DE2715675C2 - - Google Patents

Info

Publication number
DE2715675C2
DE2715675C2 DE2715675A DE2715675A DE2715675C2 DE 2715675 C2 DE2715675 C2 DE 2715675C2 DE 2715675 A DE2715675 A DE 2715675A DE 2715675 A DE2715675 A DE 2715675A DE 2715675 C2 DE2715675 C2 DE 2715675C2
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
ethyl
pyrimidine
ethoxycarbonyl
methoxy
chloro
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
DE2715675A
Other languages
English (en)
Other versions
DE2715675A1 (de
Inventor
Marcel Paris Fr Pesson
Suzanne Montmorency Fr Geiger
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
LABORATOIRE ROGER BELLON NEUILLY-SUR-SEINE FR SA
Original Assignee
LABORATOIRE ROGER BELLON NEUILLY-SUR-SEINE FR SA
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by LABORATOIRE ROGER BELLON NEUILLY-SUR-SEINE FR SA filed Critical LABORATOIRE ROGER BELLON NEUILLY-SUR-SEINE FR SA
Publication of DE2715675A1 publication Critical patent/DE2715675A1/de
Application granted granted Critical
Publication of DE2715675C2 publication Critical patent/DE2715675C2/de
Granted legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/34—One oxygen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/47—One nitrogen atom and one oxygen or sulfur atom, e.g. cytosine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/52—Two oxygen atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Description

6-Äthoxycarbonyl-8-äthyl-2-methoxy-5-oxo-5,8-dihydro­ pyrido[2,3,-d]pyrimidin (I)
und die entsprechende Säure sind Synthese-Zwischenproduk­ te, die insbesondere für die Herstellung der Pyromid­ säure (acide pyromidique) (IIa) und der Pipemidsäure (IIb) (acide pip´midique)
die synthetische antibakterielle Mittel darstellen, ver­ wendet werden können.
Beim augenblicklichen Stand der Technik ist die Verwen­ dung von 6-Äthoxycarbonyl-8-äthyl-2-methoxy-5-oxo-5,8- dihydropyrido[2,3-d]pyrimidin (I) oder der entsprechenden Säure für die Großherstellung der Verbindungen (IIa) und (IIb) wirtschaftlich wenig interessant, da diese Verbin­ dungen mit den bekannten Verfahren zur Herstellung der Verbindung (I) nur mit mäßigen Ausbeuten erhalten werden können.
Zur Zeit sind zwei Verfahren zur Herstellung von 6-Äthoxy­ carbonyl-8-äthyl-2-methoxy-5-oxo-5,8-dihydropyrido- [2,3-d]pyrimidin (I) bekannt:
Erstes Verfahren
Beim ersten Verfahren wird das als Ausgangsmaterial verwendete 4-Amino-2-methoxy-2-pyrimidin (III) mit Äthyläthoxymethylenmalonat kondensiert (Stufe (a)), wobei der 4-Pyrimidylaminomethylenmalonsäurediester (IV) in einer Ausbeute von 59% erhalten wird. Die thermische Cyclisierung dieses Diersters (Stufe (b)) führt zu 6-Äthoxycarbonyl-5-oxo-2-methoxy-5,8-dihydropyrido- [2,3-d]pyrimidin (V) mit einer Ausbeute von 65%. Die Alkylierung der Verbindung (V) mit Methyljodid (Stufe c) ergibt den Ester (I) in einer Ausbeute von 74%. Die Gesamtheit dieser Arbeitsschritte führt zum Ester (I) mit einer Gesamtausbeute von etwa 30%, bezogen auf eingesetz­ tes 4-Amino-2-methoxypyrimidin (III).
Außer der Tatsache, daß diese Ausbeute mäßig ist, sind noch die Schwierigkeiten der Herstellung des Ausgangs­ materials (III) zu berücksichtigen. 4-Amino-2-methoxy­ pyrimidin (III) kann zweckmäßig nur nach zwei Verfahren (a) und (b) hergestellt werden:
Verfahren a
Beim Verfahren a wird das Ausgangsmaterial, Uracil (VI), mit Phosphoroxychlorid behandelt, wobei 2,4-Dichlor­ pyrimidin erhalten wird (Ausbeute 80 bis 90%). Diese Verbindung ergibt durch Einwirkung von Ammoniak ein Gemisch von 4-Amino-2-chlorpyrimidin (VIII) und 2-Amino- 4-chlorpyrimidin (IX). Durch Behandlung dieses Gemisches mit Natriummethylat wird ein Gemisch der beiden entspre­ chenden Methoxyderivate erhalten, aus dem 4-Amino-2- methoxypyrimidin (III) in einer auf das dichlorierte Derivat bezogenen Ausbeute isoliert werden kann, die zwischen 40% (G.E. Hilbert und T.B. Johnson, J.Am.Chem. Soc. 52 (1930) 1152-1157) und 60% (Karlinskaya und K. Borison, Zhur Obshchei Khim 27 (1957) 2113-2114 - C.A. 51, 7.379 f) variiert.
Die Herstellung von 6-Äthoxycarbonyl-8-äthyl-2-methoxy- 5-oxo-5,8-dihydropyrido[2,3-d]pyrimidin aus 4-Amino-2- methoxypyrimidin, das nach dem vorstehend genannten Ver­ fahren a hergestellt worden ist, kann nur zu einer Gesamt­ ausbeute von mehr als 15%, bezogen auf das eingesetzte Uracil, führen. Außerdem erfordert dieses Gesamtverfahren hierbei sieben Stufen.
Verfahren b
Beim Verfahren b zur Herstellung von 4-Amino-2-methoxy­ pyrimidin (III) ist das Ausgangsmaterial 4-Amino-2,6- dihydroxypyrimidin (XI), das mit Phosphoroxychlorid behan­ delt wird und hierbei 4-Amino-2,6-dichlorpyrimidin (XII) ergibt, das mit Natriummethylat behandelt wird und hierbei zu 4-Amino-6-chlor-2-methoxypyrimidin (XIII) führt. Durch Reduktion des letzteren mit Wasserstoff in Gegenwart von Palladium wird 4-Amino-2-methoxypyrimidin (III) erhalten.
Die Gesamtausbeute der beiden Operationen variiert zwischen 35% (G. Spiteller und M. Bretschneider, Monats­ hefte für Chemie 32 (1961) 183-192) und 51,5% (W. Kloetzer und J. Schant, Monatshefte für Chemie 94 (1963) 1178-1189).
Ausgehend von dem nach diesem Verfahren b hergestellten 4-Amino-2-methoxypyrimidin erfordert die Herstellung von 6-Äthoxycarbonyl-8-äthyl-2-methoxy-5-oxo-5,8-dihydro­ pyrido[2,3-d]pyrimidin somit sechs Stufen, und die auf die Verbindung (XI) bezogene Gesamtausbeute überschreitet 15% nicht.
Zweites Verfahren
Ferner ist das zweite bekannte Verfahren zur Herstellung von 6-Äthoxycarbonyl-8-äthyl-2-methoxy-5-oxo-5,8-dihydro­ pyrido[2,3-d]pyrimidin (I) eine Variante des ersten Ver­ fahrens. Bei dieser Variante erhitzt man das 4-Chlor-2- methoxypyrimidin (XIV) mit überschüssigem Äthylamino­ methylenmalonat unter Druck auf 140°C, wobei Äthyl-N- (2-methoxy-4-pyrimidyl)aminomethylenmalonat (IV) erhalten wird. Die Aufeinanderfolge der Arbeitsschritte ist die gleiche wie beim ersten Verfahren.
Diese Variante ist in der Literatur nicht beschrieben, und das 4-Chlor-2-methoxypyridimin (XIV), das grundsätz­ lich für diese Reaktion dient, wird nur in einer russi­ schen Veröffentlichung genannt, die in Chemical Abstracts von 1974 referiert wird (O.P. Shkruko, S.G. Baram, V.P. Mamaev, Izv. Sib. Otd. Akad. Nauk, S.S.R. Khim. Nauk 1973, 81-85 - C.A. 1974, 80, 59.913e). Dies ist mit Sicherheit ein schwierig zugängliches Produkt.
In Eur. J. Med. Chem. - Chimica Ther. 9, 1974, 585-590 werden antibakterielle Derivate der 8-Alkyl-5-oxo-5,8- dihydropyrido[2,3-d]pyrimidin-6-carbonsäuren und ein Verfahren zu ihrer Herstellung beschrieben. Da die Her­ stellung der Ausgangsverbindung 2-Alkyl-4-aminopyri­ midin kompliziert und die Alkylierung von 6-Äthoxycar­ bonyl-5-hydroxypyrido[2,3-d]pyrimidinen einige Schwie­ rigkeiten bringt, wird in dieser Druckschrift vorge­ schlagen, zur Herstellung der oben bezeichneten Verbin­ dung 4-Chlor-5-äthoxycarbonylpyrimidinderivate, die in 2-Stellung mit einer H₃C-S- oder einer C₂H₅OOC-CH₂-S- Gruppe substituiert sein können, mit einem N-Alkyl-β- aminoäthylpropionat in einem apolaren Lösungsmittel bei Raumtemperatur in Gegenwart eines tertiären Amins zu kondensieren und den Ringschluß gemäß einer Dieckmann Esterkondensation in Gegenwart von Kalium tert. Butylat herbeizuführen. Das Ausgangsprodukt für die Reaktion, 5-Äthoxycarbonyl-4-chlorpyrimidin, wird durch Umsetzen von POCl₃ mit 5-Äthoxycarbonyl-4-hydroxypyrimidin in Gegenwart von Triäthylamin und 5-Äthoxycarbonyl-4-hy­ droxypyrimidin selbst durch Kondensation von Formamidin­ acetat und Äthylethoxymethylenmalonat in Gegenwart von Natriumäthylat hergestellt. Dieses Ausgangsprodukt mit dem Alkylthiosubstituenten ist ein wichtiges Zwischen­ produkt in der Chemie der Pyrimidine, da der Alkylthio­ substituent gegenüber zahlreichen chemischen Reaktionen inert ist und man diesen Substituenten zu einem geeig­ neten Zeitpunkt durch einen anderen ersetzen kann.
In dieser Hinsicht zeigen die Alkylthiosubstituenten ein anderes Verhalten als Alkoxysubstituenten, die sich beim Erwärmen umlagern oder leicht hydrolysiert werden (HETEROCYCLIC COMPOUNDS. Vol. 6, Seiten 282-286).
In J. amer. chem. soc. 64 (1942), 794-798 wird die Syn­ these von Derivaten der Pyrimidin-5-carbonsäure be­ schrieben, wobei der Einsatz von Diäthyläthoxymethylen­ malonat zur Kondensation mit Thioharnstoff (Ausbeute 85%) oder Benzylpseudothioharnstoff (Ausbeute 40%) vorgeschlagen wird.
Aufgabe der Erfindung ist jedoch die Herstellung von 6-Äthoxycarbonyl-8-äthyl-2-methoxy-5-oxo-5,8-dihydro­ pyrido[2,3-d]pyrimidin nach einem Verfahren, das die Erzielung einer hohen Ausbeute ermöglicht, die eine wirtschaftliche Großherstellung gestattet.
Diese Aufgabe wird durch ein fünfstufiges Verfahren zur Herstellung von 6-Äthoxycarbonyl-8-äthyl-2-meth­ oxy-5-oxo-5,8-dihydropyrido[2,3-d]pyrimidin gelöst.
In der ersten Stufe (A) werden als Ausgangsmaterialien ein Salz von O-Methylisoharnstoff und eine anorganische oder organische Säure verwendet. Die Verwendung des technisch leicht herstellbaren neutralen O-Methyliso­ harnstoffsulfats (XV) ist besonders zweckmäßig. Die Kondensation dieses Salzes mit Äthyläthoxymethylen­ malonat in Gegenwart eines Überschusses eines Alkali­ hydroxyds führt zum entsprechenden Salz von 5-Äthoxy- carbonyl-4-hydroxy-2-methoxypyrimidin (XVI), das durch Neutralisation mit einer anorganischen oder organischen Säure, vorzugsweise Essigsäure, freigesetzt wird.
In der zweiten Stufe (B) führt die Behandlung von 5-Äthoxycarbonyl-4-hydroxy-2-methoxypyrimidin mit einem geeigneten Mittel zum 4-Chlor-5-äthoxycarbonyl-2-methoxy­ pyrimidin (XVII), dessen Halogenatom sehr reaktionsfähig ist.
In der dritten Stufe (C) führt die Umsetzung der letzt­ genannten Verbindung (XVII) mit Äthyl-N-äthyl-β-amino­ propionat zu (N-Äthyl-N-β-äthoxycarbonyläthyl)-4-amino- 5-äthoxycarbonyl-2-methoxypyrimidin (XVIII).
In der vierten Stufe (D) ergibt die Cyclisierung der Verbindung (XVIII) nach Dieckmann unter der Einwirkung eines Alkalialkoholats 6-Äthoxycarbonyl-8-methyl-2- methoxy-5-oxo-5,6,7,8-tetrahydropyrido[2,3-d]pyrimidin (XIX).
In der fünften Stufe (E) wird die letztgenannte Verbin­ dung dehydriert, wobei 6-Äthoxycarbonyl-8-äthyl-2- methoxy-5-oxo-5,8-dihydropyrido[2,3-d]pyrimidin (I) erhalten wird:
In den verschiedenen Stufen werden die Zwischenprodukte in Ausbeuten zwischen 75 und 95% erhalten, so daß die Gesamtausbeute für die Herstellung der Verbindungen (I) zwischen 60 und 65% liegt.
Stufe A:
Die Kondensation des neutralen Sulfats von O-Methylisoharnstoff mit Äthyläthoxymethylenmalonat wurde bereits untersucht (H. Koppel, R. Springer, R. Robins und C.C. Cheng, J. Org. Chem. 27 (1962) 3614- 3617). Unter den Bedingungen, die von den genannten Ver­ fassern angegeben werden, die in wasserfreiem Medium in Methanol in Gegenwart von Natriummethylat arbeiten, wird die Hauptreaktion durch eine Umesterung kompliziert, die zum Schluß der Operation zum Methylester anstatt zum Äthylester (XVI) führt. Die Ausbeute ist mäßig (31%).
Von der Anmelderin wurde gefunden, daß das Verfahren vorteilhafter in Wasser durchgeführt werden kann: Zu einer wäßrigen Lösung von 1 Mol des neutralen Sulfats von O-Methylisoharnstoff (Konzentration zwischen 5 und 10%) wird die entsprechende Menge (2 Mol) Äthyläthoxy­ methylenmalonat gegeben. Das Gemisch wird kräftig gerührt, um den zweiten Reaktionsteilnehmer in Emulsion zu halten. Dann wird eine wäßrige Lösung eines Alkalihydroxyds mit einer solchen Geschwindigkeit zugefügt, daß die Temperatur des Gemisches zwischen 20 und 30°C bleibt. Das Gemisch wird nach zwei Stunden bei normaler Tempera­ tur gerührt, nachdem das alkalische Reagenz zugesetzt worden ist. Bei Verwendung von Natriumhydroxyd als Reaktionsteilnehmer wird das Natriumsalz des Esters (XVI) im Medium ausgefällt, das nach beendeter Reaktion durch Zusatz einer anorganischen oder organischen Säure auf pH 5 eingestellt wird. Die erhaltene Lösung, die, falls erforderlich, zur Entfernung einer geringen Menge eines unlöslichen Bestandteils filtriert wird, wird mit einem geeigneten Lösungsmittel, vorzugsweise einem mehr­ fach halogenierten aliphatischen Kohlenwasserstoff, insbesondere mit Chloroform extrahiert. Die organische Lösung wird gewaschen, getrocknet und unter Vakuum einge­ dampft, wobei praktisch reines 5-Äthoxycarbonyl-4- hydroxy-2-methoxy-pyrimidin (XVI) in einer nahe bei 80% liegenden Ausbeute zurückbleibt. Das Produkt kann noch durch Umkristallisation aus einem geeigneten Lösungs­ mittel, insbesondere Isopropanol, gereinigt werden.
Stufe B:
Die Überführung des 4-Hydroxyderivats (XVI) in die entsprechende 4-Chlorverbindung (XVII) ist eine klassische Reaktion in der Pyrimidinreihe. Eine ziemlich große Zahl verschiedener Verfahren ist für die Durchfüh­ rung einer solchen Umwandlung verfügbar. Im allgemeinen wird die Hydroxylverbindung mit Phosphoroxychlorid allein oder in Gegenwart von basischen Katalysatoren, z.B. Dimethylanilin, Diäthylanilin oder Triäthylamin, erhitzt. Zuweilen werden auch Gemische von Phosphor­ oxychlorid und Phosphorpentachlorid verwendet. Die Reaktionen können gegebenenfalls bei erhöhter Tempera­ tur durchgeführt werden, wobei im verschlossenen Rohr gearbeitet wird.
Im Falle der Verbindung (XVI) sind diese verschiedenen Verfahren nicht anwendbar, weil sie entweder Ausbeuten, die für eine großtechnische Durchführung zu niedrig sind, ergeben oder die Reaktion nicht zulassen (Rückgewinnung des Ausgangsprodukts oder seiner Hydrolysenprodukte nach den bei einer solchen Reaktion üblichen Behandlun­ gen).
Gemäß einem Merkmal der Erfindung läßt sich das 4-Chlor- 5-äthoxycarbonyl-2-methoxy-pyrimidin (XVII) leicht aus der entsprechenden 4-Hydroxyverbindung (XVI) herstellen, indem eine Suspension der letzteren in Dimethylformamid mit Thionylchlorid behandelt wird.
Vorzugsweise wird von einer konzentrierten Suspension ausgegangen, die beispielsweise hergestellt wird, indem 1 Gew.-Teil der Verbindung (XVI) in etwa 2 Raumteilen Dimethylformamid gerührt wird. Dann wird schnell Thionyl­ chlorid zugesetzt, das in einer Menge von 1 Mol pro Mol des Hydroxylderivats verwendet werden kann. Um jedoch eine vollständige und schnelle Reaktion zu gewährleisten, wird dieser Reaktionsteilnehmer vorzugsweise im Über­ schuß, z.B. in einer Menge von 1,5 Mol verwendet. Die Reaktion ist exotherm, und das Derivat (XVI) geht in Lösung. Man läßt die Reaktion bei gewöhnlicher Temperatur in einer Zeit von 0,5 bis 1 Stunde bis zur Vollendung verlaufen.
Das Reaktionsgemisch wird auf Eiswasser gegossen. Das Reaktionsprodukt wird durch Extraktion mit einem geeigne­ ten Lösungsmittel, insbesondere einem mehrfach halogenier­ ten Kohlenwasserstoff oder einem niederen aromatischen Kohlenwasserstoff, z.B. Benzol oder Toluol, extrahiert. Nach dem Waschen mit Wasser und Trocknen hinterlassen die eingedampften organischen Lösungen das Chlorderivat (XVII) in Form eines Öls, das gegebenenfalls durch Destillation unter hohem Vakuum gereinigt werden kann. Es kristallisiert hierbei. Schmelzpunkt 28°-29°C. Die Aus­ beute dieser Umwandlung (XVI)→(XVII) unter diesen Bedingungen liegt nahe bei 95%.
Stufe C:
Die Reaktion zwischen dem Chlorderivat (XVII) und dem Äthyl-N-äthyl-β-aminopropionat wird ausgehend von äquimolaren Mengen der beiden Reaktionsteilnehmer in Gegenwart eines im leichten Überschuß verwendeten Akzep­ tors für die während der Reaktion gebildete Wasserstoff­ säure durchgeführt. Anorganische oder organische Akzep­ toren können verwendet werden. Vorzugsweise wird in einem Lösungsmittel, z.B. einem mehrfach halogenierten oder aromatischen Kohlenwasserstoff, insbesondere Benzol, in Gegenwart von Triäthylamin gearbeitet. Die Reaktion wird durch Erhitzen auf 50°C für 1 bis 2 Stunden vollendet.
Der Diester (XVIII) wird in theoretischer Ausbeute nach üblichen Verfahren isoliert. Er hat die Form eines Öls, das nicht ohne Zersetzung destilliert werden kann und unmittelbar für den nächsten Arbeitsschritt verwendet wird.
Stufe D:
Die Cyclisierung des Diesters (XVIII) kann mit Kalium-tert.-butylat in einem aromatischen Kohlenwasser­ stoff durchgeführt werden. Es wurde jedoch festgestellt, daß es technisch vorteilhafter ist, mit Natriumäthylat in Lösung in Dimethylformamid zu arbeiten. Dieses alkali­ sche Mittel wird im leichten Überschuß (1,1 Mol pro Mol des eingesetzten Diesters) verwendet.
Es ist zweckmäßig, ein Äthylat zu verwenden, das durch Auflösen der entsprechenden Menge Natrium in Äthanol und anschließendes Abdampfen des Überschusses des Äthanols frisch hergestellt worden ist. Das Äthylat wird in einer solchen Menge Dimethylformamid gelöst, daß die Konzentra­ tion des Äthylats zwischen 15 und 20% liegt. Der mit seinem eigenen Volumen D.M.F. verdünnte Diester (XVIII) wird zur Lösung des Äthylats mit einer solchen Geschwindigkeit gegeben, daß die Temperatur des Reaktionsgemisches zwi­ schen 15 und 25°C bleibt. Nachdem bei gewöhnlicher Tempe­ ratur 1 bis 2 Stunden gerührt worden ist, wird die Reak­ tion beendet, indem 1 Stunde auf 50°C unter vermindertem Druck erhitzt wird, um das während der Reaktion gebildete Äthanol zu entfernen. Nach dem Abkühlen wird die Lösung durch Zusatz der berechneten Menge einer anorganischen oder organischen Säure, vorzugsweise Essigsäure, neutrali­ siert. Das hierbei ausgefällte 6-Äthoxycarbonyl-8-äthyl- 2-methoxy-5-oxo-5,6,7,8-tetrahydropyrido[2,3-d]pyrimidin (XIX) wird abgenutscht, mit Wasser gewaschen und aus einem geeigneten Lösungsmittel umkristallisiert. Es wird in einer zwischen 80 und 90% liegenden Ausbeute erhalten.
Stufe E:
Die Überführung des Tetrahydroderivats (XIX) in 6-Äthoxycarbonyl-8-äthyl-2-methoxy-5-oxo-5,8-dihydro­ pyrido[2,3-d]pyrimidin durch aufeinanderfolgende Einwir­ kung von Brom und eines tertiären Amins wird in der oben dargelegten Weise vorgenommen, indem die Halogenierung in einem mehrfach halogenierten aliphatischen Kohlenwas­ serstoff, vorzugsweise Chloroform, durchgeführt wird. Die Dehydrohalogenierung wird vorzugsweise in einem alkoholischem Medium durchgeführt.
Das 6-Äthoxycarbonyl-8-äthyl-2-methoxy-5-oxo-5,8-dihydro­ pyrido[2,3-d]pyrimidin ist durch die Reaktionsfähigkeit der Methoxygruppe mit nucleophilen Reagentien, insbeson­ dere sekundären Aminen, gekennzeichnet. Die so erhaltenen Produkte können anschließend verseift werden und führen zu den entsprechenden Säuren, von denen einige für ihre antibakteriellen Eigenschaften bekannt sind.
Die Reaktion zwischen 6-Äthoxycarbonyl-8-äthyl-2-methoxy- 5-oxo-5,8-dihydro-pyrido[2,3-d]pyrimidin und einem sekun­ dären Amin wird bei Temperaturen zwischen 50 und 100°C durchgeführt. Die Reaktionsteilnehmer können in äquimola­ ren Mengen verwendet werden, jedoch ist es häufig vorzu­ ziehen, einen Überschuß (2 bis 5 Mol) des sekundären Amins zu verwenden, insbesondere wenn sich dieses nach be­ endeter Reaktion leicht entfernen läßt. Man kann ohne Lö­ sungsmittel arbeiten, indem das durch Rühren homogenisier­ te Gemisch der beiden Reaktionsteilnehmer auf eine geeig­ nete Temperatur erhitzt wird. Es ist auch möglich, die Reaktion in einem Lösungsmittel durchzuführen, das bei oder über der gewünschten Reaktionstemperatur siedet. Die Lösungsmittel eignen sich niedere Alkohole, aromatische Kohlenwasserstoffe, Dialkylamide von niederen Säuren, z.B. Dimethylformamid, und Dimethylacetamid. Dimethyl­ sulfoxyd kann ebenfalls verwendet werden, jedoch ist seine Verwendung auf Grund des Geruchs zu vermeiden, der den Produkten durch die Nebenprodukte, die durch Zer­ setzung des Dimethylsulfoxyds unter den Reaktionsbedingun­ gen gebildet werden, verliehen wird.
Versuch I veranschaulicht einen Reaktionstyp dieser Art mit Pyrrolidin. Aus dem erhaltenen Ester wird nach Ver­ seifung die Piromidsäure (IIa) in ausgezeichneten Ausbeuten erhalten.
Eine besonders interessante Anwendung des Esters (I) ist seine Verwendung für die Herstellung der Pipemidsäure (IIb) durch Umsetzung mit einem Überschuß (3 Mol) Pipera­ zinhexahydrat ohne Lösungsmittel bei einer Temperatur von 80°C, wie in Versuch I beschrieben. Unter diesen Bedingun­ gen ist die Bildung des Disubstituionsprodukts des Pipe­ razins stark verringert. Durch Verseifung des rohen Produkts der Reaktion und anschließendes Ansäuern mit Essigsäure wird die Pipemidinsäure erhalten, die nach der Reinigung in einer Ausbeute zwischen 80 und 90% anfällt.
Die Erfindung umfaßt ferner ein Verfahren zur Herstel­ lung von 4-Chlor-5-äthoxycarbonyl-2-methoxy-pyrimidin, das ein wertvolles Zwischenprodukt für die Synthese von 6-Äthoxycarbonyl-8-äthyl-2-methoxy-5-oxo-5,8-dihydro­ pyrido[2,3-d]pyrimidin ist. Allgemein ist die Erfindung auf ein Verfahren zur Herstellung von 4-Chlor-5-alkoxy­ carbonyl-2-methoxy-pyrimidinen der Formel
in der R₁ ein niederer Alkylrest mit 1 bis 4 C-Atomen ist, gerichtet. Dieses Verfahren umfaßt die folgenden Stufen:
  • A) Kondensation eines Salzes von O-Methylisoharnstoff und einer anorganischen oder organischen Säure mit einem Alkylalkoxymethylenmalonat der Formel in der R₁ die oben genannte Bedeutung hat, in einem wäßrigen Medium in Gegenwart eines Überschusses eines Alkalihydroxyds unter Bildung des entsprechenden Salzes eines 5-Alkoxycarbonyl-4-hydroxy-2-methoxy-pyrimidins und anschließende Neutralisation dieses Salzes durch Zugabe einer Mineralsäure oder organischen Säure, wobei dieses 5-Alkoxycarbonyl-4-hydroxy-2-methoxy-pyrimidin der Formel in der R₁ die oben genannte Bedeutung hat, frei wird.
  • B) Zusammenführen dieser Verbindung, die in Dimethyl­ formamid suspendiert ist, mit Thionylchlorid bei gewöhn­ licher Temperatur unter Bildung des entsprechenden 4-Chlor-5-alkoxycarbonyl-2-methoxy-pyrimidins:
Im einzelnen umfaßt das Verfahren zur Herstellung von 4-Chlor-5-äthoxycarbonyl-2-methoxy-pyrimidin die folgen­ den Stufen:
  • A) Kondensation eines Salzes von O-Methylisoharnstoff und einer anorganischen oder organischen Säure mit Äthyl­ äthoxymethylenmalonat in einem wäßrigen Medium in Gegen­ wart eines Überschusses eines Alkalihydroxyds mit an­ schließender Neutralisation des gebildeten Salzes durch Zusatz einer anorganischen oder organischen Säure, wobei 5-Äthoxycarbonyl-4-hydroxy-2-methoxy-pyrimidin frei wird.
  • B) Zusammenführen der letztgenannten, in Dimethylformamid suspendierten Verbindung mit Thionylchlorid bei gewöhnli­ cher Temperatur unter Bildung von 4-Chlor-5-äthoxy­ carbonyl-2-methoxy-pyrimidin.
Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele weiter erläutert.
Beispiel 1 4-Chlor-5-äthoxycarbonyl-2-methoxy-pyrimidin Stufe A: 5-Äthoxycarbonyl-4-hydroxy-2-methoxypyrimidin
Zu einer kräftig gerührten Lösung von 185 g (0,75 Mol) des neutralen Sulfats von O-Methylisoharnstoff in 2,25 l Wasser gibt man 324 g (1,5 Mol) Äthyläthoxymethylen­ malonat. Der so erhaltenen Suspension gibt man langsam unter ständigem Rühren eine Lösung von 120 g (3 Mol) Natriumhydroxyd in 750 ml Wasser zu. Während der Zugabe des alkalischen Reagenz (Dauer etwa 1,5 Stunden) wird das Natriumsalz von 5-Äthoxycarbonyl-4-hydroxy-2- methoxy-pyrimidin ausgefällt. Die dicke Masse wird noch 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt.
Unter weiterem Rühren wird durch Zusatz von Essigsäure auf pH 5 eingestellt. Die Fällung geht in Lösung. Ein leichter unlöslicher gelatinöser Anteil wird in Gegen­ wart von Diatomeenerde abfiltriert. Die klare Lösung wird mit Chloroform (1,25 l) extrahiert. Die durch Dekantieren abgetrennte organische Phase wird mit Wasser gewaschen und getrocknet (MgSO₄).
Durch Abdampfen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck werden 229 g (Ausbeute 77%) 5-Äthoxycarbonyl-4- hydroxy-2-methoxy-pyrimidin erhalten, das durch Umkri­ stallisation aus Isopropanol gereinigt wird. Schmelzpunkt 146°C.
Elementaranalyse für C₈H₁₀N₂O₄ (Molekulargewicht 198,18)
Berechnet: C 48,48 H 5,09 N 14,14
Gefunden: C 48,51 H 5,10 N 13,90
Stufe B: 4-Chlor-5-äthoxycarbonyl-2-methoxypyrimidin
99 g (0,5 Mol) 5-Äthoxycarbonyl-4-hydroxy-2-methoxy-2- pyrimidin werden in 200 ml Dimethylformamid (D.M.F.) suspendiert. Dem Gemisch werden unter Rühren 89 g (0,75 Mol) Thionylchlorid in etwa 5 Minuten zugesetzt. Der Feststoff geht unter Erhitzen in Lösung. Die homogene Lösung wird noch 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt.
Das Gemisch wird langsam unter Rühren in ein Gemisch von Eis (250 g) und Wasser (1 l) gegossen. Nach erneutem Rühren für 15 Minuten wird das Reaktionsprodukt zweimal mit je 400 ml Benzol extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden mit verdünnter Natriumbicarbonatlösung und dann mit Wasser gewaschen und getrocknet (MgSO₄). Durch Einengen unter vermindertem Druck wird 4-Chlor-5-äthoxycarbonyl-2- methoxypyrimidin in Form eines Öls in einer Menge von 101,6 g erhalten (Ausbeute 94%).
Das Öl wird durch Vakuumdestillation gereinigt. Siede­ punkt 120°C/0,9 mm Hg. Das Destillat kristallisiert. Schmelzpunkt 26-28°C.
Elementaranalyse für C₈H₉ClN₂O₃ (Molekulargewicht 216,5)
Berechnet: C 44,34 H 4,16 N 12,93
Gefunden: C 44,18 H 4,33 N 12,88
Beispiel 2 Weiterverarbeitung zu 6-Äthoxycarbonyl-8- äthyl-2-methoxy-5-oxo-5,8-dihydro-pyrido[2,3-d]pyrimidin Stufe C
101,6 g (0,47 Mol) des gemäß Beispiel 1 herge­ stellten 4-Chlor-5-äthoxycarbonyl-2-methoxypyrimidins werden in 500 ml Benzol und 51 g (0,5 Mol) Triäthylamin gelöst. Das Gemisch wird gerührt und außen mit einem Wasserbad gekühlt. Dann werden langsam 73 g (0,5 Mol) Äthyl-N-äthyl-β-aminopropionat zugesetzt (Dauer der Zugabe 45 Minuten). Die Temperatur des Reaktionsgemisches steigt von 20° auf 49°C. Die Reaktion wird abgeschlossen, indem 2 Stunden auf 50°C erhitzt wird. Nach dem Abkühlen wird das Gemisch zweimal mit je 500 ml Wasser gewaschen. Die organische Phase wird getrocknet (MgSO₄). Durch Abdampfen des Lösungsmittels wird (N-Äthyl-N-β-äthoxy­ carbonyläthyl)-4-amino-5-äthoxycarbonyl-2-methoxy­ pyrimidin in Form eines Öls in quantitativer Ausbeute von 152,3 g erhalten.
Stufe D:
12,6 g Natrium werden in 500 ml absolutem Äthanol gelöst. Überschüssiges Lösungsmittel wird unter verminder­ tem Druck bei 50°C in trockener Stickstoffatmosphäre abgedampft. Das zurückbleibende Natriumäthylat wird in 250 ml Dimethylformamid gelöst. Die Lösung wird gerührt. Bei gewöhnlicher Temperatur wird eine Lösung von 152 g (0,47 Mol) (N-Äthyl-N-β-äthoxycarbonyläthyl)-4-amino-5- äthoxycarbonyl-2-methoxypyrimidin in 160 ml D.M.F. zuge­ setzt. Während der Zugabe (etwa 15 Minuten) wird das Gemisch von außen so gekühlt, daß die Temperatur des Reaktionsgemisches zwischen 20 ung 25°C bleibt. Das Gemisch wird eine Stunde bei Umgebungstemperatur gerührt und dann zur Entfernung des in der Reaktion gebildeten Äthanols 1 Stunde auf 50°C unter vermindertem Druck (15 mm Hg) erhitzt.
Nach dem Abkühlen wird das Gemisch mit einem Eiswasser­ bad gekühlt und mit 33 g (0,55 Mol) Essigsäure und dann mit 2 l Wasser versetzt. Während dieser Maßnahmen wird darauf geachtet, daß die Temperatur des Reaktionsgemi­ sches zwischen 15 und 25°C bleibt.
Das ausgefällte Reaktionsprodukt wird abgenutscht, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Hierbei werden 113,6 g (Ausbeute 87%) 6-Äthoxycarbonyl-8-äthyl-2-methoxy-5-oxo- 5,6,7,8-tetrahydropyrido[2,3-d]pyrimidin erhalten, das durch Umkristallisation aus Äthanol gereinigt wird. Schmelzpunkt 118°C.
Elementaranalyse für C₁₃H₁₇N₃O₄ (Molekulargewicht 279,29)
Berechnet: C 55,90 H 6,14 N 15,05
Gefunden: C 56,24 H 6,28 N 14,80
Stufe E:
102 g (0,366 Mol) 6-Äthoxycarbonyl-8-äthyl-2- methoxy-5-oxo-5,6,7,8-tetrahydropyrido[2,3-d]pyrimidin und 37 g (0,366 Mol) Triäthylamin werden in 750 ml Chloro­ form gelöst. Das Gemisch wird bei Umgebungstemperatur gerührt und mit einer Lösung von 80 g Brom in 350 ml Chloroform versetzt (Dauer der Zugabe 1,5 Stunden). Das Gemisch wird noch 1 Stunde bei Umgebungstemperatur ge­ rührt, worauf der größere Teil des Lösungsmittels unter vermindertem Druck abgedampft wird. Der Rückstand wird in 550 ml Äthanol aufgenommen. Der Lösung wird unter Rühren in 15 Minuten eine Lösung von 74 g (0,732 Mol) Triäthylamin in 100 ml Äthanol zugesetzt. Die Reaktion ist exotherm. Nach erfolgter Zugabe des Triäthylamins kristallisiert das Reaktionsprodukt im Medium.
Das Gemisch wird unter Rühren erhitzt, um das restliche Chloroform abzudestillieren, und dann 30 Minuten am Rückflußkühler erhitzt. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abgedampft. Nach dem Abkühlen wird der Rückstand in 500 ml Wasser aufgenommen. Die Fällung wird abgenutscht, mit Wasser gewaschen und unter vermin­ dertem Druck getrocknet. Hierbei werden 92 g (Ausbeute 90,5%) rohes 6-Äthoxycarbonyl-8-äthyl-2-methoxy-5-oxo- 5,8-dihydropyrido[2,3-d]pyrimidin vom Schmelzpunkt 149°C erhalten. Nach Umkristallisation aus 650 ml Methanol werden 81,3 g (Ausbeute 80%) des reinen Produkts erhal­ ten, das einen Schmelzpunkt von 152°C hat und mit dem in der Literatur beschriebenen Produkt identisch ist.
Elementaranalyse für C₁₃H₁₅N₃O₄ (Molekulargewicht 277,27)
Berechnet: C 56,31 H 5,45 N 15,16
Gefunden: C 56,19 H 5,58 N 14,90
Die folgenden Versuche I und II veranschaulichen die Herstellung von zwei antibakteriellen Mitteln, der Piromidsäure (acide piromidique) und der Pipemid­ säure (acide pip´medique) aus dem gemäß Beispiel 2 hergestellten Produkt.
Versuch I Weiterverarbeitung zu 2-Pyrrolidin-5-oxo- 8-äthyl-5,8-dihydropyrido[2,3-d]-6-pyrimi­ dincarbonsäure
5,9 g 6-Äthoxycarbonyl-8-äthyl-2-methoxy-5-oxo-5,8- dihydropyrido[2,3-d]pyrimidin, 4,6 g Pyrrolidin und 12 g Toluol werden 2 Stunden bei 90°C gehalten. Nach dem Ab­ kühlen wird das Gemisch mit 100 ml Wasser versetzt. Die Fällung wird abgenutscht und mit Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen werden 5,5 g 6-Äthoxycarbonyl-8-äthyl-5- oxo-2-pyrrolidin-5,8-dihydropyrido[2,3-d]pyrimidin er­ halten. Nach Umkristallisation aus Äthanol schmilzt das Produkt bei 202°C. Es ist mit dem in der Literatur beschriebenen Produkt identisch.
Durch Verseifen dieses Esters (5,5 g) am Rückflußkühler in einer alkalischen Lösung (0,8 g NaOH und 40 ml Was­ ser) und Ansäuern wird die entsprechende Säure (Piromid­ säure, Schmelzpunkt 322°C) erhalten, die mit dem in der Literatur beschriebenen Produkt identisch ist.
Versuch II Weiterverarbeitung zu 2-Piperazinyl-5-oxo- 8-äthyl-5,8-dihydropyrido[2,3-d]-6-pyrimi­ dincarbonsäure
23 g (0,12 Mol) Piperazinhexahydrat werden in einem Kolben auf 80°C erhitzt. Die geschmolzene Masse wird gerührt, wobei 11,1 g (0,04 Mol) 6-Äthoxycarbonyl-8- äthyl-2-methoxy-5-oxo-5,8-dihydropyrido[2,3-d]pyrimidin zugesetzt werden. Das Gemisch wird 1 Stunde bei 80°C gerührt. Nach dem Abkühlen wird die Masse in 50 ml Wasser aufgenommen und mit einer Lösung von 1,8 g Natriumhydroxyd in 40 ml Wasser versetzt. Das Gemisch wird 3 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt. Ein geringer unlöslicher Anteil wird abfiltriert. Die Lösung wird durch Zugabe von Essigsäure auf pH 6,5 eingestellt. Die Fällung wird abgenutscht und mit Wasser gewaschen. Zur Reinigung wird sie in einer Lösung von Essigsäure (10 ml) in Wasser (50 ml) ge­ löst. Die leicht trübe Lösung wird mit Tierkohle (1 g) versetzt, gerührt und dann filtriert. Unter Rühren wird sie mit 20%igem Natriumhydroxyd auf pH 7 einge­ stellt.
Die gebildete Fällung wird abgenutscht, mit Wasser und dann mit Äthanol gewaschen und bei 100°C unter vermindertem Druck getrocknet. Hierbei werden 10,4 g (Ausbeute 86%) 8-Äthyl-5-oxo-2-piperazinyl-5,8-dihy­ dropyrido[2,3-d]-6-pyrimidincarbonsäure (Pipemid­ säure) vom Schmelzpunkt 264°C erhalten. Diese Säure ist mit dem in der Literatur beschriebenen Produkt identisch.

Claims (7)

1. 4-Chlor-5-alkoxycarbonyl-2-methoxypyrimidine der Formel in der R₁ ein niederer Alkylrest mit 1 bis 4 C- Atomen ist.
2. 4-Chlor-5-äthoxycarbonyl-2-methoxypyrimidin.
3. Verfahren zur Herstellung der 4-Chlor-5-alkoxy­ carbonyl-2-methoxypyrimidine aus Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß es die folgenden Stufen umfaßt:
  • A) Kondensation eines Salzes von O-Methyliso­ harnstoff und einer anorganischen oder orga­ nischen Säure mit einem Alkylalkoxymethylen­ malonat der Formel in einem wäßrigen Medium in Gegenwart von überschüssigem Alkalihydroxid unter Bildung des entsprechenden Salzes von 5-Alkoxycarbo­ nyl-4-hydroxy-2-methoxypyrimidin und Neutra­ lisation dieses Salzes durch Zusatz einer an­ organischen oder organischen Säure, wobei man das 5-Alkoxycarbonyl-4-hydroxy-2-methoxypyrimi­ din freisetzt und
  • B) in Berührung bringen dieser Verbindung, die in Dimethylformamid suspendiert ist, mit Thionyl­ chlorid bei Umgebungstemperatur und Bildung des entsprechenden 4-Chlor-5-alkoxycarbonyl-2- methoxypyrimidins.
4. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß R₁=Ethyl ist.
5. Verfahren nach einem der Ansprüche 3 oder 4, da­ durch gekennzeichnet, daß man als O-Methyliso­ harnstoffsalz das neutrale Sulfat von O-Methyl­ isoharnstoff in einer Menge von 1 Mol Sulfat pro 2 Mol Alkyläthoxymethylenmalonat verwendet.
6. Verfahren nach einem der Ansprüche 3 bis 5, da­ durch gekennzeichnet, daß man in der Stufe B das Thionylchlorid in einer Menge von wenigstens 1 Mol pro Mol Hydroxylderivat verwendet.
7. Verfahren zur Herstellung von 6-Äthoxycarbonyl-8- äthyl-2-methoxy-5-oxo-5,8-dihydropyrido[2,3-d] pyrimidin der Formel dadurch gekennzeichnet, daß man ausgeht von 4-Chlor-5-äthoxycarbonyl-2-methoxypyrimidin und die folgenden Stufen durchführt:
  • C) Umsetzung dieser Verbindung mit Äthyl-N-äthyl- β-Aminopropionat zu (N-Äthyl-N-β-äthoxycarbo­ nyläthyl)-4-amino-5-äthoxycarbonyl-2-methoxy­ pyrimidin der Formel
  • D) Cyclisierung des Pyrimidins in Gegenwart eines Alkalialkoholats zu 6-Äthoxycarbonyl-8-äthyl- 2-methoxy-5-oxo-5,6,7,8-tetrahydropyrido[2,3-d] pyrimidin der Formel
  • E) Halogenierung dieser Verbindung und anschließen­ de Dehydrohalogenierung des erhaltenen Produkts unter Bildung des gewünschten 6-Äthoxycarbonyl- 8-äthyl-2-methoxy-5-oxo-5,8-dihydropyrido[2,3-d] pyrimidins durch aufeinanderfolgende Einwirkung von Brom in einem halogenierten Kohlenwasser­ stoff als Medium und eines tertiären Amins in einem alkoholischen Medium.
DE19772715675 1976-04-16 1977-04-07 Verfahren zur herstellung von 4-chlor-5-alkoxycarbonyl-2-methoxypyrimidinen Granted DE2715675A1 (de)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR7611448A FR2348213A1 (fr) 1976-04-16 1976-04-16 Procede pour la preparation de l'ethoxycarbonyl-6 ethyl-8 methoxy-2 oxo-5 dihydro-5,8 pyrido(2,3-d) pyrimidine

Publications (2)

Publication Number Publication Date
DE2715675A1 DE2715675A1 (de) 1977-10-27
DE2715675C2 true DE2715675C2 (de) 1990-12-13

Family

ID=9171992

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE19772715675 Granted DE2715675A1 (de) 1976-04-16 1977-04-07 Verfahren zur herstellung von 4-chlor-5-alkoxycarbonyl-2-methoxypyrimidinen

Country Status (16)

Country Link
US (1) US4125720A (de)
JP (1) JPS52128385A (de)
CA (1) CA1076573A (de)
CH (1) CH623041A5 (de)
CS (1) CS199503B2 (de)
DD (1) DD130785A1 (de)
DE (1) DE2715675A1 (de)
DK (1) DK149948C (de)
FR (1) FR2348213A1 (de)
GB (1) GB1535466A (de)
IN (1) IN156347B (de)
NL (1) NL189351C (de)
NZ (1) NZ183877A (de)
PL (2) PL102199B1 (de)
RO (1) RO70734A (de)
YU (1) YU39994B (de)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2808070A1 (de) * 1978-02-24 1979-08-30 Bayer Ag Verfahren zur herstellung von 4-pyridon-3-carbonsaeuren und/oder deren derivaten
DE10019291C2 (de) 2000-04-19 2002-04-04 Sueddeutsche Kalkstickstoff 2-Alkoxy-5-methoxypyrimidine bzw. deren tautomere Formen sowie Verfahren zu deren Herstellung
CN113717108A (zh) * 2021-08-31 2021-11-30 石家庄圣泰化工有限公司 甲基丙烯酸嘧啶氨基乙酯类化合物的合成方法

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2948725A (en) * 1960-08-09 Flow sheet-process
US1766748A (en) * 1930-06-24 S-obatioji osi
US2238638A (en) * 1937-12-23 1941-04-15 Standard Oil Dev Co Lubricant and method of manufacturing same
DE1806867C3 (de) * 1968-11-04 1974-07-18 Byk-Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh, 7750 Konstanz Verfahren zur Herstellung substituierter 4-Hydroxy pyrimidine
GB1336138A (en) * 1969-12-10 1973-11-07 Ici Ltd Process for the production of pyrimidine derivatives
US4052397A (en) * 1976-11-22 1977-10-04 Ciba-Geigy Corporation Process for the production of 2-alkyl or 2-cycloalkyl-4-methyl-6-hydroxypyrimidines

Also Published As

Publication number Publication date
JPS6245867B2 (de) 1987-09-29
DK149948C (da) 1987-07-06
CS199503B2 (en) 1980-07-31
JPS52128385A (en) 1977-10-27
GB1535466A (en) 1978-12-13
NL189351B (nl) 1992-10-16
CA1076573A (en) 1980-04-29
YU98677A (en) 1983-01-21
DK169177A (da) 1977-10-17
NL189351C (nl) 1993-03-16
YU39994B (en) 1985-06-30
NL7704173A (nl) 1977-10-18
FR2348213A1 (fr) 1977-11-10
US4125720A (en) 1978-11-14
DE2715675A1 (de) 1977-10-27
NZ183877A (en) 1979-08-31
FR2348213B1 (de) 1978-08-25
DD130785A1 (de) 1978-05-03
PL102199B1 (pl) 1979-03-31
IN156347B (de) 1985-06-29
DK149948B (da) 1986-11-03
PL197449A1 (pl) 1978-01-16
CH623041A5 (de) 1981-05-15
RO70734A (ro) 1981-11-24
PL102356B1 (pl) 1979-03-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE3036390A1 (de) Neue pyrrolo-pyrimidine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung bei der herstellung von biologischen wirkstoffen
DE60316047T2 (de) Verfahren zur Herstellung von Olanzapine und ein Zwischenprodukt dafür
DE2715675C2 (de)
EP0244359B1 (de) Verfahren zur Herstellung von Pyrimidinderivaten
EP0547411B1 (de) Verfahren zur Herstellung von 2-substituierten 4,6-Dialkoxypyrimidinen
DD203905A5 (de) Verfahren zur herstellung von 4-alkoxyacetessigestern
DE2903850A1 (de) 2-amino-8-cyclopropyl-5-oxo-5,8- dihydro-pyrido eckige klammer auf 2,3-d eckige klammer zu -pyrimidin-6-carnonsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihrer verwendung als antibakterielle mittel
DE3820176A1 (de) Verfahren zur herstellung von phosphorsaeurederivaten und zwischenprodukten
EP0798297B1 (de) Verfahren zur Herstellung von 2-Alkoxy-6-(trifluormethyl)-pyrimidin-4-ol
US3328405A (en) Process for the production of substituted pyrimidines
DE1670168A1 (de) Verfahren zur Herstellung von neuen antidiabetisch wirksamen Sulfonamiden
EP0182190A2 (de) Verfahren zur Herstellung von 2,4-Dihydroxypyrimidinen
EP0151939B1 (de) Verfahren zur Herstellung von Pyrimidindionen und Dihydroxypyrimidinen, sowie neue Pyrimidindione und Dihydroxypyrimidine
DE69127238T2 (de) Verfahren zur Herstellung von Pyrido[1,2-a]pyrimidinderivaten
CH660589A5 (de) Verfahren zur herstellung von 2-substituierten 5-nitroso-4,6-diamino-pyrimidinen.
EP0445644B1 (de) Trifluor- bzw. Chlordifluormethoxypyrimidine und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE2405683A1 (de) Verfahren zur herstellung von benzylpyrimidinen
DE975041C (de) Verfahren zur Herstellung von Sulfonamidderivaten des Pyrimidins
DD291324A5 (de) Verfahren zur herstellung von 2,4-diamino-6-piperidinyl-pyrimidin-3-n-oxid
DE2539504A1 (de) Pyrido eckige klammer auf 3,4-d eckige klammer zu pyridazine und verfahren zu ihrer herstellung
AT228209B (de) Verfahren zur Herstellung von neuen Sulfonamiden
DE1620082C (de) Verfahren zur Herstellung von 4-Hydroxyej-dialkoxychinolin-S-carbonsäureestern
AT237620B (de) Verfahren zur Herstellung von neuen Derivaten des Sulfanilamids
EP0064953A1 (de) Stilbenverbindungen
DE1695016A1 (de) Verfahren zur Herstellung von neuen Derivaten des Sulfanilamids(I)

Legal Events

Date Code Title Description
8110 Request for examination paragraph 44
D2 Grant after examination
8364 No opposition during term of opposition