DK149948B - Fremgangsmaade til fremstilling af 4-chlor-5-alkoxycarbonyl-2-methoxy-pyrimidiner - Google Patents
Fremgangsmaade til fremstilling af 4-chlor-5-alkoxycarbonyl-2-methoxy-pyrimidiner Download PDFInfo
- Publication number
- DK149948B DK149948B DK169177AA DK169177A DK149948B DK 149948 B DK149948 B DK 149948B DK 169177A A DK169177A A DK 169177AA DK 169177 A DK169177 A DK 169177A DK 149948 B DK149948 B DK 149948B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- methoxy
- pyrimidine
- ethoxycarbonyl
- chloro
- yield
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 28
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 14
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 239000011707 mineral Substances 0.000 claims description 7
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims description 7
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 7
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 claims description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 4
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 claims description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 2
- 230000003472 neutralizing effect Effects 0.000 claims 1
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 15
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 14
- RJPMHGXYDBJTGU-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-methoxy-6-oxo-1h-pyrimidine-5-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=CN=C(OC)NC1=O RJPMHGXYDBJTGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- RANJBBCBOFEEHM-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-chloro-2-methoxypyrimidine-5-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=CN=C(OC)N=C1Cl RANJBBCBOFEEHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 9
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- DHYLZDVDOQLEAQ-UHFFFAOYSA-N 2-O-methylcytosine Chemical compound COC1=NC=CC(N)=N1 DHYLZDVDOQLEAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- -1 IV Chemical compound 0.000 description 8
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 8
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 description 6
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 6
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 5
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 5
- JOHZPMXAZQZXHR-UHFFFAOYSA-N pipemidic acid Chemical compound N1=C2N(CC)C=C(C(O)=O)C(=O)C2=CN=C1N1CCNCC1 JOHZPMXAZQZXHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- ISAKRJDGNUQOIC-UHFFFAOYSA-N Uracil Chemical compound O=C1C=CNC(=O)N1 ISAKRJDGNUQOIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LTMHNWPUDSTBKD-UHFFFAOYSA-N diethyl 2-(ethoxymethylidene)propanedioate Chemical compound CCOC=C(C(=O)OCC)C(=O)OCC LTMHNWPUDSTBKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 4
- KDQDRZOROIKCCP-UHFFFAOYSA-N ethyl 8-ethyl-2-methoxy-5-oxopyrido[2,3-d]pyrimidine-6-carboxylate Chemical compound COC1=NC=C2C(=O)C(C(=O)OCC)=CN(CC)C2=N1 KDQDRZOROIKCCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- XCAMEGPUILTZSU-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-2-methoxypyrimidine Chemical compound COC1=NC=CC(Cl)=N1 XCAMEGPUILTZSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 3
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 3
- MBMGMEMKHNEBGI-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-amino-2-methoxypyrimidine-5-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=CN=C(OC)N=C1N MBMGMEMKHNEBGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 3
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 3
- RMAHPRNLQIRHIJ-UHFFFAOYSA-N methyl carbamimidate Chemical compound COC(N)=N RMAHPRNLQIRHIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N palladium Substances [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960001732 pipemidic acid Drugs 0.000 description 3
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 3
- LPBDZVNGCNTELM-UHFFFAOYSA-N 2-chloropyrimidin-4-amine Chemical compound NC1=CC=NC(Cl)=N1 LPBDZVNGCNTELM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 2
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 2
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- RCIMBBZXSXFZBV-UHFFFAOYSA-N piromidic acid Chemical compound N1=C2N(CC)C=C(C(O)=O)C(=O)C2=CN=C1N1CCCC1 RCIMBBZXSXFZBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 229910021653 sulphate ion Inorganic materials 0.000 description 2
- 229940035893 uracil Drugs 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- BTTNYQZNBZNDOR-UHFFFAOYSA-N 2,4-dichloropyrimidine Chemical compound ClC1=CC=NC(Cl)=N1 BTTNYQZNBZNDOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UPVBKNZVOJNQKE-UHFFFAOYSA-N 2,6-dichloropyrimidin-4-amine Chemical compound NC1=CC(Cl)=NC(Cl)=N1 UPVBKNZVOJNQKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DBGFGNCFYUNXLD-UHFFFAOYSA-N 4-chloropyrimidin-2-amine Chemical compound NC1=NC=CC(Cl)=N1 DBGFGNCFYUNXLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LNDZXOWGUAIUBG-UHFFFAOYSA-N 6-aminouracil Chemical compound NC1=CC(=O)NC(=O)N1 LNDZXOWGUAIUBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IYXGSMUGOJNHAZ-UHFFFAOYSA-N Ethyl malonate Chemical compound CCOC(=O)CC(=O)OCC IYXGSMUGOJNHAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005909 Kieselgur Substances 0.000 description 1
- JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylaniline Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=C1 JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 238000010908 decantation Methods 0.000 description 1
- 125000003963 dichloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 150000005690 diesters Chemical class 0.000 description 1
- WDTWMEZMHUEZKH-UHFFFAOYSA-N diethyl 2-(aminomethylidene)propanedioate Chemical compound CCOC(=O)C(=CN)C(=O)OCC WDTWMEZMHUEZKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GGSUCNLOZRCGPQ-UHFFFAOYSA-N diethylaniline Chemical compound CCN(CC)C1=CC=CC=C1 GGSUCNLOZRCGPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- VKPHXAZSBHQZRC-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(ethylamino)propanoate Chemical compound CCNC(C)C(=O)OCC VKPHXAZSBHQZRC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YRSXMXPGMIAARJ-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-methoxy-5-oxo-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidine-6-carboxylate Chemical compound COC1=NC=C2C(=O)C(C(=O)OCC)=CNC2=N1 YRSXMXPGMIAARJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NBPGKRFXPWBYOX-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-chloro-6-methoxypyridine-3-carboxylate Chemical compound ClC1=CC(=NC=C1C(=O)OCC)OC NBPGKRFXPWBYOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AZJAMMCCAZZXIK-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-chloropyrimidine-5-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=CN=CN=C1Cl AZJAMMCCAZZXIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000012213 gelatinous substance Substances 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 230000020169 heat generation Effects 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 239000012456 homogeneous solution Substances 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 150000002440 hydroxy compounds Chemical class 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentachloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)(Cl)Cl UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005141 piperazine Drugs 0.000 description 1
- 229960003506 piperazine hexahydrate Drugs 0.000 description 1
- AVRVZRUEXIEGMP-UHFFFAOYSA-N piperazine;hexahydrate Chemical compound O.O.O.O.O.O.C1CNCCN1 AVRVZRUEXIEGMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004444 piromidic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 1
- 238000005809 transesterification reaction Methods 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
- C07D239/34—One oxygen atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
- C07D239/47—One nitrogen atom and one oxygen or sulfur atom, e.g. cytosine
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
- C07D239/52—Two oxygen atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
149948 i
Den foreliggende opfindelse angår en fremgangsmåde til fremstilling af 4-chlor-5-alkoxycarbonyl-2-methoxy-pyrimidiner med den almene formel • COOR1 fy H,CO ^N^Cl ' * 3 hvori er alkyl med 1-4 carbonatomer, og fremgangsmåden ifølge opfindelsen er ejendommelig ved det i krav l's kendetegnende del anførte.
En særligt foretrukken forbindelse fremstillet ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen er 4-chlor-5-ethoxycarbonyl-2-methoxy-pyrimidin, der er et nyttigt mellemprodukt ved fremstilling af 6-ethoxycarbonyl-8-ethyl-2-methoxy-5-oxo-5,8-dihydro-pyrido[2,3-djpyrimidin. Denne sidstnævnte forbindelse, der har formlen „^yV0000* i i a) H3C0“\ C2H5 og den tilsvarende syre er syntesemellemprodukter, der især kan anvendes til fremstilling af de syntetiske anti-bakterielle midler pyromidinsyre (Xla) og pipemidinsyre (11 b):
O
·>1 - O
1 1 ~ / (II) b) R = HN V R N \—/ C2H5 2 149948 I den kendte teknik er anvendelsen af 6-ethoxycarbonyl-8-ethyl-2-methoxy-5-oxo-5,8-dihydro-pyrido[2,3-d]pyrimidin (I) eller den tilsvarende syre med henblik på industriel fremstilling af forbindelserne (Ila) og (Ilb) økonomisk uinteressant, samtidig med, at de kendte metoder til fremstilling af (I) kun gør det muligt at fremstille denne forbindelse med meget dårlige udbytter.
Faktisk kendes kun to metoder til fremstilling af 6-ethoxy-carbonyl-8-ethyl-2-methoxy-5-oxo-5,8-dihydro-pyrido[2,3-d]-pyrimidin (I): Første metode
^C00C„H
h5c20-ch=c ^ h5c2oco cooc2h5 c N Udbytte 59 7. j | HCO i U) (III) C5H7N30 (IV) C13H17N3°5 MY = 135 MY = 295
Udbytte 65 % (b) , o aJU,
C2HSI/K2C03 Γ T T
(!) i-:- . I I
Udbytte 74 % L. I H
c h H 0 (c) O^N
C13 i5 „ „ · CH- C.
MV = 277 3 (V) 11 11 3 4 MY - 249
Ifølge den første metode kondenseres udgangsmaterialet, der er 4-amino-2-rnethoxy-pyrimidin (III), med ethoxyethylen- 3 1Λ 9 94 8 malonsyrediethylester (trin a) til fremstilling af 4-pyri-midyl-aminomethylenmalonsyrediethylester (IV) med et udbytte på 59¾. Den termiske cyclisering af denne diester (trin b) fører til en 6-ethoxycarbonyl-5-oxo-2-methoxy-5,8-dihydro-pyrido[2,3-d]pyrimidin (V) i et udbytte på 65¾. Alkyleringen af (V) ved hjælp af methyliodid (trin c) fører til esteren (I) med et udbytte på 74¾. Disse trinvise operationer fører til esteren (I) med et totalt udbytte på 30¾ beregnet ud fra 4-amino-2-methoxy-pyrimidin (III).
Foruden at udbyttet i sig selv er ringe, må man endvidere tage hensyn til, at det er vanskeligt at fremstille udgangsmaterialet (III).
Faktisk kan 4-amino-2-methoxy-pyrimidin (III) kun fremstilles bekvemt ved to fremgangsmåder a og b.
Fremgangsmåde a *Λ| poc:3 ' "Λ m3 ci'V'X miI) ' -> -> ) + H0^'N/VS0H Cl^iT Cl (VI) (VII) I fta H2ir Cl CH3ONa
V
4 149948 I (in) ✓NS ./N.
h3co/ % nh2 + I (X) η!Λ«Α'% -
Ifølge fremgangsmåde a behandles udgangsmaterialet, der er uracil (VI), med phosphoroxychlorid til fremstilling af 2,4-dichlor-pyrimidin (udbytte 80 - 90¾). Sidstnævnte fører ved indvirkning af ammoniak til en blanding af 4-amino-2-chlor-pyrimidin (VIII) og 2-amino-4-chlor-pyrimidin (IX). Denne blanding giver ved behandling med natriummethylat en blanding af de to tilsvarende methoxyderivater, hvor 4-amino-2-methoxy-pyrimidin (III) kan isoleres med et udbytte beregnet på dichlorderivatet på mellem 40¾ [G.E. HILBERT og T.B.
JOHNSON, J. Am. Chem. Soc. 52, 1152 -1157 (1930)] og 60¾ [KARLINSKAYA og K. B0RIS0N, Zhur Obshchéi ‘Khim. 2T_, 2113 -2114 (1957) - C.A. 51, 7.379 f].
Fremstillingen af 6-ethoxycarbonyl-8-ethyl-2-methoxy-5~ oxo-5,8-dihydro-pyrido[2,3-djpyrimidin ud fra 4-amino-2-methoxy-pyrimidn fremstillet efter fremgangsmåde a, som anført ovenfor, kan således ikke give et totalt udbytte på over 15¾ i forhold til udgangsuracilen. Endvidere nødvendiggør den totale proces i alt syv trin.
5 149948
Fremgangsmåde b OH Ql Cl' /S ™ , pocl [ j CHjOHa Pd/H2 I _L» I -> -> (III) HO/^n//^N ^2 Cl^^N· NH2 H3CO^N^NH2 (XI) (XII) (XIII)
Efter fremgangsmåde b til fremstilling af 4-amino-2-methoxy-pyrimidin (III) er udgangsmaterialet 4-amino-2,6-dihydroxy-pyrimidin (XI), der ved behandling med phosphoroxychlorid fører til 4-amino-2,6-dichlor-pyrimidin (XII), som ved behandling med natriummethylat giver 4-amino-6-ehlor-2-methoxy-pyrimidin (XIII). Denne reduceres herefter med hydrogen i nærværelse af palladium til fremstilling af 4-amino-2-methoxy-pyrimidin (III).
Det totale udbytte ved disse to trin varierer mellem 35% [G. SPITELLER og M. BRETSCHNEIDER, Monatshefte fUr Chemie 32, 183 - 192 (1961)] og 51,5% [W. KLOETZER og J. SCHANT, Monatshefte flir Chemie 94, 1178 - 1189 (1963)].
Ved således at gå ud fra 4-amino-2-methoxy-pyrimidin fremstillet efter fremgangsmåde b nødvendiggør fremstillingen af 6-ethoxycarbonyl-8-ethyl-2-methoxy-5-oxo-5,8-dihydro-pyrido[2,3-d ]pyrimidin seks trin, og det totale udbytte beregnet på (XI) bliver ikke over 15%.
Anden metode
H C 0C0 .COOC„HP
H5c2oc<ycooc2„5 \/ 25 + ^CH I40°C^ j I I -* (V)—> (I) · " 2 (IV) 149948 6
Den anden kendte metode til fremstilling af 6-ethoxycarbo-nyl-8-ethyl-2-methoxy-5-oxo-5,8-dihydro-pyrido[2,3-d]pyri-midin (I) er en variant af den første metode. Ifølge denne variant opvarmes 4-chlor-2-methoxy-pyrimidin (XIV) under tryk til 140 °C med et overskud af aminomethylenmalonsyre-diethylester, der fører til N-(2-methoxy-4-pyrimidyl)amino-methylenmalonsyrediethylester (IX). Resten af fremstillingen er identisk med den første metode.
Denne variant er ikke beskrevet i litteraturen, og 4-chlor-2-methoxy-pyrimidin (XIV), der i princippet er med i denne reaktion, er kun nævnt i en russisk artikel resumeret i Chemical Abstracts fra 1974 [O.P. SHKRUKO, S.G. BARAM, V.P.
MAMAEV Izv. Sib. Otd. Akad. Nauk, S.S.R. Khim. Nauk, 1973, 81 - 83 - C.A. 1974, 80',; 59.913e].
Det må således konkluderes, at forbindelsen (I) er et sær-déles vanskeligt tilgængeligt produkt.
Fransk patentskrift nr. 2 194 420 beskriver en fremgangsmåde til fremstilling af 6-carbalkoxy-5-oxo-5,8-dihydro-pyrido [2 , 3-d ]pyrimidiner , ved hvilken man som udgangsmateriale anvender en 4-chlor-5-carbethoxypyrimidin, og denne fremgangsmåde fører til interessante udbytter.
Når denne fremgangsmåde benyttes til fremstilling af 6-ethoxycarbonyl-8-ethyl-2-methoxy-5-oxo-3,8-dihydro-pyrido-[2,3-d ]pyrimidin, omfatter den følgende trin: - Forbindelsen 4-chlor-5-ethoxycarbonyl-2-methoxypyridin (XVII) omsættes med N-ethyl-ø-aminopropionsyreethylester, hvorved man opnår 4-(N-ethyl-N-P-ethoxycarbonylethyl)amino- 5-ethoxycarbonyl-2-methoxypyrimidin (XVIII) (trin C).
- Denne forbindelse cycliceres efter Dieckmann's metode under indvirkning af et basisk alkoholat, hvorved man opnår 7 149948 6-ethoxycarbonyl-8-ethyl-2-methoxy-5-oxo-5,6,7,8-tetrahydro- pyrido[2,3-djpyrimidin (XIX) (Trin D).
- Sidstnævnte forbindelse dehydrogeneres, hvorved man får 6-ethoxycarbonyl-8-ethyl-2-methoxy-5-oxo-5,8-dihydro-pyrido- [2,3-d ]pyridin (I) (trin E).
De tre trin (C-E) kan skematisk illustreres således: ^P00C2H5
CH
ch2
Ο + H? -* I
I I ch2-ch2-cooc2h H.CO^V/^Cl C2H5 3 N 3 , (XVIII) C2H5 4 0 GOOCH y\Å .COM 2h >·> N 1 5 EtONa/DMF ψ γ 2 5
i ch2-cooc2h5 -—> I
CH
2 C2H5 (XIX) 62H5 ✓X Jv cooc„h, ΐ E) »Υν 25 · /γλ/“Α I Br/my jii H3coA.A/ v ΛΛ/ C H ' 2H5 C2H5
Det har nu vist sig, at 6-ethoxycarbonyl-8-ethyl-2-methoxy-5-oxo-5,8-dihydro-pyrido[2,3-d Ipyrimidin bekvemt kan fremstilles i et højere udbytte ud fra mellemproduktet 4-chlor-5-ethoxycarbonyl-2-methoxy-pyrimidin.
Opfindelsen angår således en fremgangsmåde til fremstilling af 4-chlor-5-alkoxycarbony1-2-methoxy-pyrimidiner, især 4- 149948 8 chlor-5-ethoxycarbonyl-2-methoxy-pyrimidin. Denne fremgangsmåde består af to trin: A) En kondensation af et O-methylisourinstofsalt af en mineralsk eller organisk syre med en alkoxymethylenmalonsyre-alkylester med formlen COOR1 R1 - 0 - CH = COOR1 hvor R1 har den ovenfor anførte betydning, i et vandigt medium i nærværelse af et alkalisk hydroxid, hvorved man opnår det tilsvarende 5-ålkoxycarbonyl-4-hydroxy-2-methoxy-pyrimidinsalt. Dette salt neutraliseres ved tilsætning af en mineralsk eller organisk syre til frigivelse af 5-alko-xycarbonyl-4-hydroxy-2-methoxypyrimidin med formlen n^Ycoor1 H3C0 ^-n^oh
Man suspenderer denne sidste forbindelse i dimethylformamid og omsætter suspensionen med thionylchlorid ved stuetemperatur til substitution af OH-gruppen med en Cl-gruppe.
første trin (A) anvendes som udgangsmateriale et salt af O-methylisourinstof og en mineralsk eller organisk syre. Anvendelsen af det neutrale sulfat af O-methylisourinstof (XV), hvilket er et produkt, der er let tilgængeligt industrielt, er særlig ønskværdig. Kondensation af dette salt med ethoxymethylenmalonsyrediethylester i nærværelse af et t overskud af et alkalisk hydroxid fører til et salt svarende til 5-ethoxycarbonyl-4-hydroxy-2-methoxy-pyrimidin (XVI), som frigøres ved neutralisation ved hjælp af en mineralsk eller organisk syre, fortrinsvis eddikesyre. Man anvender fortrinsvis 1 mol neutralt sulfat for hver 2 mol diethyl-ester.
9 149948 I andet trin (B) behandles 5-ethoxycarbonyl-4-hydroxy-2-methoxypyrimidin med thionylchlorid ved stuetemperatur efter suspendering i dimethylformamid. Herved opnås for-bindensen 4-chlor-5-ethoxycarbonyl-2-methoxy-pyrimidin (XVII), hvorved halogenatomet er meget reaktivt. Man anvender fortrinsvis mindst ét mol thionylchlorid for hvert mol hydroxylderivat.
De to trin (A og B) kan skematisk illustreres som følger: Γ Ί Γ COOC^
c00c2H5 1) NaOH
, A) H3CO-</ H2S04 + 2 H^O-CH-C ---y 2 | ''“i . NooCjH 2) CH COOH H CO-L L· (XV) ϋΗ
2 L ‘ (XVI) J
· n_/VCO°C2H5
B) S0C12/DMF
I -» I
(XVII) Γ de forskellige trin (A-E) opnås mellemprodukterne i udbytter på 75 - 95/ά, således at det totale udbytte ved fremstillingen af forbindelsen (I) ligger mellem 60 og 65?ό.
Trin A
Kondensationen af det neutrale sulfat af O-methylisourin-stof med ethoxymethylenmalonsyrediethylester er allerede studeret [H. KOPPEL, R. SPRINGER, R., ROBINS og C.C.
CHENG, J. Org. Chem. 2]7 , 3614 - 3617 (1962)]. Men under de betingelser, der er anført af nævnte forfattere, arbejder man i vandfrit medium, nemlig i methanol, i nærværelse af natriummethylat, hvilken reaktion principielt kompliceres 149948 10 ved en transesterification, der ved reaktionens slutning fører til methylesteren i stedet for ethylesteren (XVI).
Udbyttet er lavt (31¾).
Det har nu overraskende vist sig, at dette trin med større fordel kan udføres i vand: En vandig opløsning af et mol neutralt sulfat af O-methylisourinstof (en koncentration på 5 - 10¾) tilsættes en mængde svarende til to mol ethoxy-methylenmalonsyrediethylester. Blandingen omrøres voldsomt, således at den anden reaktant holdes i en emulsion. Der tilsættes herefter en vandig opløsning af et alkalisk hydroxid med en sådan hastighed, at temperaturen af blandingen bliver 20 - 30 °C. Blandingen omrøres endnu to timer ved stuetemperatur efter tilsætning af det alkaliske reagens. Når der anvendes natriumhydroxid som reaktant, udfældes natriumsaltet af esteren (XVI) i mediet, idet dette gøres surt til pH 5 efter endt reaktion ved tilsætning af en mineralsyre eller en organisk syre. Den opnåede opløsning, der om nødvendigt filtreres for at fjerne uopløselige stoffer, ekstraheres med et passende opløsningsmiddel, fortrinsvis valgt blandt de fede polyhalogeneredé carbon-hydrider, især chloroform. Efter vask og tørring af den organiske opløsning inddampes til tørhed, hvorved opnås 5-ethoxycarbonyl-4-hydroxy-2-methoxy-pyrimidin (XVI), der er praktisk taget rent, i et udbytte på nær 80%. Produktet kan oprenses yderligere ved omkrystallisation i et passende opløsningsmiddel, især isopropanol.
Trin B
Omdannelsen af 4-hydroxyderivatet (XVI) til den tilsvarende 4-chlorforbindelse (XVII) er en klassisk operation. Der findes et stort antal fremgangsmåder til udførelse af en sådan omdannelse. Normalt anvender man en opvarmning af hydroxyforbindelsen med phosphoroxychlorid alene eller i nærværelse af basiske katalysatorer, såsom dimethylani- i; 149948 11 lin, diethylanilin eller triethylamin. Der anvendes ligeledes undertiden blandinger af phosphoroxychlorid og phosphorpentachlorid. Reaktionerne kan eventuelt udføres ved forhøjet temperatur, idet der arbejdes i en lukket reaktor.
Med hensyn til forbindelsen (XVI) kan disse forskellige metoder ikke anvendes, dels fordi de giver alt for ringe udbytter til en industriel udnyttelse, og dels fordi de fører til komplekse biprodukter, og endvidere kan reaktionen ikke gennemføres (genvinding af udgangsproduktet eller hydrolyseprodukter heraf) efter de sædvanlige retningslinier.
Ifølge opfindelsen kan 4-chlor-5-ethoxycarbonyl-2-methoxy-pyrimidin (XVII) let fremstilles ud fra den tilsvarende 4-hydroxy-forbindelse (XVI) ved behandling af en suspension af sidstnævnte forbindelse i dimethylformamid med thionyl-chlorid ved stuetemperatur.
Man går fortrinsvis ud fra en koncentreret suspension, der f. eks. fremstilles ved at omrøre en vægtdel af forbindelsen (XVI) i ca. 2 volumen dimethylformamid. Hertil sættes hurtigt thionylchlorid, der kan anvendes i forholdet 1 molekyle pr. molekyle hydroxyderivat. For imidlertid at sikre en fuldstændig og hurtig reaktion foretrækker man at anvende et overskud af denne reaktant, f. eks. 1,5 mol. Reaktionen er exotherm, og derivatet (XVI) går i opløsning. Reaktionen får lov at gå til ende ved stuetemperatur i løbet af 30 min. - 1 time.
Reaktionsmediet udhældes på isterninger, og reaktionsproduktet isoleres ved ekstraktion ved hjælp af et egnet opløsningsmiddel, der især kan vælges blandt de polyhalogenerede carbonhydrider eller de lavere aromatiske carbonhydrider såsom benzen eller toluen. Efter vask med vand og tørring opnås det chlorerede derivat (XVII) i form af en olie ved inddampning af de organiske opløsninger. Olien kan even- 149948 12 tuelt renses wed destillation under vakuum. Herved krystalliserer forbindelsen med et smeltepunkt på 28 - 29 °C. Udbyttet ved omdannelsen (XVI) -> (XVII) under disse betin gelser er nær ved 9550.
En særlig interessant anvendelse af esteren (I) er dens anvendelse ved fremstilling af pipemidinsyre (11b) ved omsætning med et overskud (3 mol) af piperazinhexahydrat uden opløsningsmiddel ved en temperatur på 80 °C. Under disse betingelser bliver dannelsen af disubstituerede produkter af piperazin kraftigt reduceret. Hydrolysen af råproduktet fra reaktionen efterfulgt af behandlingen med eddikesyre giver pipemidinsyre, der efter oprensning opnås i et udbytte på 8 0 - 9050.
Opfindelsen illustreres nærmere ved det følgende eksempel: EKSEMPEL
4-chlor-5-ethoxycarbonyl-2-methoxy-pyrimidin
Trin A: 5-ethoxycarbonyl-4-hydroxy-2-methoxy-pyrimidin
Til en kraftig omrørt opløsning af 185 g (0,75 mol) neutralt sulfat af O-methylisourinstof i 2,25 liter vand sættes 324 g (1,5 mol) ethoxymeEhylenmalonsyrediethylester.
Til den således fremstillede suspension sættes langsomt og hele tiden under omrøring en opløsning af 120 g (3 mol) natriumhydroxid i 750 ml vand. Under tilsætningen af det alkaliske middel (varigheden ca. 1 time og 30 minutter) udfældes natriumsaltet af 5-ethoxycarbonyl-4-hydroxy-2-methoxy-pyrimidin. Den fortykkede opløsning omrøres endnu 2 timer ved stuetemperatur.
Stadig under omrøring indstilles pH i mediet til 5 ved tilsætning af eddikesyre. Bundfaldet bliver opløst. En lille 149948 13 smule uopløseligt gelatineagtigt stof frasepareres ved filtrering i nærværelse af diatoméjord.
Den mælkeagtige opløsning ekstraheres med 1,25 liter chloroform. Den organiske fase, der frasepareres ved dekantering, vaskes med vand og tørres (MgSO^).
Ved inddampning af opløsningsmidlet under vakuum opnås 229 g (udbytte 77%) 5-ethoxycarbonyl-4-hydroxy-2-methoxy-pyri-midin, der renses ved omkrystallisation i isopropanol, smeltepunkt: 146 °C.
Analyse for CgH^N^ (MV 198,18)
Beregnet %: C 48,48, H 5,09, N 14,14 Fundet % : C 48,51, H 5,10, N 13,90.
Trin B: 5-chlor-5-ethoxycarbonyl-2-methoxy-pyrimidin 99 g (0,5 mol) 5-ethoxycarbonyl-4-hydroxy-2-methoxy-pyrimi-din suspenderes i 200 ml dimethylformamid. Til den omrørte blanding sættes 89 g (0,75 mol) thionylchlorid i løbet af ca. 5 minutter. Det faste stof går i opløsning under varmeudvikling. Den homogene opløsning omrøres yderligere 30 minutter ved stuetemperatur.
Blandingen udhældes langsomt under omrøring i en blanding af 250 g is og 1 liter vand. Efter yderligere 5 minutters omrøring ekstraheres reaktionsproduktet med 2 x 400 ml benzen. De forenede ekstrakter vaskes med en fortyndet na-triumbicarbonatopløsning og herefter med vand og tørres over magnesiumsulfat. Ved koncentration under vakuum opnås 4-chlor-5-ethoxycarbonyl-2-methoxy-pyrimidin i form af en olie, der vejer 101,6 g (udbytte 94%).
Olien renses ved destillation under vakuum (Eg ^ = 120 °C), og destillatet krystalliserer ved 26 - 28 °C.
Claims (2)
149948 Analyse for CgH^ClN^ (M.y. 216,5) Beregnet %·. C 44,34, H 4,16, N 12,93 Fundet Si : C 44,18, H 4,33, N 12,88.
1. Fremgangsmåde til fremstilling af 4-chlor-5-alkoxycar-bonyl-2-methoxy-pyrimidiner med den almene formel: ^vcoor1 Λ ' H3C0 ^ N-^ci hvori R er et alkyl med 1-4 carbonatomer, kendetegnet ved, at man A) kondenserer et 0-methylisourinstofsalt af en mineralsk eller organisk syre, med en alkoxymethylenmalonsyrealkyl-ester med formlen: 1 .. COOR1 R -0-CH=C Ί ^ COORX i vandigt medium i nærværelse af overskud af alkalisk hydroxid, til dannelse af det tilsvarende 5-alkoxycarbonyl-4-hydroxy-2-methoxypyrimidinsalt, og neutraliserer dette salt ved tilsætning af en mineralsk eller organisk syre til frigivelse af 5-alkoxycarbonyl-4-hydroxy-2-methoxypyrimidin med formlen: Η^Γ-γ'000*1 AA H3CO fc OH
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR7611448 | 1976-04-16 | ||
| FR7611448A FR2348213A1 (fr) | 1976-04-16 | 1976-04-16 | Procede pour la preparation de l'ethoxycarbonyl-6 ethyl-8 methoxy-2 oxo-5 dihydro-5,8 pyrido(2,3-d) pyrimidine |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK169177A DK169177A (da) | 1977-10-17 |
| DK149948B true DK149948B (da) | 1986-11-03 |
| DK149948C DK149948C (da) | 1987-07-06 |
Family
ID=9171992
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK169177A DK149948C (da) | 1976-04-16 | 1977-04-15 | Fremgangsmaade til fremstilling af 4-chlor-5-alkoxycarbonyl-2-methoxy-pyrimidiner |
Country Status (16)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4125720A (da) |
| JP (1) | JPS52128385A (da) |
| CA (1) | CA1076573A (da) |
| CH (1) | CH623041A5 (da) |
| CS (1) | CS199503B2 (da) |
| DD (1) | DD130785A1 (da) |
| DE (1) | DE2715675A1 (da) |
| DK (1) | DK149948C (da) |
| FR (1) | FR2348213A1 (da) |
| GB (1) | GB1535466A (da) |
| IN (1) | IN156347B (da) |
| NL (1) | NL189351C (da) |
| NZ (1) | NZ183877A (da) |
| PL (2) | PL102356B1 (da) |
| RO (1) | RO70734A (da) |
| YU (1) | YU39994B (da) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2808070A1 (de) * | 1978-02-24 | 1979-08-30 | Bayer Ag | Verfahren zur herstellung von 4-pyridon-3-carbonsaeuren und/oder deren derivaten |
| DE10019291C2 (de) | 2000-04-19 | 2002-04-04 | Sueddeutsche Kalkstickstoff | 2-Alkoxy-5-methoxypyrimidine bzw. deren tautomere Formen sowie Verfahren zu deren Herstellung |
| CN113717108A (zh) * | 2021-08-31 | 2021-11-30 | 石家庄圣泰化工有限公司 | 甲基丙烯酸嘧啶氨基乙酯类化合物的合成方法 |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US1766748A (en) * | 1930-06-24 | S-obatioji osi | ||
| US2948725A (en) * | 1960-08-09 | Flow sheet-process | ||
| US2238638A (en) * | 1937-12-23 | 1941-04-15 | Standard Oil Dev Co | Lubricant and method of manufacturing same |
| DE1806867C3 (de) * | 1968-11-04 | 1974-07-18 | Byk-Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh, 7750 Konstanz | Verfahren zur Herstellung substituierter 4-Hydroxy pyrimidine |
| GB1336138A (en) * | 1969-12-10 | 1973-11-07 | Ici Ltd | Process for the production of pyrimidine derivatives |
| US4052397A (en) * | 1976-11-22 | 1977-10-04 | Ciba-Geigy Corporation | Process for the production of 2-alkyl or 2-cycloalkyl-4-methyl-6-hydroxypyrimidines |
-
1976
- 1976-04-16 FR FR7611448A patent/FR2348213A1/fr active Granted
-
1977
- 1977-04-07 DE DE19772715675 patent/DE2715675A1/de active Granted
- 1977-04-12 US US05/786,777 patent/US4125720A/en not_active Expired - Lifetime
- 1977-04-14 RO RO7790024A patent/RO70734A/ro unknown
- 1977-04-14 DD DD7700198404A patent/DD130785A1/xx unknown
- 1977-04-14 YU YU986/77A patent/YU39994B/xx unknown
- 1977-04-15 NL NLAANVRAGE7704173,A patent/NL189351C/xx not_active IP Right Cessation
- 1977-04-15 CS CS772492A patent/CS199503B2/cs unknown
- 1977-04-15 NZ NZ183877A patent/NZ183877A/xx unknown
- 1977-04-15 DK DK169177A patent/DK149948C/da not_active IP Right Cessation
- 1977-04-15 CH CH471977A patent/CH623041A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1977-04-15 JP JP4274577A patent/JPS52128385A/ja active Granted
- 1977-04-15 GB GB15862/77A patent/GB1535466A/en not_active Expired
- 1977-04-16 PL PL1977197449A patent/PL102356B1/pl unknown
- 1977-04-16 PL PL1977203080A patent/PL102199B1/pl unknown
- 1977-04-18 CA CA276,401A patent/CA1076573A/en not_active Expired
- 1977-05-04 IN IN656/CAL/77A patent/IN156347B/en unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| FR2348213A1 (fr) | 1977-11-10 |
| PL197449A1 (pl) | 1978-01-16 |
| DK149948C (da) | 1987-07-06 |
| PL102199B1 (pl) | 1979-03-31 |
| YU98677A (en) | 1983-01-21 |
| DK169177A (da) | 1977-10-17 |
| CH623041A5 (da) | 1981-05-15 |
| NZ183877A (en) | 1979-08-31 |
| NL189351C (nl) | 1993-03-16 |
| DE2715675A1 (de) | 1977-10-27 |
| GB1535466A (en) | 1978-12-13 |
| FR2348213B1 (da) | 1978-08-25 |
| NL7704173A (nl) | 1977-10-18 |
| CS199503B2 (en) | 1980-07-31 |
| CA1076573A (en) | 1980-04-29 |
| PL102356B1 (pl) | 1979-03-31 |
| NL189351B (nl) | 1992-10-16 |
| JPS6245867B2 (da) | 1987-09-29 |
| JPS52128385A (en) | 1977-10-27 |
| YU39994B (en) | 1985-06-30 |
| US4125720A (en) | 1978-11-14 |
| DD130785A1 (de) | 1978-05-03 |
| RO70734A (ro) | 1981-11-24 |
| DE2715675C2 (da) | 1990-12-13 |
| IN156347B (da) | 1985-06-29 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| AU2020289465B2 (en) | Processes for preparing aminopyrimidine compounds | |
| DK149948B (da) | Fremgangsmaade til fremstilling af 4-chlor-5-alkoxycarbonyl-2-methoxy-pyrimidiner | |
| Schroeder et al. | Triazines. XIV. The Extension of the Pinner Synthesis of Monohydroxy-s-triazines to the Aliphatic Series. 2, 4-Dimethyl-s-triazine1-3 | |
| CZ20013658A3 (cs) | Syntéza a krystalizace sloučenin obsahujících piperazinový kruh | |
| US3806517A (en) | Preparation of 4,5-dicyanoimidazoles | |
| CN113735785B (zh) | 3,6-二氯吡嗪-2-甲腈的制备方法 | |
| HU214908B (hu) | Eljárás 2,6-diklór-5-fluor-nikotinsav és 2,6-diklór-5-fluor-nikotinoil-klorid szintézisére | |
| JP4028021B2 (ja) | 非対称性４，６−ビス（アリールオキシ）ピリミジン化合物の製造方法 | |
| PL119712B1 (en) | Process for preparing 6-piperidin-2,4-diaminopyrimidine 3-oxideina | |
| Jaffe et al. | Synthesis of benziodathiazoles | |
| Inouye et al. | Synthetic utilization of methyl 2-(F-methyl)-2-hydryl-F-propyl ether. Part III [1]. A simple one-pot preparation and derivatization of 2-alkylthio-5-(F-methyl)-6-fluoro-3, 4-dihydro-4 (3H)-pyrimidinones | |
| JPH0549666B2 (da) | ||
| Taylor et al. | Pteridines. XXXIX. Synthesis of 2, 4-diamino-7-alkenylpteridines and their 8-oxides | |
| JPH01268662A (ja) | ２，４，５−トリフルオロー３−ヒドロキシ安息香酸の製造方法 | |
| SU576045A3 (ru) | Способ получени производных пиримидина | |
| DK152497B (da) | Fremgangsmaade til fremstilling af 8-substituerede 2-amino-5-oxo-5,8-dihydropyridooe2,3-daapyrimidin-6-carboxylsyrer | |
| JP2724881B2 (ja) | シトシンをアルカリ性溶液から硫酸で沈澱する改良方法 | |
| US2748120A (en) | 2-amino-6-aryl-5, 6-dihydro-4-hydroxy-pyrimidines | |
| JPS6054313B2 (ja) | ２−イソプロピルアミノ・ピリミジンの製造法 | |
| UA160567U (uk) | Спосіб одержання 3-алілтіо-6-метил-1,2,4-триазин-5(4н)-ону | |
| DK149430B (da) | Fremgangsmaade til fremstilling af 8-ethyl-5-oxo-2-piperazinyl-5,8-dihydropyrido(2,3-d)pyrimidin-6-carboxylsyre | |
| CN106432095B (zh) | 匹莫苯丹关键中间体6-(3,4-二氨基苯基)-5-甲基-4,5-二氢哒嗪-3(2h)-酮的制备 | |
| CN117586194A (zh) | 4-氨基-2,6-二甲氧基嘧啶的制备方法 | |
| SU470114A3 (ru) | Способ получени монофосфата нуклеозида | |
| SU181123A1 (da) |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PBP | Patent lapsed | ||
| B1 | Patent granted (law 1993) | ||
| PBP | Patent lapsed |