DK152497B - Fremgangsmaade til fremstilling af 8-substituerede 2-amino-5-oxo-5,8-dihydropyridooe2,3-daapyrimidin-6-carboxylsyrer - Google Patents

Description

i

DK 152497 B

Den foreliggende opfindelse angår en særlig fremgangsmåde til fremstilling af 8-substituerede 2-amino-5-oxcr5,8-dihydropy-rido[2,3-d]pyrimidin-6-carboxylsyrer med den almene formel

^rV00H

Æ. I II I (Ilia) '"R' lo R" 5 som er bemærkelsesværdige antibakterielle midler.

2 I denne formel er R en alkylgruppe med 1-5 carbonatomer, fortrinsvis 1-2 carbonatomer, en fenylgruppe eller benzyl-gruppe, R og R', der kan være ens eller forskellige, hver er hydrogenatomer eller alkylgrupper med 1-5 carbonatomer 10 eller sammen med nitrogenatomet, hvortil de er bundet, danner en piperazinylgruppe, methyl—4-piperazinylgruppe, for-myl-4-piperazinylgruppe, (4-(3-hydroxyethyl)-piperazinylgruppe eller pyrrolidinogruppe.

fremgangsmåden er ejendommelig ved, at man ansætter en 8-substitueret 15 2-alkylsulfonyl-6~carbalkoxy-5roxo-5,8-dihydropyrido[2,3-d]-pyrimidin med formlen I

0 - Jl /COOE3 * - ΐ-χχΥ 12 3 hvor R , R og R , der kan være ens eller forskellige, er alkygrupper med 1-5 carbonatomer, fortrinsvis 1-2 carbona-2 20 tomer, og R desuden kan være en fenylgruppe eller benzyl-gruppe,med en amin af formlen 'v 2

DK 152497 B

hvor R og R' har den ovennævnte betydning, hvorefter en dannet 8-substitueret 2-amino-6-carbalkoxy-5-oxo-5,8-dihydropy-rido[2,3-d]pyrimidin med formlen III

il 3

[I OOOR

/'E\ iTAlj (iii) 'R' 2

R

2 3 5 hvor R, R', R og R har den ovennævnte betydning, hydroly seres.

Udgangsprodukterne, de 8-substituerede 2-alkylsulfonyl-6-carbalkoxy-5-oxo-5,8-dihydropyrido[2,3-d]pyrimidiner med formlen I udmærker sig ved deres store reaktionsdygtighed, 10 som skyldes attraktionsvirkningen af alkylsulfonylgruppen.

Af denne grund kan de indgå i talrige nucleofile reaktioner. Især reagerer de med ammoniak og primære og sekundære fede aminer eller heterocykliske aminer og giver i meget gode udbytter 8-substituerede 2-amino-6-carbalkoxy-5,8-dihydropy-15 rido[2,3-d]pyrimidiner og deres 2-monoalkylamino- eller 2- dialkylaminoderivater (III) ifølge reaktionsskemaet: (OC«A—> ('

'~R' * -R* I

R2 i2 (I) R (III) 12 3 I disse formler har R , R , R , R og R* de ovenfor anførte betydninger.

20 Hydrolyse af estere (III) giver tilsvarende syrer (Illa), hvoraf nogle er værdifulde antibakterielle midler til behandling af sygdomme, der skyldes gramnegative bakterier, og som allerede er beskrevet i fransk patent nr. 2.194.420.

DK 152497 B

3

Trods den store reaktionsdygtighed af alkylsulfcnylderivatet udføres fremgangmåden fortrinsvis på den måde, at reaktionen mellem alkylsulfonylderivatet (I) oq aminen udføres ved en temperatur mellem 60 og 120° C, idet der herved opnås en bedre reak-5 tionshastighed.

Det er bemærkelsesværdigt, at reaktionsdygtigheden af methyl-sulfonylgruppen er således, at man uden vanskelighed kan arbejde i polære opløsningmidler. Ifølge opfindelsen udføres reaktionen derfor fortrinsvis i et opløsningsmiddel, der muliggør 10 fuldstændiq opløsning, af. reaktionsdel tagerne, især en alkylalkchol med 1-5 carbonatomer.

Reaktionen udføres under anvendelse af aminen i overskud i forhold til sulfonen, f.eks. 2 mol amin pr. mol sulfon. Man kan ligeledes anvende ækvimolekulære mængder af de to reaktionsdeltagere i nærværelse af mindst et mol af et': basisk mid-15 del, f.eks. en tertiær amin, såsom triethylamin, pr. mol sulfon.

Den anvendte mængde opløsningmiddel er således, at reaktions-deltagerne findes deri i en koncentration mellem 10 og 25%.

I almindelighed er reaktionen fuldendt efter en varighed af opvarmningen mellem 1 og 5 timer. De aminerede derivater 20 (III) isoleres i overensstemmelse med deres opløseligheds- egenskaber ved at anvende almindelige fremgangsmåder, som er beskrevet i de følgende eksempler.

I de tilfælde, hvor man bringer ammoniak eller aminer med kogepunkt lavere end den temperatur, som er nødvendig til reak-25 tionen, til at reagere, kan man arbejde i autoklav med et overskud af amin. Det er imidlertid muligt og særligt interessant at udføre denne operation ved sædvanligt tryk ved at lade en strøm af luftformig ammoniak eller amin boble gennem opløsningen af sulfonen i det valgte opløsningsmiddel, 30 som holdes under tilbagesvaling.

En særlig interessant anvendelse af fremgangsmåden ligger i direkte fremstilling af 6-carbethoxy-8-ethyl-5-oxo-2-pipe-

DK 152497 B

4 reaktion af 6-carbethoxy-8-ethyl-2-TæthyIsulfonyl-5--oxo-5,8-dihydropyrido[2,3-d]pyrimidin (V) med piperazin anvendt i fom af he'xahvdrat:

° P

O™+ —» »3 XXX

i I

C,H, C2H5 (V) 25 (IV) 5 Esteren (IV) hydrolyseres derefter til den tilsvarende syre, som hår udmærkede antibakterielle egenskaber.

Det er velkendt, at esteren (IV) ikke kan fås direkte ved indvirkning af 6-carbethoxy-2-chlor-8-ethyl-5-oxo-5,8-di-10 hydropyrido[2,3-d]pyrimidin på piperazin under normale be-tinqelser. Den store reaktionsdvgtighed af haloqenatomet muliggør derfor faktisk ikke en tilstrækkelig selektiv reaktion, og hovedproduktet fra reaktionen er det Ν,Ν'-disub- · stituerede derivat af piperazin (IVbis). Fremstillingen 15 af esteren (IV) nødvendiggør derfor, at man går over det N-formylerede derivat af piperazin, som beskrevet i ansøgning nr. 4229/73.

Hs^OCO. ' jj . COOC2H5 /γγ

ί N A, NXj J

C„H[- (IVbis) C2H5

Z D

Derimod er det muligt at få esteren (IV) med udmærkede ud-20 bytter direkte ved indvirkning af methylsulfonen (V) på pi-perazinhexahydrat,.

Man arbejder fortrinsvis med et overskud (1,5-2 mol) piperazin i forhold til sulfonen (1 mol) og i nærværelse af et overskud (2-5 mol) af en alifatisk tertiær base, såsom triethyl-25 5

DK 152497B

amin. Piperazinen og den tertiære base i opløsning (koncentration af reaktionsdeltagerne 10-20%) i en alkylalkohol, f.eks. . ethanol, omrøres og opvarmes under tilbagesvaling. Man tilsætter dråbevis i løbet af ca. 1 time en opløsning af sulfo-5 nen (V) (.1 mo]) i 3-5 rumfang af et egnet opløsningsmiddel, f.eks. dimethylformamid (DMF). Efter endt tilsætning afsluttes reaktionen ved at fortsætte opvarmningen under tilbagesvaling i 30 minutter til 1 time. Opløsningsmidlerne afdampes i vacuum. Remanensen opløses i en fortyndet opløsning af 10 en mineralsyre eller stærk organisk syre (f.eks. methansulfon-syre). En ringe mængde uopløst stof fraskilles ved filtrering. Opløsningen gøres alkalisk ved tilsætning af et alkalimetal-carbonat, og reaktionsproduktet ekstraheres med et egnet opløsningsmiddel, f.eks. chloroform. Afdampning af opløsnings-15 midlet efterlader som remanens esteren (IV). Renset ved omkrystallisation i benzen fås det med et udbytte på ca. 80%.

Det er kendt, at amineringsreaktioner i 2-stilling i kernen i derivaterne af pyrido[2,3-d]pyrimidin kan udføres ved indvirkning af aminerne på 2-methylmerkaptoderivaterne eller på 20 2-chlorderivaterne.

Anvendelsen af alkylsulfonylerede derivater ifølge opfindelsen er et betydeligt teknisk fremskridt. De alkylsulfonylerede qrupper har faktisk en reaktionsdygtighed, der ligger mellem reaktionsdyg.tigheden af alkylmerkaptogrupperne (de 25 mindst reaktionsdvgtige) og halogenderivaterne (de mest reaktiondygtige) .

Sammenlignet med 2-alkylmerkaptoderivaterne muliggør alkyl-sulfonylderivaterne at udføre amineringsreaktionerne ved lavere temperaturer og at undgå at arbejde under tryk. Des-30 uden bevirker reaktioner udført med førstnævnte udvikling af giftige merkaptaner og ubehagelig lugt. Reaktionerne af sidstnævnte er lugtløse, hvilket er en anden fordel ud fra et forureningssynspunkt. 1 forhold til 2-halogenerede derivater muliggør den mindre 6

DK 152497B

mobilitet af sulfonylgruppen at arbejde med flere forskellige opløsningsmidler og især, som eksemplet med piperazin viser, at opnå en større selektivitet, hvor det drejer sig om komplekse reaktioner.

5 Udgangsprodukterne er hidtil ukendte forbindelser med føl gende almene formel (I) 0 3

11 COOR

0 r1- s—X j (i) 0 l2 12 3 hvor R , R , og R , der kan være ens eller forskellige, er alkylgrupper med 1-5 carbonatomer, fortrinsvis 1-2 carbon-2 10 atomer, og R i øvrigt kan være en fenylgruppe eller benzyl-gruppe.

Disse produkter kan fås af en 8-substitueret 2-alkylmerkapto-6-carbalkoxy-5-oxo-5,8-dihydropyrido [2,3-d]pyrimidin med formlen (II) 9 · ,

11 COOR

»V/ 15 H1 - s —(II) 12 især en 2-alkylmerkapto-β-earbéthoxy-8-ethyl-5-oxo-5,8 dihydropy-rido[2,3-d]pyrimidin (Ila), ved oxidation med et mildt oxi-· dationsmiddel, der almindeligvis anvendes til dette formål, såsom kaliumpermanganat, kaliumbi.chromateller oxygen. Det 20 er dog mest hensigtsmæssigt at anvende et halogen, især chlor, i vandigt medium. I sidstnævnte tilfælde kan reaktionen skematiseres som følger: 0 .° 7

DK 152497B

^ £OOCX

N ιΓιι f II i R1-S—L Ji jJ + 2C1_+2H00-^R1-S0„-k* X J „ 2 2 2 N + 2 HC1 I | ' (Ila) C2H5

Reaktionen udføres ved at lade en strøm af luftformigt chlor ved en temperatur mellem 0 og 25° C passere ind i en kraftigt omrørt vandig suspension af 2-alkylmerkaptoderivatet (II), 5 indtil vægtforøgelsen af reaktionsblandingen svarer til 90-105% af den teoretiske halogenmasse, som kan beregnes af foregående ligning, eller 2 mol halogen til 1 mol alkylmerkap-toderivat (II).

Når denne vægtforøgelse er opnået, standses tilførslen af halogen, og man lader reaktionen fortsætte under omrøring ved 10 en temperatur mellem 0 og 25° C indtil fuldstændig omdannelse af udgangsmaterialet, hvilket afhængende af betingelserne kræver 10 minutter til. 1 time.

Efter eventuel fortynding ved tilsætning af vand bliver det faste reaktionsprodukt lufttørret, vasket og omkrystallise-15 ret i et egnet opløsningmiddel.

Under denne oxidation er det nødvendigt at undgå anvendelse af et stort overskud af halogen, som begunstiger dannelsen af biprodukter, og som giver risiko for at bevirke en fomindskelse af det generelle udbytte mellem 80 og 90%.

20 Reaktionens forløb afhænger af karakteren af mediet: I vand er reaktionen langsom, sandsynligvis på grund af den meget ringe opløselighed af alkylmerkaptoderivaterne (II). Derfor er det mest hensigtsmæssigt at anvende vandige opløsninger fortyndet med vandopløselige organiske opløsningsmidler, så-25 som lavere alkoholer og især methanol, eller eddikesyre.

DK 152497 B

8

Disse opløseliggørende tilsætninger kan anvendes i koncentrationer mellem 5 og 50%.

Med koncentrationer af tilsætninger over 20% kan man under oxiiationsreaktionen iagttage en forbigående eller definitiv 5 opløsning af det anvendte alkylmerkaptoderivat. Med svagere koncentrationer (5-10%) giver reaktionens forløb sig udtryk i en modifikation af egenskaberne af det faste stof i suspension, som kan bedømmes på prøver af sidstnævnte ved bestemmelse af en passende fysisk konstant, f.eks. smeltepunktet.

10 I stedet for chlorgas kan man anvende enhver anden fremgangsmåde, der gør det muligt at frigøre halogen i nativ tilstand i reaktionsmediet, f.eks. alkalimetalhypchloriter eller oxy-generet vand, der virker på én suspension af forbindelserne (II) i saltsyre i nærværelse af opløseliggørende tilsætninger.

15 De følgende eksempler anføres for at illustrere fremgangsmå-’ den ifølge opfindelsen, idet eksempel 1 illustrerer fremstillingen af det anvendte udgangsmateriale.

Produkterne i eksemplerne 2-5 og eksempel 7 har allerede været beskrevet i ovennævnte franske patent, ligesom de syrer 20 der fås ved deres hydrolyse.

Eksempel 1 6-carbethoxy-8-ethyl-2-methylsulfonyl-5-oxo-5,8-dihydropyrido [ 2,3-d 3 pyrimidin.

(formel I, R1 = CH3, R2 = C^) .

3 25 I en 500 cm glaskolbe udstyret med mekanisk omrører og termometer og anbragt i et isbad omrøres kraftigt 29,3 g (0,1 mol) 6-carbethoxy-8-ethyl-2-methylmerkapto-5-oxo-5,8-dihy- 3 dropyrido[2,3-d]pyrimidin i en opløsning af 15 cm eddikesy- 3 * re i 285 cm vand, og man tilleder en strøm af chlor med en 30 sådan hastighed, at temperaturen forbliver mellem 10 og 15° C. Kolben med indhold, der er vejet før indføringen af luftarten. venes iaen med reaelmæssiae mellemrum.

9

DK 152497 B

Når vægtforøgelsen er 13 g (teoretisk for 2 mol chlor: 14,2 g), varighed ca. 1 time, standses gasstrømmen, og blandingen omrøres endnu i 30 minutter ved 10° C.

3

Efter tilsætning af 100 cm vand. lufttørres bundfaldet, vaskes med 3 5 vand, derpå med ethanol (2 x 35 cm ) og tørres i vacuum. Man får 26,6 g (udbytte 81,8%) 6—carbethoxy-8-ethyl-2-methylsul-fony1-5-oxo-5,8-dihydropyrido[2,3-d]pyrimidin, smeltepunkt 176° C. En prøve omkrystalliseret af isopropanol bevarer samme smeltepunkt.

10 Analyse for C^H-j^NgO^S (325,27)

Beregnet % C 48,00 H 4,65 N 12,92 S 9,82 Fundet % C 47,83 H 4,74 N 13,20 S 9,65 I de følgende eksempler 2-7 anvendes produktet fra dette eksempel 1 som mellemprodukt til fremstilling af de 8-substi-15 tuerede 2-amino-5-oxo-5,8-dihydropyrido[2,3-d]pyrimidin-6- carboxy1syrer, hvis antibakterielle virkning er kendt.

Eksempel 2

En opløsning af piperazinhe'xahydrat (3,9 g, 0,02 mol) og 3 triethylamin (2,02 g, Q,Q2 mol) i 50 cm ethanol opvarmes 20 under tilbagesvaling. M:an tilsætter dråbevis i løbet af 1 time 3,25 g (0,02. mol) 6-carbethoxy-8-ethyl-2-methylsulfonyl- 5- OXO-5,8-dihydropyrido[2,3-d]pyrimidin fra eksempel 1 i op- 3 løsning i 15 cm DMF.

Opløsningsmidlerne afdampes i vacuum, og remanensen optages 25 i 20 cm 1,5 N HC1. En smule uopløseligt stof fjernes ved ekstraktion med chloroform.Den vandige opløsning gøres alkalisk ved tilsætning af Na^O^, og reaktionsproduktet ekstra-heres med chloroform (5 x 10 cm ). De organiske ekstrakter forenes, og opløsningen affarves ved omrøring med dyriske 30 kul og filtreres. Inddampning giver 2,65 g (udbytte 80%) 6- carbethoxy-8-ethyl-2-piperazinyl-5-oxo-5,8-dihydropyrido

DK 152497B

ίο

O

[2,3-d]pyrimidin, smeltepunkt 156 C.

Analyse for ci6H2iN5°3 (331,37)

Beregnet % C 57,99 H 6,39 N 21,14 Fundet % C 57,98 H 6,23 N 21,39 5 Hydrolysen af denne ester giver den tilsvarende syre. Til 3 2,65 g af esteren i suspension i 30 cm 75% ethanol sættes 3 22 cm INnatriumcarbonat, og blandingen omrøres i 2 timer og 30 minutter ved omgivelsernes temperatur. Opløsningen syrnes 3 med 1,26 cm koncentreret eddikesyre. Efter henstand i køle-10 skab lufttørres bundfaldet, vaskes med alkohol og tørres derpå i vacuum. Man får 2,29 g 8-ethyl-2-piperazinyl-5-oxo-5,8-dihydropyrido[2,3-d]pyrimidin-6-carboxylsyre, smeltepunkt 260-262° C (Koflerblok) under dekomponering.

Analyse for ci4Hi7N5°3 (303,32) 15 Beregnet % C 55,43 H 5,65 N 23,09 Fundet % C 55,68 H5,67 N 23,25

Eksempel 3 1,6 g 6-carbethoxy-8-ethyl-2-methylsulfonyl-5-oxo-5,8-dihy-dropyrido[2,3-d]pyrimidin fra eksempel 1 og 1 g 1-methylpi- 3 20 perazin i 20 cm isopropanol opvarmes 1 time under tilbagesvaling. Opløsningsmidlet afdampes i vacuum, remanensen op- 3 tages i 40 cm af en mættet opløsning af Na„CO», og blanding- 3 o gen ekstraheres med 4 x 10 ciri chloroform. De forenede organiske faser inddampes. Remanensen omkrystalliseret af en 25 blanding af isopropyloxid (1 rumfang) og benzen (1 rumfang) giver 1,36 g (udbytte 79%) 6-carbethoxy-8-ethyl-5-oxo-2-(41-methylpiperazinyl)-5,8-dihydropyrido[2,3-d]pyrimidin, som smelter i to tempi. Smeltepunkt 146° C, derpå størkning og siden smeltepunkt 158° C.

11 DK 152497 B

Analyse for ci7H23N5°3 (345,39)

Beregnet S C 59,11 H 6,71 N 20,20

Fundet % C 59,23 H 6,68 N 20,42

Hydrolyse af denne ester ved tilsætning af en opløsning af 5 o N NaOH, omrøring ved 50-60 C i 2 timer ved omgivelsernes temperatur og syrning til pH 6 med eddikesyre giver 2-(4’-methyl-piperazinyl) -8-ethyl-5-oxo-5,8-dihydropyridc[2,3-d]pyrimidin-6-carboxylsyre, smeltepunkt 227° C.

i o

Analyse for ci5H]_9N5°3 (317,34)

Beregnet % C 56,77 H 6,04 N 22,07

Fundet % C 56,69 H 6,23 N 22,35 15

Eksempel 4 10,7 g 6- cårbethoxy-8-ethyl-2-methylsulfonyl-5-oxo-5,8-dihydro- pyrido[2,3-d]pyrimidin (0,03 mol), beskrevet i eksempel 1, 7,8 20 2 g β-hydroxyethylpiperazin (0,06 mol) og 100 cm isopropanol opvarmes under til.bagesvaling i 2 timer. Efter afkøling sæt- 3 tes der til blandingen 50 cm isopropyloxi'd. Bundfaldet luft- 3 tørres, vaskes med 50 cm af en blanding af 30 rumfang isopropanol og 70 rumfang isopropyloxid. Man får 10,2 g (udbytte 25 91%) 6-carbethoxy-8-ethyl-5-oxo-2-(4-p-hydroxyethyl)-pipera-zinyl-5,8-dihydropyrido[2,3-d]pyrimidin, smeltepunkt 172° C.

Analyse for cigH25N5°4 (375,42) 30

Beregnet % C 57,58 H 6,71 N 18,60 Fundet % C 57,53 H 6,57 N 18,80

Forsæbning af denne ester giver den tilsvarende syre. 10,2 g 3 af esteren og 40 cm ethanolisk natriumcarbonat omrøres i 2 3 5 timer ved omgivelsernes temperatur. Opløsningen neutralise-3 res med 2 cm koncentreret eddikesyre. Bundfaldet lufttørres, vaskes med vand og omkrystalliseres af ethanol. Man får 8,6 g 8-ethyl-5-oxo-2-(4-β-hydroxyethyl)-piperazinyl-5,8-dihydropy-

12 DK 152497 B

Analyse for ci6H2iN5°4 (347,37)

Beregnet % C 55,32 H 6,09 N 20,16

Pundet % C 54,96 H 6,04 N 19,92 5

Eksempel 5 I en glaskolbe udstyret med tilbagesvaler og tilførselsrør for ammoniak, opvarmes under tilbagesvaling en suspension af 6.5 g (0,02 mol) 6-carbethoxy-8-ethyl-2-methylsulfonyl-5-oxo- 3 5,8-dihydropyrido[2,3-d]pyrimidin fra eksempel 1 i 40 cm ethanol under en hurtig strøm af NH^. Processen fortsættes, indtil smeltepunktet af det faste stof (oprindeligt 176° C) o „„ bliver 265 C, hvilket kræver ca. 4 timer.

15 3

Blandingen afkøles, og der tilsættes 100 cm vand. Bundfaldet lufttørres, vaskes med vand og tørres. Man får 3,04 g (57,5%) 2-amino-6-carbethoxy-8-ethyl-5-oxo-5,8-dihydropyri-2Q do[2,3-d]pyrimidin, som renses ved omkrystallisation af ethanol. Smeltepunkt 266° C.

Analyse for ci2H14N4°3 (262/26) 25 Beregnet % C 54,95 H 5,38 N 21,37

Fundet % C 55,35 H 5,58 N 21,17

Hydrolyse af denne ester giver 2-amino-8-ethyl-5-oxo-5,8-di- hydropyrido[2,3-d]pyrimidin-6-carboxylsyre, smeltepunkt 292° C.

30

Eksempel 6 1.6 g 6-carbethoxy-8-ethyl-2-methylsulfonyl-5-oxo-5,8-dihy- 3 35 dropyrido[2,3-d]pyrimidin og 1,6 g pyrrolidin i 2Q cm iso- propanol omrøres og opvarmes under tilbagesvaling. Efter opløsning af sulfonen udfældes reaktionsproduktet hurtigt. Op-varmingen fortsættes 1 time, blandingen afkøles, og det fas-

Claims (6)

1. Fremgangsmåde til fremstilling af 8-substituerede 2-ami-no-5-oxo-5,8-dihydropyrido[2,3-d]pyrimidin-6-carboxylsyrer med den almene formel js /C00H ! \N _L Ji jj (Illa) \.R,/ I« i2 20 hvor er en alkylgruppe med 1-5 carbonatomer, fortrinsvis 1-2 carbonatomer, en fenylgruppe eller benzylgruppe, R og R1, der kan være ens eller forskellige, hver er hydrogenatomer eller alkylgrupper med 1-5 carbonatomer eller sammen med nitrogenatomet , hvortil de er bundet, danner, en piperazinvl-25 gruppe, methyl-4-piperazinylgruppe, formyl-4-piperazinylgrup- pe, (4-|3-hydroxyethyl) -piperazinylgruppe eller pyrrolidino-gruppe, kendetegnet ved, at man omsætter en 8-substitueret 2-alkylsulfonyl-6-carbalkoxy-5-oxo^-5,8-dihydro- pyrido[2,3-d]pyrimidin med formlen 30 O 3 COOR Rl_! fTj «χ» R I ^ nA n X

35. I

0 R2

14 DK 152497 B 12 3 hvor R , R og R , der kan være ens eller forskellige, er alkylgrupper med 1-5 carbonatomer, fortrinsvis 1-2 carbon-atomer, og R desuden kan være en fenylgruppe eller benzyl-gruppe, med en amin af formlen 5 /"X 1 >NH hvor R og R' har den ovennævnte betydning, hvorefter en dannet 8-substitueret 2-amino-6-carbalkoxy-5-oxo-5,8-dihydropy-rido[2,3-d]pyrimidin med formlen III 0 ! 5 , ' N COOR3 \ (ΙΠ) ' -R' ^ 2 3 hvor R, R', R og R har den ovennævnte betydning, hydrolyseres . 20

2. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at reaktionen mellem alkylsulfonyIderivatet (I) og aminen ud- o føres ved en temperatur mellem 60 og 120 C. 25

3. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at reaktionen udføres i et opløsningmiddel der muliggør fuldstaai-dig opløsning af reaktionsdeltagerne, især en a lky lal ko hol: ned 1-5 cafbonatomer.

3 DK 152497B te stof lufttørres og vaskes med 2 x 5 cm ethanol. Man får 1,38 g (udbytte 92%) 6-carbethoxy-8-ethyl-5-oxo-2-pyrrolidi-no-5,8-dihydropyrido[2,3-d]pyrimidin, smeltepunkt 202° C. Hydrolyse af denne ester giver 8-ethyl-5-oxo-2-pyrrolidino- _ 5,8-dihydropyr ido[2,3-d]pyrimidin-6-carboxylsyre, smelte- 5 punkt 314° C. Patentkrav. 1 o

4. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, o U at reaktionen udføres ved at anvende et overskud af amin på 1,5-2 mol pr. mol alkylsulfonylderivat.

5. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, 35 at reaktionen udføres i nærværelse af et basisk middel, for trinsvis.en tertiær . alkylaminV - især. triethylamin. DK 152497B

6. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at man lader 6-carbethoxy-8-ethyl-2-methylsulfonyl-5-oxo- 5,8-dihydropyrido[2,3-d]pyrimidin reagere med piperazin i form af hexahydrat; til dannelse af 6-carbethoxy-8-ethyl-5-oxo-2-piperazinyl-5,8-di.hydropyrido[2,3-d]pyrimidin, som man hydrolyserer til dannelse af den tilsvarende syre. 10 20 25 30 35