PL102356B1 - A method of producing 4-chloro-5-alkoxycarbonylo-2-methoxy-pyrimidines - Google Patents
A method of producing 4-chloro-5-alkoxycarbonylo-2-methoxy-pyrimidines Download PDFInfo
- Publication number
- PL102356B1 PL102356B1 PL1977197449A PL19744977A PL102356B1 PL 102356 B1 PL102356 B1 PL 102356B1 PL 1977197449 A PL1977197449 A PL 1977197449A PL 19744977 A PL19744977 A PL 19744977A PL 102356 B1 PL102356 B1 PL 102356B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- formula
- methoxypyrimidine
- salt
- ethoxycarbonyl
- chloro
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 29
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 34
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 21
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 17
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- -1 alkyl radical Chemical class 0.000 claims description 9
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 239000011707 mineral Substances 0.000 claims description 9
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 7
- RANJBBCBOFEEHM-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-chloro-2-methoxypyrimidine-5-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=CN=C(OC)N=C1Cl RANJBBCBOFEEHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 claims description 6
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims description 6
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 6
- 239000000725 suspension Substances 0.000 claims description 5
- 229910001854 alkali hydroxide Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L Malonate Chemical compound [O-]C(=O)CC([O-])=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 3
- 238000009833 condensation Methods 0.000 claims description 3
- 230000005494 condensation Effects 0.000 claims description 3
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 3
- RMAHPRNLQIRHIJ-UHFFFAOYSA-N methyl carbamimidate Chemical class COC(N)=N RMAHPRNLQIRHIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 claims description 2
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 claims description 2
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 claims 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims 1
- RJPMHGXYDBJTGU-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-methoxy-6-oxo-1h-pyrimidine-5-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=CN=C(OC)NC1=O RJPMHGXYDBJTGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229940049920 malate Drugs 0.000 claims 1
- MDFRYRPNRLLJHT-UHFFFAOYSA-N methyl carbamimidate;sulfuric acid Chemical compound COC(N)=N.OS(O)(=O)=O MDFRYRPNRLLJHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 16
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 14
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000047 product Substances 0.000 description 10
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 9
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 8
- DHYLZDVDOQLEAQ-UHFFFAOYSA-N 2-O-methylcytosine Chemical class COC1=NC=CC(N)=N1 DHYLZDVDOQLEAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 6
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ISAKRJDGNUQOIC-UHFFFAOYSA-N Uracil Chemical compound O=C1C=CNC(=O)N1 ISAKRJDGNUQOIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 4
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- 229940086542 triethylamine Drugs 0.000 description 4
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 3
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 3
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 3
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 3
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 3
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 3
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 2
- 150000005690 diesters Chemical class 0.000 description 2
- LTMHNWPUDSTBKD-UHFFFAOYSA-N diethyl 2-(ethoxymethylidene)propanedioate Chemical compound CCOC=C(C(=O)OCC)C(=O)OCC LTMHNWPUDSTBKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- MBMGMEMKHNEBGI-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-amino-2-methoxypyrimidine-5-carboxylate Chemical class CCOC(=O)C1=CN=C(OC)N=C1N MBMGMEMKHNEBGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDQDRZOROIKCCP-UHFFFAOYSA-N ethyl 8-ethyl-2-methoxy-5-oxopyrido[2,3-d]pyrimidine-6-carboxylate Chemical compound COC1=NC=C2C(=O)C(C(=O)OCC)=CN(CC)C2=N1 KDQDRZOROIKCCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 2
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UDJFFSGCRRMVFH-UHFFFAOYSA-N pyrido[2,3-d]pyrimidine Chemical compound N1=CN=CC2=CC=CN=C21 UDJFFSGCRRMVFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000013049 sediment Substances 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 229940035893 uracil Drugs 0.000 description 2
- BTTNYQZNBZNDOR-UHFFFAOYSA-N 2,4-dichloropyrimidine Chemical class ClC1=CC=NC(Cl)=N1 BTTNYQZNBZNDOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DJDDYWYYTKNZPM-UHFFFAOYSA-N 2-amino-1,3-dioxane-4,6-dione Chemical compound NC1OC(=O)CC(=O)O1 DJDDYWYYTKNZPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SADHVOSOZBAAGL-UHFFFAOYSA-N 3-(trifluoromethoxy)aniline Chemical compound NC1=CC=CC(OC(F)(F)F)=C1 SADHVOSOZBAAGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 150000004703 alkoxides Chemical class 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001804 chlorine Chemical class 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 230000009089 cytolysis Effects 0.000 description 1
- 238000010908 decantation Methods 0.000 description 1
- 125000003963 dichloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- BEGBSFPALGFMJI-UHFFFAOYSA-N ethene;sodium Chemical group [Na].C=C BEGBSFPALGFMJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CNRWEHBBGLCEHG-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-(ethylamino)propanoate Chemical compound CCNCCC(=O)OCC CNRWEHBBGLCEHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N furosemide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC(C(O)=O)=C1NCC1=CC=CO1 ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 239000012456 homogeneous solution Substances 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N iodoethane Chemical compound CCI HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000013521 mastic Substances 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentachloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)(Cl)Cl UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RCIMBBZXSXFZBV-UHFFFAOYSA-N piromidic acid Chemical compound N1=C2N(CC)C=C(C(O)=O)C(=O)C2=CN=C1N1CCCC1 RCIMBBZXSXFZBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004444 piromidic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 159000000018 pyrido[2,3-d]pyrimidines Chemical class 0.000 description 1
- 150000003230 pyrimidines Chemical class 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 239000011435 rock Substances 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- JBJWASZNUJCEKT-UHFFFAOYSA-M sodium;hydroxide;hydrate Chemical group O.[OH-].[Na+] JBJWASZNUJCEKT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 125000000475 sulfinyl group Chemical group [*:2]S([*:1])=O 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000005809 transesterification reaction Methods 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 238000010792 warming Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
- C07D239/34—One oxygen atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
- C07D239/47—One nitrogen atom and one oxygen or sulfur atom, e.g. cytosine
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
- C07D239/52—Two oxygen atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania
4-chloro-5-alkoksykarbonylo-2-metoksypirymidyn
o wzorze ogólnym 1, w którym R* oznacza grupe
alkilowa o 1—4 atomach wegla. Zwiazki te stosuje
sie zwlaszcza do wytwarzania 6-etoksykarbonylo-
-8-etylo-2-metoksy-5-keto-5,8-dwuwodoropirydyno
[2,3—d]pirymidyny.
6-etoksykarbonylo-8-etylo-2-metoksy-5-keto-5,8-
-dwuwodoropirydo[2,3—djpirymidyna o wzorze 3
i odpowiadajacy jej kwas sa pólproduktami 'w syn¬
tezie organicznej i moga stosowane zwlaszcza do
wytwarzania kwasu piromidynowego o wzorze 4a
i kwasu pipemidynowego o wzorze 4b, które sa
syntetycznymi srodkami przeciwbakteryjnymi.
W aktualnym stanie techniki uzycie 6-etoksykar-
bonylo-8-etylo-2-metoksy-5-keto-5,8-dwuwodorapi-
rydo[2,3—djpirymidyny lub odpowiadajacego kwasu
do przemyslowego otrzymywania zwiazków o wzo¬
rach 4a i 4b jest malo interesujace ekonomicznie,
ze wzgledu na fakt, ze znane sposoby wytwarzania
zwiazku o wzorze 3 pozwalaja na otrzymanie go z
mierna wydajnoscia.
Obecnie znane sa tylko dwie metody wytwarzania
6-etoksykarb'onylo-8-etylo-2-metoksy-5-keto-5,8-
-dwuwodoropirydci[2,3—djpirydyminy o wzorze 3.
Wedlug pierwszej metody, przedstawiono schema¬
tem 1, surowiec, którym jest 4-amino-2-metoksypi-
rymidyna o wzorze 5, ' kondensuje sie w etapie
a) z etoksymetylenomalonianem etylu otrzymujac
dwuester 4-pirymidyloaminometylenomalonowy O
wzorze 6, z wydajnoscia 59%, Cyklizacja termicz¬
na tego dwuestru w etapie b) prowadzi do 6-etoksy-
karbonylo-5-keto-2-metoksy-5,8-dwuwodoropirydo
[2,3—djpirymidyny o wzorze 7, z wydajnoscia 65°/o.
Alkilowanie zwiazku 7 za pomoca jodku etylu w e-
tapie c) daje ester o wzorze 3, z wydajnoscia 74%.
Ester o wzorze 3 otrzymuje sie wydajnoscia suma¬
ryczna rzedu 3G'°/o w przeliczeniu na wyjsciowa 4-
-amino-2-metoksypirymidyny o wzorze 5. Poza tym,
ze wydajnosc jest mierna jako taka, nalezy jesz¬
cze miec na uwadze trudnosci zwiazane z otrzy¬
maniem substancji wyjsciowej o wzorze 5.
Istotnie, 4-amino-2-metoksypirymidyna o wzorze
moze byc otrzymana wygodnie tylko sposobami
a) i b) opisanymi ponizej.
Wedlug sposobu a), przedstawionego schematem
2, na surowiec którym jest uracyl o wzorze 8,
dziala sie tlenochlorkiem fosforu otrzymujac 2,4-
-dwuchloropirymidyne o wzorze 9 z wydajnoscia
80—90%. Dzialajac amoniakiem na zwiazek o wzo¬
rze 9 otrzymuje sie mieszanine 4-amino-2-chloropi-
rymidyny o wzorze 10 i 2-amino-4-chloropirymidy-
ny o wzorze 11. Na mieszanine te dziala sie mety-
lanem sodu, otrzymujac mieszanine odpowiednich
pochodnych metoksylowych, z których mozna wy¬
dzielic 4-amino-2-metoksypirymidyne o wzorze 5
z wydajnoscia, w przeliczeniu na dwuchloropochod-
na, w zakresie od 40% [G. E. Hilbert, T. R. John¬
son, J. A. Chem. Soc, 52, 1152—1157 (1930)] do
102 356102 35S
3
60%. (Karlinskaya, K. Borison, Zhur. Obshchei
Khim., 27, 2113—2114 (1957); Chem. Abstr., 51,
7379].
Wytwarzanie 6-etoksykarbonylo-8-etylo-2-metok-
sy-5-keto-5,8-dwuwodoropirydo[2,3-d]pirymidyny z 6
4-amino-2-metoksypirymidyny sporzadzonej wedlug
podanego wyzej sposobu a) nie moze w tych wa¬
runkach osiagnac wydajnosci sumarycznej wyzszej
niz 15% w przeliczeniu na wyjsciowy uracyl. Z
drugiej strony, taki proces prowadzi sie w sumie io
az w siedmiu etapach.
W sposobie b) wytwarzania 4-amino-2-metoksy
pirymidyny o wzorze 5, przedstawionym schematem
3, surowcem jest 4-amino-2,6-dwuhydroksypirymi-
dyna o wzorze 13, która w reakcji z tlenochlor- ;15
kiem fosforu przechodzi w 4-amino-2,6-dwuchlo-
ropirymidyne o wzorze 14. Dzialaniem metylenu
sodu na zwiazek o wzorze 14 otrzymuje sie 4-ami-
no-6-chloro-2-metoksypirymidyne o wzorze 15, któ-
( ra z kolei redukuje sie wodorem wobec palladu 20
uzyskujac 4-amino-2-metoksypirymidyne o wzo¬
rze 5.
Wydajnosc sumaryczna obu operacji wynosi od
% [G. Spiteller, M. Bretschneider, Monatshefte
fiir chemie, 32, 183—192 (1961)] do 51,5% [W. Kio- 25
etzer, J. Schant, Monatshefte fiir chemie, 94, 1178—
—1189 (1963)]. Tak wiec, przy zastosowaniu 4-ami-
no-2-metoksypirymidyny sporzadzonej sposobem b).
wytworzenie 6-etoksykarbonylo-8-etylo-2-metoksy-
-5-keto-5,8-dwuwodoropirydo[2,3-d]pirymidyny wy- 30
maga szesciu etapów, przy czym wydajnosc suma¬
ryczna, w przeliczeniu na zwiazek o wzorze 13,
nie przekracza 15%.
Skadinad, druga metoda wytwarzania 6-etoksy-
karbonylo-8-etylo-2-metoksy-5-keto-5,8-dwuwodoro- 35
pirydo(2,3-d]pirymidyny o wzorze 3, przedstawiona
schematem reakcji 4, jest wariantem metody pier¬
wszej. Wedlug tego wariantu ogrzewa sie w tem¬
peraturze 140°C, pod cisnieniem, 4-chloro-2-meto-
ksypirymidyne o wzorze 16 z nadmiarem aminome- 40
tylenomalonianu etylu, co prowadzi do N-(2-me-
toksy-4-pirymidylo)aminometylenomalonianu etylu,
o wzorze 6. Dalszy przebieg operacji jest taki sam
jak w metodzie pierwszej.
Wariant ten nie jest opisany w literaturze, a 4- 45
-chloro-2-metoksypirymidyna o wzorze 16, która
jest w nim zwiazkiem zasadniczym, jest wymienio¬
na tylko w pracy badaczy radzieckich [O. P.
Shkruko, S. G. Baram, V. P. Mamaev, Izv. Sib,
Otd. Akademia Nauk SSR Khim, Nauk, 1973, 81— 50
—85; Chem. Abstr., 80, 59913 (1974)]. Z pewnoscia
produkt ten jest trudno dostepny.
Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania
4-chloro-5-alkoksykarbonylo-2-metoksypirymidyn o
ogólnym wzorze 1, w którym Rx oznacza nizszy ro- 55
dnik alkilowy o 1—4 atomach wegla, a zwlaszcza
sposób wytwarzania 4-chloro-5-etoksykarbonylo-2-
-metoksy-pirymidyny, która jest pólproduktem w
syntezie 6-etoksykarbonylo-8-etylo-2-metoksy-5-ke-
to-5,8-dwuwodoropirydo[2,3-d]pirymidyny. 60
W sposobie wedlug wynalazku, który prowadzi
sie w dwóch etapach: najpierw kondensuje sie O-
¦rfnetyloizomocznika i kwasu mineralnego lub or¬
ganicznego z alkoksymetylenomalonianem etylu o
Ogólnym wzorze RrO-CH = C(COOR1)2, w którym 65
L
Ri ma znaczenie podane wyzej, w srodowisku wod¬
nym, wobec nadmiaru wodorotlenku alkalicznego,
z wytworzeniem odpowiedniej soli 5-alkoksykarbo-
nylo-4-hydroksy-2-metoksypirymidyny, która naste¬
pnie zobojetnia sie przez dodanie kwasu mineral¬
nego lub organicznego dla otrzymania 5l-alkoksy-
karbonylo-4-hydroksy-2-metoksypirymidyny o ogól¬
nym wzorze 2, w którym Rj ma wiaczenie podane
wyzej, a nastepnie prowadzi sie reakcje zwiazku
o wzorze 2, zawieszonego w dwumetyloformamidzie,
z chlorkiem tionylu w temperaturze pokojowej,
dla otrzymania 4-chloro-5-alkoksykarbonylo-2-me-
toksypirymidyny o ogólnym wzorze 1. Tak wiec,
sposób wytwarzania 4-chloro-5-etoksykarbonylo-2-
-metoksypirymidyny przedstawiony schematem 5
obejmuje nastepujace etapy:
A) kondensacje soli O-metyloizomocznika i kwa¬
su mineralnego lub organicznego z etoksymetyle-
nomalonianem etylu w srodowisku wodnym, wo¬
bec nadmiaru alkalicznego wodorotlenku, z pózniej¬
szym zobojetnieniem utworzonej soli przez dodatek
kwasu mineralnego lub organicznego dla uwolnie¬
nia 5-etoksykarbonylo-4-hydroksy-2-metoksypiry-
midyny;
B) jej reakcje, w zawiesinie w dwumetyloforma¬
midzie, z chlorkiem tionylu, w temperaturze po¬
kojowej, z wytworzeniem 4-chloro-5-etoksykarbo-
nylo-2-metoksypirymidyny.
Etap A. Kondensacja obojetnego siarczanu O-me¬
tyloizomocznika z etoksymetylenomalonianem ety¬
lu byla badana juz wczesniej przez H. Koppela, R.
Springera, R. Robinsona, i C. C. Chenga, J. Org.
Chem. 27, 3614—3617 (1962). Jednakze w warun¬
kach wskazanych przez przytoczonych autorów,
którzy prowadza reakcje w srodowisku bezwod¬
nym, w metanolu, w obecnosci metylanu sodu, re¬
akcja zasadnicza ulega zaklóceniu wskutek trans-
estryfikacji prowadzacej w koncu do estru mety¬
lowego zamiast estru etylowego o wzorze 18. Wy¬
dajnosc jest mierna (31%).
Obecnie stwierdzono, ze operacje te korzystniej
jest prowadzic w wodzie: do wodnego roztworu 1
mola obojetnego siarczanu O-metyloizomocznika, o
stezeniu 5—10%, dodaje sie odpowiednia ilosc (2
mole) etoksymetylenomalonianu etylu. Mieszanine
miesza sie gwaltownie, tak, aby drugi reagent u-
trzymac w postaci emulsji, a nastepnie dodaje sie
wodny roztwór wodorotlenku alkalicznego z szyb¬
koscia umozliwiajaca utrzymanie temperatury mie¬
szaniny w zakresie 20—30°C. Mieszanine miesza
sie jeszcze w ciagu 2 godzin w temperaturze po¬
kojowej. Jesli czynnikiem alkalicznym jest wodo¬
rotlenek sodu, w trakcie reakcji wytraca sie sól
sodowa estru o wzorze 18, która przeprowadza sie
do roztworu przez zakwaszenie go do pH 5 za po¬
moca kwasu mineralnego lub organicznego.
Otrzymany roztwór, po ewentualnym odsaczeniu
dla usuniecia niewielkiego osadu, ekstrahuje sie
dogodnym rozpuszczalnikiem, korzystnie polichlo-
rowcoweglowodorem alifatycznym, zwlaszcza chlo¬
roformem. Po uzyciu roztworu organicznego, wysu¬
szeniu go i odparowaniu rozpuszczalnika pod
zmniejszonym cisnieniem, otrzymuje sie praktycznie
czysta 5-etoksykarbonylo-4-hydroksy-2-metoksypi-
rymidyne o wzorze 18, z wydajnoscia blisko 80%,102 356
6
Produkt moze byc jeszcze oczyszczony przez kry¬
stalizacje z dogodnego rozpuszczalnika, zwlaszcza
izopropanolu.
Etap B. Przeksztalcenie pochodnej 4-hydroksy o
wzorze 18 w odpowiedni zwiazek 4-chloro o wzorze
19 jest operacja klasyczna w serii pirymidynowej.
Istnieje dosc duza liczba sposobów dla przeprowa¬
dzenia takiego przeksztalcenia. Zazwyczaj stosuje
sie ogrzewanie hydroksypochodnej z tlenochlorkiem
fosforu, samym lub w obecnosci katalizatorów za¬
sadowych, takich jak dwumetyloanilina lub trój-
etyloamina. Niekiedy stosuje sie równiez mieszani¬
ne tlenochlorku i pieciochlorku fosforu. Reakcje
mozna prowadzic ewentualnie w temperaturze pod¬
wyzszonej w zatopionej rurze.
Przytoczone wyzej metody nie nadaja sie do
otrzymywania zwiazku o wzorze 18, badz dlatego,
ze ich wydajnosc jest zbyt niska, aby mogly byc
zastosowane w przemysle, badz dlatego, ze pro¬
wadza do zlozonych produktów ubocznych, lub tez
dlatego, ze reakcja w ogóle nie zachodzi (odzysk
produktu wyjsciowego lub produktów jego hydro¬
lizy przy prowadzeniu tej reakcji zwyklymi spo¬
sobami).
Sposobem wedlug wynalazku, 4-chloro-5-etoksy-
karbonylo-2-metoksypirymidyne o wzorze 19 moz¬
na latwo otrzymac z odpowiedniego zwiazku 4-hy¬
droksy o wzorze 18 przez dzialanie chlorku tionylu
w temperaturze pokojowej na zawiesine zwiazku
o wzorze 18 w DMF.
Korzystnie jest stosowac stezona zawiesine o-
trzymana, na przyklad przez zmieszanie jednej cze¬
sci wagowej zwiazku o wzorze 18 w okolo dwóch
objetosciach DMF. Do zawiesiny tej dodaje sie
szybko chlorek tionylu, który mozna uzyc w ilosci
mol na mol pochodnej hydroksylowej. Jednakze
dla zapewnienia pelnego i szybkiego przebiegu re¬
akcji korzystnie jest uzyc nadmiar tego odczynni¬
ka, na przyklad 1,5 mola. Reakcja jest egzotermi¬
czna i zwiazek o wzorze 18 przechodzi do roztworu.
Reakcje konczy sie przez pozostawienie masy re¬
akcyjnej w temperaturze pokojowej w ciagu 0,5—1
godziny. Mase reakcyjna wylewa sie do wody z
lodem; produkt reakcji oddziela sie przez ekstrak¬
cje za pomoca dogodnego rozpuszczalnika, który
moze byc wybrany zwlaszcza sposród polichlorow-
coweglowodorów lub nizszych weglowodorów aro¬
matycznych, takich jak benzen lub toluen. Po u-
myciu roztworów organicznych woda i ich wysu¬
szeniu, a nastepnie odparowaniu rozpuszczalnika
otrzymuje sie chloropochodna o wzorze 19 w po¬
staci oleju, który moze byc ewentualnie oczysz¬
czony przez destylacje pod znacznie obnizonym cis¬
nieniem. Wówczas produkt krystalizuje; tempera¬
tura topnienia 28—29°C. W tych warunkach wy¬
dajnosc przeksztalcenia zwiazku o wzorze 18 w
zwiazek o wzorze 19 siega 95'%. Zastosowanie 4-
-chloro-5-etoksykarbonylo-2-metoksypirymidyny o-
trzymanej sposobem wedlug wynalazku do wytwa¬
rzania 6-etoksykarbonylo-8-etylo-2-metoksy-5-keto-
-5,8-dwuwodoropirydo[2,3-d]pirymidyny pozwala na
uzyskanie tego produktu z duza wydajnoscia w
sposób ekonomiczny i latwy do realizacji na skale
przemyslowa.
Przy zastosowaniu jako surowca 4-chloro-5-eto-
ksykarbonylo-2-metoksypirymidyny otrzymuje si$
6-etoksykarbonylo-8-etylo-2-metoksy-5-keto-5,8-
-dwuwodóropirydo[2,3-d]pirymidyna w trzech eta¬
pach: najpierw prowadzi sie reakcje zwiazku o
wzorze 19 z N-etylo-/?-aminopropionianem etylu w
wyniku czego otrzymuje sie l-(N-etylo-N-/?-etoksy-
karbonyloetylo)amino-5-etoksykarbonylo-2-metoksy-
pirymidyne.
W drugim etapie prowadzi sie cyklizacje otrzy-
io manego zwiazku metoda Dieckmanna z uzyciem
alkoholanu alkalicznego, otrzymujac 6-etoksykarbo-
nylo-8-etylo-2-metoksy-5-keto-5,6,7,8-cztero wodoro-
pirydo[2,3-d]pirymidyne, po czym w etapie nastep-
nym odwodornia sie ten zwiazek do 6-etoksykarbo-
115 nylo-8-etylo-2-metoksy-5-keto-5,8-dwuwodoropiry-
doi[2,3-d]pirydyny o wzorze 3.
Przyklad I. 4-Chloro-5-etoksykarbonylo-2-me-
toksypirymidyna.
Etap A. 5-Etoksykarbonylo-4-hydroksy-2rmetok-
sypirymidyna. Do roztworu 185 g (0,75 mola) obojet¬
nego siarczanu O-metyloizomocznika w 2,25 1 wo¬
dy, utrzymywanego w stanie energicznego miesza¬
nia, dodano 324 g (1,5 mola) etoksymetylenomalo-
nianu etylu. Do otrzymanej zawiesiny dodano po-
woli, stale mieszajac, roztwór 120 g (3 mole) wo¬
dorotlenku sodu w 750 ml wody. Podczas doda¬
wania czynnika alkalicznego, trwalo okolo 1,5 go¬
dziny, wytracala sie sól sodowa 5-etoksykarbonylo-
-4-hydroksy-2-metoksypirymidyny.
Gesta mase mieszano jeszcze w ciagu 2 godzin
W temperaturze pokojowej. Przez dodatek kwasu
octowego, przy mieszaniu, doprowadzono pH mie¬
szaniny do 5. Osad przeszedl do roztworu. Niewiel¬
ka ilosc zelatynowatego ciala stalego oddzielono
przez odsaczenie w obecnosci diatomitu. Przejrzy¬
sty roztwór ekstrahowano 1,25 litra chloroformu.
Faze organiczna oddzielono przez dekantacje, prze¬
myto woda i osuszono nad MgSC>4. Po odparowaniu
rozpuszczalnika pod zmniejszonym cisnieniem otrzy-
40 mano 229 g (wydajnosc 77%) 5-etoksy;karbonylo-4-
-hydroksy-2-metoksypirymidyny, która oczyszczono
przez krystalizacje z izopropanolu, uzyskujac pro¬
dukt o temperaturze topnienia 146°C.
Analiza: dla wzoru C8H10N2O4 (c. cz. 198,18)
45 obliczono °/o C 48,48; H 5,09; H 14,14
znaleziono »/o C 48,51; H 5,10; H 13,90
Etap B. 4-Chloro-5-etoksykarbonylo-2-metoksypi-
rymidyna. W 200 ml dwumetyloformamidu (DMF)
zawieszono 99 g (0,5 mola) 5-etoksykarbonylo-4
50 -hydroksy-2-metoksypirymidyny. Do zawiesiny tej
dodano przy mieszaniu 89 g (0,75 mola) chlorku
tionylu w ciagu okolo 5 minut. Cialo stale prze¬
szlo do roztworu, czemu towarzyszy efekt cieplny.
Jednorodny roztwór mieszano jeszcze w ciagu 30
55 minut w temperaturze pokojowej, po czym przenie¬
siono powoli, przy mieszaniu, do mieszaniny 250 g
lodu i 1 litra wody. Calosc mieszano jeszcze w cia¬
gu 15 minut.
Produkt reakcji ekstrahowano 2X400 ml benzenu.
60 Polaczone roztwory przemyto rozcienczonym roz¬
tworem kwasnego weglanu sodu, nastepnie woda i
osuszono nad MgSC>4. Po zatezeniu pod zmniejszo¬
nym cisnieniem otrzymano 101,6 g 4-chloro-5-eto-
keykarbonylo-2-metoksypirymidyny w postaci ole-
65 ju. Wydajnosc 94*Vo. Olej ten oczyszczono przez des-7
102 356
8
tylacje pod zmniejszonym cisnieniem, zbierajac
frakcje produktu o temperaturze wrzenia 120°C/0,9
mm Hg, który wykrystalizowal. Temperatura top¬
nienia 26—28°C.
Analiza: dla wzoru C8H9CIN2O3 (c. cz. 216,5)
obliczono % C 44,34; H 4,16; N 12,93
znaleziono % C 44,18; H 4,33; N 12,88
Przyklad II 6-Etoksykarbonylo-8-etylo-2-me-
toksy-5-keto-5,8-dwuwodoropirydo[2,3-d]pirymidyna.
101,6 g (0,47 mola) 4-chloro-5-etoksykarbonylo-2-
-metoksypirymidyny otrzymanej w przykladzie I
rozpuszczono w 500 ml benzenu i 51 g (0,5 mola)
trójetyloaminy. Mieszanine mieszano i ochlodzono
zewnetrznie w lazni wodnej, a nastepnie dodano
do niej powoli, w ciagu 45 minut, 73 g (0,5 mola)
N-etylo-/?-aminopropionianu etylu, co powodowalo
wzrost temperatury od 20 do 49°C. W celu dokon¬
czenia reakcji calosc ogrzewano jeszcze w ciagu
2 godzin w temperaturze 50°C. Po oziebieniu prze¬
myto mieszanine 2X500 ml wody. Faze organiczna
osuszono nad MgSC>4, po czym odparowano rozpu¬
szczalnik uzyskujac 4-(N-etylo-N-/?-etoksykarbony-
lo-etylo)amino-5-etoksykarbonylo-2-metoksypirymi-
dyne w postaci oleju.
Wydajnosc ilosciowa: 152,3 g.
W nastepnym etapie 12,6 g sodu rozpuszczono w
500 ml absolutnego etanolu. Nadmiar rozpuszczalni¬
ka usunieto pod zmniejszonym cisnieniem w tem¬
peraturze 50°C w atmosferze suchego azotu. Pozo¬
staly etylen sodu rozpuszczono w 250 ml DMF, ot¬
rzymany roztwór mieszano i dodano do niego w tem¬
peraturze pokojowej, w ciagu 15 minut, roztwór
152 g (0,47 mola), 4-(N-etylo-N-^-etoksykarbonylo-
etylo)amino-5-etoksykarbonylo-2-metoksypirymidy-
ny w 160 ml DMF. Podczas dodawania roztworu
DMF mieszanine chlodzono zewnetrznie, tak, aby
utrzymac temperature srodowiska reakcyjnego w
w zakresie 20—25°C.
Mieszanine mieszano w ciagu 1 godziny w tem¬
peraturze 50°C pod zmniejszonym cisnieniem (15
mm Hg) aby usunac etanol utworzony podczas re¬
akcji. Po ochlodzeniu do temperatury pokojowej
mieszanine ochlodzono w lazni lodowej i dodano 33
g (0,55 mola kwasu octowego, a nastepnie 2 1 wody.
Podczas tych operacji utrzymywano temperature
mieszaniny reakcyjnej w zakresie 15—25°C. Wytra¬
cony produkt reakcji odwirowano, przemyto woda i
osuszono, otrzymujac 113,6 g (wyd. 87%) 6-etoksy-
karbonylo-8-etylo-2-metoksy-5-keto-5,6,7,8-cztero-
wodoropirydo[2,3-d]pirymidyny, która oczyszczono
przez krystalizacje z etanolu.
Temperatura topnienia 118°C.
Analiza: dla wzoru C13H17N3O4 (c. cz. 279,29)
obliczono % C 55,90; H 6,14; N 15,05
znaleziono % C 56,24; H 6,28; N 14,80
Nastepnie w 750 ml chloroformu rozpuszczono
102 g (0,366 mola) 6-etoksykarbonylo-8-etylo-2-me-
toksy-5-keto-5,6,7,8-czterowodoropirydo[2,3-d]piry-
midyny i 37 g (0,366 mola) trójetyloaminy. Calosc
mieszano w temperaturze pokojowej i dodano do
niej w ciagu 1,5 godziny roztwór 80 g bromu w 350
ml chloroformu. Mieszanine mieszano jeszcze w
ciagu 1 godziny w temperaturze pokojowej, po czym
odpedzono pod zmniejszonym cisnieniem wieksza
czesc rozpuszczalnika.
Do pozostalosci dodano 550 ml etanolu, roztwór
mieszano i dodano do niego w ciagu 15 minut 74 g
(0,732 mola) trójetyloaminy w 100 ml etanolu. Re¬
akcja byla egzotermiczna. Produkt zaczynal krysta¬
lizowac po zakonczeniu wprowadzania trójetyloami¬
ny. Mieszanine ogrzewano przy mieszaniu, tak aby
oddestylowac pozostaly chloroform, po czym ogrze-
wano w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrot¬
na w ciagu 30 minut. Rozpuszczalnik odparowano
pod zmniejszonym cisnieniem.
Pozostalosc oziebiono i dodano do niej 500 ml
wody. Osad odwirowano, przemyto woda i osuszo-
no pod zmniejszonym cisnieniem. Otrzymano 92 g
(wydajnosc 90,5l0/o surowej 67etoksykarbonylo-8-ety-
lo-2-metoksy-5-keto-5,8-dwuwodoropirydo[2,3-d]pi-
rydyny o temperaturze topnienia 149°C. Po kry¬
stalizacji z 650 ml metanolu uzyskano 81,3 g (wyd.
80%) czystego produktu o temperaturze topnienia
152°C, identycznej z opisana w literaturze dla tego
zwiazku.
Analiza: dla wzoru Ci3H15H304 (c. cz. 277,27)
' obliczono % C 56,31; H 5,45; N 15,16
znaleziono % C 56,19; H 5,58; N 14,90
Claims (4)
1. Zastrzezen ia^patentowe 30 1. Sposób wytwarzania 4-chloro-5-alkoksykarbo- nylo-2-metoksypirymidyny o ogólnym wzorze 1, w którym Rj oznacza nizszy rodnik alkilowy o 1—4 atomach wegla, znamienny tym, ze przeprowadza sie kondensacje soli 0-metyloizomcznika i kwasu 35 mineralnego lub organicznego z alkoksymetyleno- malonianem alkilu o wzorze Ri-0-CH=C(COORi)2, w którym Rj ma wyzej podane znaczenie, w sro¬ dowisku wodnym w obecnosci nadmiaru wodoro¬ tlenku alkalicznego, w celu wytwarzania odpowied- 40 niej soli 5-alkoksykarbonylo-4-hydroksy-2-metoksy- pirymidyny i neutralizuje wymieniona sól przez dodanie kwasu mineralnego lub organicznego, dla wydzielenia 5-alkoksykarbonylo-4-hydroksy-2-meto- ksypirymidyny o wzorze ogólnym 2 po czym kon- 45 taktuje sie zwiazek o wzorze 2, w zawiesinie w dwumetyloformamidzie, z chlorkiem tionylu, w temperaturze pokojowej dla utworzenia odpowied¬ niej 4-chloro-5-alkoksykarbonylo-2-metaiksypirymi- dyny o wzorze ogólnym 1. 50
2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze kondensacje soli 0-metyloizomocznika i kwasu mi¬ neralnego lub organicznego, prowadzi sie z etoksy- metylenomalonianem etylu w srodowisku wodnym, w obecnosci nadmiaru wodorotlenku alkalicznego, 55 dla utworzenia odpowiedniej soli 5-etoksykarbony- lo-4-hydroksy-2-metoksypirymidyny, z pózniejszym zobojetnieniem utworzonej soli przez dodatek kwasu mineralnego lub organicznego, dla uwolnienia 5- -etoksykarbonylo-4-hydroksy-2-metoksypirymidyny, 60 która oddziela sie, po czym kontaktuje sie tak o- trzymana pochodna hydroksylowa, w zawiesinie w dwumetyloformamidzie, z chlorkiem tionylu, w temperaturze pokojowej, dla utworzenia pozadanej 4-chloro-5-etoksykarbonylo-2-metoksypirymidyny. «5
3. Sposób wedlug zastrz. 2, znamienny tym, ze102 356 jako sól O-metyloizomocznika stosuje sie obojetny siarczan O-metyloizomocznika w ilosci 1 mol na 2 mole etoksymetylenomalcnianu etylu, 10
4. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, chlorek tionylu stosuje sie w ilosci co najmniej mola na mol pochodnej hydroksylowej. mor i H£ON"0H mór Z Wzór 4b102 356 METODA PIERWSZA N ii HjCO^l WYDAJNOSC 53% N^ C HsCO-Ywl HzOrS h U£Q- COOC^ ( c ) Schemat reakcji 1 WYDAJNOSC 65% I b). c2h5i/k2ccv + o WYDAJNOSC 74% fSj^yA .COOC^H5 p">TNR CH3 /y^ 7 Sposób a N^> PXl3j N^ NH3 mar 10 Wzór 9 Cl N NH2 N Wztfr 11 h^j n Na CH3ONA mor 5 HjCO N NNH2 < Schemat reakcji 2 Wr0r /2 n102 356 Sposób b OH HffSfW i'lzór 13 Cl q NMM mor15 nzór 5 "* Schemat reakcji -3- METODA DRUG/ irkor w H Wzór 6 O O N^A^caxrt __ r^rVC00c2H5 CH, NH Yizórl Schemat reakcji A TOrf C2H5 Wzór 310Z 356 A) H3C0-Cx Wzór 77 lNaOH__ 2)CHXOQH H^^Cp-Cl+C ¦ooay^ COOC^K ^^-CCDC2H5 HjCOfS^OH b) M^Y0000^5 SOCIa/DMF^ H3C0^NA0H j^YCoa^Hs Wzór 19 Schemat reakcji 5 bN-3, z. 126/?9 Cena 45 zl
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR7611448A FR2348213A1 (fr) | 1976-04-16 | 1976-04-16 | Procede pour la preparation de l'ethoxycarbonyl-6 ethyl-8 methoxy-2 oxo-5 dihydro-5,8 pyrido(2,3-d) pyrimidine |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL197449A1 PL197449A1 (pl) | 1978-01-16 |
| PL102356B1 true PL102356B1 (pl) | 1979-03-31 |
Family
ID=9171992
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL1977197449A PL102356B1 (pl) | 1976-04-16 | 1977-04-16 | A method of producing 4-chloro-5-alkoxycarbonylo-2-methoxy-pyrimidines |
| PL1977203080A PL102199B1 (pl) | 1976-04-16 | 1977-04-16 | A process of producing 6-ethoxycarbonylo-8-ethylo-2-methoxy-5-keto-5,8-dihydropyrido/2,3-d/pyrimidine |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL1977203080A PL102199B1 (pl) | 1976-04-16 | 1977-04-16 | A process of producing 6-ethoxycarbonylo-8-ethylo-2-methoxy-5-keto-5,8-dihydropyrido/2,3-d/pyrimidine |
Country Status (16)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4125720A (pl) |
| JP (1) | JPS52128385A (pl) |
| CA (1) | CA1076573A (pl) |
| CH (1) | CH623041A5 (pl) |
| CS (1) | CS199503B2 (pl) |
| DD (1) | DD130785A1 (pl) |
| DE (1) | DE2715675A1 (pl) |
| DK (1) | DK149948C (pl) |
| FR (1) | FR2348213A1 (pl) |
| GB (1) | GB1535466A (pl) |
| IN (1) | IN156347B (pl) |
| NL (1) | NL189351C (pl) |
| NZ (1) | NZ183877A (pl) |
| PL (2) | PL102356B1 (pl) |
| RO (1) | RO70734A (pl) |
| YU (1) | YU39994B (pl) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2808070A1 (de) * | 1978-02-24 | 1979-08-30 | Bayer Ag | Verfahren zur herstellung von 4-pyridon-3-carbonsaeuren und/oder deren derivaten |
| DE10019291C2 (de) | 2000-04-19 | 2002-04-04 | Sueddeutsche Kalkstickstoff | 2-Alkoxy-5-methoxypyrimidine bzw. deren tautomere Formen sowie Verfahren zu deren Herstellung |
| CN113717108A (zh) * | 2021-08-31 | 2021-11-30 | 石家庄圣泰化工有限公司 | 甲基丙烯酸嘧啶氨基乙酯类化合物的合成方法 |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US1766748A (en) * | 1930-06-24 | S-obatioji osi | ||
| US2948725A (en) * | 1960-08-09 | Flow sheet-process | ||
| US2238638A (en) * | 1937-12-23 | 1941-04-15 | Standard Oil Dev Co | Lubricant and method of manufacturing same |
| DE1806867C3 (de) * | 1968-11-04 | 1974-07-18 | Byk-Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh, 7750 Konstanz | Verfahren zur Herstellung substituierter 4-Hydroxy pyrimidine |
| GB1336138A (en) * | 1969-12-10 | 1973-11-07 | Ici Ltd | Process for the production of pyrimidine derivatives |
| US4052397A (en) * | 1976-11-22 | 1977-10-04 | Ciba-Geigy Corporation | Process for the production of 2-alkyl or 2-cycloalkyl-4-methyl-6-hydroxypyrimidines |
-
1976
- 1976-04-16 FR FR7611448A patent/FR2348213A1/fr active Granted
-
1977
- 1977-04-07 DE DE19772715675 patent/DE2715675A1/de active Granted
- 1977-04-12 US US05/786,777 patent/US4125720A/en not_active Expired - Lifetime
- 1977-04-14 RO RO7790024A patent/RO70734A/ro unknown
- 1977-04-14 DD DD7700198404A patent/DD130785A1/xx unknown
- 1977-04-14 YU YU986/77A patent/YU39994B/xx unknown
- 1977-04-15 NL NLAANVRAGE7704173,A patent/NL189351C/xx not_active IP Right Cessation
- 1977-04-15 CS CS772492A patent/CS199503B2/cs unknown
- 1977-04-15 NZ NZ183877A patent/NZ183877A/xx unknown
- 1977-04-15 DK DK169177A patent/DK149948C/da not_active IP Right Cessation
- 1977-04-15 CH CH471977A patent/CH623041A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1977-04-15 JP JP4274577A patent/JPS52128385A/ja active Granted
- 1977-04-15 GB GB15862/77A patent/GB1535466A/en not_active Expired
- 1977-04-16 PL PL1977197449A patent/PL102356B1/pl unknown
- 1977-04-16 PL PL1977203080A patent/PL102199B1/pl unknown
- 1977-04-18 CA CA276,401A patent/CA1076573A/en not_active Expired
- 1977-05-04 IN IN656/CAL/77A patent/IN156347B/en unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| FR2348213A1 (fr) | 1977-11-10 |
| PL197449A1 (pl) | 1978-01-16 |
| DK149948C (da) | 1987-07-06 |
| PL102199B1 (pl) | 1979-03-31 |
| YU98677A (en) | 1983-01-21 |
| DK169177A (da) | 1977-10-17 |
| CH623041A5 (pl) | 1981-05-15 |
| NZ183877A (en) | 1979-08-31 |
| NL189351C (nl) | 1993-03-16 |
| DE2715675A1 (de) | 1977-10-27 |
| GB1535466A (en) | 1978-12-13 |
| FR2348213B1 (pl) | 1978-08-25 |
| NL7704173A (nl) | 1977-10-18 |
| CS199503B2 (en) | 1980-07-31 |
| CA1076573A (en) | 1980-04-29 |
| NL189351B (nl) | 1992-10-16 |
| JPS6245867B2 (pl) | 1987-09-29 |
| JPS52128385A (en) | 1977-10-27 |
| YU39994B (en) | 1985-06-30 |
| US4125720A (en) | 1978-11-14 |
| DD130785A1 (de) | 1978-05-03 |
| RO70734A (ro) | 1981-11-24 |
| DE2715675C2 (pl) | 1990-12-13 |
| IN156347B (pl) | 1985-06-29 |
| DK149948B (da) | 1986-11-03 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0163599B1 (en) | Pyrimidopyrimidine derivatives, processes for producing them, pharmaceutical compositions containing them and their use as anti-allergic agents | |
| AU2020289465A1 (en) | Processes for preparing aminopyrimidine compounds | |
| EP0122580B1 (de) | Pyrimidinderivate, deren Herstellung und pharmazeutische Präparate | |
| PL97085B1 (pl) | Sposob wytwarzania pochodnych 2-aryloamino-2-imidazoliny | |
| PL102356B1 (pl) | A method of producing 4-chloro-5-alkoxycarbonylo-2-methoxy-pyrimidines | |
| EP0018139A2 (en) | Pyrido (2,3-d) pyrimidine derivatives, pharmaceutical compositions containing them and processes for preparing the pyrido (2,3-d) pyrimidine derivatives | |
| JP2022508494A (ja) | モルホリノキナゾリン化合物の製造方法及びその中間体 | |
| US3397208A (en) | Method for preparing 4-hydroxy-6, 7-dialkoxy-3-carboalkoxyquinolines and novel 4-chloro-6, 7-dialkoxy-3-carboalkoxyquinolines useful therein | |
| AU655002B2 (en) | Process for the preparation of 2-amino-6-chloropurine or a 2-acylated derivative thereof | |
| AU652656B2 (en) | Method for the preparation of 3-amino-2-chloro-4-alkylpyridines | |
| PT1879893E (pt) | Método de síntese de compostos da 1h-imidaz0[4,5-c]quinolin- 4-amina 1-substituída e intermediários dos mesmos | |
| US3280130A (en) | Process for the preparation of sulfobetaines of heterocyclic bases of the aromatic type | |
| El‐Gazzar et al. | One‐Pot Synthesis of Pyrido [2, 3‐d] Pyrimidine‐2‐Thiones and a Study of Their Reactivity Towards Some Reagents | |
| US4066645A (en) | Derivatives of pyrazolo [1,5-a]pyrido[3,4-e]pyrimidine | |
| Rodríguez et al. | Alkylatlon of Some Pyrimidine and Purine Derivatives Using Microwave-assisted Methods | |
| US5081243A (en) | Process for producing 3-tetrazolyl pyrido[1,2-a]pyrimidine derivatives | |
| CN105294573A (zh) | 一种合成4,6-二氯-2-(丙硫基)-5-氨基嘧啶的方法 | |
| EP0462834B1 (en) | Process for producing pyrido[1,2-a]pyrimidine derivatives | |
| SU1132789A3 (ru) | Способ получени 2-амино-4-гидрокси-5-галогенпиримидинов | |
| Löwe et al. | Synthesis and Properties of a selenium‐bridged bisquinolone | |
| JP2647450B2 (ja) | ピラゾロ〔５．１−ｂ〕キナゾロンの製法 | |
| PL59957B1 (pl) | ||
| PL98600B1 (pl) | Sposob wytwarzania 8-podstawionych kwasow 2-amino-5-keto-5,8-dwuwodoropirydo/2,3-d/pirymidyno-6-karboksylowych | |
| HK40072842A (en) | Processes for preparing aminopyrimidine compounds | |
| HK40072842B (en) | Processes for preparing aminopyrimidine compounds |