DE2316438B2 - Neues verfahren zur herstellung von tricyclischen verbindungen - Google Patents

Neues verfahren zur herstellung von tricyclischen verbindungen

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DE2316438B2 DE19732316438 DE2316438A DE2316438B2 DE 2316438 B2 DE2316438 B2 DE 2316438B2 DE 19732316438 DE19732316438 DE 19732316438 DE 2316438 A DE2316438 A DE 2316438A DE 2316438 B2 DE2316438 B2 DE 2316438B2
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Description

A
R1
\
X B
in denen R' Wasserstoff. Aikoxyalkyl mit zusammen höchstens 6 Kohlenstoffatomen, ö-Ct-Alkyl oder Hydroxy-Ct-Gi-alkyl bedeutet, wobei die Hydroxy-Ci-d-alkylgruppe gegebenenfalls zusätzlich noch acyliert sein kann, R4 für Wasserstoff, Ci-CVAlkyl-, Ci-Ci-Alkoxy oder Ci-Ci-Alkylmercapto, Halogen oder für Trifluormethyl steht, wobei im Fall A X eine in denen X. R-'. R' und R4 die angegebene Bedeutung besitzen, mit einem Metali-aminkomple*. da durch gekennzeichnet, daß man die Umsei zung mit Komplexen des Titans (IV) oder Zirk<;n ums (IV) und einer Verbindung der a'lg^rrK -en Formel F.
HN
in u«.; R' die angegebene Bedeuturv besit/i, durchführt und erhaltene Verbindungen der auge meinen Formeln A und B. in denen R fur eine acylierte Hydroxyalkylgruppe steht, gegebenenfalls in an sich bekannter Weise verseift, bzw. erhaltene Verbindungen der allgemeinen Formeln A und B. in denen R: für eine Hydroxyalkylgruppe steht, gegebenenfalls in an sich bekannter weise verestert.
CU2-
> Oer
O -
S -
NH
45
Ni I1 C,-A!k\I-
bedeutet. R2 für Wasserstoff. Ci-Ci-Alkyl. Di-(Ci- so Ci)-alkylammosulfonyl, C -d-Alkylsulfonyl. Ci-Cv Alkoxy oder Ci-Ot-Alkylmercapto. Halogen. Nitro, Triiluormethyisuiionyi. Tniiuormetnoxy, Trifiuormethylthio. Acetyl, Cyan oder Trifluormethyl und R' für Wasserstoff. Halogen oder O-(."«-Alkyl stehen, bzw. im Fall B X für eine —CH>— oder eine —S-Gruppe stehl, durch Umsetzung von Verbindungen der allgemeinen Formeln C und D Aus J. org. Chem. 34, Nr. 4 (1969), S. 1143 bis 1145. ist es bekannt, cyclische Amide in Gegenwart von Komplexen des Titans (IV) - -\mmoniak, primären oder sekundären Aminen /.. amidieren. Bei dieser Methode führt die Anwesenheit von Titanteir .hlorid hauptsächlich zu einer Aufhaltung der Luaam-Bin· dung, wobei Umamidierung eintritt, und dementsprechend nur geringe Ausbeuten von Amidinen erhalten wer.ier Demgegenüber wurde gefunden, daß cyclische Amide mit Hilfe von Titan(IV)- oder Zirkonium(IV)· Piperazin-Komplexen in guter Ausbeute an, .rt werden können.
Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren /ur Herstellung vun ini.yi.iiM.ncii Vct um Jungen ucf äl'ptmeinen Forme"ί A und B.
R1
60
H
N
R"
R1
in denen X. R-, K1 und R4 die angegebene Bedeutung besitzen, mit Komplexen des Titans (IV) oder Zirkoniums (IV) und einem Piperazin der allgemeinen Formel E
R4 ·
HN
N R'
X B
in denen R1 Wasserstoff, Alkoxyaikyi mit zusammen fcöchstens 6 Kohlenstoffatomen, O-Ci-Alkyl oder Hydroxy-C -Cj-alkyl bedeutet, wobei die Hydroxy-G-D-aikylgruppe gegebenenfalls zusätzlich noch acvliert sein kann. R4 für Wasserstoff. Cι-O-Alky!-, Ci-Ci-Alkoxy oder G-Ci-Alkylmercf-nto, Halogen oder fur Trifluormethyl steht, wobei im rail A X eine
CH,
NH
I oder
N-C1 (',-.Mk ν !-Gruppe
bedeute!. R2 für Wasserstof Ci-O-Alkyl. Di-(C-C^
lcylaminosulfonyl, Ci-Gt-AIkylsuifonyl, Ci-O-Alkoxy oder Cι-C4-A!ky!mercapto. Halogen, Nrro, Tr/'.uorrnethylsolfonyl, Trifluormethoxy, Trifluorme'.hylf'no. Acetyl, Cyan oder Trifluormethyl und R3 für Wasserstoff, Halogen oder Ci-O-Alkyl stehen, bzw. im Fall B X fur eine -CHi- oder eine —S—Gruppe steht.
In den Substituenten R2, R3 und R4 bedeutet Halogen vorzugsweise Chlor oder Brom, insbesondere Chlor. Falls die Hydroxyalkylgruppe des Substituenten R1 acs'iert ist, so besitzt die Acyigruppe vorzugsweise höchstens 18 Kohlenstoff atome, insbesondere höchstens 10 Kohlenstoffatome. Die Acyigruppe ist vorzugsweise aliphatisch und kann gesättigt ouer urigesäiiigi sein.
Erfindungsgemäß gelangt man zu Verbindungen der Formeln A und B, indem man Verbindungen der allgemeinen Formeln C und D
in der R1 die angegebene Bedeutung besitzt, umsetzt, urivj erhaltene Verbindungen der allgemeinen Formeln A und B, in denen R1 für eine arylierte Hydroxyalkylgmppe · '.eht. gegebenenfalls verseift bzw. erhaltene Verbindungen der allgemeinen Formeln A und B. in denen R für eine Hydroxyaikylgruppe steht, gegebenenfalls verestert.
Eine vorzugsweise Ausiührungsicrrrs des erfindungs gerräßen Verfahrens besteht darin, daß man Verbindungen der Formeln C und D mit dem Metall-am.n-Kom plex in Gegenwar: eines säurebinaenden Mittels umsetzt. Als säurebindendes Mittel kann ein tertiäres Amin, wie beispielsweise Inäthylamin, Pyridin, Dirnethylanilin oder auch ein Überschuß einer Verbindung der allgemeinen Formel E verwendet werden. Der Anteil der säurebindenden Aminoverbindung bezogen auf (1 Mol) Metall-an -Ii KompLx soll mindestens 1 Mol (äquiv. Menge), vorzugsweise jedoch 2 Mol (doppelt äquiv. Menge), betragen.
Die Umsetzung wird zweckmäßigerweise in einem organischen Lösungsmittel, beispielsweise einem aroi
RJ -
H '■:. N *■'
X C O
H i
N ;
X f)
R:
R.
atische
Lösungsmittel, wie Toluol,
halogenier
ten aromatischen Lösungsmittel, wie Chlorbenzol, einem halogemerten aliphatischen Losungsmittel, wie Dichlorathan. oder einem Äther, wie Anisol, durchgeführt. Die Reaktionstemperatur soll hierbei zwischen Raumtemperatur und 150 C, vorzugsweise zwischen 50 und 120 C betragen.
Den fur die erfindungsgemäße Umsetzung verwende ten Metall-amin-Komplex erhält man durch Umsetzung eines Halogenids, vorzugsweise des Tetrachlnrtds oder Tetrabromids von Titan(IV) oder Zirkunium(IV) mit Piperazinen der allgemeinen Forme! E, zweckmäßigerweise in einem Molverhältnis von 1 :4. Die Umsetzung erfolgt zweckmäßigerweise in dem später fur die Hauptreaktion verwendeten Lösungsmittel. Hierhei wird das Metallhalogenid in Form seines losli hen (Mono oder Di-)Ätherates eingesetzt, vorzugsweise des Anisol-Diäiherates.
Von den erfindungsgemäß verwendeten Metallen eignet sich insbesondere Titan für die Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens.
Nach beendeter Umsetzung werden die im ReA-tionsgemisch befindlichen, weitgehend unlöslichen Me tallverbindungen durch Zusatz eines Alkohols, beispiels weise lsopropanol, in eine lösliche Form übergeführt und danach durch Zusatz von wässerigem Ammoniak ausgefällt. Aus dem so von Metallverbindungen befreiten Reaktionsgemisch werden die erfindungsgemaß erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formeln A und B auf an sich bekannte Weise nach Einengung des Reaktionsgemisches durch Auskristallisation isoliert und danach auf an sich bekannte Weise, beispielsweise durch Umkristalüsation aus lsopropanol, gereinigt.
Zu Verbindungen der allgemeinen Formeln A und B in denen R1 für eine Hydroxyaikylgruppe steht, kann man jedoch ebenfalls gelangen, indem man Verbindungen der allgemeinen Formeln A und B in denen R1 für
eine acyherte Hydroxyalkylgruppe stehi. alkalisch. beispielsweise mit einer verdünnten Natronlauge, verseift.
Die Veresterung von Verbindungen der allgemeinen Formeln A und B. in denen R1 für eine Hydroxyalkyl gruppe steht, kann auf an sich bekannte Weise, beispielsweise mit Hilfe eines reaktionsfähigen .Saurede rivates, z. B. eines Halcgenids einer entsprechenden Säure in einem Lösungsmittel, wie Chloroform zweckmä3igerweise in Gegenwart eines saurebinden den Mittels, wie Triäthyiamin. bei Raumtemperatur eriulgen.
Bei der Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formeln A und B in den^n R1 für eine Hydroxyalkylgruppe c!eht, kann »las f"-:iK.tionsproduki gallertartig ausfallen, da die Hydroxyalkylgruppe ebenfalls mit dem Metellhaiogenid unter Esterbildung reagiert. Um das Auftreten ι' ' zu starken Gallerte, die den Rx.aktionsabiauf st^'e;. «.oiinte, zu verhindern, ist es zweckmäßig, in Anwesenheit größerer Mengen von I osungsmittei, beispielsweise Chlorbenzol oder Anisol, unter Zusatz eines Überschusses (10- bis 20father molarer Überschuß) von tert.-Amin beispielsweise Triathylamin. zu arbeiten.
Die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen der allgemeinen Formeln A und ß können in ihre Säureadditionssalze übergeführt werden und umgekehrt. Geeignete Salze sind die Hydrochloride Hydro bromide. Sulfate, Fumarate. Maleinate. p-7oluolsulfona te. usw.
Die im obigen Verfahren als Ausgangsverbinc1 jngen verwend.ten Verbindungen der allgemeinen Formeln C und D sind /urn größten Teii bekannt, bzw. können aus bekannten Ausgangsverbindupgen auf an sich bekannte Weise hergestellt werden. Die Herstellung der noch nicht bekannten Verbindungen der allgemeinen For mein C und D wird in den Beispielen beschrieben, bzw. kann unter Hinzuziehung dieser Beispiele erfolgen. Die Verbindungen der allgemeinen Formel E sind im allgemeinen auch bereits bekannt oder können aus bekannten Ausgangsverbindungen auf an sich bekannte Weise hergestellt werden Zu Verbindungen der atigemeinen Forn ··> E. in der R1 für eine acylierie Hyuroxyaikyigrup,,e steht, kann man beispielsweise gelangen indem man N-Benz^lpipera/m mit ^n ;i Halogenai!><>hol umsetzt die Hydroxygruppe mit Hilfe eines reai>'iven Säureicnvates, beispielsweise des Halogenids. ιπνΚ. .ondere ( hlorids einer entsprechenden Saure verestert und danach die Ben/yigruppe hydropenolvtisch entfernt
Die erfindungsgemaß hergestellten Verbindungen der Formeln A und B sind /um größten Teil bereit, bekannt und können in der fur diese Verbindungen bekannt« η Wer ρ thpraniijiiii-ii \ erwendc. '.·. erden. Beispielsweise ist das 2-CHor 11 (4-mcthvM piperazinyldibenz[b,fXl,4]thiazepin, unier dem Namen Clozapin (Entumin). als äußerst wirksames Antipsychotikum bekannt. Die bisher nicht bekannten Verbindungen der allgemeinen Formeln A und B, insbesondere du !OH-Thieno[3,2-cIl]benzazepine können als Antipsy chotika, Sedativa, Schlafmittel und Muskelrelaxans verwendet werden.
In der allgemeinen Formel A steht, der Substituent IV vorzugsweise ir. Stellung 2 oder 3, der SubstDuenl R1 vorzugsweise in Stellung 4 und in den allgemeinen Formeln A und B. der Substituent R4 vorzugsweise in Stellung / oder 8.
In den nachfolgender! Beispielen bedenkt R.iurritcrn pera'ti! eine !empeij:ui
nicht anders angegeben
20 s:rn!
Ii ν ι ν ρ ι ι
8-Ciili>r-l! (4 ,nc·:··ν!■! piper.iZirn!} 5H-dibenzo[l · J l.4]diazepin
In einen mit T ropl'nchter. Ruckfiuliktihi.·:- i' ' Thermometer versehenen 2.5 I iier Sulfie- Kolbe'
κ, werden 840 mι Toluol SO ml Anisol .<rul 74.2 f Ti'antctrachloriii bei Raumtemperatur ».,ngeirageii. wobei sich eine dunkelbraune klare Losung bilde! Hierzu fugt man unter Außenkühlung d-irch Wasser ein Gemisch aus !67 g N-MethvIpipera/m und !0OmI
κ Toluol zu. wobei die Temperatur auf 50 bis 55 C steigt ui.d der Aminkomplex in feinverteilter Form ei;e beige bis ü itikeibraun gefärbt,- Suspension bildet Danach werden 102 g H C hlor-10.11 -t'.iiiy i>o- U oxo-5H Jinen zo[b.ej!.4]diazepm und Hi g N Mv.tr . pipera/in ztigesetzt und das Reaktu-nsger nsch 3 Stunden unter Rühren Zürn Sieden (110 bis 1!2 C; ■ 'm/t. (Janach kühlt man auf 60 bis 70 C ^b. fugt 125 ml Isopropanol zu. wobei während der Reaktion gebildete unlösliche Titanverbir düngen wieder in Losung gehen. Nach Zusatz von H g
!< Kieselgur und anschließend 115 rn! κοπζ. Ammoniak (i'wa 27"/») wird unter Ruhren auf etwa 30" C ab·· ihlt ιΐ',ά üer gebildete Niederschlag abfiltriert. Der ι ..;er nickstanü wird mit 2 bis 3 Portionen von te JiO rn! Toluol gewaschen. Anschließend wird das Filtrat gegen
ic Wasser verteilt und die orga.nscne Phase mit verdünnter, etwa !O'Voiger Salzsäure extrahn-t. Die Base wird durch Eintropfen des salzsauren l.xtrakies in einem Überschuß vor. verdünntem Ammoniak ausgefällt. Danach wird in Äther aufgenommen, die Ätherlösung mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach Abdampfen des Äthers und limknstallisation aus Isopropanol erhält man das 8-Chlor-11 -(4-methyl! ■ piperazinyI)-5H-dibenzo[b.e][1.4]dia?epin"om F. 184 Ins 185 C in einer Ausbeute von 90% der Theorie bezogen auf ein eingesetztes Lactam.
Be. s p. e I 2
In einen mit Tropftnchter. Rückflußkühler und Thermometer versehenen 25 Liter Sulfierkolben werden *40m! foluol. 10 ml Anisol und 93.5 g Zirkoniumtetrachlorid bei Raumtemperatur emgetra gen. wobei sn h eine dunkelbraune klare I.osur.g bilde:
ςο Hierzu fugt ηκη unter Außenkühlung durch Wasser ein Gemisch aus 248 g N-ten-Butylpiperazin iind 100 nil Toluol z1 wobei die Temperatur auf 50 bis 55 ( steigt und dei Aminkomplex in feinv.-rteilter I orm eiru
J..nL»lk. f™_u,- f.. . „ Uli.. r-\ . ι
W-..nwi^, ...... ev.,u,W,>. .JUl1IUlIf(Il UI-JVl. l^C. V.I1 «e
^5 der 87 g M- iphantridin-6-on und 123.5 g N-tcrt.-Butv i piperazin zugesetzt und das Reaktionsgemisch 3 Stunden u der Rühren zum Sieden (110 bis 1I2C) erhitzt, Dan.".h kühlt man auf öOfajs 70' C ab, fügt 125 ml Isopropanol zu, wobei während der Reaktion gebildete
so unlösliche Zirkoniumverbindungen wieder in Lösung gehen. Nach Zusatz von 8 g Kieselgur und anschließend 115 ml konz Ammoniak (etwa 27%) wird unter Rühren auf etwa 30°C abgekühlt und der gebildete Nied ι schlag abfütriert. Der Füterrückstand wird nut 2 bis 3
if, Portionen von je 330 ml Toluol gewaschen Ansehe ■ ßend wild das I iltrat gegen Wasser verteilt 'itid die organische Phase mit verdünnter, etwa '·)%ι; r Salzsaure extrah.ert Die B.tse wird durch F introp . π
des Salzsäuren Extraktes in einen Überschuß von verdünntem Ammoniak ausgefällt. Danach wird in Äther aufgenommen, die Ätherlösung mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet- Nach dem Abdampfen des Äthers wird der Rückstand in Aceton gelöst und die Lösung mit 38 g Maleinsäure versetzt. Danach wird eingeengt, Essigester Und etwas Äther zugesetzt und der gebildete Niederschlag abflauen Vieh I mkrista!'isaiii>n aus
Aceton f u^t'Mci Äther si-hmil/i das erhaltene h (4 ten Hi'vi i pijicr.i/iiivI) niorph.tntndinnidk'inal bei I 5Xh s :41 (
I).is im obigen \erfdhreri ai- Ausejngsverbindung verwendete Itcrt Butvl pipcrazir kann. v. naehfol frtTHä Pest, fu :cbcn. hergestellt werden is
')l Henzyl 4-tert i-u'vl-piper.izin
I mc Losung von Bis U' chlorathyl)-ten.-butylamin in
Bl
SOO t·
Sie.:
ei ng
se rs
ge*
.: Aih.iiiol und emc Losung von 1095 g Ben/ylamin i ml Ath.inol werden gleichzeitig zu 1000 ml ,v··: Ath.i.'ioi /ugeiroplt. Nach Beendigung der .. J d.is Reaktionsgemisch noch 1 Stunde auf ■■.-r?;pi r.itiir erK;zt. Danach wird im Vakuum . v,pt Und der Ruckst.ind in verdünnter Chlorwas saure gc< >st Die saure Losung wird mit Äther .ehen und danach mit konzentrierter wässeriger imhydroxid Losung alkalisch gestellt. Die hierbei '· ')£■. ■ e'/te Base wird mit Äther ausgesehüttelt und der Aiherruckstand destilliert. Das 1 Benzyl-4tert.-butyl pipcrazin siede: bei !60 his \*2 (12 mm Hg.
/) I tert Butyl piperazin
i48 5 L· 1-Benzyl 4 ten butylpiperazin werden in '20Or, qQ'Viigem Äthanol gelöst und die erhaltene L'-si.' e τν.'Λ in g eines 5%igen Palladiurr.Kohle-Katalvsators versetzt Danach wird die Losung in einem Hydr erappara! ir Wasserstoffatmosphäre (1 Atm) und bei Raumtemperatur bis zur Beendigung der Wassers'offdufn.ihme geschüttelt. Anschließend wird abfiltr-.ert. das F iltrat im Vakuum eingedampft und der Rückstand im Vakuum destilliert. Das l-tert.-Butylpipcrdzin wird hierbei in Form eines farblosen Öls erhalten das bei 66 bis 70 C/12 mm Hg siedet und beim Sieher ;st.' st.iffisierf Drr Kristalle schmelzen bei 35 b'S 4n (
I r·-.-' ν erwenci'ing der in cen vorstehenden Beispie-Ie-' υ; : 2 beschriebenen Verfahren sowie entsprc-.",(-Jt- -\usg.i;igs\erbindungen gelangt man in analoger VVe se Zi lobenden Verbindungen:
Ί Me·'".1. ; ; (4 rTiethv! i p'pcrazinyl) Λ Mr- :■ c j '4 juij/ep'n vom
1 :22rvsi2.4 ( (,ins A:her Petrclather).
2 ' ■ '■ i '. (4 rnethv! ! piperazinvl)
vi ■ · ■■ ■ · 'J 1 4]'h:.izepir; ν·πι
f ' > ι s 120 ( (aus Äther/Petroläther), »■.,4 MfTiyl ' piperazinylj-morphantridinvom
I - - s ! i^J ( (aus Aceton. Petroläther),
. Μ··- ν '' (4 methyl Ipiperazinvl)
■ . _,; · ί 1 · 4 jihia/epin vom
• ·. · 'I-(I^a Petri,lather) 6S
■ i ι-■■••►■v I piper.i/invl)
J X. .,/.■;,··„.·,-
2-Brom-ll-(4-methyl-l-piperazinyl)· dibenz[b,fjl ,4]ihiai'spin vom
F. 138bisl39°C(aüsAceton-Petroläther),
2-Ni tro- f 1 -(4-mcthyl-1 -piperazinyl)-dibenz[b,fIL4]oxazepin vom
F. 192 bis 193° C (aus Chlorofonn/Acelon/Petroläthcr), 2-Dirncthylaminosulfonyi-l 1 -(4-mcthyl-1-piperazinyI)-dibenz[b,fjL4]thiazepin vom F Wbi< ^3"C(SUS-Aceon/Petroläther).
2-Dinieii.,.Mn.nosulIonvl Ii {4-mcthyl-'· piper.izinyl) dibenz|b.f11 4jn\dzepin
vom I Ι49 bis 150 ( (ausÄihcr Petroläther).
2-Methvisulfonyl-i 1 (4 methvI I piperazmyl)-dibenz(b.fl 1 4)o\azcpin vom F I78bisl7-> ( (,!us Aceton Äther Petrolatncr).
2-Trifluormethow 11 (4 "i· <hv: 1 pipcrazinyl)-dibenz[b.tjl.4j"xj/t pm . J'oehlond monohvdrat von
F 201)!· > ( (au1· Alkotii., Atncr).
7-C hloi · , icthyl Ϊ piper.izinyl) thienoj2.i r>j 1. )]-ben/othia/epin vom F- 162 bis 164 C (aus f ssigsaureäthylcsier), 2-Trifluonncthvlsulf' nvl-11 (4methyi 1-
pipera/ryl) i:ibenz{b.fji.4]thiazepin vom F 168 b" wo ( (aus Äther Petroläther).
2 Methyitiiio-I !-(4-methyl ' piperazinyl)-dibenzjb.f j 1.4]oxazepm vom F 19« bis 201 C (Maleinat).
4 (4 tert Butyl 1-pipera/inyl)-i0H thieno|3.2-ell Jbenzazepin vom F 147 bis 176 C (Maleinat).
7-Methyl-4-(4-methyl-1-piperaziny I)-I OH-thieno[3.2 cll]benza/epin vom
F. 180 bis 181 C (aus Aceton/Petroläther).
7-Chlor 4(4-methyl-1 piperazinyl)-10H-thienof 3.2 c|1]benzj/epin vom F 184 bis 185 C (aus Aceton).
7-Chlor-4-(4-/i-hydroxyäthyl 1 -piperazinyl)-10H-thieno[3.2-cJ1 Jbenzazepin vom
F 192bis 194" C (aus Äthylacetat).
8-Chlor-4-(4-l3-hydroxyäthyl-!-piperazinyl)-10Hthieno[3.2-cI1]benzazepin vom
F. 202 bis 2O3; C (aus Äthylacetat).
2-TrifIuormethylsulfonyl-11 -[4-(/?-pentanoyloxyäthyl)-1-piperazinyl]-dibenz[b,fjl,4]- oxazepin. dessen Oxalat bei 213 bis 216° C schmilzt, 2-Trifluormethylsulfonyl-11-(4-j3-hydroxyäthyl· 1 -piperazinyi)-dibenz[b,fjl.4]oxazepin vom
F.121 bis 123 C (aus Äther/Petroläther).
2-Trifluormeihy !sulfonyl-11 -(1 -piperazmyl)-dibenz[b.fTi.4](ixazepin vom
F. 183 bis f86"C(aus Äther).
2-Trifluormethylsulfonyl-11-(4 ß- hydroxy pro py I f-piperazinyl)-dibenzfb.fjl.4]oxazepin vom
F. 132 bis 134 C (aus Ather/Pctroläther).
2-Trifluormethylthio 1 l-(4(-i-hydroxy a'.hyi-
1 -piperazinylJ-dibenzFb.fJ 1.4]cxazepin vom F. 121 bis 123"C (aus Petroläther). 2-Acetvl ! 1 (4-methyl-1 piperazinyl)-riibenzib.F[1.4]oxazepin vom F 116 bis 1180C (aus Aceton/Petroläther).
2 Trifluormethyl-11 (4-methyl· 1 -piperazmyl)-dibenzfb.fjl,4joxazepin.dessen Fumarat bei 214 bis 216 C (aus Aceton/Petroläther) schmilzt. 2-Trifluormethyisulfonyl-11 (4-methyl-
1 piperazinyl)dibenz[b.f|L4]oxazepin vom F 120 bis 122 Γ (^us Ather/Petrolathe-).
2 Methv ■ Vif ·.: ii-(4athv' ί piper^m^')
609 52e
dibenz[b,fll.4]oxazepin vom
F. 190 bis 19l°C(aus Aceton/Petroläther), 4-(4-Methyl-l-piperazinyl)-thieno[23-b]-[l,5]berizothiazepin vom
F. 112 bis 114°C(aus absolutem Äthanol), 4-(4-Me'hyl-l-pipcrazinyl)-IOH-thieno[3,2-c]-
[^benzazepin vom
F. 145bis l47°C(ausÄther/Petrolätlicr), i-Chlor 4(1 pipc-uzinyl) 1011 thienofll' el
[1]benzazepin vom V 80 bis 100 ( (jus Accton/Wasser ♦n Gegenwart \un Kohle).
i-Ch'i'r 4(4(2acetoxyathyl)-1 piperazinyl)-lOH thieno[3.2cI1]ben/a7epin vom
F. 185 bis 189 C (aus Äther/Pctrolathcr).
S-C'hlor-4-(4-rnethyl-l-piperazinyl)-10H thienof 3.2-cf I ]benzazepin vom
F 193 bis 195 C (aus Aceton Petrolathcr).
2-Trifluormethylsulfonyl 11 (4-^-oleyloxy-Ilhyl-1 -pipcra/invI) ilibenz[b.fjl.4joxazepin
|Ölmit Rf Wen = 0.88 unter Verwendung von Chloroform/( yclohexan/Diäthylamin[5 :4 : 1]als
Fließmittel und Dragendorff-Reagenz als Nachweis).
!.4-Dimethyl-11 -(4-methyl- 1-pipera/iny I)- <üben/[b.fJ1.4]ova/epin vom
F. 143 bis 144 C'iausÄther/PetroläthcTj.
3,4-Dimethyl-l 1-(4-methyl-1 piperazinyl)-diben7.[b.r[1.4]oxa/epin vom
F. 1 o7 bis 169'C(jus Aceton/Petroläther).
2.8-Dichlor 11 (4 methyl-1-piperazinyl) diben?[b.fjl.4]oxa7epin vrm
F. 130 bis 13PC(aus Aceton/Petroläther), 4,8-Dichlor-11-(4-methyl-l-piperazinyl)-diDenz[b.f[1,4joxazepin vom
F. 134 bis 135 C (aus Aceton/Petroläther).
4-Methyl-8-chlor-11 -(4- methyl-1 -piperazinyl)-
dibenzf b.f J1.4]oxa7epin vom
F.: 50 bis I 5Γ C (aus Äther/Petroläther), 4-Methyl-7-chlor-l l-(4-methyl-1piperazinyl)-
diben/[b.f][ 1.4]oxazepin vom
F. 167 bis 168"C (aus Aceton/Petroläther).
2,4-Dichlor-Π-(4· methyl-1-piperazineI)-dibenz[b.f][ 1,4]oxazepin vom
F. 135 bis i 38"C(aus Aceton/Petroiäther).
2-Chlor-11 -(1 -piperazinyl-
diben7fb.fjl.4]oxa7epin vom
F. 178 bis 180°C (aus Aceton/Petroläther).
Ausgangsve-'indungen für die Herstellung von 10H-Thieno[ i.2-cl1]benzazepinen können wie nachfolgend beschrieben erhalten werden:
4.5- Dihydro-1011 - thienof 3.2-cJ 1 ]ben/azepin-4 -< ,n
14.8 g 2-(2-Amino-phenyl)-thienon. 23.8 g festes KaIiumhydroxid und 19,6 g Hydrazinhydrat werden in 180 ml Diäthylenglykol 3 Stunden unter Rückfluß zum Sieden erhitzt. Nach dem Verdünnen des Reaktionsgemisches mit Eiswasser extrahiert man mit Äther. Die Ätherphase wird dreimal mit Wasser gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und eingeengt Man erhält 2(2 Aminobenzyl)-thiophen in Form eines hellgelben Öls vom Siedepunkt 128 bis 1300OO1I Torr.
Zu einer Lösung von 9,8 g dieses Produktes in 60 ml Toluol werden bei -3"C unter Rühren 46 ml einer 20%igen Lösung von Phosgen in Toluol zugetropft. Anschließend läßt man das Reaktionsgemisch unter Einleiten eines Phosgen-Stromes auf Raumtemperatur erwärmen und erhitzt anschließend noch eine halbe Stunde unter Ruckfluß zum Sieden. Nach Vertreiben von überschüssigem Phosgen durch einen Stickstoff-Strom wird das Reaktionsgemisch im Vakuum eingeengt und der Rückstand destilliert. Man erhält 10,8 g 2-(2-Isocyanato-benzyl)-thiophcn vorn Siedepunkt <; 108°C/0.05Torr. ~ '·<
10,5 g 2-(2-lsocyanato-benzyl)-thiophen (Siedepunkt IO8°C/O,O5 Torr) v/erden mit 105 g Polyphosphorsawc ' " 1 Stunde unter Rühren auf Ί 100C erwärmt. Danach -£ stellt man' iinter innerer und äußerer Fiskiilihnp mi(
ίο konzentrierter Ammoniaklösung alkalisch und filtriert den ausgefallenen Niederschlag ab D.escr wird mit Wasser gewaschen und nach Trocknung jus Ai cton unter Behandlung mit Kohle kristallisier.. Man c-hati 4.5-Dihydro lOH thienof 5.2-c\\ ]bjn/a/epm 4 on in
n Form von Kornern vom f. 225 bis 23b C (zwisi.hi.-n IiO und 200 C I > Handlung in helle Nadeln)
8-Chlor bzw. 7-C'hlor 4.5 dihydro KiH
thieno[i.2-cl'jbenzazepin 4 »n
bgN ρ Toiuolsulfonvl 5 thlor (bzw 4 chlor) .ir:'.ra nilsäure werden mit 10 ml Thionylchlorid 1 < smndcn unter Ruckfluß zum Sieden erhitzt. Nach dem I ,ncngen im Vakuum zur Trockne wird der Rückstand aus Methylenchlond/Petroläther umkristallisicrt. Das erhaltene N-p-Toluoisulfonyl^chlor-anthranilsaurechlorid schmilzt bei 134 bis 136 C. das N-p Toluolsulfonvl-4-chlor-anthranilsäurechlond bei 1 35 bis 140 C.
Zu einem Gemisch aus 7 g feingepulvertem Vp ToIuolsulfonvl-5-iMor (bzw 4 chlorj-anthranilsaurethlorid
und 3.4 g Thiophen in 25 ml Schwefelkohlenstoff wird bei Siedetemperatur unter Rückfluß eine Losung von 6 g Zinn(IV)-chlorid in 10 mi Schwefelkohlenstoff langsam zugetropft. Nach Beendigung der Zugabe wird noch 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt Danach
wird das Losungsmittel im Vakuum abgedampft, der Rückstand mit Eisvv asser und Salzsäure behandelt und gegen Essigester ausgeschüttelt. Der Essigester·F.xtr:kt wird mit einer 2 η-Salzsäure, Wasser und einer gesättigten wässerigen Kahumbicarbonatlösung gewä-
4c sehen, mit Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Eindampfrückstand wird zwischen Äther und einer 1-n wässerigen Natnumhydroxidlösung verteilt. Die wässeng-alkalische Lösung wird mit konzentrierter Salzsäure angesäuert und der gebildete Niederschlag abgesaugt.
Der Nutschenrückstand wird mit Wasser gewaschen und aus Essigester/Petroläther umkristallisiert. Das
^-^-p-Toluolsulfonamido-S-chlor-phenylJ-thienon
schmilz· bei 164 bis !67^C. das 2-(2-p-Toluols:" mami- ^4-chlor-phenyl)-thienon bei 140 bis 141 C
S° J^ 2-(2-p-Tolu<)isulfonamido-5-ch:or (bzw 4-CnIor-)-phenyl)-thienon werden mit 100 ml konzentrierter Schwefelsäure 4 Stunden bei Raumtemperatur gerunrt Anschließend wird das Reaktionsprodukt auf tis gegossen und das erhaltene Gemisch unter Kühlung
5S mit konzentrierter wässeriger Natnumhydroxidlösung alkalisch gestellt. Hierbei entsteht ein Niederschlag, der in Äther aufgenommen wird. Die Ätherlösi-ng wird ma wasser gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und eingeengt wobei ein Rückstand erhalten wird. Nach
Jmkristallisation aus Äther/Petroläther in Gegenwart von Kohle und Aluminiumoxid schmilzt das 2-(2-Ammo-, „ λΓ'Ρ yl)"thienon bei 97 b'S 98°C und das *(2:Amino-4-chlor-Phenyl)-thienon bei 66 bis 72eC.
ih 2;(2-Amino-5-thlor (bzw. 4-ChIor-)-pheny!)-
Η?0"1 u23'8g festes Kahumhydroxid und 19.6 g Hydrazinhydrat werden in 180 ml D.äthylenglykol 2 Munden tnter Rückfluß zum Sieden erhitzt. Nach dem Verdünnen des Red<t,„nSgemiscncv mit H1Swasser
extrahiert man mit Äther. Die Ätherphase wird dreimal Kit Wasser gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet *nd eingeengt. Man erhält als Öl das 2-(2-Aminr>-5- «hlor-bcnzyl)-lhicophcn vom Kp. 150 bis 1570CVO1I Torr tnd .das 2-(2-Aminq-4-chlor-benzyI)-thiophcn vom Kp. 137 bis 140° C/0,05 Torr.
Zu einer,Lösung von 11 g.2-(2-Amino-5-chlor (bzw, 4-chlor-)-benzyl)-lhiop'nen in 60 ml ,Toluol werden bei *-3°C untcrrRühren 46ml einer-20°/r,ig'en.Lösung von Phosgen in Toluol zugetropft. Anschließend läßt man das Reaktionsgemisch unter Einleiten eines Phosgen-Stromes auf Raumtemperatur erwärmen und erhitzt anschließend noch eine halbe Stunde unter Rückfluß zum Sieden. Nach dem Vertreiben von überschüssigem
Phosgen durch e.nen Stickstoff-Strom wird das Reaktionsgemisch im Vakuum eingeengt und der Rückstand destilliert. Man erhält 2-(2-lsocyano-5-chlorbenzyl)-lhiophen vom Kp. 137 bis 1390CO1I Torr und
S 2-(2-lsocyanato-4-chlor-benzyl)-thiophen vom Kp. 124 bisl25°C/0,05Torr.
Durch Ringschluß von 2-(2-Isocyanato5-chlor (bzw. 4-chlor)-benzyl)-thiophen unter Verwendung des im Anschluß an das Beispiel 2 beschriebenen Verfahrens
ίο gelangt man zum 8-Chlor-4,5-dihydro-10H-thieno[3,2-c][l]benzazepin-4-on vom F. 280 bis 281''C (nach Umkristallisation aus Dioxan/Aceton) und /um 7-Chlor-4,5-dihydro-10H-thieno[3,2-c[l]benzazepin 4-on vom F. 264 bis 266'C (nach Umkristallisation aus Aceton.)

Claims (1)

  1. Patentanspruch:
    Verfahren zur Herstellung von tncychschen Verbindungen der allgemeinen Formeln A und B H \
    R4
    \ ■-
DE19732316438 1972-04-04 1973-04-02 Neues Verfahren zur Herstellung von tricyclischen Verbindungen Expired DE2316438C3 (de)

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