DE1695016A1 - Verfahren zur Herstellung von neuen Derivaten des Sulfanilamids(I) - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von neuen Derivaten des Sulfanilamids(I)

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Description

8 München 2, Bräuhausstraße 4/III
Neue vollständige Anmeldung'sunterlageni
Verfahren zur Herstellung von neuen Derivaten des Sulfanilamids (X)
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Derivaten des Sulfanilamids. *
Es wurde gefunden, dass Verbindungen der allgemeinen Formel I, - -
CO-
(D
in welcher
R-^ und Rg unabhängig voneinander Wasserstoff, Halogenatome, niedere Alkyl- oder niedere Alkoxygruppen oder die Cyclo-
propylgruppe bedeuten, und
Rg Wasserstoff, eine niedere Alkyl- oder Alkoxygruppe oder ■ die Gyclopropylgruppe bedeutet,
wobei stets ein einziges der Symbole R-, , R2 und Rq eine Cyclopropylgruppe verkörpert, eine vorzügliche antibakterielle Wirksamkeit besitzen. Diese Eigenschaft charakterisiert die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I als geeignet zur Behandlung von Infektionskrankheiten.
109815/2132 BAD
In den Verbindungen der allgemeinen Formel I sind FL . R2 und R3 als Alkylgruppen z.B. die Methyl-, Aethyl-, Propyl- oder die Isopropylgruppe und als Alkoxygruppen z.B. die Methoxy-, Aethoxy-, Propoxy- oder die Isopropoxygruppe.
Zur Herstellung dieser neuen Verbindungen reduziex-t man eine Verbindung der allgemeinen Formel II,
CII)
in welcher ' - '
X eine durch Reduktion in die Aminogruppe überführbare Gruppe bedeutet,
und R-, , Rp und R^ die unter Formel I angegebene Bedeutung haben, oder hydrolysiert gewünschtenfalls eine Verbindung der allgemeinen Formel II, in der X eine substituierte Methylenaminogruppe bedeutet, partiell, d.h. unter Erhaltung der N -Acetyl--gruppe-Als durch Reduktion in die Aminogruppe überführbare Gruppen kommen z.B. die Benzyloxycarbonylaminogruppe (Carbobenzyloxyaminogruppe) und die Nitrogruppe, weiter z.B. substituierte Methylenaminogruppen, wie die Benzylidenaminogruppe, sowie substituierte Azogruppen, wie die Phenylazo- oder p-Dimethylaminc-phenylazo-gruppe, in Frage. In den genannten Azoverbindungen geht die As-InC-gruppe aus dem mit einer seiner drei Valenzen an den Benzolring gebundenen Kitrilorest N — hervor. Ein entsprechender Nitriiorest liegt auch in den N,N'-Diaeetyl-azobenzol-4,41^dIsul vor, deren beide Sulfonamidgruppen gleiche, entsprechend der Definition für R1, R"2 und R3 substituierte 2~Pyrimidinyl- oder
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4*-Pyrimldinyl-reste tragen und bei deren Reduktion zwei Moleküle einer Verbindung der allgemeinen Formel I entstehen. Die Reduktion der zur Aminogruppe reduzierbaren bzw. reduktiv spaltbaren Gruppen X kann z.B, auf katalytischem Weg, z.B. mittels Wasserstoff in Gegenwart eines Palladium-Katalysators oder von Raney-Niekel, in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie z.B. Dioxan oder Aethanol, erfolgen, jedoch kommen auch nichtkatalytische Verfahren, wie die Reduktion von Nitrogruppen sowie Azogruppen mittels Eisen in Essigsäure oder Salzsäure, in Frage. Als substituierte, durch Hydrolyse spaltbare Methylenaminogruppe X eignet sich besonders die Benzylidenaminogruppe. Diese Gruppe enthaltende Verbindungen der allgemeinen Formel II lassen sich unter schonenden Bedingungen, z.B. durch Erwärmen mit Wasser auf 40° oder höher, partiell zu Verbindungen der allgemeinen Formel I hydrolysieren.
Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel Il sind beispielsweise durch Umsetzung eines Derivates.einer p-substituierten Benzolsulfonsäure entsprechend der allgemeinen Formel III,
ff V SO2 - A1 - Y (III) mit einer Verbindung der allgemeinen Formel IV oder V5
(IV) oder Il (V)
in welchen
eines der beiden Symbole A^ und A2 die Iminogruppe (-NH-) und
das andere die direkte Bindung, und ; ,. 109815/2132
BAD ORIGINAL
Y und Z gemeinsam abspaltbare, reaktionsfähige Reste bedeuten, und R,, Rp, R3 und X die unter Formel I bzw. II angegebene Bedeutung haben, gegebenenfalls in Gegenwart eines säurebindenden Mittels, zu einer Verbindung der allgemeinen Formel VI,
KH- SO2~f V X
(VI)
in welcher R^, R2, E3 und X die unter Formel I bzw. II angegebene Bedeutung haben, und Umsetzung der letzteren Verbindung mit Acetanhydrid in Gegenwart von Pyridin bei Raumtemperatur oder massig erhöhter Temperatur erhältlich. Beispielsweise wird Acetanhydrid in mehrfachem Ueberschuss angewendet und dient zusammen mit Pyridin zugleich als Reaktionsmedium. Falls die erhaltene Verbindung der allgemeinen For-■ mel VI als Reste R-, Und/oder Rp Halogenatome, insbesondere Chloratome, enthält, kann man sie gewünschtenfalls vor der Acetylierung mit einer Metallverbindung eines niedern Alkanols umsetzen, um das bzw. die betreffenden Halogenatome durch eine bzw. zwei niedere Alkoxygruppen zu ersetzen. Die verschiedenen Möglichkeiten für die Symbole A1, A2, Y und Z, die-Durchführung der Umsetzung der entsprechenden Verbindungen der aligemeinen Formeln III, IV und V sowie die Herstellung der letzteren beiden Gruppen von Verbindungen, bei denen es sich um neue Stoffe handelt, wird nachstehend näher erläutert.
Falls in der Verbindung der allgemeinen Forme'l III A-, die Iminogruppe und in jener der allgemeinen Formel IV oder V Ap die direkte Bindung bedeutet, ist Y-z.B. ein einwertiges
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BAD ORIGINAL
Kation, insbesondere eine Alkalimetallion, oder das Normaläquivalent eines mehrwertigen Kations, und Z ein Halogenatom, insbesondere ein Chlor- oder Bromatom, ferner ein-Cyanamino-, Nitroamino- oder ein niederer. Alkylsulfonylrest. Ferner kann in Verbindungen der allgemeinen Formel IV Z auch durch die Gruppierung der Formel VII,
f
- N-Cl (VII)
3 CH3
verkörpert sein.
Bedeutet anderseits A1 die direkte Bindung und A2 die Iminogruppe, so ist Y z.B. ein Halogenatom, insbesondere ein Chloratom, oder ein Acyloxyrest, z.B. ein Rest der allgemeinen Formel VIII,
X-/ VSOo -Q- (VIII)
in der X die unter Formel II angegebene Bedeutung hat, und Z ein Wasserstoffatom.
Die Umsetzungen von Verbindungen der allgemeinen Formel III mit solchen der allgemeinen Formel IV oder V werden z.B. in einem geeigneten organischen Lösungsmittel, wie Dimethylformamid, Acetamid, Ν,Ν-Dimethylacetamid, oder Dimethylsulfoxyd unter Erwärmen durchgeführt. Wenn als freigesetzte Verbindung Y-Z eine Säure entstehen würde, so wird die Reaktion in Gegenwart eines säurebindenden Mittels, wie z.B. Pyridin oder Trimethylamin in Methylenchlorid, vollzogen·. ·
Umsetzungen von Verbindungen der allgemeinen Formel VI, in denen R-r und/oder R2 Halogen bedeutet, mit Metallverbindungen, insbesondere Alkalimetallverbindungen, wie z.B. Natrium-
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verbindungen, von niederen Alkanolen erfolgen am einfachsten in den betreffenden Alkanolen als Lösungsmittel unter Erwärmen, z»B. bei Siedetemperatur oder bei höherer Temperatur im geschlossenen Gefäss. Ferner kommen als Lösungsmittel z.B. auch Dimethylsulfoxyd oder Dimethylformamid in Frage'.
Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel IV,.-' in denen Ap die direkte Bindung bedeutet, Z und R-, die unter Formel IV bzw. I angegebene Bedeutung haben, R2 ein Cyclopropyl--. rest und R^ Wasserstoff ist, kann man von den bekannten niedern ß-Qxo-cyclopropanpropionsäure-alkylestern, insbesondere dem Aethylester oder Methylester, ausgehen. Diese werd-en mit Thioharnstoff, niederen O-Älkyl-isoharnstoffen oder mit Amidinen niederer Alkansäuren, wie Formamidin und Aeetamidin, zum 6-Cyclopropyl--2-thiouraeil (ö-Cyclopropyl^-mereäpto-^-pyrimidinol), zu niederen Z-Alkoxy-o-eyclopropyl-^-pyriiniainol bzw. zum ö-Cyclopropyl·^- pyrimidinol oder 2-Alkyl-6-eyelopropyl-4-pyrimidinolen kondensiert. Das 6-Cyclopropyl-2-thiouracil kann man gewunschtenfalls, z.B. mit Raney-Nickel in Gegenwart von Ammoniak, zum 6-Cyclopropyl-4-pyrimidinol reduzieren oder z.B. durch Kochen mit lO^iger wässeriger Chloressigsäure, in das 6-Cyclopropyluracil umwandeln. '
Durch Behandlung der vorgenannten Derivate des 4-Pyrimidinols mit Phösphoroxychlorid, z.B. in Gegenwart von Diäthylanilin, erhält man die entsprechenden, unter die allgemeine Formel IV fallenden Derivate des 4-Chlor-pyrimidins, und durch analoge Behandlung des G-Cyclopropyl-uraeils das ebenfalls unter diese Formel fallende 2,4-Dichlor-6-eyelαpropyl-pyΓimidin. Durch Umsetzung der vorgenannten Monochlorverbindungen mit Trimethylamin erhält man in 2-Steilung dureh R-» - ausgenommen den Cyclopropyl·- *■'■■·■ 109815/2132 .
SAD ORlÖiNÄL
rest - substituierte N-(6-Cyclopropyl-4-pyrimidinyl)-N,I\: 5N-trimothyl-animonium-chloTide als weitere Verbindungen der allgemeinen Formel IV. Die Herstellung entsprechender Verbindungen mit einem niederen Alkylsulfonylrest als abspal tbarem Rest Z erfolgt beispielsweise durch Umsetzung des 4-Chlor-6-cyclopropyl-pyrimidins, des 2,4-DiChIOr-S-cyclopropyl-pyrimidins oder von 2-Alkoxy- oder 2-Alkyl-4~ chlor-B-cyclopropyl-pyrimidinen mit Alkalimetallsalzen von nied-eren Alkanthiolen und Oxydation der erhaltenen 4-Alkylthio-Verbindungen, z.B. mittels Peressigsäure. Beginnt man die vorgenannten Reaktionsfolgen mit niedern a-Alkyl-'oder a-Alkoxyß-oxo-cyclopropanpropionsäure-alkylestern anstatt mit entsprechenden Estern ohne ct-Substituent, so erhält man ganz analog Verbindungen der allgemeinen Formel IV mit einer zusätzlichen niedern Alkyl- oder Alkoxygruppe in 5-Stellungo Die als Kondensationskomponenten erwähnten a-Alkyl-ß-oxocyclopropanpropicnsäure-alkylester sind z.B. aus ß-Oxocyclopropanpropionsäure-alkylestern und Alkyljodiden in Gegenwart eines niederen Natriumalkoholats erhältlich und die entsprechenden a-Alkoxy-ß-oxo-cyclapropanpropionsäure-alkylester aus a-Diazo-ß-cxo-cyclopropanpropionsäure-alkylestern und einem niederen Alkanol in Gegenwart von Kupfer und Bortrifluoridätherat.
Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel IV, in denen A2 die direkte Bindung bedeutet, Z und R2 die unter Formel IV bzw. I angegebene Bedeutung haben, R-, ein Cyclopropylrest und R3 Wasserstoff ist, kondensiert man zunächst Cyclo-
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propancarboxamidin mit niedern Alkanoylessigsäurealkylestern oder mit niedern Malonsäuredialkylestern zum 2-Cyclopropyl-4~pyrimidinol oder 2~Cyclopropyl-6-alkyl-4-pyrimidinolen bzw.
zum 2-Cyclopropyl-4,6~pyrimidindiol. Durch Umsetzung dieser Hydroxyverbindungen .rat anorganischen Säurehalogenideri, wie Phosphoroxychlorid oder Thionylchlorid, erhält man Unter die allgemeine Formel IV fallende Verbindungen mit Halogen, insbesondere Chlor als Rest Z, nämlich 2-CycloprOpyl--4-halogenpyrimidine, ^--Cyclopropyl-G-alkyl-^-halogen-pyrimidine bzw. 2-Cyclopropyl"4,6-dihalogen-pyrimidine. Die letztgenannten Verbindungen lassen sich beispielsweise mit äquimolaren Mengen von Alkalimetallverbindungen niederer Alkanole zu 2-Cyclopropyl-6-alkoxy-4-halogen-pyrimidinen umsetzen. Verbindungen der allgemeinen Formel IV mit andern reaktionsfähigen Resten Z erhält man aus den im vorstehenden genannten Halogenverbindungen z.B. durch Umsetzung mit Trimethylamin oder durch Umsetzung mit Alkalimetallsalzen niederer Alkanthiole und Oxydation der erhaltenen 4-Alkylthioverbindungen zu 4-Alkylsulfonylverbindungen, z.B. mit Peressigsäure. Zur Herstellung von entsprechenden Pyri·-" midinderivaten mit einem niedern Alkyl- oder Alkoxyrest als Rg setzt man in den vorstehend genannten Reaktionsfolgen anstelle von niedern Alkanoylessigsäurealkylestern a-Alkyl- oder a-Alkoxyderivate derselben, oder anstelle von niedern Malonsäuredialkylestern niedere a-Alkylmalonsäüredialkylester ein.
Verbindungen der allgemeinen Formel IV, in denen Ap die direkte Bindung bedeutet, Z, R-^ und Rg die unter Formel IV bzw. T angegebene Bedeutung haben und R3ein Cyclopropylrest ist, sind z.B. ausgehend von niedern Cyclopropylmalonsäurealkylestern oder
i-Cyclopropylalkanoylessigsäurealkylestern, insbesondere :/U:^} ...,' ' 1098 15/2132
' BAD
2-CyclopropylfOrmylessigsäurealkylestern und -acetessigsäurealkylestern, herstellbar. Durch Kondensation derselben mit Amidinen niederer Alkansäuren, wie Formamidin und Aeetamidin, mit niedern O—Alkyl-isoharnstoffen erhält man 5-Cyclopropyl-4,6-pyrimidindiol,-2-Alkyl- oder~2-Alkoxy-4,6-pyrimidindiole bzw. in 2-Stellung entsprechend substituierte 5-Cyclopropyl» 4-pyrimidinole oder ß-Alkyl-S-cyclopropyl-^-pyrimidinole. Durch Umsetzung mit anorganischen Säurehalogeniden, wie Phosphoroxychlorid oder Thionylchlorid, werden die Hydroxylgruppen durch Halogenatome, insbesondere Chloratome, ersetzt und z.B. 5~Cyclopropyl-4,6-dihalagen-pyrimidine bzw. 5~Cyclopropyl-4-halogen-pyrimidine oder 5-CycloprQpyl-6-alkyl~4-halogenpyrimidine erhalten, die in 2-Stellung definitionsgemäss substituiert sein können und unter die allgemeine Formel IV fallen.
Anstatt durch Verwendung von Formamidin in den hierzu geeigneten der oben genannten Hingschlussreaktionen direkt Pyrimidinderivate herzustellen, in denen R-^ durch Wasserstoff verkörpert ist, kann man als Reaktionskomponente auch Thioharnstoff einsetzen. In diesem Falle erhält man als unmittelbare Reaktionsprodukte 5-Cyclopropyl-2-mercapto~4,6-pyrimidindioli 5-Cyclopropyl-2-thiouracil bzw. niedere 6-Alkyl-5~cyclopropyl-2-thiouracile. Diese werden anschliessend entweder zu Verbindungen mit Wasserstoff als R1 reduziert oder z.B. durch Kochen mit lO^iger wässriger Chloressigsäure, zu S-Cyelopropylbarb!türsäure, S-Cycloprqpyl-uraeil, bzw. zu niederen 6-Alkyl-5-cyclopropyl-uracilen hydrolysiert, welche Hydroxylverbindungen hierauf in üblicher- Weise in die entsprechenden Halogenverbindungen, d.h. in 5-Cyclopropyl~2,4?6-trihalQgenpyrimidine, 5-Cyclopropyl-2,4-dihalogeii-pyrimidine bzw. niedere 6-Alkyl~5-·
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cyclopropyl-2,4-dihalogen-pyrimidine übergeführt werden.
Weitere Verbindungen der allgemeinen Formel IV mit Halogen als Rest Z erhält man aus den in vorstehenden und weiter oben genannten, gegebenenfalls 2-substituierten 5-Cyclopropyl-4,6-dihalogen--pyrimidinen durch Umsetzung mit äquirnolarcr Mengen von Alkalimetallverbindungen niederer Alkanole. Verbindungen der allgemeinen Formel IV mit andern reaktionsfähigen Resten Z erhält man z.B. durch Umsetzung der im vorstehenden genannten Verbindungen, in denen Z durch ein fe Halogenatom verkörpert ist, mit Trimethylamin oder mit Alkalimetallsalzen niederer=Alkanthiöle und anschliessende Oxydation der erhaltenen 4-Alkylthioverbindungen zu 4-Alkylsulfonyl-■ verbindungen» 2.B-. mit Peressigsäure.
Verbindungen der allgemeinen Formel IV5 in denen A2 durch die Iminogruppe und Z durch Wasserstoff verkörpert ist; während R-p R2 und R^ die unter Formel I angegebene Bedeutung haben, d.h. ■ 4~Amino-6-cyclopropyl-
pyrimidin, 4-Amino-2-cyclopropyl-pyrimidin5 4-Amino-5- tk. cyclopropyl-pyrimidin und in den freien Stellungen" definitions·· gemäss substituierte Derivate derselben, sind z.B. durch Um-Setzung der entsprechenden, weiter oben erwähnten, gegebenenfalls in 2- und/oder 6-Stellung substituierten 4-Halogen- oder 4-Alkylsulfonyl-6-cyclopropyl~pyriiriidine, -2-cyclopropylpyrimidine oder -5-cyclopropyl-pyrimidine mit Ammoniak erhältlich« Man kann aber auch in einigen der vorgenannten Ringschlusssreaktionen α-Cyanoketone anstelle von a-Acylessigsäurealkylestern oder Cyanessigsäurealkylester anstelle von Malonsäuredialkylestern einsetzen und auf diese Weise zu
substituiertenj unter die allgemeine Foimel IV fallenden ■-•■:r;.„ 109815/2132 " ^ .
. BAD ORJGJNAL
4-Amino~pyrimidinen bzw. zu substituierten 4-Amino-6-pyrimidinolen gelangen. Aus letzteren erhalt man Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel -IV durch Ueberführung in substituierte 4-Amino-6-halogen-pyrimidine und gegebenenfalls weitere Umwandlung in substituierte 4-Amino-6-alkoxy-pyrimidine.
Zur Herstellung einer ersten Gruppe von Verbindungen der allgemeinen Formel Vj in welcher A2 die direkte Bindung, Z eine' niedere Alkylsulfonylgruppe oder ein Halogenatom, R-^ und R2 Halogenatome oder Alkoxygruppen sind und R3 die Cyclopropylgruppe ist, geht man beispielsweise von Cyclopropylmalonsäuredialkylestern, insbesondere dem Diäthylester (vgl. L.J. Smith et al., J.Org.Chem. 15.,' 73 (195O)), aus und kondensiert die genannten Ester mit Thioharnstoff zum 2-MCrCaPtO-S-CyClOPrOPyI 4,6-pyrimidindiol, welches man z.B. mit Dimethylsulfat in Gegenwart eines säurebindenden Mittels zu 2-Methylthio-5-eyclopropyl-4,6-pyrimidindiol methyliert, das auch in einer Stufe durch Kondensation der genannten Malonester mit S-Methyl-isothioharnstoff erhältlich ist. Anschliessend werden im erhaltenen Pyrimidindiol durch Behandlung mit einem anorganischen Säurehalogenid, wie Phosphoroxychlorid, in Gegenwart einer tertiären organischen Base, wie N,N-Diäthylanilinj die Hydroxylgruppen durch Chlor ersetzt und gewünschtenfalls das erhaltene 2-Methylthio-5-cyclopropyl-4,6-dichlor-pyrimidin mit der Metallverbindung eines niederen Alkanols zu einem 2-Methyltbio-5~cyelüpropyl-4,6-dialkoxy-pyrimidin umgesetzt. Aus den genannten 2-Methylthioverbindungen erhält man mit einenr Oxydationsmittel, z.B. mit Peressigsäure, die entsprechenden 2-Methylsulfonyl-5-cyclopropyl" pyrimidine, d.h. 2-Methylsulfonyl-5-cyclopropyl-4,6-dichlor- und 2-Methylsulfonyl-S-eyclopropyl-^,6-dialkoxy-pyrimidine. Analog
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sind z.B. -auch entsprechende Verbindungen mit einem andern niederen"" Alkylsulfonylrest in 2-Stellung und/oder Bromätomen in A- und 6-Stellung erhältlich.
Anderseits kann man auch das weiter oben genannte 2-Methylthio-5-cyclopropyl-4 ,6-pyrimidindiol z.B. durch Kochen mit lO^iger wässeriger Chloressigsäure oder mit konz. Salzsäure in das 5-Cycitapropyl-2,4,6-pyrimidintfiol (5-Cyclopropyl-barbitursäure) überführen und letzteres durch Behandlung mit einem anorganischen Säurehalogenid in Gegenwart einer tertiären organischen Base, z.B. mit Phosphoroxychlorid und N,N-Diäthylanilin, in das 2,4 ,o-Trichlor-S-cyclopropyl-pyrimidin umwandeln. Diese bereits unter die allgemeine Formel V fallende Verbindung kann direkt zur Umsetzung mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III verwendet werden, sofern die gleichzeitige Entstehung von isomerem N -(2,6-Dichlor-5-cyclopropyl-4-pyrimidinyl)-sulfanilamid in Kauf genommen wird.
Zur Herstellung einer zweiten Gruppe von Verbindungen der allgemeinen Formel V, in welcher A2 die direkte Bindung, Z ein Halogenatom oder eine niedere Alkyl sulfonyl gruppe, R-^ ein HaTogenatom oder eine niedere Alkoxygruppe, R2 die Cyclopropylgruppe und R3 Wasserstoff, eine niedere Alkyl- oder Alkoxygruppe ist, geht man z.B. von bekannten Estern der ß-Oxo-cyclopropanpropionsäure, insbesondere dem Aethyl- oder Methylester, oder von den .bereits weiter oben erwähnten, niedern Alkylestern der oc-Alkyl-ß-oxo- oder oc-Alkoxy-ß-oxo-cyclopropanpropiorisäuren aus und kondensiert die genannten Ester mit Thioharnstoff zu 2-Mercapto-G-cyclopropyl-,
2-Mercapto-5-alky]-G-cyclopropyl- bzw. ?-Kercapto-5-alkoxy~6-cyclopropyl-4-pyrimidinolen. Verwendet man als Kondensationskonponente
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BAD ORlGiHAL
S-Alkylisothioharnstoff anstatt Thioharnstoff, so erhält man anstelle, der genannten 2-Mercapto- die entsprechenden 2-Alkylthio-4-pyrimidinole. Diese Zwischenprodukte können analog, wie bei der Herstellung der ersten Gruppe von Verbindungen der allgemeinen Formel V dargelegt, in 2-Alkylsulfonyl-pyrirr.idirie umgewandelt oder die 2-Alkylthio-pyrimidine über die 2-Pyrimidinole in 2-Halogen-pyrimidine übergeführt werden; ferner kann analog die Hydroxylgruppe in 4-Stellung durch Halogen oder eine Alkoxygruppe ersetzt werden. Man erhält beispielsweise folgende Verbindungen der allgemeinen Formel V: 2-Methylsulfonyl-4-chlor-6—cyclopropyl-, 2~MethylsulfOnyl~4-methoxy-6-cyclopropyl-, 2-MethylsulfΌnyl-4-brom-6-cycloprΌpyl-, 2,4~Dichlor-6~cyclopropyl- und 2,4-Dibrom-6-cyclopropyl-pyrimidine und deren niedere 5-Alkyl- oder 5-Alkoxyderivate sowie entsprechende weitere 2-Alkylsulfonylpyrimidine. ■ .
Zur Herstellung einer dritten Gruppe von Verbindungen der allgemeinen Formel V, in welcher A2 die direkte Bindung, Z eine niedere Alkylsulfonylgruppe oder ein Halogenatom ist, R-, , Rp und Ro Wasserstoff oder niedere Alkylgruppen sein können und eines -'' der Symbole R2 und R^ die Cyclopropylgruppe ist, kondensiert man beispielsweise eine Dioxoverbindung der allgemeinen Formel IX,
■ R1' R2'
I1 I2 .
O = C - GH - C = O (IX)
R3 . . ^
in v/elcher
R1 1 Wasserstoff oder'eine niedere' Alkylgruppe, R21 V/asserstoff, eine niedere Alkylgruppe oder die Cyclopropylgruppe bedeutet, und
R3 die unter Formel I angegebene "Bedeutung hat, wobei eines der ü R,>r".und R^ die Cycloprdpylgruppe XSt3 oder ein Acetal,
BAD
Enoläther., Enamin oder Ketal einer solchen Verbindung in Gegenwart eines alkalischen oder sauren Kondensationsmittels mit Thioharnstoff oder S-Alkyl-isothioharnstoffen. Die mit S-Alkylisothioharnstoffen erhaltenen, gegebenenfalls alkylierten 2-AIkYl^iO-O-CyClOPrOPyI- oder 2-A^yItJiIo-G-CyClOPrOPyI-pyrimidine lassen sich z.B. mittels Peressigsäure direkt zu entsprechenden 2-Alkylsulfonyl-pyrimidinen der allgemeinen Formel V oxydier-en. Die entsprechenden Kondensationsprodukte aus Thioharnstoff, d.h. die gegebenenfalls alkylierten 2-Mercapto-5-cyclopropyl- oder 2-Mercapto-6-cyclopropyl-pyrimidine werden z.B. durch Kochen mit lOfolgev wässeriger Chloressigsäure oder mit konz. Salzsäure in die entsprechenden 2-Pyrimidinole übergeführt, und diese Zwischenprodukte anschliessend- mit anorganischen . Säurehalogeniden in Gegenwart tertiärer organischer Basen, z.B. mit Phosphoroxychlorid und Ν,Ν-Diäthyl-anilin, zu den entsprechenden, unter die allgemeine Formel V fallenden, geg benenfalls alkylierten 2-Halogen-pyrimldinen, insbesondere den 2-ChIOr-^o-CyClOPrOPyI- oder 2-Chlor-6-cyclopropyl-pyrimidinen umgesetzt. Beispiele von solchen Verbindungen sind das 2-Chlor-5-cyclopropyl- und das 2-Chlor-6-cyclopropyl-pyrimidin, sowie deren niedere 4- und/oder 6- bzw. 4- und/oder 5-Alkyl- bzw. Dialkylderivate. Die weiter oben erwähnten 2-MercaptO-pyrimidine " können aber auch alkyliert, d.h. in Gegenwart eines säurebindenden Mittels mit niederen Dialkylsulfaten oder Alky!halogeniden umgesetzt werden, worauf man die erhaltenen 2-Alkylthio-verbindungen, wie oben angegeben, zu den 2-Alkylsulfonyl-verbindungen oxydiert. Beispiele von solchen Verbindungen der allgemeinen Formel V sind das 2-Methylsulfonyl-5-cyclopropyl- und das 2-Methylsulfonyl-6-cyclopropyl-pyrimidin, sowie deren niedere 4- und/oder 6- bzw. 4- und/oder 5-Alkyl- oder Dialkylderivate.
Eine vierte Gruppe von Verbindungen der allgemeinen Formel V, in welcher A2. die Iminogruppe und Z Wasserstoff bedeutet und R, , R2 und Ro die unter Formel I angegebene Bedeutung haben, erhält man z.B. aus den 2-Alkylsulfonyl-verbindungen der ersten drei Gruppen, indem nan diese mit Ammoniak umsetzt. Sie können aber auch auf andere Weise erhalten werden, indem man Guanidin mit Alkylestern von Cyclopropylmalonsäure, ß-Oxo-cyclopropylpropionsäure, a-Alkyl-ß-oxo-cyclopropanpropionsäuren oder a-Alkoxy-ß-oxo-cyclopropylpropionsäuren umsetzt und die Reaktionsprodukte, 2-Amino-5-cyclopropyl-4,6-pyrimidindiol, 2-Amino-6-cyclopropyl-4-pyrimidinol, 2-Amino-5-alkyl-6-cyclopropyl-4-pyrimidinole bzw. 2-AmInO-S-BIkOXy-(S-CyClOPrOPy 1-4'-pyrimidinole, mit Phosphoroxychlorid in 2-Amino-5-cyclopropyl-4,6-dichlorpyrimidin, 2-Amino-4-chlor-6-cyclopropyl-pyrimidin, 2-Amino-4-chlor-ö-alkyl-ö-cyclopropyl-pyrimidine bzw. 2-Amino-4-chlor-5-alkoxy-6-cyclopropyl~pyrimidine umwandelt. Aus diesen substituierten Chlorpyrimidinen können wiederum mit Natrium und einem niederen Alkanol entsprechende niedere Alkoxypyrimidine hergestellt werden.
Ferner können die erhaltenen substituierten 2-Aminopyrimidine mit Salpetersäure in entsprechende 2-Nitroaminopyrimidine umgewandelt werden, welche eine fünfte Gruppe von Verbindungen der allgemeinen Formel V darstellen.
Einen Vertreter einer sechsten Gruppe von Verbindungen der allgemeinen Formel V, ein substituiertes 2-Cyanamino-pyrimidin, erhält man beispielsweise, indem man Dicyandiamid mit 1-Cyclopropyl-l,3-butandlon zu 2-Cyanamino-4-methylτ-6-cyclopropylpyrimidin umsetzt. Weitere Verbindungen von diesem Typus können analog hergestellt werden.
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mti
Die neuen Derivate des Sulfanilamids entsprechend der allgemeinen Formel I eignen sich zur Bereitung von Arzneimitteln für innere oder äusserliche Anwendung, z.B. zur Behandlung von Infektionen durch gran.positive Bakterien, wie Staphylokokken, Streptokokken, Pneucokokken sowie durch grainnegative Bakterien, wie Salmonella typhi, Escherichia coil und Klebsiella pneumoniae
Die nachfolgenden Beispiele erläutern die-Herstellung der . neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I und von bisher nicht beschriebenen Zwischenprodukten näher, sollen jedoch den Umfang der Erfindung in keiner Weise beschränken. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.
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Beispiel 1 Ä
5 g N -Benzyloxycarbonyl-N -acetyl-N -(6-eyclopropyl-4-pyrimidinyl)-sulfanilamid (Smp. 190-192°) werden in 500 ml trockenem Dioxan gelöst und in Gegenwart von 10 g Palladium-Aluminiumoxyd-Katalysator "(0,7$ Pd) hydriert. Nach 3 Stunden lässt sich im Dünnschichtchromatogramm kein Ausgangsmaterial mehr feststellen. Das Semisch wird filtriert und das Filtrat lyophilisiert. Als Rückstand verbleibt praktisch reines, pulvriges N -Acetyl-N -(6-cyclopropyl-4-pyrimidinyl)-sulfanilamid. Nach Kristallisation aus Tetrahydrofuran-Aether schmilzt das
Produkt bei 117-118°. . ^
4 1
Das als Ausgangsstoff benötigte N -Benzyloxycarbonyl-N -
acetyl-N -(6-cyclopropyl-4-pyrimidinyl)-sulfanilamid kann wie folgt hergestellt werden:
a) Zu einer Lösung von 10 g Natrium in 220 ml trockenem Aethanol werden 23,2 g Thioharnstoff und dann 34 g ß-Oxo-eycloprapanpropionsäure-äthylester zugegeben. Die Mischung wird gerührt und bei einer Oelbadtemperatur von 80-85° erhitzt. Nach 10 Minuten verdickt sich die Mischung, worauf man weitere 50 ml trockenes Aethanol zufügt. Dann rührt man das Gemisch 7 Stunden bei 80-85° Badtemperatur. Das Reaktionsgemisch wird bei 12 Torr eingeengt. Der Rückstand liefert beim Versetzen mit Wasser eine trübe Lösung. Diese wird dreimal mit Aether extrahiert, wobei sie sich vollständig klärt. Die wässerige Lösung wird nun mit 5-n. Salzsäure auf pH 2-3 gestellt, der Niederschlag abgesaugt und über Phosphorpentoxyd im Vakuum-exsikkator getrocknet. Das so erhaltene 6-Cyclopropyl-2-thloiiracll (6-Cyclopropyl-2-mercapto-4-pyrlmldLriol) schmLlzt bei 234-237° unter Gasentwicklung.
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BAD ORIGINAL
Es ist für die folgenden Reaktionen genügend rein. Zur Gewinnung analytisch reiner Substanz kristallisiert man es aus wässerigem Aethanol um; hierauf schmilzt es bei 236-238° unter Gasentwicklung
b) 14,5 g rohes 6-Cyclopropyl-2-thiouracil werden in einer Mischung von 230 ml Wasser und 23 ml konzentriertem Ammoniak gerührt und auf 80° erhitzt. Nun werden portionenweise 52 g feuchtes Rahey-Nickel eingetragen, wobei die Mischung aufschäumt. Nach der Metall-Zugabe wird die Mischung bei einer 'Badtemperatur von 120-130° V/2 Stunden gerührt. Nachdem sich das Nickel gesetzt hat, dekantiert man die Lösung soweit als möglich und saugt die restliche Lösung vom Katalysator ab. Das Nickel wird mit 2 Portionen zu 100 ml kochendem Wasser gewaschen. Die Filtrate werden vereinigt und eingeengt. Der rohe Rückstand, das 6-Cyclopropyl-4-pyrimidinol, wiegt 7,7 g und schmilzt bei 163-165°. Beim Einengen wird ein Teil der Substanz mit dem Wasserdampf mitgerissen. Man stellt deshalb das Destillat auf pH 6-7 und extrahiert es während 24 Stunden kontinuierlich mit Aether. Man gewinnt 1,4 g zusätzliches 6-Cyclopropyl-4-pyrimidinol.
c) Man mischt 36 ml Phosphoroxychlorid mit 7,2 ml N,N-Diäthyl-anilin und streut dann 7,2 g rohes 6-Cyclopropyl-4-pyrimidinol ein. Die Mischung wird bei einer Badtemperatur von 90° während 30 Minuten erhitzt und die erhaltene braune Lösung unter Vakuum eingedampft. Der ölige Rückstand wird auf Eis gegossen und die Emulsion mit Aether dreimal extrahiert. Die Aetherlösung wird nacheinander mit eiskalter 5%iger Natriumbicarbonatlösung und mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen. Dann trocknet man die Lösung über Natriumsulfat und destilliert den Aether ab, worauf 6,7 g rohes 4-Chlor~6-
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BAD ORIGINAL ,
cyclopropyl-pyrimidin zurückbleibt. Es wird über eine kurze Vigreux-Kolorme destilliert; unter 12 Torr geht es bei 97-98° über und man erhält 4,3 g farbloses OeI, das nach kurzer Zeit k r i s t a 11 i s Ie r t,
. d) 3,9 g 4-Chlor-6-cyclopropyl-pyrimidin werden in 60 ml einer Lösung, erhalten durch Sättigung von wasserfreiem Aethanol mit Aminonlakgas bei Eiskühlung, aufgelöst. Die Lösung wird während 5 Stunden im Autoklaven auf 90-95° erhitzt und darauf das Reaktionsgemisch unter Vakuum zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird mit 10 ml 2n Salzsäure und 30 ml Aether geschüttelt, die Phasen getrennt und die ätherische Schicht nochmals mit 10 ml 2n Salzsäure extrahiert. Die wässerigen, sauren Extrakte werden vereinigt und mit 1On Natronlauge stark alkalisch gestellt. Dabei fällt das rohe Amin aus; es wird in Aether gelöst und die ätherische Lösung mit Natriumsulfat getrocknet. Durch Kristallisation aus Aether-Hexan gewinnt man das reine 4-Amino-6-cyclopropyl-pyrimidin vom Smp. 151-153°.
e) S1O g 4-Amino-6-cyclopropyl-pyrimidin werden in 30 ml trockenem Pyridin gelöst und portionenweise mit 1,8 g N-Benzyloxycarbonyl-sulfanilylchlorid ^ versetzt. Das Reaktionsgemisch wird zunächst 14 Stunden bei Raumtemperatur und dann 2 Stunden bei 60° gerührt und anschliessend unter Vakuum zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird mit Wasser verrührt und das erhaltene Gemisch durch Zusatz von konzentrierter Salzsäure stark sauer gestellt. Der Niederschlag wird abfiltriert und in Essigsäure gelöst und das N -Benzyloxycarbony] M -(6-cyclopropyl-4-pyrimidinyl)-sulfanilamid durch Zusatz von
*' vgl. H. Gregory, J.Chem.Soc. 1949, 2066
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Wasser zur Kristallisation gebracht. Es wird abfiltriert und 16 Stunden im- Hochvakuum bei 90-100° getrocknet. Smp. 203-204°.
f) Ein Gemisch von 50 ml Pyridin, 10 ml Acetanhydrid und 10 g N -Benzyloxycarbonyl-N -(6-cyclopropyl-4-pyrimidinyl)-sulfanilarii.id wird bei 40° während 40 Stunden gerührt, wobei nach der 20. Stunde weitere 5 ml Acetanhydrid zugegeben werden. Nach dem Erkalten verdünnt man das Reaktionsgemisch mit 50 ml Aether, schüttelt mit etwas Aktivkohle, filtriert und versetzt das Filtrat langsam mit 500 ml Hexan. Das ausgefallene Rohprodukt wird abgesaugt und aus Tetrahydrofuran und Aether um-
4 1
kristallisiert. Man erhält das N -Benzyloxycarbonyl-N -acetyl-N -(6-cyclopropyl-4-pyrimidinyl)-sulfanilamid.
Ferner sind in analoger Weise z.B. die folgenden Verbindungen herstellbar, wenn bei Stufe d) das entsprechend substituierte Chlorpyrimidin bzw. bei Stufe e) das entsprechend substituierte Aminopyrimidin eingesetzt wird:
A) N -Acetyl-N -(2-cyclopropyl-4-pyrimidinyl)-sulfanilamid = (unter Verwendung.von 4-Chlor-2-cyclopropyl-pyrimidin) ;
B) N -Acetyl-N -(6-cyclopropyl-2-methyl-4-pyrimidinyl)-sulfanilamid (unter Verwendung von 4-Chlor-6-cyclopropyl-2-methylpyrimidin, ölig); ·
C) N1-Acetyl-N1-(2-eyclopropyl-6-methyl-4-pyrimidinyl)-sulfanilamid (unter Verwendung von 4-Chlor-2-cyclopropyl-6-methylpyrimidin, Kp. 104-107/12 Torr);
D) N^-Acetyl-N -(6-cyclopropyl-2-pyrimidinyl)-sulfanilamid (unter Verwendung von 2-Amino-6-cyclopropyl-pyrimidin, Smp. 135-137°);
E) N -Acetyl-N -(5-cyclopropyl-2-pyrimidinyl)-sulfanilamid
(unter Verwendung von 2-Amino-5-cyclopropyl-pyrimidin) .
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ORIGINAL
Beispiel 2 · >|»
In analoger-Weise, wie in" Beispiel 1 beschrieben ist, erhält
man aus N -Benzyloxycarbonyl-N -acetyl-N -(o-cyclopropyl-ö-
1 1 methoxy—4-pyrimidinyl)-sulfanilamid das N -Acetyl-N -(6-cyclopropyl-5-melhoxy-4-pyrimidinyl)-sulfanilamid.
Der hierfür benötigte Ausgangsstoff kann wie folgt hergestellt werden: ■
a) 17,6 g a-Diazo-ß-oxo-cyclopropanpropionsäure-äthylester (vgl. L.J.Smith & S. McKenzie, J.Org.Chem. 15_, 74 (1950)) werden in 135 ml trockenem Methanol gelöst. Man erhitzt diese Lösung unter Zusatz von 1 g Kupferpulver und 4 Tropfen Bro'trifluoridätherat bei einer Badtemperatur von 60-70°. Eine anfänglich kräftige Stickstoffentwicklung setzt ein, welche nach 2 Stunden beendet ist. Anschliessend filtriert man das Reaktionsgemisch und dampft das Filtrat zur Trockene ein. Das zurückbleibende OeI wird fraktioniert, worauf man den reinen a-Methoxy-ß-oxocyclopropanpropionsäure-äthylester vom Kp. 6Qr61°/Q,l Torr erhält.
b) 2,25 g Natrium werden in 45 ml trockenes Aethanol eingetragen und in der Folge 8,75 g Thioharnstoff und 12,25 g des gemäss Beispiel 2a) erhaltenen Esters zugegeben. Dann kocht man die Mischung während 7 Stunden unter Rückfluss. Das Aethanol wird unter Vakuum abdestilliert, der Rückstand in 25 ml warmem Wasser gelöst und die Lösung mit 1 g Aktivkohle entfärbt. Man filtriert die Aktivkohle ab und stellt das Filtrat mit 5 η Salzsäure auf pH 6 ein. Dann lässt man die erhaltene Suspension eine Stunde bei 0° stehen und saugt das rohe 2-MercaptQ-*5-methoxy-6-cyclopropyl-4-pyrimidinol ab, Man wäscht es mit Wasser und trocknet es im Vakuum, worauf es bei 208-210° unter Zersetzung
10 9 8 15/2132 «mmmal
BAD OBlGlNAU
Ί 695016
schmilzt. Umkristallisieren des Rohproduktes aus Aethanol liefert die reine Verbindung vom Smp. 211-213° unter Zersetzung.
c) 8g der rohen, gemäss Beispiel Ib) hergestellten Mercaptoverbindung werden zu 100 ml destilliertem Wasser und 10 ml 2 5/oigem (Gewichtsprozente) wässrigem Ammoniak gegeben. Man erwärmt das erhaltene Gemisch unter Rühren auf 70-80°, trägt portionenweise 24 g Raney-Nickel als feuchte Paste ein und erwärmt anschliessend die Suspension unter fortgesetztem .Rühren in einem Bad von 110-120° während V/2 Stunden. Der Niederschlag wird abfiltriert und zweimal
W mit heissem Wasser nachgewaschen. Die Filtrate werden unter Vakuum zur Trockene eingedampft und der Rückstand über Phorphorpentoxyd getrocknet. Das erhaltene rohe 5-Methoxy-6-cyclopropyl-4-pyrimidinol = schmilzt bei 113-116°. Die Sublimation des Rohproduktes bei 90-100°/0,l Torr liefert die reine Verbindung; sie schmilzt bei 120-122°.
d) 5,7g des rohen 5-Methoxy-6-cyclopropyl-4-pyrimidinols werden in 36 ml eiskaltes Phosphoroxychlorid eingetragen und dann 2,6 ml Ν,Ν-Dimethyl-anilin zugefügt. Man rührt das erhaltene Gemisch bei
P einer Badtemperatur von 90-100° während Vf2 Stunden, destilliert dann das überschüssige Phosphoroxychlorid unter Vakuum ab und giesst den Rückstand auf Eis. Die erhaltene Suspension wird dreimal mit je 50 ml Aether extrahiert, der Aetherextrakt nacheinander mit Wasser, 5$iger (Gewichtsprozente) Natriumhydrogencarbonatlösung und Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Man erhält als Rückstand das rohe, ölige ^-Chlor-S-methoxy-ö-cyclopropylpyrimidin, das in analoger Weise wie in den Abschnitten Id) bis f) beschrieben, ist, in das N -Benzyloxycarbonyl-N -acetyl-N -(6-cyclopropyl-5-methoxy-4-pyrimidinyl)-siilfanilamid überführt wird.
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J MAXi ORIGINAL

Claims (3)

Patentansprüche
1. Verfahren zur Herstellung von neuen Derivaten des SulfanilarrJds entsprechend der allgemeinen Formel I,
CO - CIl-
■-N - SO,
-R-
(D
in welcher
R-, und R? unabhängig voneinander Wasserstoff, Halogenatome, niedere Alkyl- oder niedere Alkoxygruppen oder die
Cyclopropylgruppe bedeuten, und Ro Wasserstoff, eine niedere Alkyl- oder Alkoxygruppe oder die Cyclopropylgruppe bedeutet,
wobei stets ein einziges der Symbole R. , R2 und R^ eine Cyclopropylgruppe verkörpert, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel II, ■
R,
2. ^N
R.
-Ν
.CO-CH*
-N - SO, -R.
(ID
in welcher
X eine durch Reduktion in die Aminogruppe überführbare Gruppe
bedeutet,
und R-p R2 und R^ die unter Formel I angegebene Bedeutung haben, reduziert oder gewünschtenfalls eine Verbindung der allgemeinen Formel II, in der X eine substituierte Methylenaminogruppe bedeutet, partiell hydrolysiert.
. uUjB Unterlagen i*rt 7 u λ* 2 Nr. 1 s»u 3 de» Xodtmnssa«·. * 4. a. 12t
1 Ö 9 8 1 5 / 2 1 3 2 5Ί^ C; ;5 · · BAD ORIGINAL
AH
r2.,Neue Derivate des SuIfanilamids, gekennzeichnet durch die ■ allgemeine Formel I, .
COCH3 -N- SO,
(D
in welcher R-, , R„ und R3 die im Anspruch 1 definierte Bedeutung haBen*
3. Pharmazeutische Präparate, gekennzeichnet durch einen.Gehalt an Verbindungen der allgemeinen Formel I,
^ COCH3
Rn I I f-\
- N - SO. -V xw
NH
(I)
in welcher R1,
deutung haben.
und R, die im Anspruch 1 definierte Be-
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BAD ORIGiNAL
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