DK150850B - Fremgangsmaade til fremstilling af tricykliske forbindelser - Google Patents

Fremgangsmaade til fremstilling af tricykliske forbindelser Download PDF

Info

Publication number
DK150850B
DK150850B DK165273AA DK165273A DK150850B DK 150850 B DK150850 B DK 150850B DK 165273A A DK165273A A DK 165273AA DK 165273 A DK165273 A DK 165273A DK 150850 B DK150850 B DK 150850B
Authority
DK
Denmark
Prior art keywords
carbon atoms
compounds
recrystallization
alkyl
piperazinyl
Prior art date
Application number
DK165273AA
Other languages
English (en)
Other versions
DK150850C (da
Inventor
Josef Schneider
Original Assignee
Wander Ag Dr A
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Wander Ag Dr A filed Critical Wander Ag Dr A
Publication of DK150850B publication Critical patent/DK150850B/da
Application granted granted Critical
Publication of DK150850C publication Critical patent/DK150850C/da

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/02—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring hetero elements
    • C07D295/027—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring hetero elements containing only one hetero ring
    • C07D295/03—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring hetero elements containing only one hetero ring with the ring nitrogen atoms directly attached to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/14—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen
    • C07D333/20—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/30—Hetero atoms other than halogen
    • C07D333/32—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

150850 i
Fra J. Org. Chem. 34, Nr. 4, 1969, s. 1143-1145 er det kendt at amidere cycliske amider i nærværelse af complexer af titan (IV) med ammoniak, primære eller sekundære aminer. Ved denne metode fører nærværelse af titantetrachlorid hovedsagelig til en spaltning af lactambindingen, hvorved der indtræder omamidering, hvorfor der kun fås ringe udbytter af ami-diner. Det har nu vist sig, at cycliske amider kan amideres ved hjælp af titan IV- eller zirconium-IV-piperazincomplexer med godt udbytte.
Den foreliggende opfindelse angår derfor en særlig fremgangsmåde til fremstilling af tricycliske forbindelser med den almene formel I
R1 t u -ΤΎ"°Ύ· i hvor R betegner hydrogen, alkoxyalkyl med i alt højst 6 carbonatomer, alkyl eller hydroxyalkyl med hver højst 4 carbonatomer, idet hydroxy- alkylgruppen eventuelt yderligere kan være acyleret med en acylgruppe, 4 der indeholder højst 18 carbonatomer, R betegner hydrogen, alkyl, alkoxy eller alkylthio, hvor alkylgrupperne hver indeholder 1-4 carbonatomer, halogen eller trifluormethyl, og A betegner grupperne eller Z2 r2 ' 'fi π
Cl 3 eller II \\ Z1 Z2 150850 2 hvor a) såfremt A er Z^, X betegner -O-, -S-, -NH eller -N-alkyl, 2 hvor alkylgruppen indeholder 1-3 carbonatomer, R betegner hydrogen, alkyl, dialkylaminosulfonyl, alkylsulfonyl, hvor hver alkylgruppe indeholder 1-4 carbonatomer, alkoxy eller alkylthio med hver 1-4 carbonatomer, halogen, nitro, trifluormethylsulfonyl, trifluormethoxy, trifluormeth- 3 ylthio, acetyl, cyano eller trifluormethyl, og R betegner hydrogen, halogen eller alkyl med 1-4 carbonatomer, eller b) såfremt A er Z2, X betegner eller -S-,
eller syreadditionssalte deraf, hvilken fremgangsmåde er ejendommelig ved, at forbindelser med den almene formel II
0 il 4
hvor X, A og R har den ovenfor anførte betydning, omsættes med et metal-amin-complex bestående af titan eller zirconium og en forbindelse med den almene formel III
-7 ^ 1 HF F-R-1- 111 v_/ hvor R har den ovenfor anførte betydning, og resulterende forbindelser med formlen I, hvor R er en acyleret hydr-oxyalkylgruppe, eventuelt hydrolyseres, eller vundne forbindelser med 3 150850 ' i formlen I, hvor R er en hydroxyalkylgruppe, eventuelt forestres, og/eller vundjie forbindelser eventuelt omdannes til deres syreadditionssalte.
En foretrukken udførelsesform af fremgangsmåden ifølge opfindelsen består i, at forbindelser med formlen II omsættes med metal-amin-complexet i nærværelse af et syrebindende middel. Som syrebindende middel kan anvendes en tertiær amin, f.eks. triethylamin, pyridin, dimethylanilin eller et overskud af en forbindelse med formlen III. Andelen af den syrebindende aminoforbindelse beregnet på (1 mol) metal-amin-complex skal være mindst 1 mol (ækvivalent mængde), dog fortrinsvis 2 mol (dobbelt ækvivalent mængde).
Omsætningen udføres hensigtsmæssigt i et organisk opløsningsmiddel, f.eks. et aromatisk opløsningsmiddel såsom toluen, et halogeneret aromatisk opløsningsmiddel såsom chlorbenzen, et halogeneret aliphatisk opløsningsmiddel såsom dichlorethan eller en ether såsom anisol. Reaktionstemperaturen skal her ligge mellem stuetemperatur og 150°C, fortrinsvis mellem 50 og 120°C.
2 3 4 I substituenterne R , R og R er halogen fortrinsvis chlor eller brom, især chlor. Såfremt hydroxyalkylgruppen R er acyleret, indeholder acylgruppen højst 18 carbonatomer, fortrinsvis højst 10 carbonatomer. Acylgruppen er fortrinsvis aliphatisk og kan være mættet eller umættet.
Det til den omhandlede omsætning anvendte metal-amin-complex fås ved omsætning af et halogenid, fortrinsvis tetrachloridet eller tetrabromidet af titan eller zirconium med en forbindelse med formlen III, hensigtsmæssigt i et molforhold på 1:4. Omsætningen foretages hensigtsmæssigt i det senere til hoved reaktionen anvendte opløsningsmiddel. Hertil anvendes metalhalogenidet i form af dets opløselige (mono- eller di-) etherat, fortrinsvis anisol-dietheratet.
4 150850
Efter endt omsætning omdannes de i reaktionsblandingen værende, i vid udstrækning uopløselige metalforbindelser ved tilsætning af en alkohol,f.eks. isopropanol, til en opløselig form og udfæl= des derefter ved tilsætning af vandig ammoniak. Af den således for metalforbindelser befriede reaktionsblanding isoleres de ifølge opfindelsen fremstillede forbindelser med formlen I på i og for sig kendt måde efter inddampning af reaktionsblandingen ved ud= krystallisation og renses derefter på i og for sig kendt måde, f.eks. ved omkrystallisation af isopropanol.
Ted fremstillingen af forbindelserne med formlen I, hvor R1 er en hydroxy-alkylgruppe, kan reaktionsproduktet udfældes geléagtigt, da hydroxyalkylgruppen ligeledes reagerer med metalhalogenidet under esterdannelse. For at forhindre dannelsen af en for stærk gelé, som kan forstyrre reaktionsforløbet, er det hensigtsmæssigt at arbejde i nærværelse af større mængder opløsningsmidler, f.eks. chlorbenzen eller anisol, under- tilsætning af et overskud (10 -20 ganges molært overskud) af en tertiær amin, f.eks. triethylamin.
Forbindelser med formlen I, hvor R er en hydroxyalkylgruppe, kan ligeledes fremstilles ved alkalisk hydrolyse af forbindelser med formlen I, hvor R1 er en acyleret hydroxyalkylgruppe, f.eks. ved hjælp af en fortyndet natriumhydroxidopløsning.
Forestringen af forbindelser med formlen I, hvor R1 er en hydroxy= alkylgruppe, kan foretages på i og for sig kendt måde, f.eks. ved hjælp af et reaktivt syrederivat, f.eks. et halogenid af en relevant syre, i et opløsningsmiddel såsom chloroform, hensigtsmæssigt i nærværelse af et syrebindende middel, f.eks. triethylamin, ved stuetemperatur.
De resulterende forbindelser med formlen I kan omdannes til syre= additionssalte deraf og omvendt. Egnede salte er f.eks. hydro= chlorider, hydrobromidet, sulfater, fumarater, maleinater og p-toluensulfonater.
s 150850
De til den omhandlede fremgangsmåde anvendte udgangsforbindelser med formlen li er for den største dels vedkommende kendte, eller de kan fremstilles ud fra kendte udgangsforbindelser på i og for sig kendt måde. Fremstillingen af endnu ikke kendte forbindelser med formlen II beskrives i eksemplerne eller kan foretages ana= logt med disse eksempler. Forbindelserne med formlen III er i almindelighed også kendte eller kan fremstilles ud fra kendte udgangsforbindelser på i og for sig kendt måde. Forbindelser med formlen III, hvor R^” er en aeyleret hydroxyalkylgruppe, kan f.eks. fremstilles ved omsætning af E-benzylpiperazin med en halogenal= kohol, hydroxygruppen kan forestres ved hjælp af et reaktivt syre= derivat, f.eks. halogenidet, især chloridet, af en relevant syre, hvorefter benzylgruppen fjernes hydrogenolytisk.
De ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstillede forbindelser med formlen I er for den største dels vedkommende allerede kendte og kan anvendes i terapien på for disse forbindelser kendte måder.
F.eks. er forbindelsen 2-chlor-ll-(4-methyl-l^piperazinyl)dibenz= [b,f][l,4]thiazepin kendt som et yderst virksomt antipsychotikum under navnet Clothiapin (intumin). De hidtil ukendte forbindelser med formlen I, især 10H-thieno[3,2-c][l]benzazepiner kan anvendes som an tip sy cho tika, sedativa, sovemidler og muskelrelaxanter.
2 I den almene formel I sidder substituenten R , såfremt A er Z-,, 3 x fortrinsvis i 2- eller 3-stillingen, substituenten R fortrinsvis i 4-stillingen, og substituenten fortrinsvis i 7- eller 8-stil-1ingen.
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen·belyses nærmere i nedenstående eksempler, hvor "stuetemperatur" angiver en temperatur mellem 20 og 30°C, såfremt intet andet er anført: 6 150850
Eksempel 1.
8-Ohlor-ll- (4-methyl-l-pip~ razinyl) - 5H-dibenzo [b, e ] [1,4] diazepin.
I en med tildrypningstragt, tilbagesvalingskøler og termometer forsynet 21/2 liters sulfideringskolbe anbringes 840 ml toluen, 90 ml anisol og 79,2 g titantetrachlorid ved stuetemperatur, h.vor= ved der dannes en mørkebrun klar opløsning. Under ydre køling med vand tilsættes en blanding af 167 g U-methylpiperazin og 100 ml toluen, hvorved temperaturen stiger til 50 - 55°0, og amincomplexet danner i findelt form en beige til mørkebrun farvet suspension. Derefter tilsættes 102 g 8-chlor-10,ll-dihydro-ll-oxo-5H-dibenzo= [b,e][l,4]diazepin og 83 g U-methylpiperazin, og reaktionsblandin= gen opvarmes til kogning (110 - 112°C) i 3 timer under omrøring. Derpå afkøles blandingen til 60 - 70°C og tilsættes 125 ml isopro= panol, hvorved de under reaktionen dannede uopløselige titanfor= bindeiser atter går i opløsning. Yed tilsætning af 8 g kiselgur-og derpå 115 ml koncentreret ammoniak (ca. 27$*s) afkøles der un= der omrøring til ca. 30°C, og det dannede bundfald frafiltreres. Eilterremanensen vaskes med 2-3 portioner på hver 330 ml toluen. Derpå rystes filtratet med vand, og den organiske fase ekstraheres med ca. 10$* s fortyndet saltsyre. Basen udfældes ved, at den salt= sure ekstrakt dryppes til et overskud af fortyndet ammoniak. Derpå optages basen i ether, og etheropløsningen vaskes med vand og tør= res over natriumsulfat. Efter afdampning af etheret og omkrystal= lisation af isopropanol fås 8-ohlor-ll-(4-methyl-l-piperazinyl)= -5H-dibenzo[b,e][l,4]diazepin med smeltepunkt 184 - 185°C i et udbytte på 90$ af det teoretiske, beregnet på anvendt lactam.
Eksempel 2.
6-(4-tert.Butyl-1-piperazinyl)morphantridin.
I en med tildrypningstragt, tilbagesvalingskøler og termometer 7 150850" forsynet 2 1/2 liters sulfideringskolbe anbringes 840 ml toluen, 90 ml anisol og 93,5 g zirconiumtetrachlorid ved stuetemperatur, hvorved der dannes en mørkebrun klar opløsning. Hertil sættes under ydre afkøling med vand en blanding af 248 g H-tert.butyl= piperazin og 100 ml toluen, hvorved temperaturen stiger til 50 -55°C, og amincomplexet danner i findelt form en mørkebrun far= vet suspension. Derpå tilsættes 87 g morphantridin-6-on og 123,5 g ΪΓ-tert.butylpiperazin, og reaktionsblandingen opvarmes til kogning (110 - 112°C) i 3 timer under omrøring. Derpå afkøles blandingen til 60 - 70°C og tilsættes 125 ml isopropanol, hvorved de under reaktionen dannede uopløselige zirconiumforbindelser igen går i opløsning. Efter tilsætning af 8 g kiselgur og derefter 115 ml koncentreret ammoniakvand (ca. 27^’s) afkøles blandingen under om røring til ca. 30°C, og det dannede bundfald frafiltreres. Eil= terremanensen vaskes med 2-3 portioner på hver 330 ml toluen.
Derpå rystes filtratet med vand, og den organiske fase ekstraheres med ca. 10$'s saltsyre. Basen udfældes ved at dryppe den saltsure ekstrakt i et overskud af fortyndet ammoniakvand. Derefter optages basen i ether, og etheropløsningen vaskes med vand og tørres over natriumsulfat. Efter afdampning af etheret opløses remanensen i acetone, og til opløsningen sættes 38 g maleinsyre. Derpå ind= dampes blandingen og tilsættes ethylacetat og noget ether, og det dannede bundfald frafiltreres. Efter omkrystallisation af acetone/ ethylacetat/ether smelter det resulterende 6-(4-tert.butyl-l-pipe= razinyl)morphantridinmaleinat ved 138 - 141°C.
Det til denne fremgangsmåde som udgangsforbindelse anvendte l-tert.= butylpiperazin kan fremstilles på følgende måde: 1) 1-Benzyl-4-1ert.butylpip era zin.
En opløsning af bis-(2-chlorethyl)tert.butylamin i 500 ml ethanol og en opløsning af 1095 g benzylamin i 750 ml ethanol dryppes sam= tidigt til 1000 ml kogende ethanol. Efter endt tilsætning opvar= mes reaktionsblandingen til kogetemperatur i yderligere 1 time.
Derpå inddampes blandingen i vakuum, og remanensen opløses i for= tyndet saltsyre. Den sure opløsning vaskes med ether og indstilles derefter på alkalisk reaktion ved tilsætning af koncentreret van= dig natriumhydroxidopløsning. Den herved frigjorte base udrystes s 150850 med ether, og etherremanensen destilleres. l-Benzyl-4-tert.butyl= piperazin koger ved 160 - 162°C/12 mm Hg.
2) l-tert.Butylpiperazin.
348,5 g l-benzyl-4-tert.butylpiperazin opløses i 1200 ml 99$*s ethanol, og til den resulterende opløsning sættes 10 g 5fols palla= dium-kul-katalysator. Derpå rystes opløsningen i et hydrogenerings= apparatur i hydrogenatmosfære (l atmosfære) ved stuetemperatur til endt hydrogenoptagelse. Derpå filtreres blandingen, filtratet inddampes i vakuum, og remanensen destilleres i vakuum. l-tert.Bu= tylpiperazin fås herved i form af en farveløs olie, som koger ved 66 - 70°C/12 mm Hg og udkrystalliserer ved henstand. Krystallerne smelter ved 35 - 40°C.
Under anvendelse af de i eksemplerne 1 og 2 beskrevne fremgangs= måder samt ved anvendelse af relevante udgangsforbindelser fås på analog måde følgende forbindelser: 5- Me thyl-11-(4-methyl-l-piperazinyl)dibenz[b,e][1,4]diazepin, som efter omkrystallisation af ether/petroleumsether smelter ved 122 -124°0; 2-chlor-11-(4-methyl-1-piperaziny1)dibenz[b,f][l,4]thiazepin, som efter omkrystallisation af ether/petroleumsether smelter ved 116 -120°C; 6- (4-methyl-l-piperazinyl)morphantridin, som efter omkrystallisa= tion af acetone/petroleumsether smelter ved 138 - 139°C; 2-methyl-ll-(4-methyl-l-piperazinyl)dibenz[b,f][1,4]thiazepin, som efter omkrystallisation af petroleumsether smelter ved 99 - 107°C; 2-chlor-ll-(4-methyl-l-piperazinyl)dibenz[b,f][l,4]oxazepin, som efter omkrystallisation af petroleumsether smelter ved 104 - 110°C; 2-brom-ll-(4-methyl-l-piperazinyl)dibenz[b,f][l,4]thiazepin, som efter omkrystallisation af acetone/petroleumsether smelter ved 138 - 139° C; 9 150850 2-nitro-ll- (4-methyl-l-piperazinyl)dibenz[b, f ] [ 1,4] oxazepin, som efter omkrystallisation af chloroform/acetone/petroleumsether smelter ved 192 - 193°C; 2-dimethylaminosulfonyl-11-(4-methyl-l-piperazinyl)dibenz[b,f][l,4]= thiazepin, som efter omkrystallisation af acetone/petroleums= ether smelter ved 192 - 193° C; 2-dimethylamino sulf onyl-11- (4-methyl-l-piperazinyl) dibenz [b,f][l,4]= oxazepin, som efter omkrystallisation af ether/petroleumsether smelter ved 149 - 150°C.
2-methylsulfonyl-11-(4-methyl-l-piperazinyl)dibenz[b,f][1,4]oxaze= pin, som efter omkrystallisation af acetone/ether/petroleumsether smelter ved 178 - 179°G; 2-trifluormetboxy-11-(4-methyl-l-piperazinyl)dibenz[b,f][1,4]oxa= zepin-dibydrociilorid-monohydrat, som efter omkrystallisation af alkohol/ether smelter ved 200 - 210°C; 7-chlor-4-(4-methyl-l-piperazinyl) th.ieno[ 2,3-b][l, 5 jbenzothiazep in, som efter omkrystallisation af ethylacetat/ethylester smelter ved 162 - 164°C; 2-trifluormethylsulfonyl-11-(4-methyl-l-piperazinyl)dibenz[b,f][l,4]= thiazepin, som efter omkrystallisation af ether/petroleumsether smelter ved 168 - 170°C; 2-ace tyl-11-(4-me thyl-l-p ip era zinyl)dib enz[b,f][l,4]oxazepin, som efter omkrystallisation af acetone/petroleumsether smelter ved 116 - 118°0; 2-trifluormethyl-11-(4-methyl-l-piperazinyl)dibenz[b,f][1,4]oxaze= pin, hvis fumarat efter omkrystallisation af acetone/petroleums= ether smelter ved 214 - 216°C; 2-trifluormethylsulfonyl-11-(4-methyl-l-piperazinyl)dibenz[b,f]= [1,4]oxazepin, som efter omkrystallisation af ether/petroleumsether smelter ved 120 - 122°C; 10 150850 2-methylsulfonyl-11-(4-e thyl-l-p ip erazinyl)dibenz[b,f][l,4]oxaze= pin, som efter omkrystallisation af acetone/petroleumsether smelter ved 190 - 191°C; 4-(4-methyl-l-piperazinyl)thieno[2,3-b][1,5]benzothiazepin, som efter omkrystallisation af absolut ethanol smelter ved 112 - 114°C; 4_(4_methyl-l-piperazinyl)-10H-thieno[3,2-c][l]benzazepin, som efter omkrystallisation af ether/petroleumsether smelter ved 145 - 147° C; 8-chlor-4-(l-piperazinyl)-10H-thieno[5j2-c][l]benzazepin, som efter omkrystallisation af acetone/vand i nærværelse af kul smelter ved 80 - 100°C; 8-chlor-4-(4-(2-acetoxyethyl)-l-piperazinyl)-10H-thieno[3,2-c]benz= azepin, som efter omkrystallisation af ether/petroleumsether smel= ter ved 185 - 189°C; 8-chlor-4-(4-methyl-l-piperazinyl)-10H-thieno[3,2-c][l]benzazepin, som efter omkrystallisation af acetone/petroleumsether smelter ved 195 - 195°C; 2-methylthio-ll-(4-methyl-l-piperazinyl)dibenz[b,f][1,4]oxazepin, som efter omkrystallisation af maleinatet smelter ved 198 - 201°C; 4-(4-tert.butyl-l-piperazinyl)-10H-thieno[ 3,2- c ] [ 1]benzazepin, som efter omkrystallisation af maleinatet smelter ved 147 - 176°C; 7-methyl-4-(4-methyl-l-piperazinyl)-10H-thieno[3,2-c][l]benzaze= pin, som efter omkrystallisation af acetone/petroleumsether smelter ved 180 - 181°C; 7-chlor-4-(4-me thyl-l-piperazinyl)-10H-thieno[3,2-c][1]benzazepin, som efter omkrystallisation af acetone smelter ved 184 - 185°C; 7-ehlor-4-(4-P-hydroxyethyl-l-piperazinyl)-10H-thieno[3j2-o][l]= benzazepin, som efter omkrystallisation af ethylacetat smelter ved 192 - 194°C; 11 150850 8-chio r-4-(4-β-hy drοxy ethyl-1-p ip era zinyl)-1OH-thi eno[3,2-c][1] = benzazepin, som efter omkrystallisation af ethylacetat smelter ved 202 - 203°C; 2-trif luormethylsulf onyl-11- [4- ( β-pentanoyloxyethyl )-l-piperazinyl]= dibenz[b,f][l,4]oxazepin, hvis oxalat smelter ved 213 - 216°C; 2-trifluormethylsulfonyl-11-(4^-hydroxyethyl-l-piperazinyl)dibenz= [b,f][l,4]oxazepin, som efter omkrystallisation af ether/petro= leumsether smelter ved 121 - 123° C; 2-trifluormethylsulfonyl-11-(1-piperazinyl)dibenz[b,f][1,4]oxazepin, som efter omkrystallisation af ether smelter ved 183 - 186°C; 2-trifluormethylsulfonyl-11-(4^-hydroxypropyl-l-piperazinyl)dibenz= [b,f][l,4]oxazepin, som efter omkrystallisation af ether/petroleums= ether smelter ved 132 - 134°C; 2-trifluormethylthio-ll-(4-^-hydroxyethyl-1-piperazinyl)dibenz= [b,f][1,4]oxazepin, som efter omkrystallisation af petroleums= ether smelter ved 121 - 123°0; 2-trifluormethylsulfonyl-11-(4^-oleyloxyethyl-l-piperazinyl)dibenz= [b,f][1,4]oxazepin (olie med E^-værdi = 0,88 under anvendelse af chloroform/cyclohexan/diethylamin (5:4:1) som løbemiddel og Dragen= dorff’s reagens til påvisning); 1.4- dimethyl-11-(4-methyl-l-piperazinyl)dibenz[b,f][1,4]oxazepin, som efter omkrystallisation af ether/petroleumsether smelter ved 143 - 144°C; 3.4- dime thyl-11-(4-methyl-l-piperazinyl)dibenz[b,f][1,4]oxazepin, som efter omkrystallisation af acetone/petroleumsether smelter ved 167 - 169°C; 2,8-dichlor-ll-(4-methyl-1-piperazinyl)dibenz[b,f][1,4]oxazepin, som efter omkrystallisation af acetone/petroleumsether smelter ved 130 - 131°Cj i2 150850 4,8-dichlor-ll-(4-methyl-l-piperazinyl)dibenz[b, f ] [l, 4] oxazepin, som efter omkrystallisation af acetone/petroleumsether smelter yed 134 - 135°C; 4-methyl-8-chlor-ll- (4-methyl-l-piperazinyl)dibenz[b ,f ] [l, 4]oxa= zepin, som efter omkrystallisation af ether/petroleumsether smelter ved 150 - 151°C; 4-methyl-7-chlor-ll-(4-methyl--l-piperazinyl)dibenz[b,f ] [l,4]oxa= zepin, som efter omkrystallisation af acetone/petroleumsether smel= ter ved 167 - 168°C; 2.4- dichlor-ll-(4-methyl-l-piperazinyl)dibenz[b,f] [1,4]oxazepin, som efter omkrystallisation af acetone/petroleumsetlier smelter ved 135 - 138°0; 2-chlor-ll-(l-piperazinyl)dibenz[b,f][1,4]oxazepin, som efter om= krystallisation af acetone/petroleumsether smelter ved 178 - 180°C.
Udgangsforbindelserne til fremstilling af 10H-thieno[3,2-c][l]= benzazepiner kan fremstilles på følgende måde: 4.5- Dihydro-lOH-thieno [ 3,2-e] [l]benzazepin-4-on.
14,8 g 2-(2-aminoplienyl)tliienon, 23,8 g fast kaliumhydroxid og 19,6 g hydrazinhydrat opvarmes til kogning under tilbagesvaling i 180 ml diethylenglycol i 3 timer. Efter fortynding af reaktions= blandingen med isvand ekstraheres den med ether. Etherfasen vaskes tre gange med vand, tørres med natriumsulfat og inddampes. Der fås 2-(2-aminobenzyl)thiophen i form af en lysegul olie med kogepunkt 128 - 130°C/0,1 mm Hg.
lil en opløsning af 9,8 g af dette produkt i 60 ml toluen dryppes ved --30C under omrøring 46 ml 20$*s opløsning af phosgen i toluen. Derpå lades reaktionsblandingen opvarme til stuetemperatur under tilledning af en phosgenstrøm, og den opvarmes derefter i yderligere 1/2 time til kogning under tilbagesvaling. Efter afdrivning af den overskydende mængde phosgen ved hjælp af en nitrogenstrøm ind= dampes reaktionsblandingen i vakuum, og remanensen destilleres.
w 150850
Der fås 10,8 g 2-(2-isocyanatobenzyl)thiophen med kogepunkt 108°C/0,05 mm Hg.
10,5 g 2-(2-isocyanatobenzyl)thiophen (kogepunkt 108°0/0,05 mm Hg) opvarmes til 110° C med 105 g polyphosphorsyre i 1 time under om= røring. Derefter indstilles blandingen på alkalisk reaktion ved Hjælp af koncentreret ammoniakopløsning under indre og ydre is= afkøling, og det udfældede bundfald frafiltreres. Dette vaskes med vand og krystalliseres efter tørring af acetone under behandling med kul. Der fås 4,5-dihydro-10H-thieno[3,2-c][l]benzazepin-4-on i form af korn med smeltepunkt 225 - 236°C (mellem 150 og 200°0, omdannelse til lyse nåle).
8-Chlor- eller 7-chlor-4,5-dihydro-10H-thieno[3,2-c][l]benzazepin= -4-on.
6 g F-p--toluensulfonyl-5-chlor-( eller 4-chlor)anthranilsyre opvar= mes til kogning under tilbagesvaling med 10 ml thionylchlorid i 1 1/2 time. Efter inddampning i vakuum til tørhed omkrystalliseres remanensen af methylenchlorid/petroleumsether. Det resulterende H-p-toluensulfonyl-5-chlor-anthranilsyrechlorid smelter ved 134 -136°C, H-p-toluensulfonyl-4-chlor-anthranilsyrechlorid smelter ved 135 - 140°C.
Til en blanding af 7 g fint pulveriseret E-p-toluensulfonyl-5-chlor (eller 4-chlor)anthranilsyrechlorid og 3,4 g th.iopb.en i 25 ml carbondisulfid dryppes langsomt en opløsning af 6 g stannichlorid i 10 ml carbondisulfid. Efter endt tilsætning omrøres blandingen i yderligere 2 timer ved stuetemperatur. Derpå fjernes opløsnings= midlet i vakuum, remanensen behandles med isvand og saltsyre og udrystes med ethylacetat. Ethylacetatekstrakten vaskes med 2H saltsyre, vand og mættet vandig kaliumhydrogencarbonatopløsning, tørres med natriumsulfat og inddampes. Inddampningsremanensen for= deles mellem ether og IH vandig natriumhydroxidopløsning. Den van= dig-alkaliske opløsning syrnes med koncentreret saltsyre, og det dannede bundfald frasuges. Sugefiltreringsremanensen vaskes med vand og omkrystalliseres af ethylacetat/petroleumsether. 2-(2-p= -Ioluensulfonamido-5-chlorphenyl)thienonen smelter ved 164 - 167°0, 2-(2-p-toluensulfonamido-4-chlorphenyl)thienonen ved 140 - 141°C.
** 150850 8,4 g 2-(2-p-toluensulfonamido-5-chlor (eller 4-chlor)phenyl)thienon røres med 100 ml koncentreret svovlsyre ved stuetemperatur i 4 timer. Derpå hældes reaktionsproduktet ud på is, og den resulterende blan= ding indstilles på alkalisk reaktion under afkøling med koncentre= ret vandig natriumhydroxidopløsning. Herved dannes et bundfald, som optages i ether. Etheropløsningen vaskes med vand, tørres med na= triumsulfonat og inddampes, hvorved der fås en remanens. Efter om= krystallisation af ether/petroleumsether i nærværelse af kul og aluminiumoxid smelter 2-(2-amino-5-chlorphenyl)thienon ved 97 -98°O og 2-(2-amino-4-chlorphenyl)thienon ved 66 - 72°C.
15,5 g 2-(2-amino-5-chlor (eller 4-chlor)phenyl)thienon, 23,8 g fast kaliumhydroxid og 19,6 g hydrazinhydrat opvarmes til kogning under tilbagesvaling i 180 ml diethylenglycol i 2 timer. Efter for= tynding af reaktionsblandingen med isvand ekstraheres den med ether. Etherfasen vaskes tre gange med vand, tørres med natriumsulfat og inddampes. I form af en olie fås 2-(2-amino-5-chlorbenzyl)thie= non med kogepunkt 150 - 157°C/0,1 mm Hg og 2-(2-amino-4-chlorben= zyl)thienon med kogepunkt 137 - 140°C/0,05 mm Hg.
Til en opløsning af 11 g 2-(2-amino-5-chlor (eller 4-chlor)benzyl)= thiophen i 60 ml toluen dryppes ved -3°C under omrøring 46 ml 20^’s opløsning af phosgen i toluen. Derpå lades reaktionsblan= dingen opvarme til stuetemperatur under tilledning af en phosgen= strøm, og den opvarmes derefter i yderligere 1/2 time til kogning under tilbagesvaling. Efter afdrivning af den overskydende mængde phosgen ved hjælp af en nitrogenstrøm inddampes reaktionsblandin= gen i vakuum, og remanensen destilleres. Der fås 2-(2-isocyano= -5-ehlorbenzyl)thiophen med kogepunkt 137 - 139°C/0,1 mm Hg og 2-(2-isocyanato-4-chlorbenzyl)thiophen med kogepunkt 124 - 125°0/ 0,05 mm Hg.
Ved ringslutning af 2-(2-isocyanato-5-chlor (eller 4-chlor)benzyl)= thiophen under anvendelse af den i forbindelse med eksempel 2 be= skrevne fremgangsmåde fås 8-chlor-4,5-dihydro-10H-thieno[3,2-c][l]= benzazepin-4-on med smeltepunkt 280 - 281°C (efter omkrystallisa= tion af dioxan/acetone) og 7-chlor-4,5-dihydro-10H-thieno[3,2-e]= [l]benzazepin-4-on med smeltepunkt 264 - 266°C (efter omkrystalli= sation af acetone).

Claims (1)

150850 Fremgangsmåde til fremstilling af tricycliske forbindelser med den almene formel I R1 r-R-\ Ί5Γ' 1 -J R1 2 3---|. A hvor R betegner hydrogen, alkoxyalkyl med i alt højst 6 carbonatomer, alkyl eller hydroxyalkyl med hver højst 4 carbonatomer, idet hydroxy-alkylgruppen eventuelt yderligere kan være acyleret med en acylgruppe, der indeholder højst 18 carbonatomer, R^ betegner hydrogen, alkyl, alkoxy eller alkylthio, hvor alkylgrupperne hver indeholder 1-4 carbonatomer, halogen eller trifluormethyl, og A betegner grupperne eller 2^ eller | | s Z1 Z2 hvor I I a) såfremt A er Ty X betegner -O-, -S-, -NH eller -N-alkyl, 2 hvor alkylgruppen indeholder 1-3 carbonatomer, R betegner hydrogen, alkyl, dialkylaminosulfonyl, alkylsulfonyl, hvor hver alkylgruppe inde 3 holder 1-4 carbonatomer, alkoxy eller alkylthio med hver 1-4 carbonato- 150850 mer, halogen, nitro, trifluormethylsuifonyl, trifluormethoxy, trifluormeth- 3 ylthio, acetyl, cyano eller trifluormethyl, og R betegner hydrogen, halogen eller al kyl med 1-4 carbonatomer, eller b) såfremt A er L^t X betegner eller -S-, eller syreadditionssalte deraf, kendetegnet ved, at forbindelser med den almene formel II 0 II r4 —(- l| Il 4 hvor X, A og R har den ovenfor anførte betydning, omsættes med et metal-amin-complex bestående af titan eller zirconium og en forbindelse med den almene formel III / \ i HU Έ-ΈΓ III \_/ hvor R^ har den ovenfor anførte betydning, i og resulterende forbindelser med formlen I, hvor R er en acyleret hydr-oxyalkylgruppe, eventuelt hydrolyseres, eller vundne forbindelser med i formlen I, hvor R er en hydroxyalkylgruppe, eventuelt forestres, og/eller vundne forbindelser eventuelt omdannes til deres syreadditionssalte.
DK165273A 1972-04-04 1973-03-26 Fremgangsmaade til fremstilling af tricykliske forbindelser DK150850C (da)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CH489872A CH569730A5 (da) 1972-04-04 1972-04-04
CH490172 1972-04-04
CH489872 1972-04-04
CH490172A CH569731A5 (da) 1972-04-04 1972-04-04

Publications (2)

Publication Number Publication Date
DK150850B true DK150850B (da) 1987-07-06
DK150850C DK150850C (da) 1987-11-30

Family

ID=25696493

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DK165273A DK150850C (da) 1972-04-04 1973-03-26 Fremgangsmaade til fremstilling af tricykliske forbindelser

Country Status (28)

Country Link
JP (2) JPS4913189A (da)
AR (1) AR195913A1 (da)
AT (1) AT340428B (da)
BE (1) BE797671A (da)
BG (1) BG21221A3 (da)
CA (1) CA1029372A (da)
CH (2) CH569731A5 (da)
CS (1) CS178125B2 (da)
CY (1) CY990A (da)
DD (1) DD105614A5 (da)
DK (1) DK150850C (da)
ES (1) ES413252A1 (da)
FI (1) FI61029C (da)
FR (1) FR2179071B1 (da)
GB (1) GB1418363A (da)
HK (1) HK11079A (da)
HU (1) HU166524B (da)
IL (1) IL41936A (da)
LU (1) LU67351A1 (da)
MY (1) MY7900116A (da)
NL (1) NL175621C (da)
NO (1) NO138210C (da)
PH (1) PH11180A (da)
PL (1) PL89178B1 (da)
RO (1) RO72458A (da)
SE (1) SE399890B (da)
SU (1) SU457220A3 (da)
YU (1) YU39906B (da)

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NL7403657A (da) * 1973-03-23 1974-09-25
JPS51135089A (en) * 1975-05-19 1976-11-22 Hitachi Zosen Corp Under-water operation assistant ship
IT1207417B (it) * 1982-03-15 1989-05-17 Menarini Sas Azepina-6-one ad attivita'composti triciclici derivati dalla farmacologica, e procedimenti di 5,6-diidro-11h-dibenzo (b,e)fabbricazione relativi
GB8607684D0 (en) * 1986-03-27 1986-04-30 Ici America Inc Thiazepine compounds
EP0582368B1 (en) * 1992-05-29 2001-01-24 Eli Lilly And Company Limited Thienobenzodiazepine derivatives for treatment of CNS disorders
WO2005063254A2 (en) 2003-12-22 2005-07-14 Acadia Pharmaceuticals Inc. Amino substituted diaryl[a,d]cycloheptene analogs as muscarinic agonists and methods of treatment of neuropsychiatric disorders
KR20110019781A (ko) * 2008-06-20 2011-02-28 아스트라제네카 아베 디벤조티아제핀 유도체 및 그의 용도

Also Published As

Publication number Publication date
BG21221A3 (bg) 1976-03-20
CH569730A5 (da) 1975-11-28
FI61029C (fi) 1982-05-10
DE2316438A1 (de) 1973-10-11
FR2179071A1 (da) 1973-11-16
NL175621C (nl) 1984-12-03
JPS4913190A (da) 1974-02-05
DE2316438B2 (de) 1976-06-16
FR2179071B1 (da) 1977-02-04
RO72458A (ro) 1981-02-28
IL41936A (en) 1977-10-31
NL7304441A (da) 1973-10-08
DD105614A5 (da) 1974-05-05
DK150850C (da) 1987-11-30
SE399890B (sv) 1978-03-06
NO138210C (no) 1978-07-26
YU39906B (en) 1985-06-30
HU166524B (da) 1975-03-28
MY7900116A (en) 1979-12-31
YU88173A (en) 1982-06-30
LU67351A1 (da) 1973-10-15
ES413252A1 (es) 1976-05-01
CY990A (en) 1979-08-02
SU457220A3 (ru) 1975-01-15
FI61029B (fi) 1982-01-29
CA1029372A (en) 1978-04-11
GB1418363A (en) 1975-12-17
PL89178B1 (da) 1976-10-30
IL41936A0 (en) 1973-06-29
AR195913A1 (es) 1973-11-15
JPS5142118B2 (da) 1976-11-13
BE797671A (fr) 1973-10-02
CS178125B2 (da) 1977-08-31
NO138210B (no) 1978-04-17
ATA291173A (de) 1977-04-15
JPS4913189A (da) 1974-02-05
AT340428B (de) 1977-12-12
PH11180A (en) 1977-10-28
HK11079A (en) 1979-03-16
CH569731A5 (da) 1975-11-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR900003496B1 (ko) 티에닐 축합 피라졸 유도체의 제조방법
DK142498B (da) Analogifremgangsmåde til fremstilling af benzopyridoazepinderivater.
DK171967B1 (da) Quinolincarboxylsyrederivater, fremgangsmåde til fremstiling deraf, samt et farmaceutisk middel indeholdende disse
DK165323B (da) Thieno-triazolo-1,4-diazepino-2-carboxylsyreamider, fremgangsmaader til fremstilling af forbindelserne, forbindelserne til anvendelse ved fremstilling af laegemidler med paf-antagonistisk virkning samt farmaceutiske praeparater indeholdende forbindelserne
Cale Jr et al. Benzo-and pyrido-1, 4-oxazepin-5-ones and-thiones: Synthesis and structure-activity relationships of a new series of H1-antihistamines
NO164349B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive n-(piperidinyl-alkyl)-karboksamider og deres salter.
HU182084B (en) Process for preparing new piperidino-propoxy-quinolines and -coumarins
NO162414B (no) Fleksibel beholder for transport og lagring av massegods.
NO129043B (da)
CS258483B2 (en) Method of new thienopyridones production
US3962248A (en) Process for making 11-piperazino-diazepines, oxazepines, thiazepines and azepines
FI59253B (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 4-hydroxi-2h-tieno(2,3-e) och (3,4-e)-1,2-tiazin-3-karboxamid-1,1-dioxid-derivat
DK150850B (da) Fremgangsmaade til fremstilling af tricykliske forbindelser
AU593961B2 (en) Process for the preparation of quinoline carboxylic acids
DK143183B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af 1h-pyrazolo (3,4-b)pyridiner eller fysiologisk acceptable salte deraf
DK146887B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af thieno(1,5)benzodiazepinderivater
EP0318682A2 (de) Tricyclische Thiazolderivate
CA2011504C (en) Imidazoquinolone derivatives
US4447435A (en) 3-Methylsulfonylmethyl-4-quinolinones useful for treating hypertension
US3474099A (en) 4-piperazinyl thienobenzothiazepines
NO142260B (no) Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive tienotriazolodiazepinderivater
US2894947A (en) Phenthiazine derivatives
US4654338A (en) 1,2,4-thiadiazines
NO160203B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk virksomme fenotiazin-forbindelser.
Huckle et al. 4-Amino-2, 3, 4, 5-tetrahydro-1-benzoxepin-5-ols, 4-amino-2, 3, 4, 5-tetrahydro-1-benzothiepin-5-ols, and related compounds

Legal Events

Date Code Title Description
PUP Patent expired