidin

309809/1190

BADORlGiIMAL

D. 860 ■ N-(4-MethylbensolsulfohyU-N'-Cn-butjrl)-harnstoff [bekannt)

SH 717 » Z-BenzQlsulfonainido-S-ir.ethoxyäthoxy-pyrinidin fjbekannt}

BZ SS -N-SuIfanilyl-N'-(n-butyl)-harnstoff {bekannt^ . ·.

Die blutzuckersenkende lYirJtunr wurde am Kaninchen i.v» getestet; und zwar wurcic jeweils uie sotrenannte Schweilendosis bestirnt, das ist die kleinste Dosis einör Substanz, ir.it der gerade noch eine signifikante mutzuckersenkunq (15V) hervorgerufen wird, öie Tiere wurden vor der Injektion to Stunden lang nüchtern gehalten. Für jede Dosierung wurden mindestens 4 Tiere verwendet. Die Blutruckerbestimoungen erfolgten stündlich nach Substanzsabe und wurden außerdem noch gegen ein Kontrolikollcktiv, das ir.it Kochsalz in gleicher Weise behandelt wurde, in ieziehung gesetzt.

In der folgenden Tabelle sind außerdem jeweils auch relative Iverte angwgööea» uöiiogen auf BZ i»5 gleich 1; die Schwellendosis von 32 SS beträgt bei dieser V'ersuchsanordnung 200 mg/kg.

2ur Bestintmung der Toxizitkt wurde in üblicher Weiss an der Maus dey'LD SO-lvert s.x. getestet.

' libelle -

Substanz	Scnweliencxosis	Relative at 55-	LD 50
	Kaninchen i.v,	"tt'irküng i.v.	S.c. Maus
H· 594	5*0		> 1,6 ■ .. "
J!· 397	S,5	. 80	. >1*6
He 402'	l»0	200 ■	> 1,6
He 412	5*0	40
Kt 413	5,0	40	. >1,6
He 414	ItO	200 .	¹J*
He 416	0,5	400
*119 H19*	1,0-2,5 ■".	80-200«	■■'■ i,o' . .
m 423	0,25	800	> 1,2 .
He 425	2,5	80	1,6
He 433.	2,5	80 ν	>2,6 ~ ■
He 4%0	1,0	2QC '	1*2
ZIe ¥jfy	1,0	" 200 ·

3098 0&/1190

BAD ORIGINAL

1735655

Fortsetzung der Tabelle

Substanz

D 860
SH 717
BZ 55

Schwellendosis Kaninchen i.v.

S SS SS SS SS SS S SS SS SS SS SS SS SS SS SS SS ""*

20 20 200

Relative BZ 55-Wirkung i.v.

10 10 1

LD

s. c. Maus

— SS SS SS SS SS SS S3 ES SS SS SS SSSS SS

0,75

2,0

2,5

Wie aus der Tabelle ersichtlich wird, sind die Verfahrensprodukte der vorliegenden Anmeldung um ein Vielfaches (z.T. um mehrere
Zehnerpotenzen) wirksamer als die bekannten Antidiabetica. Die
Toxizität liegt etwa in derselben Größenordnung, so daß insgesamt gesehen, ein höherer therapeutischer Index resultiert.

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BAD

Das erfindungsgemäße Verfahren wird durch die nachstehenden Beispiele näher erläutert.

Beispiel 1

2~f^|-'(ß--p-ChIorben7_iamido--3,thyl)_i-bonzolHulfonaniicio ~|~5-butox.y-pyrimidin

1,4 g 2-[4-(ß~Amino»äthyl)-benzolsulfonaraido]-butoxy-pyrimidin (Fp. 223-2'25^C) werden in 2ml 2n Natronlauge gelöst und mit'0,7 g p-Uhlorbenzoylchlorid versetzt. Man rührt 3 Stunden bei 40 > gibt nochmals 0,2 ml 2n Natronlauge und 0,1 g p-ChlorbenzoylGhlorid zu und erwärrat weitere 2 Stunden, Dann wird abgesaugt, der Rückstand mit Äther gewaschen und in Soda gelöst. Zu der alkalischen Lösung gibt man Kohle und filtriert. Das Piltrat v/ird mit Salzsäure versetzt und das 2-[4-(ß-p-Chlorbenzaraido-äthyl)-benzolsulfonaniido]-5-butoxy-pyrimidin ausgefällt} Pp, 202 (aus Methanol),

In analoger Vföise erhält man 2-[4~(fl-HexahydrobenzamidO'-äthyl)~ .

benzolsulfonamido]-5-propoxy~pyrimidin aus 2-(Ainino~äthylbenzolsulfonamido)-5-propoxy-x >yrimidin (Fp. 207-210f)und Hexahydrobenzoylclilorid Fp_s 219° (aus Ithanol).

Beispiel 2
2- [4"(ß-Benzamido-"äthyl)-ben25Qlsulfonainido] -5-butox,y-"pyriinidin

^»3 g 2-Amiho-5*-butoxy-pyrimidin werden in 33 ml abs. Pyridin unter Rühren im Eiskochsalz-Bad mit 10,3 g Benaamido-äthylbenzolsulfochlorid umgesetzt. Nach 2 Stunden läßt mandas Reaktionsgemisch auf Zimmertemperatur erwärmen und rührt weitere 5 Stunden. Nachdem das Reaktionsprodukt über Nacht gestanden hat<, wird 1 Stunde auf loo C erhitzt. Anschließend wird im Vakuum eingedampft und der Rückstand mit ¥erd. Salzsäure im Eisbad verrührt. Die saure Lösung wird abdekantiert und der Rückstand aus Ammoniak / Essigsäure umgefällt. Nach dem Umkristallisieren aus Propanol erhält man 2-£^/f-(ß-Benzamido-äthyl)-benzolsulfonamido3-5-butoxy-pyrimidin; Pp. 195 - 196 C.

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■ΙΟ-

179565b

In analoger Weise erhält man:

2-[4-(ß-Benzaraido-äthyl)-benzolsulfonaraido]-5-(propy1)-pyriinidin Fp. 207"200°(aus Xthanol)

2-[4-(ß-Benzamido-äthyl)-benzolaulfonamido]-5-(fl-äthoxy-äthoxy)-pyriaiain Fp. 102° (aus Propahol)

2-[4-(Benzftraido-methyl)-benzol§ulfonamido]-5-(prof.yl)-pyrimidin

Pp. 242⁰ (durch Lösen in Ammoniak und Fällen mit Salzsäure gereinigt)

A 2-[4-(ß-lBOvalerianylamido-äthyl)-benzol8ulfonamido]-5-propyl~pyrimidin

Fp. 179-18O°(au3 Xthanol)

2-[4-(ß-Benzamido-äthyl)-benzolsulfonamido]-5-äthyl-pyrimidin Fp. 222° (aus Xthanol)

2-[4-(ß-Benzamido-äthyl)-benzolsulf onaraido ]-5-ieobutyl-pyriinidir. Fp, 222° (aus Xthanol)

Beispiel 3

2- ßt-fe-Acetamido-äthyl)-benzol3ulfonamido3-5" propyl -pyrimidin

eine Lösung von 7,3 g Dimethylformamid in 50 ml getrockneten ethylenchlorid leitet man unter Rühren bei 0-5 C 10 g Phosgen ein und tropft anschließend 11,8 g Propyl-acetaldehyd-dimethoxy-äthyl- acetal eu. Das Gemisch wird 5 Stunden unter Rühren gekocht, nach Kühlung mit 20 - 30 Jiiger Natriummethylatlösung auf pH 8 gebracht,

309809/1190 BAEJ¹ORiGINAl.

das Salz abgesaugt und das FiItrat im Vakuum aus einem Wasserbad (Temp.<60 C) eingedampft. Den Rückstand tropft man unter Rühren in eine siedende Mischung aus 2,3 g Natrium in 50 ml absolutem Äthanol und 15,3 g 4^(ß-Acetamido-äthyl)-ben2olsulfonyl-guanidin hergestellt aus il-(ß-Acetamido-äthyl)-benzolsulfonamid durch Zusammenschmelzen mit Guanidincarbonat . Der Ansatz wird 5 Stunden unter Rühren am Rückflußkühler gekocht und anschließend in Wasser gegossen. Man saugt von Ungelöstem ab, säu-ert das Piltrat an und kristallisiert das Reaktionsprodukt nach Absaugen aus Äthanol um. Das 2-[4-(ß-Acetamidoäthyl)-benzolsulfonamidol-5-(propyl)-pyrimidin schmilzt bei 182 - I83 C. "

' Beispiel 4 ■

iiaeh. der im Beispiel 2 beschriebenen Methode erhält man die folgenden Verbindungen; .

2-[4-(ß-p-Chlorbenzamido-ätliyl)~benzolsulfonamido ]-5-n~propylpyrimidin, ]?p. 227° (aus Eisessig)

2~[4-(ß-Benzamido~äthyl)~benzolsulfonamido]-5-n-butyl-pyrimidin, Ip. 181°. (aus. Äthanol).

Beispiel 5

iTach der im Beispiel 3 beschriebenen Methode erhält man das

2~[4-(ß-Benzamido-ätiiyl)-benzolsulfonamido]-5-isopropylpyrimidin, ΊΓρ. 189° (aus Propanol), ; .

Beispiel 6 .

2-£¹<-(ß-ni-Chlorbenzamido-äthyl)-benzolsulfonamidQ3 -5"isobuty 1-pyrimidin

l_xk g 2-[M- (ß-Amino-äthyl)-benzolsulfonamido~J-5-isobutyl-pyrimidin (JTp. 223 - 225 ) werden in 2 ml 2n Natronlauge gelöst und mit; 0,7 p-Chlorbenzoylchlorid versetzb. Man rührt 3 Stunden bei kO , gibt nochmals 0,2ml 2n Natronlauge und 0,1 g m-Chlorbenzoylchlorid zu

3D98Ü9/ 1190

und erwärmt weitere 2 Stunden. Dann wird abgesaugt, der Rückstand mit Äther gewaschen und in Soda gelöst. Zu der alkalischen Lösung gibt man Kohle und filtriert. Das Piltrat wird mit Salzsäure versetzt und das 2-C4-(ß-m-Chlorbenzamido-äthyl)-benzolsulfonamidq]- ~5-isobutyl-pyrimidin ausgefällt; Pp. 173 (aus Äthanol).

In analoger Weise erhält man-:

2-[ⁱJ-(ß-Hexahydrobenzamido-äthyl)-benzolsulfonamido] -5-isobutylpyrimidin, Pp. 186 (aus Äthanol).

Beispiel 7

0,95 g 4-(ß-Benzamido~aethyl)-benzolsulfonamid-Hatrium werden mit 0,5 g 2~Chlor~5~isobutyl~pyriinid:in langsam auf 249° erhitzt. Unter Schmelzen reagieren dann beide Substanzen miteinander. Man hält 1/2 Std. bei 220-240°. Nach dem Abkühlen wird in verd. Natronlauge aufgenommen, filtriert und mit Salzsäure ausgefällt. Anschliessend wird 2 mal aus Äthanol urckristal; lisiert. Ausbeute 39 fit Fp. 217°.

Beispiel 8

Nach der im Beispiel 6 beschriebenen Methode erhält man das 2-Qi-(ß-Benzamido-äthyl)-benzolsulfonamido] -5-(2-butyl)-pyrimidin,' Fp. 203 - 205 (aus Äthanol).

Beispiel 9

2-C^-(ß-Benzamidoäthyl)-benzolsulfonamidQ3-5-isobutyl-pyrimidin

In eine Lösung von 75 g Dimethylformamid in J20 ml Msthylenchlorid verdon ■unter Eiskühlung 44 g Phosgen eingeleitet. Dazu tropft man 69,6 g Isobutylacetaldehyd-diä-tfylacetal und eniärmt 15 Minuten auf 70°. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wird mit Eis zersetzt und 320 jal geo. Kaliumcarbonatlösung zugetrapft. Anschliossend wird das Methylenchlorid im Vaeserbad abdestilliert und der ßückstand 15 Minuten auf 90-95° gehalten. Dae erkaltete ReaktionsgexniDch wird mehrfach mit Benzol/Ather (2ii) extrahiert und die Bensolechicht mit Kaliumcarbonat getrocknet. Nach Verdampfen deo B-enzbls

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iim Vakuum destilliert man das a-Isobutyl-ß-dimethylamino-acrolein im Hochvakuvtm (Kp._{A nc}. 98-102 ). 5»5 S 4~(ß~Benzamido~äthyl/-benzolsulfQnylguanidin werden cit 1 g Natrivinimethylat und 5,2 g a-Isobutyl-ß-dimethyl~ amino-acrolein in 100 ml abs. Mettanol 25 Stunden unter Rühren zum Sieden erhitzt. Anachliessend wird der Alkohol abdestilliert und der Rückstand in Wasser gelöst, über Kohle filtriert und dae erhaltene 2-[4-(ß-Benzanjidoäth7l)-benzolsuifonamiäo]~5-i3obutyl-pyriiaidin ^i* Salzsäure ausgefällt. Nach dem TJmkristalliaieren aus Äthanol schmilzt die'Substanz: bei 217-219°.

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BAD ORIGINAL'

Claims

179565b

Patentansprüche
1) Sulfonamide der allgemeinen Formel I¹

(Γ¹)

ir

in der A einen gegebenenfalls durch ein Chloratom substituierten Phenylrest, einen Alkyrest mit 1 bis ¹I Kohlenstoffatomen oder einen Cyclohexylrest,

X einen Alkyler.rest mit 1 bis h Kohlenstoffatomen und TV einen Alkyl- oder Alkoxyrest mit 1 - Ί Kohlenstoffatomen oder einen Alkoxyalkoxyrest mit 2 - h Kohlenstoffatomen carstellt, mit der Ausnahme, daß R., weaar ein Alkoxyrest mit 1-3 Kohlenstoff atomen noch ein ß-Methoxyäthoxyrest ist, wenn A einen gegebenenfalls durch ein Chloratom substituierten Phenylrest bedeutet.

2) Verfahren zur Herstellung von SuIfonamiden der allgemeinen Formel i', dadurch gekennzeichnet, daß man entweder

a) Substanzen der allgemeinen Formel II

A-CO-KH-X ^A-S(O)_nCl (II)

in der A und X die oben angegebene Bedeutung haben und η die Zahl 0, 1 oder 2 ist, . _Λ ■

mit 2-Amino-pyrimidinen der allgemeinen Formel III

K-H₂N-/ VlI₁ (III),

in der R. die oben angegebene Bedeutung hat,

umsetzt ,und anschließend zum Sulfonamid oxydiert, falls η die Zahl 0 oder 1 bedeutet, oder

309809/1190

BAD ORlGtNAi/

- 15 ν 179565B

b) Benzolsulfonyl-guanidine der allgemeinen Formel IV,

. A-CO-NIi-x/ VsO.-NII-C^

in der A und X die oben angegebene Bedeutung haben, mit Substanzen der allgemeinen Formel"V,

Y-C-CH-C-Y¹

Il Il

ο R.. ο

In der L die oben angegebene Bedeutung hat und Y und. Y^f Wasserstoffatome oder Alkoxygruppen darstellen,

oder doron funktionollon. Derivaten umsetzt, worauf man anschÜGSsend die gegebenenfalls in 4- und/oder 6-StGllung hydroxyl!erten Pyrimiöina dureh Überführung in die· Halo^onverbindung und roduktive Enthalogonierung in die in 4- und 6-Stüllung unaubütituierten Pyrimidino überführt, oder

c) Substanzen der allgemeinen Formel VI,

in der X und R die oben angegebene Bedeutung haben,

mit dem reaktiven Derivat einer Säure der Formel A-CO-OH, 7.*obc-i A die oben angegebene Bedeutung hat, umsetzt, oder

d) Sulfonamide der allgaßinon Formel VII,

A-CO-im-X—/ VsO₂NlI₂ (VII)₅

309809/1190 BADORJQINAL

in dor Λ und X dio oben angegebene Bedeutung haben, mit einem · Pyrimidin-Dorivnt dor allgemeinen lOracl VIII,

z^ Vr₁ (viii),

ν—'

in dor R₁ die oben angogebeno Bedeutung hat und Z eine reaktive Estergruppe oder eine niedermolekulare Trialkylaminogruppe bedeutet,

umsetzt, oder

o) Sulfonsäuren der allgemeinen Formel IX , ^!

i .

Λ-CO-NiI-X—4 7-50-Il (IX),

ait den N-Acetylderiyaten„ von 2-Amino-pyrinidinen der Formel III umsetzt.

309809/1190

BAD ORIGINAL