DK149430B - Fremgangsmaade til fremstilling af 8-ethyl-5-oxo-2-piperazinyl-5,8-dihydropyrido(2,3-d)pyrimidin-6-carboxylsyre - Google Patents
Fremgangsmaade til fremstilling af 8-ethyl-5-oxo-2-piperazinyl-5,8-dihydropyrido(2,3-d)pyrimidin-6-carboxylsyre Download PDFInfo
- Publication number
- DK149430B DK149430B DK072475AA DK72475A DK149430B DK 149430 B DK149430 B DK 149430B DK 072475A A DK072475A A DK 072475AA DK 72475 A DK72475 A DK 72475A DK 149430 B DK149430 B DK 149430B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- oxo
- ethyl
- pyrimidine
- dihydropyrido
- piperazinyl
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 8
- JOHZPMXAZQZXHR-UHFFFAOYSA-N pipemidic acid Chemical compound N1=C2N(CC)C=C(C(O)=O)C(=O)C2=CN=C1N1CCNCC1 JOHZPMXAZQZXHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 2
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 15
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 12
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 7
- -1 oxo-2-piperazinyl-5,8-dihydropyrido [2,3-d] pyrimidine Chemical compound 0.000 claims description 6
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 5
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 claims description 5
- LEWUPUAACFPTCF-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-chloro-8-ethyl-5-oxopyrido[2,3-d]pyrimidine-6-carboxylate Chemical compound ClC1=NC=C2C(=O)C(C(=O)OCC)=CN(CC)C2=N1 LEWUPUAACFPTCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 4
- 239000003513 alkali Substances 0.000 claims description 3
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 claims description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 3
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 claims description 2
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000011707 mineral Substances 0.000 claims description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 claims description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 3
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 claims 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 claims 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 claims 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 claims 1
- ZQVBNUIFDLXAFI-UHFFFAOYSA-N piperazine;hydrate;dihydrochloride Chemical compound O.[Cl-].[Cl-].C1C[NH2+]CC[NH2+]1 ZQVBNUIFDLXAFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 claims 1
- XVRCWGVHAICWOW-UHFFFAOYSA-N pyrido[2,3-d]pyrimidine-6-carboxylic acid Chemical compound N1=CN=CC2=CC(C(=O)O)=CN=C21 XVRCWGVHAICWOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 14
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 8
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229960005141 piperazine Drugs 0.000 description 7
- 150000004885 piperazines Chemical class 0.000 description 4
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 description 3
- MSSDTZLYNMFTKN-UHFFFAOYSA-N 1-Piperazinecarboxaldehyde Chemical compound O=CN1CCNCC1 MSSDTZLYNMFTKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 2
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 2
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 2
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- JRRBJSPQEVZLPI-UHFFFAOYSA-N piperazin-1-ium;hydroxide Chemical compound O.C1CNCCN1 JRRBJSPQEVZLPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 2
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UNCQVRBWJWWJBF-UHFFFAOYSA-N 2-chloropyrimidine Chemical compound ClC1=NC=CC=N1 UNCQVRBWJWWJBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RRHBTTQLFZZUMV-UHFFFAOYSA-N 8-ethyl-5-oxo-2-piperazin-1-yl-1h-pyrido[2,3-d]pyrimidine-2-carboxylic acid Chemical compound N1C=2N(CC)C=CC(=O)C=2C=NC1(C(O)=O)N1CCNCC1 RRHBTTQLFZZUMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-NJFSPNSNSA-N Carbon-14 Chemical compound [14C] OKTJSMMVPCPJKN-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M Formate Chemical compound [O-]C=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 101100425901 Rattus norvegicus Tpm1 gene Proteins 0.000 description 1
- 208000012931 Urologic disease Diseases 0.000 description 1
- 235000014787 Vitis vinifera Nutrition 0.000 description 1
- 240000006365 Vitis vinifera Species 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 239000003637 basic solution Substances 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 229940075397 calomel Drugs 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical class Cl* 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 230000006198 deformylation Effects 0.000 description 1
- 238000006344 deformylation reaction Methods 0.000 description 1
- ZOMNIUBKTOKEHS-UHFFFAOYSA-L dimercury dichloride Chemical compound Cl[Hg][Hg]Cl ZOMNIUBKTOKEHS-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 1
- GREJMFIZXZNREA-UHFFFAOYSA-N ethyl 8-ethyl-5-oxo-2-piperazin-1-ylpyrido[2,3-d]pyrimidine-6-carboxylate Chemical compound N=1C=C2C(=O)C(C(=O)OCC)=CN(CC)C2=NC=1N1CCNCC1 GREJMFIZXZNREA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 230000002140 halogenating effect Effects 0.000 description 1
- CVVIJWRCGSYCMB-UHFFFAOYSA-N hydron;piperazine;dichloride Chemical compound Cl.Cl.C1CNCCN1 CVVIJWRCGSYCMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007130 inorganic reaction Methods 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- 229960003641 piperazine hydrate Drugs 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 208000014001 urinary system disease Diseases 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
i 149430 8-ethyl-5-oxo-2-piperazinyl-5,8-dihydropyrido[2,3-d]pyrimidine-carboxyl syre (I) er et antibakterielt produkt, der er særligt aktivt overfor gram negative bakterier. Det er et middel, som har særlig interesse til behandling af urinvejssygdomme, 5 som skyldes disse mikroorganismer.
Denne syre kan fås ved hydrolyse af den tilsvarende ester (II) ifølge beskrivelsen til fransk patent nr. 2.194.420.
0 0 /"Λ_Γ i r~\! Y fl HN N-^ HN N-ν,Α™/1 \_/ oh- ^ (II) (I)
Til fremstilling af esteren (II) er 6-carbethoxy-2-chlor-8-10 ethyl-5-oxo-5,8-dihydropyrido[2,3-d]pyrimidin et interessant udgangsmateriale. På grund af dets store reaktionsdygtighed kan dette halogenerende derivat imidlertid ikke kondenseres direkte med piperazinbasen, for under de betingelser der almindeligvis anvendes til denne type reaktion dannes store 15 mængder af et N,Ν'-disubstitueret derivat af piperazin.
Denne vanskelighed kan overvindes ved først at udføre kondensation af 6-carbethoxy-2-chlor-8-ethyl-5-oxo-5,8-dihydropyrido[2,3-d] pyrimidin og et derivat af piperazin, hvori en af de basiske funktioner er blokeret med en beskyttende gruppe, som bagefter 20 fjernes.
Man kan især anvende 1-formylpiperazin ifølge ovennævnte franske patent.
Teknisk har denne fremgangsmåde to ulemper for kondensation direkte med piperazin: 149430 2 a) Nødvendigheden af at fremstille 1-formylpiperazin. Denne - forbindelse, som dannes ved indvirkning af et lavere alkyl= formiat på piperazin i overskud fås kun med udbytter på ca.
50% og er meget vanskelig at skille fra piperazinbasen, selv 5 ved omhyggelig destillation.
b) Nødvendigheden af et ekstra trin for at udføre deformyle-ringen af den mellemliggende forbindelse. Denne operation giver ganske vist udmærkede udbytter, men forlænger varigheden 10 af syntesen og forøger prisen på det færdige produkt.
Ifølge beskrivelsen til dansk patentansøgning nr. 1002/75 foretages reaktionen med et stort overskud af piperazinhydrat, som går tabt i modervæsken, hvilket er en ulempe ikke blot af 15 økonomiske grunde men også af forureningsgrunde, især når man til biologiske formål anvender en med kulstof 14 mærket pipe= razin.
Den foreliggende opfindelse angår en særlig fremgangsmåde til 20 fremstilling af 8-ethyl-5-oxo-2-piperazinyl-5,8-dihydropyrido [2,3-d]pyrimidin-6-carboxylsyre (I), hvilken fremgangsmåde er ejendommelig ved, at man ved en temperatur mellem 40 og 60°C lader et 6-carbethoxy-2-halogen-8-ethyl-5-oxo-5,8-dihydro= pyrido[2,3-d]pyrimidinderivat (III) reagere med et overskud 25 af et neutralt salt af piperazin og en stærk mineralsyre el ler en organisk syre, især dichlorhydratet, på 1,5-4 mol, fortrinsvis 2-3 mol, pr. mol halogeneret derivat (III) i vandig alkoholisk medium i nærværelse af mindst to mol af et basisk middel pr. mol halogeneret derivat (III) til at holde 30 pH-værdien mellem 2,7 og 3,6 til dannelse af 6-carbethoxy “8-ethyl-5-oxo-2-pipéraziriyl-5,8-dihydropyrido[2,3^d] pyrimidin
O
/ -V N^V>xlisVCOOC2H5 35 HN N-l^ ]i \ (II) v_y C2H5 3 149430 i form af salt, hvorefter man isolerer esteren ved alkalibehandling og hydrolyserer esteren til dannelse af den tilsvarende syre (I).
/ \ +2B „ HN NH , 2 HCl + j | + 2 B > w (iv) (m) o ^1/ cooc2h5 m ^J L JL J + 2 [B, HCl] \_/ ^ , HCl C2H5 (Ila) hydrolyse ^ -λΛτ” \ i {[ I (j) _/N—' c2h5 I dette skema repræsenterer B et molekyle basisk middel, såsom en organisk eller uorganisk monobase eller en askvi valent mængde af en polybase.
5 Hydrochloridet (Ila) af 6-carbethoxy-8-ethyl-5-oxo-2-pipera= zinyl-5,8-dihydropyrido[2,3-d]pyrimidin isoleres i fri tilstand ved alkalibehandling og hydrolyseres.
Reaktionen kan udføres fortrinsvis i et miljø, der udgøres af 10 en lavere vandopløselig alkohol, fortyndet tilstrækkeligt med 149430 4 vand til at holde saltet (IV) og chlorderivatet (III) i opløsning fra begyndelsen af operationen. Ved lavere alkoholer forstås alkoholer med 1-4 carbonatomer. Man kan f.eks. anvende vandige opløsninger af ethanol i koncentrationer mellem 5 50 og 70 rumfangs%.
Under disse betingelser med hensyn til miljø kan reaktionsdeltagerne (IV) og (III) anvendes i koncentrationer mellem 10 og 20%.
De basiske midler B kan være vandige opløsninger af svagt ba-10 siske uorganiske reaktionsmidler, såsom carbonater eller bi-carbonater af alkalimetaller. Det foretrækkes dog ifølge opfindelsen at anvende vandige eller alkoholiske opløsninger af alifatiske tertiære amiher, såsem· trimethylamin eller triethyl= amin, da disse lettere kan fjernes efter operationen.
Undersøgelser af reaktionen har vist, at i nærværelse af det nævnte overskud af piperazinsalt, f.eks. dichlorhydrat (IV), kan dannelsen af det disubstituerede derivat formindskes meget eller · endOg helt undertrykkes.
Anvendelse af en tertiær amin, såsom triethylamin, giver den 20 yderligere fordel at muliggøre genvinding med udbytter på ca.
80% af overskud af piperazinsalt, som således kan recirkuleres .
Ifølge opfindelsen er det vandige alkoholiske medium hensigtsmæssigt en vandig opløsning af en lavere alkanol med 25 1-4 carbonatomer, fortrinsvis med en koncentration på 50-70 rumfangs%. Dette giver de bedste betingelser for reaktionen, idét chlorpyrimidinen er uopløselig i vand og opløselig i alkohol, medens piperazindihydrochloridet er meget opløseligt i vand og kun lidt opløseligt i alkohol.
30 Under de således definerede betingelser udføres reaktionen på følgende måde.
5 149430
En opløsning af dichlorhydrat af piperazin (2-3 mol) i vandig alkoholisk medium omrøres ved 50°C, og pH-værdien måles konstant. Man tilsætter 6-carbethoxy-2-chlor-8-ethyl-5-oxo- 5,8-dihydropyrido[2,3-d]pyrimidin (1 mol), som går i opløs-5 ning under en nedsættelse af pH-værdien til ca. 2,4. Ved tilsætning af den basiske opløsning bringes pH-værdien tilbage til 3,3. Efter et nyt fald af pH-værdien til 2,7, bringes pH-værdien tilbage til 3,3. Disse operationer fortsættes, idet den øvre pH-værdi progressivt forøges til 3,6 og den nedre 10 pH-værdi til 3,4.
Når hastigheden af reaktionen mellem pH 3,4 og pH 3,6 er blevet meget langsommere, hvilket i reglen er tilfældet efter tilsætning af ca. 80 til 90% af den teoretiske mængde, basisk middel, tilsætter man et sådant rumfang af det basiske middel, 15 at den samlede mængde er i svagt overskud, f.eks. 2,2 mol tertiær amin pr. mol halogeneret derivat (III), og lader reaktionen fortsætte ved stuetemperatur natten over.
Den eventuelt uklare opløsning filtreres efter behov og koncentreres til tørhed. Remanensen optages i ét tilstrækkeligt 20 rumfang methanol, hvor hydrochloridet af (Ila) er opløseligt, medens overskuddet af dihydrochloridet af piperazin (mono= hydrat) er uopløseligt. Sidstnævnte genvindes efter afkøling og filtrering med et udbytte mellem 75 og 85% og kan recirkuleres til en senere operation.
25 De methanoliske modervæsker koncentreres til tørhed. Remanensen, der i det væsentlige udgøres af hydrochloridet af (Ila) og hydrochloridet af triethylamin, opløses i vand. Opløsningen gøres alkalisk ved tilsætning af et neutralt carbonat af et alkalimetal, og esteren (II) ekstraheres med et egnet op-30 løsningsmiddel, f.eks. chloroform. Afdampning af opløsningsmidlet efterlader esteren (II) praktisk taget ren i et udbytte mellem 80 og 95%.
Esteren (II) hydrolyseres til syren (I) på velkendt måde, der tidligere er beskrevet.
6 U9430
Det følgende eksempel illustrerer nærmere fremgangsmåden ifølge opfindelsen.
Eksempel I en glasreaktor på 250 cm3 med fire tilførselsrør udstyret 5 med mekanisk omrører, tilbagesvaler, termometer, en dobbeltelektrode glas-kalomel (forud justeret) forbundet til et pH- meter, og en burette til indføring af alkalisk reaktionsmid- 3 3 del, indføres i rækkefølge 160 cm ethanol, 70 cm vand, derefter· 19 g dihydrochlorid af piperazinmonohydrat (0,108 mol) . Bian-10 dingen omrøres og opvarmes, indtil temperaturen er 50°C. Man holder temperaturen på denne værdi og vedligeholder omrøringen under hele operationen.
Man tilsætter 19 g (0,036 mol) 6-carbethoxy-2-chlor-8-ethyl- 5-oxo-5,8-dihydropyrido[2,3-d]pyrimidin. Efter opløsning af 15 dette iagttages en hurtig formindskelse af den oprindelige pH-værdi (3,9), som stabiliserer sig ved ca. 2,4.
Man tilsætter derpå gennem buretten en opløsning af 1,08 N triethylamin, indtil pH-værdien er 3,3 (tilsat rumfang 5,3 3 cm ). Når pH-værdien er faldet til 2,7 igen, foretages ope-20 rationen igen og gentages således, indtil reaktionshastigheden mellem disse to pH-grænser er blevet meget langsommere. Tilsætningen fortsættes så under opretholdelse af pH-værdien mellem 3,4 og 2,8 og siden mellem 3,5 og 3,3 og til slut mellem 3,5 og 3,4. Hastigheden af reaktionen mellem disse to o 25 grænser er blevet meget langsom.. ( der kræves nu ca. 1 cm opløsning for at komme op på den høje pH-værdi og 30 min. for at bringe pH-værdien tilbage til den lave værdi), når man 3 har anvendt ca. 90% (57,5 cm ) af den beregnede mængde alkalisk reaktionsmiddel (varighed 7 timer).
30 Man tilsætter så et sådant rumfang opløsning af triethylamin, at den samlede mængde af dette reaktionsmiddel svarer til 2,2 mol base pr. mol halogeneret derivat, nemlig i alt 72 cm3.
Claims (3)
149430 Blandingen omrøres endnu 1 time ved 50°C og henstilles så natten over ved stuetemperatur. Opløsningen (der om nødvendigt er filtreret) koncentreres 3 til tørhed i vakuum. Remanensen optages i 150 cm methanol 5 og koncentreres igen til tørhed for at fjerne vand så fuldstændigt som muligt. 3 Remanensen optages i 400 cm methanol og opvarmes under tilbagesvaling, og derefter holdes blandingen i 3 timer ved 4°C. Uopløseligt stof fraskilles ved filtrering. Man genvinder så-10 ledes 10 g (79% af det anvendte overskud) dihydrochlorid af piperazin (monohydrat). Filtratet koncentreres til tørhed, og remanensen opløses i 3 200 ;cm vand. Opløsningen, der er svagt uklar, filtreres på dyriske kul, gøres alkalisk ved tilsætning af 25 g ^200^ 15 og ekstraheres så med 5 x 70 cm^ chloroform. Den organiske fase koncentreres til tørhed i vakuum. Man får 11 g 6-carbethoxy-8-ethyl-5-oxo-2-piperazinyl-5,8-dihyropyri'= do[2,3-d]pyrimidin, smeltepunkt 153-154°C, hvilket er et udbytte på 93% i forhold til det anvendte halogenerede derivat. 3
20 Denne ester (11 g) omrøres i 3 timer i en blanding af 100 cm 3 ethanol og 2N NaOH. Den klare opløsning syrnes med 6 cm eddikesyre. Efter henstand i 2 timer lufttørres bundfaldet, vaskes med vand (3 x 20 cm3) derefter med ethanol og tørres ved 110°C. Man får 9,6 g 8-ethyl-5-oxo-2-piperazinyl-5,8-dihydro= 25 pyrido[2,3-d]pyrimidin-6-carboxylsyre. Patentkrav 1 Fremgangsmåde til fremstilling af 8-ethyl-5-oxo-2-piperazi= nyl-5,8-dihydropyrido(2,3-d]pyrimidin-6-carboxylsyre med formlen 149430 ^ «*Vr““ W_(I) C2H5 kendetegnet ved, at man ved en temperatur mellem 40 og 60°C lader en 6-carbethoxy-2-halogen-8-ethyl-5-oxo- 5,8-dihydropyrido [2,3-d] pyrimidin. '( m ) reagere med et overskud af et neutralt salt af piperazin og en stærk mi-5 neralsyre eller en organisk syre, især dichlorhydratet, på 1,5-4 mol, fortrinsvis 2-3 mol, pr. mol halogeneret derivat (III) i vandig alkoholisk medium i nærværelse af mindst to mol af et basisk middel pr. mol halogeneret derivat (III) til at holde pH-værdien mellem 2,7 og 3,6 til dannelse af 6-carb= 10 ethoxy-8-ethyl-5-oxo-2-piperazinyl-5,8-dihydropyrido[2,3-d] pyrimidin 0 I COOCpHc 15 r\ rry (id w »-SA,,/1 di) \—/ 1 C2H5 ' i form af salt, hvorefter man isolerer esteren ved alkalibe-20 handling og hydrolyserer esteren til dannelse af den tilsva rende syre (I).
2. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at det halogenerede derivat III er 6-carbethoxy-2-chlor-8- 25 ethyl-5-oxo-5,8-dihydropyrido[2,3-d]pyrimidin.
3. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at det basiske middel er en alifatisk tertiær amin, især trimethyl= amin eller triethylamin. 30
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR7408978 | 1974-03-15 | ||
| FR7408978A FR2264016B1 (da) | 1974-03-15 | 1974-03-15 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK72475A DK72475A (da) | 1975-09-16 |
| DK149430B true DK149430B (da) | 1986-06-09 |
| DK149430C DK149430C (da) | 1986-11-17 |
Family
ID=9136412
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK72475A DK149430C (da) | 1974-03-15 | 1975-02-25 | Fremgangsmaade til fremstilling af 8-ethyl-5-oxo-2-piperazinyl-5,8-dihydropyrido(2,3-d)pyrimidin-6-carboxylsyre |
Country Status (14)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS6053032B2 (da) |
| CA (1) | CA1050538A (da) |
| CH (1) | CH602726A5 (da) |
| CS (1) | CS191261B2 (da) |
| DD (1) | DD117881A5 (da) |
| DK (1) | DK149430C (da) |
| FR (1) | FR2264016B1 (da) |
| GB (1) | GB1482853A (da) |
| IN (1) | IN140837B (da) |
| NL (1) | NL184835C (da) |
| PL (1) | PL94508B1 (da) |
| RO (1) | RO67338A (da) |
| SE (1) | SE420096B (da) |
| YU (1) | YU39115B (da) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3326118A1 (de) | 1982-08-02 | 1984-02-09 | Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh, 7750 Konstanz | Pyridopyrimidintrione, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung und sie enthaltende arzneimittel |
| JPH05136541A (ja) * | 1991-11-11 | 1993-06-01 | Nippon Avionics Co Ltd | プリント配線板 |
-
1974
- 1974-03-15 FR FR7408978A patent/FR2264016B1/fr not_active Expired
-
1975
- 1975-02-25 DK DK72475A patent/DK149430C/da not_active IP Right Cessation
- 1975-03-10 IN IN462/CAL/1975A patent/IN140837B/en unknown
- 1975-03-12 PL PL1975178687A patent/PL94508B1/pl unknown
- 1975-03-12 RO RO7581613A patent/RO67338A/ro unknown
- 1975-03-13 SE SE7502847A patent/SE420096B/xx not_active IP Right Cessation
- 1975-03-13 GB GB10401/75A patent/GB1482853A/en not_active Expired
- 1975-03-13 YU YU00610/75A patent/YU39115B/xx unknown
- 1975-03-13 CH CH321275A patent/CH602726A5/xx not_active IP Right Cessation
- 1975-03-14 CS CS751748A patent/CS191261B2/cs unknown
- 1975-03-14 CA CA222,322A patent/CA1050538A/en not_active Expired
- 1975-03-14 JP JP50030977A patent/JPS6053032B2/ja not_active Expired
- 1975-03-17 DD DD184824A patent/DD117881A5/xx unknown
- 1975-03-17 NL NLAANVRAGE7503166,A patent/NL184835C/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DK72475A (da) | 1975-09-16 |
| FR2264016A1 (da) | 1975-10-10 |
| CH602726A5 (da) | 1978-07-31 |
| SE7502847L (da) | 1975-09-16 |
| SE420096B (sv) | 1981-09-14 |
| CA1050538A (en) | 1979-03-13 |
| PL94508B1 (pl) | 1977-08-31 |
| JPS50148384A (da) | 1975-11-27 |
| JPS6053032B2 (ja) | 1985-11-22 |
| FR2264016B1 (da) | 1978-06-16 |
| YU61075A (en) | 1982-02-28 |
| DK149430C (da) | 1986-11-17 |
| YU39115B (en) | 1984-06-30 |
| RO67338A (ro) | 1980-01-15 |
| NL184835B (nl) | 1989-06-16 |
| NL184835C (nl) | 1989-11-16 |
| IN140837B (da) | 1976-12-25 |
| NL7503166A (nl) | 1975-09-17 |
| CS191261B2 (en) | 1979-06-29 |
| GB1482853A (en) | 1977-08-17 |
| DD117881A5 (da) | 1976-02-05 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US2802005A (en) | S-eluorourace | |
| US7786304B2 (en) | Process for the preparation of eszopiclone | |
| US10556868B2 (en) | Method for synthesizing 3-(difluoromethyl)-1-methyl-1H-pyrazole-4-carboxylic acid and intermediates thereof | |
| NO860199L (no) | Mellomprodukter for fremstilling av 6,7-disubstituerte 1-cyklopropyl-1,4-dihydro-4-okso-1,8-naftyridin-3-karboksylsyrer. | |
| DK149430B (da) | Fremgangsmaade til fremstilling af 8-ethyl-5-oxo-2-piperazinyl-5,8-dihydropyrido(2,3-d)pyrimidin-6-carboxylsyre | |
| US8680319B2 (en) | Method for producing antifolate agents having glutamic acid part in their structure | |
| DK144272B (da) | Fremgangsmaade til fremstilling af penicilliner | |
| US6576764B2 (en) | Synthesis and crystallization of piperazine ring-containing compounds | |
| UA73788C2 (en) | A method for the preparation of substituted imidazopyridine | |
| CN107311939B (zh) | 一种取代的嘧啶酮衍生物的制备方法 | |
| WO2019174101A1 (zh) | 一种替诺福韦的制备方法 | |
| CN113754630A (zh) | 一种α-硫辛酸的合成方法 | |
| US2741614A (en) | N-isobutylnormorpfflne compounds | |
| CN107602583A (zh) | 一种jak激酶抑制剂中间体的合成方法 | |
| JPH0477474A (ja) | ６―アミノ―３―クロロピリダジンの製造法 | |
| JPS5929595B2 (ja) | ピリミジン誘導体の製法 | |
| JPS6245867B2 (da) | ||
| JPS6183168A (ja) | ２−メルカプト−４−アミノ−５−ホルミルピリミジンおよびその製法 | |
| US2570392A (en) | Halogenation of substituted | |
| US2517496A (en) | Preparation of symmetrical monoaminodihydroxytoluene | |
| CN104030942A (zh) | 一种L-α-氨基丁酰胺盐酸盐的制备方法 | |
| CN117430602A (zh) | 一种制备6-卤代-4-羟基[1,5]萘啶-3-甲酸酯及其衍生物的方法 | |
| IE34536B1 (en) | Acylaminopenicillanic acids and process for preparing them | |
| SU533591A1 (ru) | Способ получени -сульфонил- замещенных мочевин | |
| ES2597976B1 (es) | Método para la preparación de ácido 1-ciclopropil-6-fluoro-1,4-dihidro-8-metóxi-7-[(4as,7as)-octahidro-6h-pirrolo[3,4-b]piridin-6-il]- ]-4-oxo-3- quinolincarboxílico |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PBP | Patent lapsed |