CN104030942A - 一种L-α-氨基丁酰胺盐酸盐的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种全新的L-α-氨基丁酰胺盐酸盐的制备方法，包括如下步骤：(1)L-α-氨基丁酸和2,2-二甲氧基丙烷在酸性条件下反应，生成(S)-4-乙基-2,2-二甲基恶唑烷-5-酮；(2)将(S)-4-乙基-2,2-二甲基恶唑烷-5-酮氨解得到L-α-氨基丁酰胺，接着在氯化氢乙醇溶液中成盐，得到最终产物L-α-氨基丁酰胺盐酸盐。该方法操作简便，反应条件温和，易于放大。而且避免了使用剧毒性和强酸性的试剂，对环境友好。同时该方法所用的原料便宜，收率较高，并且得到的产品纯度也较高。
Description
技术领域
本发明涉及一种抗癫痫药物医药中间体的合成方法，尤其涉及抗癫痫药物左乙拉西坦中间体L-α-氨基丁酰胺盐酸盐的合成方法，属于有机合成领域。
背景技术
L-α-氨基丁酰胺盐酸盐是新型抗癫痫药物左乙拉西坦的关键中间体。其结构如式(I)所示：
合成L-α-氨基丁酰胺盐酸盐的工艺路线常见的有：(1)以丙醛为原料的路线。通过经典的Strecker反应得到混旋的α-氨基丁酰胺，经过拆分以及酸化得到L-α-氨基丁酰胺盐酸盐(CN101928229A，CN101838211A，CN1583721A，CN102295580A)；(2)以α-溴代丁酸为原料的路线。经过酰化(或酯化)和氨解得到混旋的α-氨基丁酰胺，再经过拆分及酸化得到L-α-氨基丁酰胺盐酸盐(CN102020584A，CN102633675A，CN103012190A，CN102382027B)。
以上化学法合成L-α-氨基丁酰胺的路线，均经过了拆分和消旋(CN101130504A，CN102584622B)，有的使用了剧毒的原料(氰化钠等)，安全上存在隐患。因此这种化学法的工艺相对繁琐，步骤较长，环保压力也比较大。
经过酶法以苏氨酸为原料一步合成手性的L-α-氨基丁酸，是一种高选择性，条件温和，环境友好的路线，而且易于工业化放大。再由L-α-氨基丁酸可以方便的制备L-α-氨基丁酰胺盐酸盐。这样的酶法路线可以避免化学法需要经过拆分带来的一系列缺点(CN101818178A，CN102605014A)。
以苏氨酸为原料的酶法路线，还需要通过化学的方法将L-α-氨基丁酸转化为L-α-氨基丁酰胺盐酸盐。以L-α-氨基丁酸为原料合成L-α-氨基丁酰胺盐酸盐，最常用的办法是将氨基酸酯化，得到的L-α-氨基丁酸酯经过氨解和成盐，就得到相应的L-α-氨基丁酰胺盐酸盐。这是一个常见的官能团转化反应(Richard C.Larock，Comprehensive Organic Transformations,2ndedition,John Wiley&Sons.Inc.,1999)，也是工业化最可行的路线(WO2006090265)。在这个方法中，酯化常用的试剂是二氯亚砜和浓硫酸等。酸的用量往往超过1当量，这会产生大量的废酸，而中和废酸又会消耗大量的碱，原子经济性差，对环境不友好，污染比较严重。
通过酯化才进行氨解反应的原因，是因为酸的直接氨解相当困难，需要相当苛刻的条件，而且收率也比较低(Synthesis,2009,160)。所以，L-α-氨基丁酸需要活化才容易进行氨解。通过酰氯活化也是常见的方法(J.Chem.Soc.Perkin Trans.2,1993,599)。但是酰氯的缺点是太活泼，操作起来比较麻烦，需要控制无水的条件。而且，L-α-氨基丁酰氯消旋的可能性比较大。同样的，合成酰氯的过程也会用到酰化试剂，例如二氯亚砜，草酰氯等等，也会产生大量的废酸。
L-α-氨基丁酸和光气或者三光气等反应，生成恶唑烷-2,5-二酮中间体，成为活化的中间体再进行氨解，也可以得到L-α-氨基丁酰胺(CN101684078A)。光气虽然在工业上广泛应用，但是由于它的剧毒性，要求非常严格的安全防护措施，操作和使用都需要严格监控，这些也是很大的一个限制。
综上，现有技术中存在各种限制和缺陷，迫切的需要一种全新的由L-α-氨基丁酸合成L-α-氨基酰胺的方法，并且这个方法能够在工业上简便的实施。
发明内容
本发明提供了一种L-α-氨基丁酰胺盐酸盐的制备方法。该制备方法以L-α-氨基丁酸为原料，可以通过一种简便、高效且经济的方法合成。
一种L-α-氨基丁酰胺盐酸盐的制备方法，包括如下步骤：
(1)在催化量酸的作用下，L-α-氨基丁酸和2,2-二甲氧基丙烷在溶剂中加热进行反应，反应完全后，经过后处理得到(S)-4-乙基-2,2-二甲氧基恶唑烷-5-酮；
(2)将步骤(1)中得到的(S)-4-乙基-2,2-二甲氧基恶唑烷-5-酮在氨解试剂的作用下进行氨解反应，得到的L-α-氨基丁酰胺与HCl进行成盐反应，得到L-α-氨基丁酰胺盐酸盐。
本发明将L-α-氨基丁酸(II)和2,2-二甲氧基丙烷在酸性条件下反应，生成(S)-4-乙基-2,2-二甲基恶唑烷-5-酮(III)，随后氨解得到L-α-氨基丁酰胺(IV)，接着在氯化氢乙醇溶液中成盐，得到最终产物L-α-氨基丁酰胺盐酸盐(I)。本发明的合成路线如下式所示：
步骤(1)中的反应可以在溶剂存在或者无溶剂的条件下进行。所用的溶剂可以为酮类、醇类、芳烃类、DMF或者DMSO等，用量无特别严格的要求，作为优选，步骤(1)中，反应在溶剂中进行，所述的溶剂为丙酮，苯，甲苯，二甲苯，甲醇，乙醇，N,N-二甲基甲酰胺(DMF)和二甲基亚砜(DMSO)中的至少一种；作为最优选，所述的溶剂为丙酮。当步骤(1)的反应在无溶剂的存在下进行时，增加2,2-二甲氧基丙烷用量也可以使反应发生。2,2-二甲氧基丙烷需要过量，在溶剂的存在条件下，2,2-二甲氧基丙烷与L-α-氨基丁酸的摩尔比为1.1～6：1左右，无溶剂的条件下，一般需要用到10当量左右。
步骤(1)中，所述的酸包括常见的质子酸和路易斯酸。作为优选，所述的酸为硫酸，盐酸，磷酸，对甲苯磺酸，三氟乙酸，三氯化铝，四氯化锡，三氯化铁或二氯化锌。
根据不同的溶剂和酸，所用酸的有所不同，所述的酸和L-α-氨基丁酸的摩尔比为0.05～8.0：1，作为优选，所述的酸和L-α-氨基丁酸的摩尔比为0.05～0.5：1，此时，可以避免过量的酸的使用，后处理简单，对环境更加友好。
步骤(1)的反应温度在-10℃至120℃之间。作为优选，步骤(1)中，以丙酮作为溶剂时，反应温度为40℃～56℃，此时，反应条件温和，反应转化率高，副反应少。
作为最优选，所述的溶剂为丙酮，所述的酸为硫酸。此时，反应的收率最高，催化剂的用量较小，条件温和。
作为优选，步骤(1)中，所述的后处理的操作为：将反应完全的反应液进行减压浓缩，除去溶剂和过量的试剂，得到的浓缩物为(S)-4-乙基-2,2-二甲氧基恶唑烷-5-酮的粗品；
所述的(S)-4-乙基-2,2-二甲氧基恶唑烷-5-酮的粗品直接作为步骤(2)的反应物与所述的氨解试剂进行反应。采用该处理方式，仅需要将易挥发的组分除去后即可进行后续氨解反应，催化量的酸残留在体系中没有影响。整个过程操作简单，避免了纯化过程中的损失，有利于整个收率的提高，并且便于工业化生产。
作为优选，步骤(2)中，所述的氨解试剂为氨水，氨甲醇溶液和氨乙醇溶液中的至少一种，采用氨乙醇溶液时反应效果最佳。作为优选，反应进行中，先将步骤(1)的产物溶解在氨水、甲醇或者乙醇中，然后向体系中通入一定压力的液氨，反应过程中的压力约为5至15个大气压。
作为优选，步骤(2)中，所述的氨解反应完成之后，减压浓缩得到的浓缩物加入醇溶剂(用量的要求不易过多，一般溶解完全即可)溶解后进行所述的成盐反应；
所述的HCl以氯化氢醇溶液的形式加入。该操作中，减压浓缩除去的物质为残余的氨、水、甲醇或者乙醇等易挥发的试剂(或溶剂)，其中，所加入的醇溶剂与氯化氢醇溶液所用的醇一般选择同一种。该处理步骤同样具有操作简单和避免中间物损失的优点。
步骤(2)中，反应温度在0℃至100℃，作为优选，所述的氨解反应的温度为70～80℃。
步骤(2)的成盐反应中，由于L-α-氨基丁酰胺盐酸盐在水中的溶解度比较大，成盐一般选用醇类作为溶剂，可以为甲醇、乙醇、异丙醇等，优选为乙醇，在乙醇中成盐得到的产品杂质较少，纯度高。作为优选，所述的氯化氢醇溶液为氯化氢甲醇溶液，氯化氢乙醇溶液或氯化氢异丙醇溶液。同时，在对所述成盐反应的溶剂进行优选的基础上，所述的L-α-氨基丁酰胺盐酸盐采用降温析晶的方法从反应体系中分离出来，既操作简单，又使得到产物具有较高的纯度。
综合整条反应路线来看，中间产物仅仅需要除去挥发性组分即可进入后续操作，最终产物采用重结晶的方式从反应体系中分离出来，中间产物和最终产物的后处理过程都非常便于工业化生产。
步骤(2)中，所述成盐反应的温度为-10℃至80℃，优选的反应温度为30℃至50℃。
作为优选，步骤(2)的操作过程如下：将步骤(1)得到的(S)-4-乙基-2,2-二甲氧基恶唑烷-5-酮加入到氨水，或者氨气的有机溶剂中，进行氨解反应得到L-α-氨基丁酰胺氨解反应结束后，蒸干反应液，得到(IV)粗品。加入醇溶剂，随后通入氯化氢气体成盐，降温析晶，即得到L-α-氨基丁酰胺盐酸盐。
同现有技术相比，本发明的有益效果体现在：
(1)该制备方法操作简便，反应条件温和，中间产物和最终产物的后处理过程都很简单，适合工业化大生产。
(2)该制备方法对环境友好，仅使用催化量的强酸，避免了使用剧毒性和过量的强酸性的试剂，对环境友好。
(3)该制备方法所用的原料便宜，收率较高，并且得到的产品纯度也较高。
具体实施方式
实施例1
(1)(S)-4-乙基-2,2-二甲氧基恶唑烷-5-酮(Ⅲ)的制备
向1L反应瓶中依次加入L-α-氨基丁酸(51.5g，0.5mol)、2,2-二甲氧基丙烷(CAS：77-76-9,260g，2.5mol)，丙酮(200ml)。搅拌均匀后，加入浓硫酸(15.0g，0.15mol)，缓慢升温至50～56℃，随后继续搅拌约18小时使反应完全。
反应完全后，减压浓缩，除去过量的试剂和溶剂。即得到(S)-4-乙基-2,2-二甲氧基恶唑烷-5-酮(Ⅲ)粗品。
(2)L-α-氨基丁酰胺盐酸盐(I)的制备
向上述(S)-4-乙基-2,2-二甲氧基恶唑烷-5-酮(Ⅲ)粗品中加入乙醇(160mL)，通入液氨至压力约5大气压。缓慢升温，控制温度约70℃至80℃。反应约24小时，直至反应完全。减压浓缩，除去氨气和乙醇。
向浓缩物中加入乙醇(120mL)，升温至40℃至50℃，再加入氯化氢乙醇溶液(26％)，直至pH约5.5，搅拌1小时，降温至0℃至10℃，搅拌析晶。将抽滤得到的湿品烘干，即得到L-α-氨基丁酰胺盐酸盐(I)52.6g，收率75.9％，HPLC纯度99.1％，e.e.值99.4％，产品的结构通过1HNMR(DMSO-d6)数据确认：0.9-1(3H)，1.8-1.9(2H)，3.7-3.8(1H),7.5-7.5(2H)，8.0-8.2(2H)。
实施例2
(1)(S)-4-乙基-2,2-二甲氧基恶唑烷-5-酮(Ⅲ)的制备
向1L反应瓶中依次加入L-α-氨基丁酸(51.5g，0.5mol)、2,2-二甲氧基丙烷(625g，6mol)。搅拌均匀后，加入浓硫酸(15.0g，0.15mol)，缓慢升温至75～83℃，随后继续搅拌约14小时使反应完全。
反应完全后，减压浓缩，除去过量的试剂和溶剂。即得到(S)-4-乙基-2,2-二甲氧基恶唑烷-5-酮(Ⅲ)粗品。
(2)L-α-氨基丁酰胺盐酸盐(I)的制备
向上述(S)-4-乙基-2,2-二甲氧基恶唑烷-5-酮(Ⅲ)粗品中加入乙醇(160mL)，通入液氨至压力约5大气压。缓慢升温，控制温度约70℃至80℃。反应约24小时，直至反应完全。减压浓缩，除去氨气和乙醇。
向浓缩物中加入乙醇(120mL)，升温至40℃至50℃，再加入氯化氢乙醇溶液(26％)，直至pH约5.5，搅拌1小时，降温至0℃至10℃，搅拌析晶。将抽滤得到的湿品烘干，即得到L-α-氨基丁酰胺盐酸盐(I)50.6g，收率73.1％，HPLC纯度98.5％，e.e.值为99.1％。
实施例3
(1)(S)-4-乙基-2,2-二甲氧基恶唑烷-5-酮(Ⅲ)的制备
向1L反应瓶中依次加入L-α-氨基丁酸(20.6g，0.2mol)、2,2-二甲氧基丙烷(104g，1mol)，丙酮(80ml)。搅拌均匀后，加入对甲苯磺酸(19.0g，0.1mol)，缓慢升温至50～56℃，随后继续搅拌约24小时使反应完全。
反应完全后，减压浓缩，除去过量的试剂和溶剂。即得到(S)-4-乙基-2,2-二甲氧基恶唑烷-5-酮(Ⅲ)粗品。
(2)L-α-氨基丁酰胺盐酸盐(I)的制备
向上述(S)-4-乙基-2,2-二甲氧基恶唑烷-5-酮(Ⅲ)粗品中加入乙醇(64mL)，通入液氨至压力约5大气压。缓慢升温，控制温度约70℃至80℃。反应约24小时，直至反应完全。减压浓缩，除去氨气和乙醇。
向浓缩物中加入乙醇(60mL)，升温至40℃至50℃，再加入氯化氢乙醇溶液(26％)，直至pH约5.5，搅拌1小时，降温至0℃至10℃，搅拌析晶。将抽滤得到的湿品烘干，即得到L-α-氨基丁酰胺盐酸盐(I)18.4g，收率66.4％，HPLC纯度99.4％，ee值为98.8％。
实施例4
(1)(S)-4-乙基-2,2-二甲氧基恶唑烷-5-酮(Ⅲ)的制备
向1L反应瓶中依次加入L-α-氨基丁酸(51.5g，0.5mol)、2,2-二甲氧基丙烷(260g，2.5mol)，丙酮(200ml)。搅拌均匀后，加入浓硫酸(15.0g，0.15mol)，缓慢升温至50～56℃，随后继续搅拌约20小时使反应完全。
反应完全后，减压浓缩，除去过量的试剂和溶剂。即得到(S)-4-乙基-2,2-二甲氧基恶唑烷-5-酮(Ⅲ)粗品。
(2)L-α-氨基丁酰胺盐酸盐(I)的制备
向上述(S)-4-乙基-2,2-二甲氧基恶唑烷-5-酮(Ⅲ)粗品中加入氨水(25％，200mL)，通入液氨至压力约5大气压。缓慢升温，控制温度约70℃至80℃。反应约30小时，直至反应完全。减压浓缩至蒸干，除去氨水。
向浓缩物中加入乙醇(120mL)，升温至40℃至50℃，再加入氯化氢乙醇溶液(26％)，直至pH约5.5，搅拌1小时，降温至0℃至10℃，搅拌析晶。将抽滤得到的湿品烘干，即得到L-α-氨基丁酰胺盐酸盐(I)32.7g，收率47.2％，HPLC纯度99.6％，ee值为99.3％。
Claims (10)
1.一种L-α-氨基丁酰胺盐酸盐的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
(1)在催化量酸的作用下，L-α-氨基丁酸和2,2-二甲氧基丙烷加热进行反应，反应完全后，经过后处理得到(S)-4-乙基-2,2-二甲氧基恶唑烷-5-酮；
(2)将步骤(1)中得到的(S)-4-乙基-2,2-二甲氧基恶唑烷-5-酮在氨解试剂的作用下进行氨解反应，得到的L-α-氨基丁酰胺与HCl进行成盐反应，得到L-α-氨基丁酰胺盐酸盐。
2.根据权利要求1所述的L-α-氨基丁酰胺盐酸盐的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，反应在溶剂中进行，所述的溶剂为丙酮，苯，甲苯，二甲苯，甲醇，乙醇，N,N-二甲基甲酰胺和二甲基亚砜中的至少一种。
3.根据权利要求1所述的L-α-氨基丁酰胺盐酸盐的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，所述的酸为硫酸，盐酸，磷酸，对甲苯磺酸，三氟乙酸，三氯化铝，四氯化锡，三氯化铁或二氯化锌。
4.根据权利要求1所述的L-α-氨基丁酰胺盐酸盐的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，所述的酸和L-α-氨基丁酸的摩尔比为0.05～8.0：1。
5.根据权利要求2所述的L-α-氨基丁酰胺盐酸盐的制备方法，其特征在于，以丙酮作为溶剂时，反应温度为40℃～56℃。
6.根据权利要求1～5任一项所述的L-α-氨基丁酰胺盐酸盐的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，所述的后处理的操作为：将反应完全的反应液进行减压浓缩，除去溶剂和过量的试剂，得到的浓缩物为(S)-4-乙基-2,2-二甲氧基恶唑烷-5-酮的粗品；
所述的(S)-4-乙基-2,2-二甲氧基恶唑烷-5-酮的粗品直接作为步骤(2)的反应物与所述的氨解试剂进行反应。
7.根据权利要求1所述的L-α-氨基丁酰胺盐酸盐的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，所述的氨解试剂为氨水，氨甲醇溶液和氨乙醇溶液中的至少一种。
8.根据权利要求1所述的L-α-氨基丁酰胺盐酸盐的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，所述的氨解反应的温度为70～80℃。
9.根据权利要求7所述的L-α-氨基丁酰胺盐酸盐的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，所述的氨解反应完成之后，减压浓缩得到的浓缩物加入醇溶剂溶解后进行所述的成盐反应；
所述的HCl以氯化氢醇溶液的形式加入。
10.根据权利要求9所述的L-α-氨基丁酰胺盐酸盐的制备方法，其特征在于，所述的氯化氢醇溶液为氯化氢甲醇溶液，氯化氢乙醇溶液或氯化氢异丙醇溶液。
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| GR01 | Patent grant | ||
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Effective date of registration: 20170406 Address after: 322118 Hengdian Industrial Zone, Zhejiang, Dongyang Patentee after: Zhejiang Apeloa Home Pharmaceutical Co.,Ltd. Address before: 322118 Hengdian Industrial Zone, Jinhua, Zhejiang, China, Dongyang Patentee before: Puluo Medicines Tech Co., Ltd., Zhejiang |
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| TR01 | Transfer of patent right | ||
| TR01 | Transfer of patent right |
Effective date of registration: 20200630 Address after: 322118 Hengdian Industrial Zone, Jinhua, Zhejiang, China, Dongyang Co-patentee after: APELOA PHARMACEUTICAL Co.,Ltd. Patentee after: ZHEJIANG APELOA JIAYUAN PHARMACEUTICAL Co.,Ltd. Address before: 322118 Hengdian Industrial Zone, Zhejiang, Dongyang Patentee before: ZHEJIANG APELOA JIAYUAN PHARMACEUTICAL Co.,Ltd. |
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| TR01 | Transfer of patent right | ||
| PE01 | Entry into force of the registration of the contract for pledge of patent right |
Denomination of invention: An L- a- Preparation method of aminobutylamide hydrochloride Effective date of registration: 20210923 Granted publication date: 20160824 Pledgee: Dongyang sub branch of Bank of China Ltd. Pledgor: ZHEJIANG APELOA JIAYUAN PHARMACEUTICAL Co.,Ltd. Registration number: Y2021330001748 |
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| PE01 | Entry into force of the registration of the contract for pledge of patent right |