NO771032L - Dibenzotiofen-derivater. - Google Patents
Dibenzotiofen-derivater.Info
- Publication number
- NO771032L NO771032L NO771032A NO771032A NO771032L NO 771032 L NO771032 L NO 771032L NO 771032 A NO771032 A NO 771032A NO 771032 A NO771032 A NO 771032A NO 771032 L NO771032 L NO 771032L
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- formula
- lower alkoxy
- alkylamino
- amino
- hydroxy
- Prior art date
Links
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 123
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 118
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 106
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 76
- -1 nitro, amino Chemical group 0.000 claims description 55
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 49
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 48
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N acetic acid Substances CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 45
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 39
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 33
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 33
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 32
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 30
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 23
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 claims description 23
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 17
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 17
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 16
- DJOWHYLXBIPXAK-UHFFFAOYSA-N 2-(8-chlorodibenzothiophen-3-yl)acetic acid Chemical compound C1=C(Cl)C=C2C3=CC=C(CC(=O)O)C=C3SC2=C1 DJOWHYLXBIPXAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 14
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 12
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 11
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 11
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims description 7
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 claims description 7
- 125000005153 alkyl sulfamoyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000004397 aminosulfonyl group Chemical group NS(=O)(=O)* 0.000 claims description 6
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 claims description 6
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 6
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 6
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 6
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 6
- FMEKJVJLZKALPJ-UHFFFAOYSA-N 2-(8-chlorodibenzothiophen-3-yl)ethanol Chemical compound C1=C(Cl)C=C2C3=CC=C(CCO)C=C3SC2=C1 FMEKJVJLZKALPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- LYUKZRJWZUTRJV-UHFFFAOYSA-N 2-(8-chlorodibenzothiophen-3-yl)propanoic acid Chemical compound C1=C(Cl)C=C2C3=CC=C(C(C(O)=O)C)C=C3SC2=C1 LYUKZRJWZUTRJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 claims description 5
- VALLCBPLPVWPLP-UHFFFAOYSA-N 2-(8-chlorodibenzothiophen-3-yl)acetamide Chemical compound C1=C(Cl)C=C2C3=CC=C(CC(=O)N)C=C3SC2=C1 VALLCBPLPVWPLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000005530 alkylenedioxy group Chemical group 0.000 claims description 4
- 230000003356 anti-rheumatic effect Effects 0.000 claims description 4
- XXTZHYXQVWRADW-UHFFFAOYSA-N diazomethanone Chemical compound [N]N=C=O XXTZHYXQVWRADW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- HJGQRFOXAYHUHQ-UHFFFAOYSA-N 2-(8-chlorodibenzothiophen-3-yl)propan-1-ol Chemical compound C1=C(Cl)C=C2C3=CC=C(C(CO)C)C=C3SC2=C1 HJGQRFOXAYHUHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 3
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 3
- 150000002828 nitro derivatives Chemical class 0.000 claims description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 3
- 238000012546 transfer Methods 0.000 claims description 3
- 125000004103 aminoalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004985 dialkyl amino alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 claims description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims 1
- 125000002431 aminoalkoxy group Chemical group 0.000 claims 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 claims 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 claims 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 claims 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 claims 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 154
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 63
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 51
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 48
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 45
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 37
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 32
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000000047 product Substances 0.000 description 21
- HZNVUJQVZSTENZ-UHFFFAOYSA-N 2,3-dichloro-5,6-dicyano-1,4-benzoquinone Chemical compound ClC1=C(Cl)C(=O)C(C#N)=C(C#N)C1=O HZNVUJQVZSTENZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 18
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 13
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 13
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 13
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 12
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 11
- QIGBRXMKCJKVMJ-UHFFFAOYSA-N Hydroquinone Chemical compound OC1=CC=C(O)C=C1 QIGBRXMKCJKVMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000012259 ether extract Substances 0.000 description 10
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 9
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- IOLCXVTUBQKXJR-UHFFFAOYSA-M potassium bromide Chemical compound [K+].[Br-] IOLCXVTUBQKXJR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 8
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 7
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 7
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 7
- ZIYOAMMZCMIUDK-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(3-bromo-4-oxocyclohexyl)acetate Chemical compound CCOC(=O)CC1CCC(=O)C(Br)C1 ZIYOAMMZCMIUDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- JHHTWYQHGGLWRX-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(8-chlorodibenzothiophen-3-yl)acetate Chemical compound C1=C(Cl)C=C2C3=CC=C(CC(=O)OCC)C=C3SC2=C1 JHHTWYQHGGLWRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 7
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 7
- 229920000137 polyphosphoric acid Polymers 0.000 description 7
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 7
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002585 base Substances 0.000 description 6
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 6
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 6
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 6
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 5
- YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N Diazomethane Chemical compound C=[N+]=[N-] YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000012954 diazonium Substances 0.000 description 5
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 5
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 5
- TWNQGVIAIRXVLR-UHFFFAOYSA-N oxo(oxoalumanyloxy)alumane Chemical compound O=[Al]O[Al]=O TWNQGVIAIRXVLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 5
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 4
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 4
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N acetone Substances CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 4
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 4
- FAMKYYGHYXYRPU-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(7-chlorodibenzothiophen-3-yl)acetate Chemical compound ClC1=CC=C2C3=CC=C(CC(=O)OCC)C=C3SC2=C1 FAMKYYGHYXYRPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IGOWSOGBQMBHIY-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-bromo-4-oxocyclohexane-1-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1CCC(=O)C(Br)C1 IGOWSOGBQMBHIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VFMOMKJKSKUWGU-UHFFFAOYSA-N ethyl 7-aminodibenzothiophene-3-carboxylate;hydrochloride Chemical compound Cl.NC1=CC=C2C3=CC=C(C(=O)OCC)C=C3SC2=C1 VFMOMKJKSKUWGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ULEDJSBHBHXSBA-UHFFFAOYSA-N ethyl 7-nitro-5-oxodibenzothiophene-3-carboxylate Chemical compound C1=C([N+]([O-])=O)C=C2S(=O)C3=CC(C(=O)OCC)=CC=C3C2=C1 ULEDJSBHBHXSBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FKVNRQGGNSXIDN-UHFFFAOYSA-N ethyl dibenzothiophene-3-carboxylate Chemical compound C1=CC=C2C3=CC=C(C(=O)OCC)C=C3SC2=C1 FKVNRQGGNSXIDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 4
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 4
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 4
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 4
- ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N sodium amide Chemical compound [NH2-].[Na+] ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 4
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UQODKSRRNBKAGH-UHFFFAOYSA-N 2-(8-methyldibenzothiophen-3-yl)acetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=C2C3=CC(C)=CC=C3SC2=C1 UQODKSRRNBKAGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UPJJOXZYFPZPCP-UHFFFAOYSA-N 2-(9-chlorodibenzothiophen-3-yl)acetic acid Chemical compound C1=CC(Cl)=C2C3=CC=C(CC(=O)O)C=C3SC2=C1 UPJJOXZYFPZPCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RJYRJPVTQFXMFV-UHFFFAOYSA-N 2-diazonio-1-(8-methyldibenzothiophen-3-yl)ethenolate Chemical compound [N-]=[N+]=CC(=O)C1=CC=C2C3=CC(C)=CC=C3SC2=C1 RJYRJPVTQFXMFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OPRCCOHUHQXRAA-UHFFFAOYSA-N 2-dibenzothiophen-3-ylacetic acid Chemical compound C1=CC=C2C3=CC=C(CC(=O)O)C=C3SC2=C1 OPRCCOHUHQXRAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HKNIVZRGKVNBNF-UHFFFAOYSA-N 7-(dimethylamino)dibenzothiophene-3-carbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=C2C3=CC=C(N(C)C)C=C3SC2=C1 HKNIVZRGKVNBNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RVZYJGNJFOHNHW-UHFFFAOYSA-N 7-chlorodibenzothiophene-3-carbonyl chloride Chemical compound ClC1=CC=C2C3=CC=C(C(=O)Cl)C=C3SC2=C1 RVZYJGNJFOHNHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XHDTZUKTOGKDRA-UHFFFAOYSA-N 8-methyldibenzothiophene-3-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C2C3=CC(C)=CC=C3SC2=C1 XHDTZUKTOGKDRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JHRDKDPBNWCBFI-UHFFFAOYSA-N C1=CC(CCCC)=CC=C1SC1C(=O)CCC(CC(=O)OCC)C1 Chemical compound C1=CC(CCCC)=CC=C1SC1C(=O)CCC(CC(=O)OCC)C1 JHRDKDPBNWCBFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 3
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 3
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 3
- 230000008859 change Effects 0.000 description 3
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 3
- OXBLHERUFWYNTN-UHFFFAOYSA-M copper(I) chloride Chemical compound [Cu]Cl OXBLHERUFWYNTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 3
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-O diazynium Chemical compound [NH+]#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 3
- IYYZUPMFVPLQIF-UHFFFAOYSA-N dibenzothiophene Chemical class C1=CC=C2C3=CC=CC=C3SC2=C1 IYYZUPMFVPLQIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SRGIZIYHJGNDMB-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(6-chlorodibenzothiophen-3-yl)acetate Chemical compound C1=CC=C2C3=CC=C(CC(=O)OCC)C=C3SC2=C1Cl SRGIZIYHJGNDMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SJZCYGZAJGYIIN-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(8-chloro-1,2,3,4-tetrahydrodibenzothiophen-3-yl)acetate Chemical compound S1C2=CC=C(Cl)C=C2C2=C1CC(CC(=O)OCC)CC2 SJZCYGZAJGYIIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OXRGWKLEJCKNHN-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(8-methyldibenzothiophen-3-yl)acetate Chemical compound C1=C(C)C=C2C3=CC=C(CC(=O)OCC)C=C3SC2=C1 OXRGWKLEJCKNHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RKDPOMRZAUQPSH-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(9-chloro-1,2,3,4-tetrahydrodibenzothiophen-3-yl)acetate Chemical compound S1C2=CC=CC(Cl)=C2C2=C1CC(CC(=O)OCC)CC2 RKDPOMRZAUQPSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MOBYURAWDLMHIU-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(9-chlorodibenzothiophen-3-yl)acetate Chemical compound C1=CC(Cl)=C2C3=CC=C(CC(=O)OCC)C=C3SC2=C1 MOBYURAWDLMHIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HKYOCZIMWLNDCN-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-dibenzothiophen-3-ylacetate Chemical compound C1=CC=C2C3=CC=C(CC(=O)OCC)C=C3SC2=C1 HKYOCZIMWLNDCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- AREKCHFYRDYSSC-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-(4-methylphenyl)sulfanyl-4-oxocyclohexane-1-carboxylate Chemical compound C1C(C(=O)OCC)CCC(=O)C1SC1=CC=C(C)C=C1 AREKCHFYRDYSSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LFOXDBYWLIAZEC-UHFFFAOYSA-N ethyl 5-oxodibenzothiophene-3-carboxylate Chemical compound C1=CC=C2S(=O)C3=CC(C(=O)OCC)=CC=C3C2=C1 LFOXDBYWLIAZEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RWFRBVFLMOUDAI-UHFFFAOYSA-N ethyl 7-(dimethylamino)dibenzothiophene-3-carboxylate Chemical compound CN(C)C1=CC=C2C3=CC=C(C(=O)OCC)C=C3SC2=C1 RWFRBVFLMOUDAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MLNQLKKWNFNFHJ-UHFFFAOYSA-N ethyl 8-methyldibenzothiophene-3-carboxylate Chemical compound C1=C(C)C=C2C3=CC=C(C(=O)OCC)C=C3SC2=C1 MLNQLKKWNFNFHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 3
- VBRIXRJEGWOFPM-UHFFFAOYSA-M potassium;7-(dimethylamino)dibenzothiophene-3-carboxylate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=C2C3=CC=C(N(C)C)C=C3SC2=C1 VBRIXRJEGWOFPM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- FHZVCCFGUMUOEG-UHFFFAOYSA-M potassium;dibenzothiophene-3-carboxylate Chemical compound [K+].C1=CC=C2C3=CC=C(C(=O)[O-])C=C3SC2=C1 FHZVCCFGUMUOEG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 3
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 3
- RMVRSNDYEFQCLF-UHFFFAOYSA-N thiophenol Chemical compound SC1=CC=CC=C1 RMVRSNDYEFQCLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 3
- MPPPKRYCTPRNTB-UHFFFAOYSA-N 1-bromobutane Chemical compound CCCCBr MPPPKRYCTPRNTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZIXXRXGPBFMPFD-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-4-[(4-chlorophenyl)disulfanyl]benzene Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1SSC1=CC=C(Cl)C=C1 ZIXXRXGPBFMPFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DFCDSCDYDNIBRN-UHFFFAOYSA-N 2-(6-chlorodibenzothiophen-3-yl)acetic acid Chemical compound C1=CC=C2C3=CC=C(CC(=O)O)C=C3SC2=C1Cl DFCDSCDYDNIBRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SQMMTWVRAWNCCU-UHFFFAOYSA-N 2-(8-chloro-1,2,3,4-tetrahydrodibenzothiophen-1-yl)acetic acid Chemical compound S1C2=CC=C(Cl)C=C2C2=C1CCCC2CC(=O)O SQMMTWVRAWNCCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CQJDYPZUDYXHLM-UHFFFAOYSA-N 3-chlorobenzenethiol Chemical compound SC1=CC=CC(Cl)=C1 CQJDYPZUDYXHLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZXOZSQDJJNBRC-UHFFFAOYSA-N 4-chlorobenzenethiol Chemical compound SC1=CC=C(Cl)C=C1 VZXOZSQDJJNBRC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MEOYGMVZFFKVHX-UHFFFAOYSA-N 8-methyldibenzothiophene-3-carbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=C2C3=CC(C)=CC=C3SC2=C1 MEOYGMVZFFKVHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 2
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 2
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 2
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 2
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 2
- 239000003435 antirheumatic agent Substances 0.000 description 2
- 238000005899 aromatization reaction Methods 0.000 description 2
- ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N boron tribromide Chemical compound BrB(Br)Br ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 150000001989 diazonium salts Chemical class 0.000 description 2
- SPNFWPNEWMVIHG-UHFFFAOYSA-N dibenzothiophene-3-carbonyl chloride Chemical compound C1=CC=C2C3=CC=C(C(=O)Cl)C=C3SC2=C1 SPNFWPNEWMVIHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- KXBWNCWPEPEUFR-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(6-chloro-1,2,3,4-tetrahydrodibenzothiophen-3-yl)acetate Chemical compound S1C2=C(Cl)C=CC=C2C2=C1CC(CC(=O)OCC)CC2 KXBWNCWPEPEUFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HUFYVOQIBXUNQX-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(8-butyldibenzothiophen-3-yl)acetate Chemical compound CCOC(=O)CC1=CC=C2C3=CC(CCCC)=CC=C3SC2=C1 HUFYVOQIBXUNQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KNAIERZJSMJTLG-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[3-(3-chlorophenyl)sulfanyl-4-oxocyclohexyl]acetate Chemical compound C1C(CC(=O)OCC)CCC(=O)C1SC1=CC=CC(Cl)=C1 KNAIERZJSMJTLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KWRIYWKCYJWBQA-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[3-(4-chlorophenyl)sulfanyl-4-oxocyclohexyl]acetate Chemical compound C1C(CC(=O)OCC)CCC(=O)C1SC1=CC=C(Cl)C=C1 KWRIYWKCYJWBQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XORNQTGMVXWYLD-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[7-(dimethylamino)dibenzothiophen-3-yl]acetate Chemical compound CN(C)C1=CC=C2C3=CC=C(CC(=O)OCC)C=C3SC2=C1 XORNQTGMVXWYLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AJEWPZSICJOISS-UHFFFAOYSA-N ethyl 7-chlorodibenzothiophene-3-carboxylate Chemical compound ClC1=CC=C2C3=CC=C(C(=O)OCC)C=C3SC2=C1 AJEWPZSICJOISS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LSEDAWWZNGYJKX-UHFFFAOYSA-N ethyl 8-methyl-1,2,3,4-tetrahydrodibenzothiophene-3-carboxylate Chemical compound S1C2=CC=C(C)C=C2C2=C1CC(C(=O)OCC)CC2 LSEDAWWZNGYJKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000002683 foot Anatomy 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 2
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 2
- CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N indomethacin Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(OC)=CC=C2N1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 2
- VQTGUFBGYOIUFS-UHFFFAOYSA-N nitrosylsulfuric acid Chemical compound OS(=O)(=O)ON=O VQTGUFBGYOIUFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 2
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 2
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WVLBCYQITXONBZ-UHFFFAOYSA-N trimethyl phosphate Chemical compound COP(=O)(OC)OC WVLBCYQITXONBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005292 vacuum distillation Methods 0.000 description 2
- RQEUFEKYXDPUSK-SSDOTTSWSA-N (1R)-1-phenylethanamine Chemical compound C[C@@H](N)C1=CC=CC=C1 RQEUFEKYXDPUSK-SSDOTTSWSA-N 0.000 description 1
- GHPYJLCQYMAXGG-WCCKRBBISA-N (2R)-2-amino-3-(2-boronoethylsulfanyl)propanoic acid hydrochloride Chemical compound Cl.N[C@@H](CSCCB(O)O)C(O)=O GHPYJLCQYMAXGG-WCCKRBBISA-N 0.000 description 1
- SQIFVTSCKGVLIV-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4-tetrahydrodibenzothiophene-3-carboxylic acid Chemical compound S1C2=CC=CC=C2C2=C1CC(C(=O)O)CC2 SQIFVTSCKGVLIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HKHNXFVFIGJYDC-UHFFFAOYSA-N 2-(3-bromo-4-oxocyclohexyl)acetic acid Chemical compound OC(=O)CC1CCC(=O)C(Br)C1 HKHNXFVFIGJYDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RIQNHDQHFNFGSA-UHFFFAOYSA-N 2-(6,7-dichlorodibenzothiophen-3-yl)acetic acid Chemical compound ClC1=CC=C2C3=CC=C(CC(=O)O)C=C3SC2=C1Cl RIQNHDQHFNFGSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YSHTUOOXOIFOJG-UHFFFAOYSA-N 2-(7-chlorodibenzothiophen-3-yl)acetic acid Chemical compound ClC1=CC=C2C3=CC=C(CC(=O)O)C=C3SC2=C1 YSHTUOOXOIFOJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KREBBTBGIJROSS-UHFFFAOYSA-N 2-(7-methoxydibenzothiophen-3-yl)acetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=C2C3=CC=C(OC)C=C3SC2=C1 KREBBTBGIJROSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YDKQSYULTKUJKM-UHFFFAOYSA-N 2-(8-chlorodibenzothiophen-3-yl)propanamide Chemical compound C1=C(Cl)C=C2C3=CC=C(C(C(N)=O)C)C=C3SC2=C1 YDKQSYULTKUJKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UQENZWCTYKQQNU-UHFFFAOYSA-N 2-(8-hydroxydibenzothiophen-3-yl)acetic acid Chemical compound C1=C(O)C=C2C3=CC=C(CC(=O)O)C=C3SC2=C1 UQENZWCTYKQQNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UAUIQCMZDUUUSK-UHFFFAOYSA-N 2-(8-methoxydibenzothiophen-3-yl)acetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=C2C3=CC(OC)=CC=C3SC2=C1 UAUIQCMZDUUUSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZTIPHGJJFPJCNY-UHFFFAOYSA-N 2-(8-methylsulfanyldibenzothiophen-3-yl)acetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=C2C3=CC(SC)=CC=C3SC2=C1 ZTIPHGJJFPJCNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NPJYFNIUHMWSSQ-UHFFFAOYSA-N 2-(8-nitrodibenzothiophen-3-yl)acetic acid Chemical compound C1=C([N+]([O-])=O)C=C2C3=CC=C(CC(=O)O)C=C3SC2=C1 NPJYFNIUHMWSSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UJHOKDZBWFANLN-UHFFFAOYSA-N 2-(8-phenylmethoxydibenzothiophen-3-yl)acetic acid Chemical compound C=1C(CC(=O)O)=CC=C(C2=C3)C=1SC2=CC=C3OCC1=CC=CC=C1 UJHOKDZBWFANLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIMJIEFGLACZJY-UHFFFAOYSA-N 2-(9-chloro-8-sulfamoyldibenzothiophen-3-yl)acetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=C2C3=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC=C3SC2=C1 UIMJIEFGLACZJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XCVBVHYNIQKUCE-UHFFFAOYSA-N 2-(dimethylamino)ethyl 2-(8-chlorodibenzothiophen-3-yl)acetate Chemical compound C1=C(Cl)C=C2C3=CC=C(CC(=O)OCCN(C)C)C=C3SC2=C1 XCVBVHYNIQKUCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZZEMLKRYGYWXBN-UHFFFAOYSA-N 2-(dimethylamino)ethyl 2-(8-chlorodibenzothiophen-3-yl)propanoate Chemical compound C1=C(Cl)C=C2C3=CC=C(C(C(=O)OCCN(C)C)C)C=C3SC2=C1 ZZEMLKRYGYWXBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YUCXWKYOWAOCQV-UHFFFAOYSA-N 2-[3-(4-bromophenyl)sulfanyl-4-oxocyclohexyl]acetic acid Chemical compound C1C(CC(=O)O)CCC(=O)C1SC1=CC=C(Br)C=C1 YUCXWKYOWAOCQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GBDQLOFWXKAABG-UHFFFAOYSA-N 2-[3-(4-chlorophenyl)sulfanyl-4-oxocyclohexyl]acetic acid Chemical compound C1C(CC(=O)O)CCC(=O)C1SC1=CC=C(Cl)C=C1 GBDQLOFWXKAABG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CRZZYXUUPZTFGR-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-n-methylethanamine Chemical compound CNCCBr CRZZYXUUPZTFGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PWOBDMNCYMQTCE-UHFFFAOYSA-N 2-chlorobenzenethiol Chemical compound SC1=CC=CC=C1Cl PWOBDMNCYMQTCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VKPPFDPXZWFDFA-UHFFFAOYSA-N 2-chloroethanamine Chemical compound NCCCl VKPPFDPXZWFDFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ANROTKDZPTXCCU-UHFFFAOYSA-N 2-diazonio-1-[7-(dimethylamino)dibenzothiophen-3-yl]ethenolate Chemical compound [N-]=[N+]=CC(=O)C1=CC=C2C3=CC=C(N(C)C)C=C3SC2=C1 ANROTKDZPTXCCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DLXSBOAEIDPJEU-UHFFFAOYSA-N 2-diazonio-1-dibenzothiophen-3-ylethenolate Chemical compound C1=CC=C2C3=CC=C(C(=O)C=[N+]=[N-])C=C3SC2=C1 DLXSBOAEIDPJEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LQLJZSJKRYTKTP-UHFFFAOYSA-N 2-dimethylaminoethyl chloride hydrochloride Chemical compound Cl.CN(C)CCCl LQLJZSJKRYTKTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RCNOGGGBSSVMAS-UHFFFAOYSA-N 2-thiophen-3-ylacetic acid Chemical compound OC(=O)CC=1C=CSC=1 RCNOGGGBSSVMAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VRGCYEIGVVTZCC-UHFFFAOYSA-N 3,4,5,6-tetrachlorocyclohexa-3,5-diene-1,2-dione Chemical compound ClC1=C(Cl)C(=O)C(=O)C(Cl)=C1Cl VRGCYEIGVVTZCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PVQZSZNJUBQKJW-UHFFFAOYSA-N 4-butylbenzenethiol Chemical compound CCCCC1=CC=C(S)C=C1 PVQZSZNJUBQKJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WLHCBQAPPJAULW-UHFFFAOYSA-N 4-methylbenzenethiol Chemical compound CC1=CC=C(S)C=C1 WLHCBQAPPJAULW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AXBVSRMHOPMXBA-UHFFFAOYSA-N 4-nitrothiophenol Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(S)C=C1 AXBVSRMHOPMXBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JRLTTZUODKEYDH-UHFFFAOYSA-N 8-methylquinoline Chemical group C1=CN=C2C(C)=CC=CC2=C1 JRLTTZUODKEYDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229910021591 Copper(I) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 235000019739 Dicalciumphosphate Nutrition 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 description 1
- 235000019759 Maize starch Nutrition 0.000 description 1
- 241000186359 Mycobacterium Species 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 1
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005864 Sulphur Substances 0.000 description 1
- 229910021627 Tin(IV) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 239000003377 acid catalyst Substances 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 150000007933 aliphatic carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 125000005011 alkyl ether group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005012 alkyl thioether group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 1
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 230000002152 alkylating effect Effects 0.000 description 1
- AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N alumane Chemical class [AlH3] AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PQLAYKMGZDUDLQ-UHFFFAOYSA-K aluminium bromide Chemical compound Br[Al](Br)Br PQLAYKMGZDUDLQ-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 1
- 230000001760 anti-analgesic effect Effects 0.000 description 1
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 description 1
- 125000003435 aroyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940072107 ascorbate Drugs 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- RQPZNWPYLFFXCP-UHFFFAOYSA-L barium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ba+2] RQPZNWPYLFFXCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910001863 barium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940050390 benzoate Drugs 0.000 description 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 230000005587 bubbling Effects 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L calcium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ca+2] AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000920 calcium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001861 calcium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000007963 capsule composition Substances 0.000 description 1
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000004203 carnauba wax Substances 0.000 description 1
- 235000013869 carnauba wax Nutrition 0.000 description 1
- 239000012876 carrier material Substances 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 229940001468 citrate Drugs 0.000 description 1
- 239000003240 coconut oil Substances 0.000 description 1
- 235000019864 coconut oil Nutrition 0.000 description 1
- 125000004984 dialkylaminoalkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 150000008049 diazo compounds Chemical class 0.000 description 1
- FFJWAUPFPXZMDP-UHFFFAOYSA-N dibenzothiophene-3-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2C3=CC=C(C(=O)O)C=C3SC2=C1 FFJWAUPFPXZMDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K dicalcium phosphate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940038472 dicalcium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 229910000390 dicalcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YFMGHVQBAINRBB-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen carbonate chloride hydrate Chemical compound C([O-])(O)=O.[Na+].Cl.[OH-].[Na+] YFMGHVQBAINRBB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ZXUNBMDEZYTURL-UHFFFAOYSA-N ethyl 1,2,3,4-tetrahydrodibenzothiophene-3-carboxylate Chemical compound S1C2=CC=CC=C2C2=C1CC(C(=O)OCC)CC2 ZXUNBMDEZYTURL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XHNJFNLTFMAPQB-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(4-oxocyclohexyl)acetate Chemical compound CCOC(=O)CC1CCC(=O)CC1 XHNJFNLTFMAPQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JHYHLOZMRWPRTD-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(8-acetamidodibenzothiophen-3-yl)acetate Chemical compound C1=C(NC(C)=O)C=C2C3=CC=C(CC(=O)OCC)C=C3SC2=C1 JHYHLOZMRWPRTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HTWCOMSCNSWTJJ-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(8-butyl-1,2,3,4-tetrahydrodibenzothiophen-3-yl)acetate Chemical compound C1C(CC(=O)OCC)CCC2=C1SC1=CC=C(CCCC)C=C12 HTWCOMSCNSWTJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLRCOOXFQNANLX-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(8-chlorodibenzothiophen-3-yl)hexanoate Chemical compound C1=C(Cl)C=C2C3=CC=C(C(C(=O)OCC)CCCC)C=C3SC2=C1 NLRCOOXFQNANLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WSXWYZFWKHSGHJ-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(8-chlorodibenzothiophen-3-yl)propanoate Chemical compound C1=C(Cl)C=C2C3=CC=C(C(C)C(=O)OCC)C=C3SC2=C1 WSXWYZFWKHSGHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JZAYBZIZSJEJGP-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(8-fluorodibenzothiophen-3-yl)acetate Chemical compound C1=C(F)C=C2C3=CC=C(CC(=O)OCC)C=C3SC2=C1 JZAYBZIZSJEJGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIMHDGLQSLVKCC-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(8-methylsulfanyldibenzothiophen-3-yl)acetate Chemical compound C1=C(SC)C=C2C3=CC=C(CC(=O)OCC)C=C3SC2=C1 IIMHDGLQSLVKCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RFYBOCRTKBZTMY-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(8-nitrodibenzothiophen-3-yl)acetate Chemical compound C1=C([N+]([O-])=O)C=C2C3=CC=C(CC(=O)OCC)C=C3SC2=C1 RFYBOCRTKBZTMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- APXGHFQNRZNCOL-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[3-(2-chlorophenyl)sulfanyl-4-oxocyclohexyl]acetate Chemical compound C1C(CC(=O)OCC)CCC(=O)C1SC1=CC=CC=C1Cl APXGHFQNRZNCOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RTXAOBNAIAGNOZ-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[8-(trifluoromethyl)dibenzothiophen-3-yl]acetate Chemical compound C1=C(C(F)(F)F)C=C2C3=CC=C(CC(=O)OCC)C=C3SC2=C1 RTXAOBNAIAGNOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZBDAMDWKXGTKBT-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-cyclohexylacetate Chemical compound CCOC(=O)CC1CCCCC1 ZBDAMDWKXGTKBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FZBNQIWPYCUPAP-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-thiophen-3-ylacetate Chemical compound CCOC(=O)CC=1C=CSC=1 FZBNQIWPYCUPAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UQNSTAZZAWUVLI-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-(8-chlorodibenzothiophen-3-yl)propanoate Chemical compound C1=C(Cl)C=C2C3=CC=C(CCC(=O)OCC)C=C3SC2=C1 UQNSTAZZAWUVLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IHWZEZJLIDKXEJ-UHFFFAOYSA-N ethyl 7-aminodibenzothiophene-3-carboxylate Chemical compound NC1=CC=C2C3=CC=C(C(=O)OCC)C=C3SC2=C1 IHWZEZJLIDKXEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- TVQGDYNRXLTQAP-UHFFFAOYSA-N ethyl heptanoate Chemical compound CCCCCCC(=O)OCC TVQGDYNRXLTQAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 239000011888 foil Substances 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 125000003187 heptyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000548 hind-foot Anatomy 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000004679 hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- RCCPEORTSYDPMB-UHFFFAOYSA-N hydroxy benzenecarboximidothioate Chemical compound OSC(=N)C1=CC=CC=C1 RCCPEORTSYDPMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000905 indomethacin Drugs 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229910000464 lead oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 239000011812 mixed powder Substances 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- ZBUQPAJRQXISTC-UHFFFAOYSA-N n-(chloromethyl)-n-ethylethanamine Chemical compound CCN(CC)CCl ZBUQPAJRQXISTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000510 noble metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012454 non-polar solvent Substances 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- YEXPOXQUZXUXJW-UHFFFAOYSA-N oxolead Chemical compound [Pb]=O YEXPOXQUZXUXJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- 229960002895 phenylbutazone Drugs 0.000 description 1
- VYMDGNCVAMGZFE-UHFFFAOYSA-N phenylbutazonum Chemical compound O=C1C(CCCC)C(=O)N(C=2C=CC=CC=2)N1C1=CC=CC=C1 VYMDGNCVAMGZFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NIXKBAZVOQAHGC-UHFFFAOYSA-N phenylmethanesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)CC1=CC=CC=C1 NIXKBAZVOQAHGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 229920001515 polyalkylene glycol Polymers 0.000 description 1
- RPDAUEIUDPHABB-UHFFFAOYSA-N potassium ethoxide Chemical compound [K+].CC[O-] RPDAUEIUDPHABB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RVXNIFYJPYSWSC-UHFFFAOYSA-M potassium;7-chlorodibenzothiophene-3-carboxylate Chemical compound [K+].ClC1=CC=C2C3=CC=C(C(=O)[O-])C=C3SC2=C1 RVXNIFYJPYSWSC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000008707 rearrangement Effects 0.000 description 1
- 230000003134 recirculating effect Effects 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M salicylate Chemical compound OC1=CC=CC=C1C([O-])=O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960001860 salicylate Drugs 0.000 description 1
- 238000010956 selective crystallization Methods 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011973 solid acid Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid Substances OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910021653 sulphate ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007916 tablet composition Substances 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
- UGNWTBMOAKPKBL-UHFFFAOYSA-N tetrachloro-1,4-benzoquinone Chemical compound ClC1=C(Cl)C(=O)C(Cl)=C(Cl)C1=O UGNWTBMOAKPKBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- HPGGPRDJHPYFRM-UHFFFAOYSA-J tin(iv) chloride Chemical compound Cl[Sn](Cl)(Cl)Cl HPGGPRDJHPYFRM-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001562 ulcerogenic effect Effects 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 238000009736 wetting Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 239000002023 wood Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C321/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D333/76—Dibenzothiophenes
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse vedrorer forbindelser med formelen
hvor R er hydrogen, halogen, hydroksy, cyano, lavere . alkyl, hydroksy-lavere alkyl, lavere alkoksy, acyl, benzyloksy, lavere alkyltio, trifluormety1, nitro, amino, mono-lavere alkylamino, di-lavere alkylamino, sulfamoyl, di-lavere alkylsulfamoy1 eller difluor-" metylsulfonyl• er halogen, cyano, lavere alkyl, hydroksy-lavere alkyl, lavere alkoksy, acyl, acylamido, benzyloksy, lavere alkyltio, trifluormety1, hydroksy, nitro, amino, mono-lavere alkylamino, di-lavere alkylamino, sulfamoyl, di-lavere alkylsulfamoy1 eller difluormetylsulfonyl, eller R sammen med en tilstotende R^også er lavere alkylendioksy; R er hvori A er hydroksy, lavere alkoksy, amino-lavere alkoksy, mono-lavere alkylamino-lavere alkoksy eller di-laverealky1-amino-lavere alkoksy, X og Y uavhengig er hydrogen eller lavere alkyl, og m er 1 til 7, eller . R2er hvori B er hydroksy, karboksy, ' lavere alkoksy, amino, hydroksyamino, mono-lavere alkylamino, di-lavere alkylamino, amino-lavere alkoksy, mono-lavere alkylamino-lavere alkoksy eller di-lavere alkylamino-lavere alkoksy, X og Y uavhengig er hydrogen eller lavere alkyl; og n er 1 til 7; når X og Y er forskjellige, deres enantiomere; når B er hydroksy eller karboksy, salter derav med farmasoytisk fordragelige baser; og når R eller R^er amino, mono-lavere alkylamino eller di-lavere alkylamino, og/eller når B eller A ..er amino-lavere alkoksy, mono-lavere alkylaminO-lavere alkoksy eller di-lavere alkylamino-lavere alkoksy, addisjonssalter derav med farmasoytisk fordragelige syrer.
Heri benyttet betegner uttrykket "lavere alkyl" en rett eller forgrenet hydrokarbongruppe som inneholder 1-7 karbonatomer, f. eks. metyl, etyl, piropyl, isopropyl, butyl, isobutyl, tertiær butyl, neopentyl, pentyl, heptyl og lignende. Uttrykket., "lavere alkoksy" betegner en alkyletergruppe hvori alkylgruppen er som ovenfor beskrevet, for eksempel metoksy, etoksy, prop-oksy, isopropoksy, butoksy, pentoksy og lignende. Uttrykket "lavere alkyltio" betegner en alkyltioeter-gruppe hvori alkylgruppen er som ovenfor beskrevet, f.eks. metyltio, etyltio-, propyltio, isopropyltio, butyltio, pentyltio og lignende. Uttrykket "halogen" betegner halogenene, d.v.s. brom, klor, fluor bg jod, hvor brom og klor er foretrukket. Uttrykket "acyl" betegner en "alkanoyl" gruppe avledet fra en alifatisk karboksylsyre med 1 til 7 karbonatomer, f.eks. formyl, acetyl, propionyl og lignende, og en "aroyl" gruppe avledet fra en aromtisk karboksylsyre,som benzoyl og lignende. Uttrykket "lavere alkylen" betegner en rett eller forgrenet alkylen-kjede med 1 til.7 karbonatomer, f.eks. metylen, etylen, propy-len, butylen, metylmetylen og lignende. Uttrykket "lavere alkylendioksy". betegner fortrinnsvis metylendioksy og lignende.
Eksempler på mono-lavere alkylamino er metylamino, etylamino
og lignende. Eksempler på di-lavere alkylamino er dimetylamino dietylamino og lignende. Eksempler pa amino-lavere alkoksy er aminometoksy, aminoetoksy og lignende. Eksempler på mono^lavere alkylamino-lavere alkoksy er mety1-amino-metoksy etyl-aminoetdksy og lignende. Eksempler på di-lavere alkylamino-lavere alkoksy er dimetylaminometoksy, dietylaminoetoksy og lignende. Eksempler på di-lavere alkylsulfamoy1 er dimety1-sulfamoyl, dietylsulfamoy1 og lignende. -
Foretrukne dibenzotiofener ifolge oppfinnelsen er sådanne rkarakterisert vedformlene
hvori R'^ er halogen, lavere alkyl eller lavere alkoksy, fortrinnsvis- er R' ^ halogen eller lavere alkyl, og helst er R'^ halogen og X og Y er som forut angitt, enantiomere derav når X og Y er forskjellige, og salter av
forbindelsene med formel I' med farmasoytisk fordragelige baser. I formel I er fortrinnsvis m 2 og n 1.
Foretrukne forbindélser med formel I er: racemisk -8-klor-a-mety 1-dibenzot iofen-3-eddiksyre;
(+) 8-klor-a-mety1-dibenzotiofen-3-eddiksyre;
(.-) 8-klor-a-mety 1-dibenzot iof én-3-eddiksyre;
racemisk 2-(8-klor-3-dibenzotieny1)propanol; 2-(8-klor-3-dibenzotieny1)etanol;
8-klor-dibenzotiofen-3-eddiksyre;
8-klor-dibenzbtiofen-3-acetamid.
Eksempler på forbindelser ifolge denne oppfinnelsen svarende til formel I er: 8-klor-dibenzotiofen-3-eddiksyre; 8-klor-dibenzotiofen-3-éddiksyre-etylester; 8-metoksy-dibenzotiof en-3-eddiksyre; .■ 8-nitro-dibenzotiofen-3-eddiksyre; 7-metoksy-dibenzotiofen-3-eddiksyre; 7- klor-dibenzotiofen-3-eddiksyrej 8- mety 1-dibenzo.t iof en-3-eddiksyre 5, 6- klor-dibenzotiofen-3-eddiksyre5 8 9-dikior-dibenzotiofen-3-eddiksyre; oc-mety 1-dibenzot iof en-3-eddiksyre; 7- mety1-dibenzotiofen-3-eddiksyrej 7,8-diklor-dibenzotiofen-3-eddiksyre5 8- klor-9-mety1-dibenzotiofen-3-eddiksyrej 8-difluormetylsulfony1-dibenzotiofen-3-eddiksyre; racemisk 2( 8-klorr-3-dibenzotienyl) propanol-mety leter j 8-klor-7-mety1-dibenzotiofen-3-eddiksyrej . 8-sulfamoyl-dibenzotiofen-3-eddiksyre5 8-benzoy1-dibenzotiofen-3-eddiksyre58-fluor-dibenzotiofen-3-eddiksyre;
8- trifluormety1-dibenzotiofén-3-eddiksyre5 6,7-diklor-dibenzotiofen-3-eddiksyre;
9- klor-8-sulfamoy1-dibenzotiofen-3-eddiksyre; 8-metyltio-dibenzotiofen-3-eddiksyre;
8-ety1-dibenzotiofen-3-eddiksyre$ 8-klor-dibenzotiofen-3-eddiksyre-dimetylamino-etylester 5
8-mety 1-dibenzot i of en- 3-eddiksy re-ety lester ;
8-dimetylsulf amoy 1-dibenzotiof en-3-eddiksyre; 8-jod-diben.zotiof en-3-reddiksyrej
8-klor-N,N-dimety1-dibenzotiofen-3-acetamidj8-cyano-dibenzotiofen-3-eddiksyrej
8-acety1-dibenzotiofen-3-eddiksyre5
8-klor-dibenzotiofen-3-eddiksyre-dimetylamino-etylester-hydroklorid;
8-benzyloksy-dibenzotiofen-3-eddiksyre;
7,8-metyleirdioksy-dibenzotiofen-3-eddiksyre;
8- hydroksy-dibenzotiof en-3-eddiksyre; '■ 7- klor-dibenzotiofen-3-eddiksyre-etylester;
9- klor-dibenzotiofen-3-eddiksyre-etylester;
8- brom-dibenzot io,f en-3-eddiksyre-etylester ;
8-acetamido-dibenzotiofen-3-eddiksyre-etylesterj 8-klor-dibenzotiofen-3-propionsyre-etylesterj 8-klor-a,a-dimety1-dibenzbtiofen-3-eddiksyre-etylester;
8-klor-a-mety1-dibenzotiofen-3-eddiksyre-dimety1amino-etylester; 8-klor-a-mety1-dibenzotiofen-3-acetamid;
8-trifluormety1-dibenzotiofen-3-eddiksyre-etylester;
6.7- diklor-dibenzotiofen-3-eddiksyre-etylesterj 8?9-diklor-dibenzotiofen-3-eddiksyre-etylester;
8-metyltio-dibenzotiofen-3-eddiksyre-etylester;
8-fluor-dibenzotiofen-3-eddiksyre-etylester;
8-N 5N-d'imety lsulf amoy 1-dibenzot iof en- 3-eddiksyre-ety 1-ester;
7.8- diklor-dibenzotiofen-3-eddiksyre-etylester;
8-nitro-dibenzotiofen-3-eddiksyre-etylester 5
7-dimetylaminodibenzotiofen-3^eddiksyre-etylester og-lignende.
Forbindelsen med generell formel I, deres farmasoytisk for-drågelige salter eller deres syreaddisjonssalter fremstilles ved en fremgangsmåte som består av
a) å aromatisere en forbindelse med den generelle formel
hvor R, R^"'og R^har de ovenfor angitte betydninger,
eller
b) for fremstillingen av forbindelser med formel I, hvor n er 1, X og Y er hydrogen og B er lavere alkoksy, å behandle
et diazoketon med den" generelle formel
med en lavere alkanol, eller
c) for fremstillingen av forbindelser med formel I, hvori B er hydroksy, å hydrolysere en forbindelse med formel I,
hvor B er lavere alkoksy, eller
d) for fremstillingen av forbindelser med formel I, hvori B er aminoalkyl, monoalkylaminoalky1 eller dialkylaminoalky1,
å omsette en forbindelse med formel I, hvor B er hydroksy eller et salt derav, med et egnet amineringsmiddel, eller
e) . for fremstillingen av forbindelser med formel I, hvor B er lavere alkoksy, å forestre en syre med formel I, hvor B er
hydroksy, eller et salt derav, eller
f) . for fremst.illingen av forbindelser med formel I, hvor R eller R, ér dialkylamino, å alkylere en forbindelse med
formel I, hvor R eller R^ er amino, eller g) fOr fremstillingen av forbindelser med formel I, hvor R, R^ eller A er hydroksy, å spalte en eter med formel I,
hvor R, R^eller A er lavere alkoksy, eller
h) ' for fremstillingen av forbindelser med formel I, hvor A er alkoksy, arrtinoalkoksy, monoalkylaminoalkoksy eller
dialkylaminoalkoksy, å tilsvarende foretre én alkohol med r formel I, hvor A er hydroksy, eller
i) for fremstillingen av forbindelser med formel I, hvor A er hydroksy, å redusere en ester med formel I, hvor B er alkoksy, eller
k) for fremstillingen av forbindelser med formel I, hvor R^er amino, å forsåpe et amid med formel I, hvor R^er acylamido, eller
1) for fremstillingen.av en forbindelse med formel I, hvor R2er -CH-CO-R4, hvorved R^er lavere alkyl og R4er hydrogen.
eller lavere alkoksy, å alkylere en forbindelse med formel I, hvori R2 er -Cf^-CO-R^, hvorved R^er som ovenfor nevnt, eller m) for fremstillingen av en forbindelse med formel I,
hvor R 2 ei-
der R^er en lavere alky lgrupjoe og
i R^og R^er som ovenfor angitt, å alkylere en forbindelse med
formel I, hvori R2 er
hvori R^og R^er som ovenfor
beskrevet, eller
n) for fremstillingen av forbindelser med formel I, hvor . R eller R^.er amino, å redusere en tilsvarende nitroforbindelse eller et 5-oksyd derav, eller
o) for fremstillingen av forbindelser med formel I,
hvor R eller R^er halogen, å overfore en.aminoforbindelse i den onskede halogenerte forbindelsen, eller
p) å danne farmasoytisk fordragelige salter av forbindelser med formel I, hvori B er hydroksy eller karboksy, eller
q). å danne farmasoytisk fordragelige syreaddisjonssalter av forbindelser med formel I, hvori R eller R-^er amino, mono-lavere alkylamino, di-lavere alkylamino og/eller B er amino-lavere alkoksy, mono-lavere alkylamino-lavere- alkoksy eller di-lavere alkylamino-lavere alkoksy, eller
r) å opplose en recemisk blanding av en forbindelse med formel I, hvori X og Y er forskjellige, i de optisk aktive antipoder.
Ifolge fremgangsmåteaspektet a) aromatiseres en forbindelse med formel II. Aromatiseringen utfores ved anvendelsen av et dehydrogeneringsmiddel, for eksempel p-kloranil, o-kloranil, 2,3-diklor-5,6-dicyanobenzokinon (DDQ), svovel, palladium på kull, blyoksyd og lignende, i nærvær av et løsningsmiddel, for eksempel xylen, benzen, toluen, kinolin, dimetylsulfoksyd (DMSO), dioksan, dimetylformamid (DMF). Aromatiseringen utfores ved en temperatur i området fra romtemperatur til. tilbakeiopstemperaturen for reaksjonsblandingen- fortrinnsvis utfores den ved reaksjonsblandingens tilbakeiopstemperatur. Forbindelsen med formel I kan adskilles fra reaksjonsblandingen ved kjente fremgangsmåter som f.eks. omfatter filtrering, krystallisering, destillering og lignende.
Ifolge fremgangsmåteaspektet b) kan et diazoketon med formel
III omsettes med et lavere alkanol. Omleiringen med alkanolen utfores fortrinnsvis i nærvær av solvioner og ved reaksjonsblandingens tilbakeiopstemperatur.
Ifolge fremgangsmåteaspektet c) kan .en ester med formel I overfores til den tilsvarende syre, d.v.s. forbindelsene med formel I, hvor B er hydroksy, ved fors.åpning ifolge kjente metoder, for eksempel ved omsetning med et alkalimetallhydrok-syd som natriumhydroksyd, kaliumhydroksyd og lignende, og påfolgende behandling med en mineralsyre^for eksempel en hydrohalogensyre som saltsyre eller lignende. Videre kan en ester med formel I overfores til den tilsvarende syre ved behandling med en mineralsyre, f.eks. en hydrohalogensyre som saltsyre eller lignende, i nærvær av et organisk løsnings-middel som eddiksyre, fortrinnsvis ved reaksjonsblandingens tilbakeiopstemperatur.
Adskillelsen av. den onskede forbindelse med formel I fra- , reaksjonsblandingen kan gjennomfores ved anvendelse av kjente teknikker som f.eks. filtrering, krystallisering, destillasjon bg lignende..
Videre kan ifolge fremgangsmåteaspektet d) en syre med formel I, d.v.s. forbindelse med formel I hvor B er hydroksy, eller et salt derav overfores til en forbindelse med formel I,
hvor B er amino-lavere alkyl, mono-lavere alkylamino-lavere. alkyl eller di-lavere alkylamino-lavere alkyl ved kjente fremgangsmåter. For. eksempel omsettes et salt av en syre med formel I med et amino-lavere alkylhalogenid, mono-lavere alkylamino-lavere alkylhalogenid eller di-lavere alkylamino-lavere alkylhalogenid, som eksempelvis er aminoetylklorid, metylaminoetyl-bromid, dietylaminomety1-klorid og lignende, for å gi det onskede sluttprodukt. Temperaturen hvorved reaksjonen utfores er ikke kritisk; fblgelig utfores reaksjonen ved en temperatur i området fra romtemperatur til reaksjonsblandingens tilbakelopstemperatur. Reaksjonen kan uten videre utfores i et polart losningsmiddel som dimetylformamid, dimetylsulfoksyd eller lignende.. Det iholare for-holdet av reaktantene er ikke kritisk. Fortrinnsvis anvendes reaktantene i et 1:1 mol-forhold.
Ifolge fremgangsmåteaspekt e) kan en syre med-formel I, hvori B er hydroksy, overfores til den tilsvarende ester ved kjente metoder.. For eksempel kan (a) en syre med,formel I omsettes med en alkanol slik som metanol, etanol, propanol eller lignende i nærvær av en syrekatalysator ved en temperatur i området fra romtemperatur til reaksjonsblandingens tilbakeiopstemperatur , eller (b) et alkalimetallsalt av en syre med formel I, slik som natriumsaltet, kan omsettes med et alkylhalogenid ved å anvende kjente reaksjonsbetingelser, f.eks.
i et inert losningsmiddel som benzen, toluen, dimetylformamid eller lignende, ved en temperatur i området fra romtemperatur til reaksjonsblandihgens tilbakeiopstemperatur.
Ifolge fremgangsmåteaspekt f) kan en forbindelse med formel I, hvori R eller R£'er amino, overfores til den tilsvarende forbindelsen hvor R eller R-^er dialkylamino, ved å anvende kjente metoder, f.eks. benyttes hydrogen ved ét trykk på fra atmosfære til flere atmosfærer og en katalysator slik som Raney-nikkel, sammen med et alkylaldehyd som formaldehyd ved en temperatur i området fra romtemperatur til 100°C, i et losningsmiddel, for eksempel en alkanol slik som metanol, etanol eller lignende. Alkyleringen kan også utfores ved å behandle aminet, f.eks. med trimetylfosfat under kjente betingelser.
Ifolge fremgangsmåteaspekt g) kan en forbindelse med formel I hvor R, R^ eller A er alkoksy, overfores til den tilsvarende forbindelse hvor R, R^eller' A er hydroksy ved kjente fremgangsmåter. For eksempel kan en forbindelse med formel I
med en alkoksygruppe behandles med en mineralsyre, f.eks. en hydrohalogensyre slik som hydrobromsyre eller lignende, i et losningsmiddel,- f.eks. alkaholer som etanol, propanol eller lignende, ved en temperatur i området fra romtemperatur til reaksjonsblandingens tilbakeiopstemperatur. Overforingen kan også gjennomfores ved å anvende en Lewis-syre, som aluminium-tribromid, aluminium-triklorid, bortribromid, tinn-tetraklorid eller lignende ret losningsmiddel som benzen, toluen, dimetylformamid eller lignende.
Ifolge fremgangsmåteaspekt h) kan en alkohol, d.v.s. en forbindelse med formel I, hvor A er hydroksy, overfores til den tilsvarende forbindelsen med formel I hvor A er lavere alkoksy, amino-lavere alkoksy, mono-lavere alkylamino-lavere alkoksy eller di-lavere alkylamino-lavere.alkoksy ved kjente metoder. For eksempel behandles en alkohol med formel I, hvor A er hydroksy, med et alkalimetall som natrium. Den resulterende .. forbindelsen behandles så med et hålogenid med formel RX,
hvor X er halogen og R er lavere alkyl, amino-lavere alkyl, mono-lavere alkylamino-lavere alkyl eller di-lavere alkylamino-lavere alkyl, ved anvendelse av kjente reaksjonsbetingelser.
Ifolge fremgangsmåteaspekt i) kan en ester med formel I overfores til den tilsvarende alkohol, f.eks. hvor A-er hydroksy,
•ved kjente metoder,,- For eksempel kan en ester med formel I behandles med et reagens som litiumaluminium-hydrid, ved en temperatur i området fra romtemperatur til reaksjonsblandingens tilbakeiopstemperatur. Deretter kan den tilsvarende alkohol
som dannes adskilles Ved -kjente metoder.
Ifolge fremgangsmåteaspekt k) kan en forbindelse med formel I hvor R^er acylamido, overfores til den tilsvarende forbindelse med formel I, hvor R^ er amino, f.eks. ved behandling med en uorganisk syre, for eksempel en hydrohalogensyre slik som saltsyre eller lignende, ved å anvende kjente reaksjonsbetingelser.
Ifolge f remgangsmåteaspekt .1) kan en ester med formel I alkyleres i a-stillingen. Denne alkylering kan utfores ved å opplose en ester i flytende ammoniakk som inneholder natriumamid og så tilsette et alkyleringsmiddel som metyljodid eller butylbromid for å fremstille det a-alkylerte produktet.
Ifolge f remgangsmåteaspekt m) kan en oc-alkylert ester med formel I igjen alkyleres ved å anvende metoden som «r beskrevet ovenfor.
Ifolge fremgangsmåteaspekt n) kan en forbindelse med formel I, hvori R eller R^ér amino, fremstilles ved å redusere en tilsvarende nitroforbindelse eller et S-oksyd derav. Reduksjonen kan utfores med hydrogen under trykk, f.eks. 50 psi. og anvende en edelmetall-katalysator,.f.eks. palladium på kull.
Ifolge f remgangsmåteaspekt o.) kan en forbindelse med formel I, hvori R eller R-^ er amino, overfores i den tilsvarende halbgénforbindelsen. For dette formål overfores aminofor-bindelsen forst i diazoniumsaltet, f.eks. i diazoniumsulfatet ved behandling med nitrosylsvovelsyre, og så omsettes diazoniumsaltet med et kopper(I)halogenid, f.eks. kopper(I) klorid,i saltsyre.
Utgangsmaterialene med formel II kan fremstilles ved å cyklisere en forbindelse med formelen
hvor R, og R^ er som forut beskrevet.
Cykliseringen kan gjennomfqres ved termisk cyklisering eller ved anvendelse av et cyklisasjonsmiddel som polyfosfofsyre og lignende. Fortrinnsvis utfores reaksjonen ved en temperatur i området fra -20° til 120°C. Reaksjonen kan hensiktsmessig utfores med eller uten et losningsmiddel. Eksempler på egnede losningsmidler er eddiksyre og lignende.
Eksempler på mellomprodukter med formel IV er: 3-(4-klor-fenyltio)-4-oksocykloheksaneddiksyre og etylester derav;
3-( 4-brom—f enyltio)-4--oksocykloheksaneddiksyre og metyl-ester derav; og lignende.
Forbindelsene med formel IV kan fremstilles ved å. alkylere en forbindelse med formelen hvor R og R^er som forut beskrevet, med den tilsvarende halogénketocykloalkan-forbindelsen med formelen
o hvor Hal er halogen og R^er som forut beskrevet,
for å gi en forbindelse med formel IV.
Reaksjonen utfores hensiktsmessig i et ikke-polart losningsmiddel, f.eks. et hydrokarbon som benzen, toluen og lignende, eller et polart losningsmiddel som dimetylsulfoksyd, dimetylformamid, heksametylfosfortriamid, en alkanol som etanol og.
lignende. Reaksjonstamperaturen er ikke kritisk. Fortrinnsvis
-utfores reaksjonen ved en temperatur i området fra romtemperatur til reaksjonsblandingens tilbakeiopstemperatur. Molar-forholdet mellom reaktantene er ikke kritisk. Fortrinnsvis omsettes de i et.1:1 molart forhold. Utgangsmaterialene med formel VI kan fremstilles ved.å halo-
genere en forbindelse med formelen
hvor R2er som forut beskrevet;
for å giforbindelsen med formelen VI.
Forbindelsene med formel VII er kjente forbindelser eller kan fremstilles på analog måte med kjente forbindelser.
Halogener ingen utfores ved å anvende kjente fremgangsmåter-, for eksempel å anvende et halogen som brom i eter, ved en temperatur på -10°C. Eksempler på.slike forbindelser er: . 3-brom-4-ketocykloheksaneddiksyre;
3- brom-4-ketocykloheksaneddiksyre-etylester; og lignende.
Utgangsmaterialene med formelen V er kjente forbindelser
eller kan fremstilles på analog måte med kjente forbindelser. Eksempler på slike forbindelser er: 4- klortiofenol•
5- klortiofenol; og 4-nitrotiofenol.
Utgangsmaterialene med formel III kan erholdes fra den tilsvarende karboksylsyre. Syren overfores i syrehalogenidet, spesielt kloridet, og omsettes med diazometan for å gi diazoketonet.
Forbindelsene med formel I danner, når B er hydroksy eller karboksy, ifolge fremgangsmåteaspektet p) salter med farmasoytisk fordragelige baser. Eksempler på slike baser er alkalimetall-hydroksyder som natriumhydroksyd, kaliumhydroksyd og lignende; jordalkali-hydroksyder som kalsiumhydroksyd, bariumhydroksyd og lignende; natriumalkoksyder som natrium-etanolat, kaliumetanolat og lignende;- organiske baser som piperidin, dietanolamin, N-metylglukamin og lignende.
Innbefattet er også aluminiumsaltene av forbindelsene med formel I som ovenfor nevnt.
Forbindelsene med formel I'når R eller R^er amino, mono-lavere alkylamino, di-lavere alkylamino og/eller når B eller A er amino-lavere alkoksy, mono-lavere alkylamino-lavere alkoksy eller di-lavere alkylamino-lavere alkoksy danner ifolge
fremgangsmåteaspekt q) addisjonssalter med farmasoytisk fordragelige organiske eller uorganiske syrer som hydrohalogen-ider, f.eks. hydroklorid,. hydrobromid, hydrojodid,.andre mineralsyresalter som sulfat, nitrat, fosfat og lignende, alkyl- og mono-arylsulfonater som etansulfonat, toluensulfo-nat, benzensulfonat eller lignende, andre organiske syresalter som acetat, tartrat, maleat, citrat, benzoat, salicylat, ascorbat og lignende.
Forbindelsene med formel I omfattende saltene av slike forbindelser med formel i som danner salter med farmasoytisk fordragelige baser og syrer besitter anti-inflammatorisk, analgetisk og anti-rheumatisk aktivitet, og er derfor anvendelige som anti-ihflammatoriske, analgetiske og anti-rheumatiske
midler. Forbindelsene med formel I viser også en bemerkelses-verdig lav hyppighet av ulcerogen aktivitet som gjor dem
meget anvendelige som ånti-inflammatoriske, analgetiske og anti-rheumatiske- midler. Deres farmakologisk nyttige aktivit-teter demonstreres på varmblodige dyr ved å anvende standard metoder.
For eksempel demonstreres den anti-inflammatoriske aktivitet
i Albino-rotter av Hart-stammen som veier 125-155 g. Forsøks-dyrene får 10 ml opplosning"*" som inneholder f orsoksf orbindelsen pr. kg kroppsvekt. Dyrene behandles daglig i 5 påfblgendé dager. Tre timer etter fb-rste behandling injiseres 0.05 ml av en 0.5% suspensjon varme avlivede torkede Mycobacterium butyricum i U.S.P. olivenolje som er dampsterilisert i 30 minutter, i hoyre bakfot hos hver rotte. • Potevolumet måles umiddelbart etter injeksjonen av hjelpestoffet og igjen 96 timer.senere. Forskjellen registreres som odemets volum.
Potevolumet måles ved neddykning av potene i en kvikksolv-kolonne til et merke noyaktag på sideknokens hoyde. Prosent
Hilgar, A.G. and Hummel, D.J. : Endocrine Biossay Data. No. 1, p. 15, August 1964 (Cancer Chemotherapy National Service Center, N.I.H.) inhibering beregnes ved å dividere en gjennomsnittlig kontroll-bdema minus gjennomsnittlig behandlet 6dema med gjennomsnittlig
.kontroll-odema ganger 100. Prosent inhibering plottes mot dose på semi-logaritmisk papir og på den nodvendige dosen for å gi en 30% reduksjon av bdem beregnes derfra og uttrykkes som ED30'
Når 8-klor-dibenzotiofen-3-eddiksyre, som har demonstrert en. LD(-q på f .eks. 7.75 mg p.o. hos mas, benyttes som forsbks-substans ved en'dosering på 0.03 g p.o., observeres en anti-inflammatorisk aktivitet (ED^q = 1.8 mg/kg/dag).
Den analgetiske aktiviteten for forbindelsene ifolge oppfinnelsen demonstreres f.eks. ved å benytte metoden som er en modifikasjon av den som er beskrevet av Eddy (1950), Wolfe and MacDonald (1944) og Eddy and Leimbach (1952). Metoden bestem-mer reaksjonstiden hos mus som er sluppet på en varm plate som holdes på 55 .+ 0„5°C. Seks grupper hanmus ( 5 mus/gruppe) som veier mellom 20 og 30 g anvendes. Initialreaksjonstiden til disse musene bestemmes en gang, og gjennomsnittet tas av reaksjonstiden til hver gruppe. Musene blir så administrert opplbsningen og/eller forbindelsen som skal testes ad oral, intraperitoneal eller subcutan veg. Den gjennomsnittelige reaksjonstiden til hver gruppe bestemmes igjen ved 30, 60 og 90 minutter etter administrering av forbindelsen og sammen-lignes med kontroller. Reaksjonstiden registreres som prosent forandring fra kontrollen. Gjennomsnitt tas av alle grupper for og etter behandling. Et kombinert reaksjons-tidsgjennom-snitt (registrert som prosent endring av reaksjonstiden i forhold til kontroller) for alle tre perioder plottes mot doseringen på grafisk papir og en kurve trekkes. ED5q avleses. fra denne kurven".
Når 8-klor-dibenzotiofen-3-eddiksyre, som har demonstrert en LD5opå f.eks. 775 mg p.o. hos mus, benyttes som forsbkssub-stans, observeres analgetisk aktivitet ved en ED,-0på 120 mg/kg etter oral administrering.
Forbindelsene med formel I, deres enantiomere og salter derav
som heri beskrevet, har virkninger som kvalitativt ligner sådanne til fenylbutazon og indometacin, som er kjent for sin terapeutiske anvendelse og egenskaper. Således demonstrerer sluttproduktene ifolge denne oppfinnelsen et aktivitets-
mbnster som kjennetegner anti-inflammatoriske midler med
kjent virkning og sikkerhet.
Forbindelsene med formel I, deres enantiomere og salter derav
som heri beskrevet, kan inntas, i standard-farmasbytiske doserings-former, f.eks. er de anvendelige for oral eller parenteral applikasjon méd vanlige farmasbytiske hjelpematerialer, f.eks. organiske eller uorganiske inerte bærematerialer som vann, gelatin, melkesukker, stivelse, magnesiumstearat, talkum, vegetabilske oljer, polyalkylenglykol, gummier og lignende. De farmasbytiske preparatene kan anvendes i en fast form, f.eks.
som tabletter, pastiller, suppositorier, kapsler eller i flytende form, f.eks. som lbsninger, suspensjoner eller emul^sjoner. Farmasbytiske hjelpematerialer kan tilsettes og omfatter preservativer, stabilisatorer, fukte- eller emulgerings-midler, salter for å endre det osmotiske trykket eller virke som puffere. De farmasbytiske preparatene kan også inneholde andre terapeutisk aktive substanser.
Da forbindelsene ifolge oppfinnelsen når X og Y i formel I er forskjellige har et asymmetrisk karbonatom, oppnås de ordinært som racemiske blandinger. Opplbsningen av slike racemater i optisk aktive isomere kan utfores ifolge fremgangsmåteaspekt
r) ved kjente metoder. Noen racemiske blandinger kan felles som eutetica og kan deretter separeres. Kjemisk opplbsning ér imidlertid foretrukket.. Ved denne metoden dannes diastereo-meré fra den racemiske blandingen med et optisk aktivt opp-lbsningsmiddel, f.eks. en optisk aktiv base som d-a-metyl-benzylamin,. som kan omsettes med karboksylgruppen. De dannede diastereomere separeres ved selektiv krystallisasjon og overfores til den tilsvarende optiske isomere. Således dekker oppfinnelsen racematene av.forbindelsene med formel I såvel som deres optisk aktive isomere.
De folgende eksempler belyser oppfinnelsen videre. Alle temperaturer er i Centigradér, såfremt intet annet er angitt. . EKSEMPEL 1.
Fremstilling av 8-klor- a- metyldibenzotiofen- 3- eddiksyre
En losning av 2.6 g 8-klordibenzotiofen-3-eddiksyre-etylester i 20 ml eter og 10 ml tetrahydrofuran ble satt dråpevis til en 500 ml trehalset kolbe som inneholdt 100 ml flytende ammoniakk og 0.009 mol natriumamid (fremstilt av 0.2 g natrium),. Lbsningen ble rbrt i 1 time og deretter ble en losning av
1.3 g metyljodid'i 20 ml eter tilsatt dråpevis. Etter lbsningen var rbrt 1 time, ble 0.5 g ammoniumklorid tilsatt og ammoniak-> ken fikk fordampe. Resten ble så surgjort med fortynnet saltsyre, og ol j en ekstrahert med eter. Eteren ble fjernet og
resten stbrknet langsomt. Det faste stoffet ble krystallisert fra pentan og ga 1.5 -g 8-klor-a-metyldibenzotiofen-3-eddiksyre-etylester, smp. 7 3-75°.
1.3 g 3-klor-a-metyldibenzotiofen-3-eddiksyre-etylester ble satt til 100 ml absolutt etanol som inneholdt 0.6 g kalium-, hydroksyd. Lbsningen ble tilbakelbpskokt i 3 timer. Løsnings-middelet ble så fjernet i vakuum og resten opplost i 30 ml vann. Lbsningen ble surgjort med fortynnet saltsyre og oljen ekstrahert med eter. Eteren ble fjernet og resten, som ble krystallisert fra etylacetat, ga 0.9 g 8-klor-a-metyldibenzotiofen-3-eddiksyre, smp. 190-192°.
EKSEMPEL 2
Fremstilling av 8- klor- a. a- dimetyldibenzotiofen- 3- eddiksyre
En losning av 5.1 g 8-klor-a-metyldibenzotiofen-3-eddiksyre-etylester i 40 ml tetrahydrofuran ble satt dråpevis til en 500 ml trehalset kolbe som inneholdt 400 ml flytende ammoniakk og 0.017 mol natriumamid (fremstilt fra 0.39 g natrium).. Lbsningen ble rbrt i 1 time og deretter ble en losning av
2.3 g metyljodid i 50 ml eter tilsatt dråpevis. Etter tilsetningen ble lbsningen rbrt i 3 timer. 1.1 g ammoniumklorid ble så tilsatt og ammoniakken fikk fordampe. Resten ble surgjort med fortynnet saltsyre og oljen ekstrahert med eter.
Eteren ble fjernet og resten, som ble krystallisert fra pentan, ga 1.8 g 8-klo or-a,a-dimetyldibenzotiofen-3-eddiksyre-' etylester, smp. 57-61 ...
1.8 g 8-klor-a,adimetyldibenzotiofen-3-eddiksyre-etylester ble satt.til en losning av 0.4 g kaliumhydroksyd i 100 ml etanol. Etter at lbsningen var blitt tilbakelbpskokt i 3
timer ble løsningsmiddelet fjernet i vakuum. Resten ble opplost i 75 ml vann og lbsningen surgjort med fortynnet saltsyre. Den rå syren ble ekstrahert med etylacetat. Lbsningsmiddelet ble fjernet i vakuum og resten, som ble krystallisert? fra acetonitril, ga 0.58 g 8-klor-a,a-dimetyldibenzotiofen-3-eddiksyre, smp. 198-200°.
EKSEMPEL 3
Fremstilling av 8-kl or- a- butyldibenzotiofen- 3- eddiksyre
En losning av 3.8 g 8-klordibenzotiofen-3 -eddiksyre-etylester
. i 40 ml tetrahydrofuran ble satt dråpevis til en 500 ml trehalset kolbe som inneholdt 200 ml flytende ammoniakk og 0.014 mol natriumamid (fremstilt fra 0.32 g natrium). Lbsningen ble rbrt i 1 time og en losning av 1.8 g butylbromid i 50 ml eter ble tilsatt dråpevis. Lbsningen ble rbrt i 1 time, 0.9 g ammoniumklorid ble tilsatt og ammoniakken fikk fordampe. Resten ble surgjort med fortynnet saltsyre og oljen ekstrahert med eter. Eteren ble fjernet ved destillasjon og den tilbakeblivende rest (3.9 g) var rå 8-klor-a-buty1-dibenzotiofen-3-eddiksyre-etylester.
3.9 g rå 8-klor-a-butyldibenzotiofen-3-eddiksyre-etylester ble satt til en oppløsning av 0.9 g kaliumhydroksyd i 100 ml alkohol. Lbsningen ble tilbakelbpskokt i 3 timer og lbsningsmiddelet ble så fjernet i vakuum. Resten ble tilsatt vann og de uopplbselige biprodukter ekstrahert med eter og eteren kassert. Den klare vandige lbsningen ble surgjort med. fortynnet saltsyre og det onskede produkt ekstrahert med etylacetat. Lbsningsmiddelet ble fjernet i vakuum og resten ga, etter krystallisasjon fra acetonitril, 1 g 8-klor-a-buty1-
dibenzotiofen-3-eddiksyre, smp. 156-159 .
i
EKSEMPEL 4
Fremstilling av 3- brom- 4- oksocykloheksanedd iksyre- etylester
74.0 g 4-oksocykloheksaneddiksyre-etylester og 1200 ml vannfri eter ble anbragt i en 3 1 trehalset kolbe, forsynt med termometer, nitrogen-innlbp, drapetrakt, kondensator og omrbrer. Lbsningen ble kjblt til -10° ved hjelp av et tbrris-aceton-bad og 64,0 g brom ble tilsatt dråpevis i lbpet av en periode på 30-40 minutter. Den resulterende fargelbse lbsningen ble vasket tre ganger med 100 ml vann, så to ganger med 125 ml kald mettet natriumbikarbonat-opplbsning fulgt av 100 ml vann. De kombinerte vandige lbsninger ble ekstrahert to ganger med 150 ml eter. De kombinerte eterekstrakter ble tbrket over vannfritt magnesiumsulfat, og eteren ble fjernet ved destillasjon fra et dampbad ved atmosfærisk trykk og ga en rest av rå 3-brom-4-oksocykloheksaneddiksyre-etylester som veide 105 g.
EKSEMPEL 5
Fremstilling av 3-( 4- klorfenyltio)- 4- oksocykloheksaneddiksyre-ety lester
58 g 4-klortiofenol og en losning av 26.5 g 85% kaliumhydroksyd i 1500 ml etanol ble anbragt i en 3 1 trehalset kolbe forsynt med en kondensator, nitrogen-innlbp, dråpétrakt og omrbrer. Opplbsningen ble bragt til tilbakeiopstemperatur og en losning av. 105 g rå 3-brom-4-oksocykloheksaneddiksyre-etylester i 500 ml etanol ble tilsatt over en periode på .1 time til tilbakelbps-lbshingen. Etter tilsetningen ble lbsningen rbrt ved tilbakelbpstemperatur i 1 time, kjblt til romtemperatur og filtrert for å fjerne kaliumbromid. Etter fjerning av etanolen i vakuum (dampbad, roterende fordamper)
ble 300 ml vann satt til resten, produktet ble ekstrahert tre ganger med 200 ml eter og eterekstraktet tbrket over vannfritt
magnesiumsulfat. Etter fjerning av eter fra et dampbad ved atmosfærisk trykk ble resten, som veide 128 g, destillert i vakuum. En forste fraksjon som veide 28.7 g ble samlet opp ved 100-190° (1 mm) mens 7 6.4 g av en hovedfraksjon ble.oppsamlet ved 190-222° ( 1 mm). En kromatografisk bestemmelse av hovedfraksjonen viste at 3~(4-klorfenyltio)-4-oksocykloheksaneddiksyre-etylester var tilstede.
EKSEMPEL 6
F remstilling av 8- klor- l. 2, 3, 4- tetrahydrodibenzotiofen- 3-<!>eddiksyre- etylester
En 2 1 trehalset kolbe, forsynt med en omrbrer og kondensator, som inneholdt 1000 g polyfosforsyré ble tilsatt.76,4 g av den ovenfor destillerte 3-(4-klorfenyltio)-4-oksocykloheksaneddiksyre-ety lester (kp. 190-222/1 mm). Blandingen ble oppvarmet på dampbad i 90 minutter og deretter helt i en blanding av 1 kg is og 1 liter vann. Blandingen ble rbrt inntil det morke oljeaktige utseendet forsvant og en lys gul farge kom til syne. Produktet ble ekstrahert 2 ganger med 500 ml eter. Eterekstraktet ble vasket to ganger med 100 ml vann, deretter med 100 ml mettet natriumbikarbonat-opplbsning, tbrket over vannfritt kaliumkarbonat og destillert ved atmosfærisk trykk fra et dampbad for å fjerne eteren og ga 57.1 av resten. Et gass^kromatogram av denne rå resten viste at 8-klor-l,2,3,4~ tetrahydrodibenzotiofen^3-eddiksyre-etylester og bis-(4-klorfenyl)-disulfid var tilstede.
For å fjerne bi-produktet bis(4-klorfenyl)disulfidet ble
30.9 g av den ovennevnte rå blandig satt til en .1 liters trehalset kolbe forsynt med en kondensator og et innlbp for nitrogen. En opplosning av 4.8 g natriumhydroksyd i 250 ml etanol ble tilsatt og den resulterende losning ble tilbakelbpskokt i 1 time under nitrogen. Etanolen ble. fjernet i vakuum (dampbad, roterende fordamper) og 200 rnl vann ble tilsatt. Lbsningen ble surgjort med fortynnet saltsyre. Etterat den utfelte 8-klor-l,2,3,4-tetrahydrodibenzotiofen-eddiksyre var bunnfelt ble væsken som flot ovenpå helt av. Den våte halv-
faste syren ble tilsatt 100 ml eter og blandingen sentrifugert. Den uoppløselige 3-klor-l,2,3,4-tetrahydrodibenzotiofen-eddiksyren ble filtrert fra, vasket med 50 ml eter og tbrket i en vakuumovn natten over ved 50°. Utbyttet av 8-klor-1,2,3,4-tetrahydrodibenzotiofen-eddiksyre var 26 g, smp. 195-202°. Gjenforestring ble utfort ved å tilsette 25.4 g av den ovenfor angitte syre til 400 ml etanol mettet ved romtemperatur med hydrogenklorid. Etterat lbsningen var blitt tilbakelbpskokt i 6 timer, ble etanolen fjernet i vakuum (dampbad, roterende fordamper) og 300 ml benzen ble satt til resten. Benzen-lbsningen ble forst ekstrahert to ganger'med r 75 ml vannbg deretter to ganger med 75 ml 6% natrium-bikarbo-nat. Benzenlbsningen ble tbrket over vannfritt kaliumkarbonat og destillert i vakuum for å fjerne benzenet. Vekten til den rå esteren var 26.6. g, smp. 55-60°. Krystallisasjon fra heksan ga 22.1 g rent 8-klor-l,2,3,4-tetrahydrodibenzotiofen-3-eddiksyre-etylester, smp. 64-66°.
EKSEMPEL 7
Fremstilling av 8- klor- dibenzotiofen- 3- eddiksyre- etylester
En 2 liters trehalset kolbe utstyrt med en kondensator, omrbrer og dråpetrakt ble tilsatt 31.2 g 2,3-diklor-5,6-dicyano-1, 4~'benzokinon og 500 ml dioksan. Oppløsningen, oppvarmet til tilbakelbp, ble hurtig tilsatt en losning av 21.2 g 8-klor-l,2,3,4-tetrahydrodibenzotiofen^3-eddiksyre-etylester i 500 ml dioksan. Lbsningen ble tilbakelbpskokt og rbrt i 18 timer, avkjblt til romtemperatur og filtrert for å fjerne det dannende hydrokinon. Løsningsmiddelet ble fjernet i vakuum (dampbad," roterende fordamper), og resten ble opplost i 300 ml metylenklorid. Lbsningen ble filtrert, hvis.nød-vendig, og fort gjennom en kolonne som inneholdt ca. 200 g aluminium (Woelm, grade I). Opplbsningens farge.var nå lys gul. Løsningsmiddelet ble fjernet (dampbad, roterende fordamper)., og det klebrige faste stoffet veide 18.6 g. Dette ble rekrystallisert fra heksan og ga 14 g 8-klor-dibenzotiofen-3-eddiksyre-etylester, smp. 88-90°.
EKSEMPEL 8
Fremstill ing av 8-kl or- dibenzotiofen- 3- eddiksyre
En ,500 ml kolbe, forsynt med kondansator og som inneholdt en losning av 1.84 g natriumhydroksyd i 150 ml'etanol ble til-
satt 14 g 8-klor-dibenzotiofen-3-eddiksyre-etylester.'Etterat lbsningen var tilbakelbpskokt i 1 time, ble løsningsmiddelet fjernet i vakuum (dampbad, roterende fordamper), resten opp-
lost i 100 ml vann og den vandige losning surgjort med fortynnet saltsyre. 8-klor-dibenzotiofen-3-eddiksyrén ble fjernet ved filtrering, vasket med vann og tbrket' ved 60 i en vakuum-ovn natten over. Utbyttet av 8-klor-dibenzotiofen-3-eddiksyre, etter krystallisasjon fra isopropanol, var 8 g,smp. 220-221°.
EKSEMPEL 9
Fremsti lling av 3-( 2- klorfenyltio)- 4- ketpcyklo heksan- eddiksyre-etylester r 28. g 2-klortiofenol og en opplbsning av 10.8 g 85% 'kaliumhydroksyd i 300 ml etanol ble anbragt i en 3 liters trehalset kolbe utstyrt med en kondensator, nitrogen-innlbp, dråpetrakt og omrbrer. Lbsningen ble bragt til tilbakeiopstemperatur og en losning av 50.6 g 3-brom-4-ketocykloheksan-eddiksyfe-etylester i 500 ml etanol ble tilsatt i lbpet av en periode på 1 time til tilbakelbps-lbsningen. Etter tilsetningen ble lbsningen rbrt ved tilbakelbp i 1 time, kjblt til romtemperatur og filtrert for å fjerne kaliumbromidet. Etter fjerning av etanolen i vakuum (dampbad, roterende fordamper), ble 300 ml vann satt til resten,' produktet ble ekstrahert tre ganger med 200 rrrl eter og eterekstraktet tbrket over vannfritt magnesiumsulfat. Etter fjerning av eter fra et dampbad ved atmosfærisk trykk, ble resten destillert i vakuum. En fbrste fraksjon ble oppsamlet ved 100-190° (1 mm), mens en hovedfraksjon ble samlet opp ved 190-222° (1 mm). Utbyttet av 3-(2-klorfenyltio)-4-ketocykloheksaneddiksyre-etylester fra hovedfraksjonen var 33.9 g kp. 205-215/0.7 mm.
EKSEMPEL 10
Fremst il linq , av 6-kl or- l, 2, 3. 4- tetrahydrodibenzot iof en- 3-eddiksyre- etylester
En 2 liters trehalset kolbe,utstyrt med en omrbrer og kondensator, som inneholdt 600 g polyfosforsyre ble tilsatt 33.9 g av det foran destillerte 3-( 2-klorf enyltio) -4-keto.cykloheksan-eddiksyré-etylester. Blandingen ble oppvarmet på dampbad i 90 minutter og deretter helt i en blanding av 1 kg is og 1 liter vann. Blandingen ble rbrt til det morke oljeaktige
utseendet forsvant1 og en lys gul farge kom til syne. Produktet ble ekstrahert to ganger med 500 ml eter. Eterekstraktet ble vasket to ganger med 100 ml vann, så med 100 ml mettet natriumbikarbonat-lbsning, tbrket over vannfritt kaliumkarbonat og
destillert ved atmosfærisk trykk fra dampbad for å fjerne eteren. Utbyttet av 6-klor-l,2,3,4-tetrahydrodibenzotiofen-3-eddiksyre-etylester utgjorde 8.5 g, kp. 195-210/0.7 mm, smp. 51-53° (pentan).
EKSEMPEL 11
Fremstilling av 6-k lor- dibenzotiofen- 3- eddiksyre- etylester
En 2.liters trehalset kolbe utstyrt med kondensator, omrbrer og dråpetrakt ble tilsatt 6 g 2,3-diklor-5,6-dicyano-l,4-benzokinon og 500 ml dioksan. Lbsningen, oppvarmet til tilbakelbpstemperatur, ble hurtig tilsatt en losning av 3.3 g . 6-klor-l,2,3,4-tetrahydrodibenzotiofen-3-eddiksyre-etylester i 50.0 ml dioksan. Lbsningen ble tilbakelbpskokt og rbrt om
i 18 timer, avkjblt til romtemperatur og filtrert for å fjerne, hydrokinonet. Lbsningsmiddelet ble fjernet i vakuum (dampbad,
roterende fordamper) og resten ble opplost i 300 ml metylenklorid. Lbsningen ble filtrert, hvis nbdvendig, og fort gjennom en kolonne som inneholdt ca. 200 g aluminiumoksyd (Woelm, grade I). Lbsningsmiddelet ble fjernet (dampbad, roterende fordamper). Det resulterende faste stoff ble omkrystallisert fra heksan og ga 1.3 g 6-klor-dibenzotiofen-3-eddiksyre-etylester, smp. 62-64° (heksan).
EKSEMPEL 12
Fr emstill ing av 6- klor- dibenzotiofen-3-eddi ksyre
En 100 ml kolbe utstyrt med kondensator og som inneholdt en losning av 0.24 g kaliumhydroksyd i 30 ml etanol ble tilsatt 1.3 g 6-klor-dibenzotiofen-3-eddiksyré-etylester. Etterat lbsningen var blitt tilbakelbpskokt i 1 time, ble lbsningsmiddelet fjernet i vakuum (dampbad., roterende fordamper), resten opplost j, 100 ml vann og den vandige losning surgjort med fortynnet saltsyre. 6-klordibenzotiofen-3-eddiksyren ble fjernet ved filtrering, vasket med vann og tbrket ved 60° i vakuumovn natten over. Utbyttet 6-klordi.benzot iofen-3--. eddiksyre utgjorde, etter krystallisasjon fra acetonitril,
0.8 g, smp. 226-228°.,
EKSEMPEL 13
Fremstilling av 3-( 4- i- butylfenyltio)- 4- ketocykloheksan-eddiksyre- etylester
31.4 g 4-^i-butyltiofenol og én losning av 10.6 g 85% kaliumhydroksyd i 300 ml etanol ble anbragt i en 3 liters trehalset kolbe utstyrt med kondensator, nitrogen-innlbp, dråpetrakt og rbrer. Lbsningen ble bragt til tilbakeiopstemperatur<p>g en losning av 49.5 g 3-brom-4-ketocykloheksan-eddiksyre-etylester i 500 ml etanol ble tilsatt i lbpet av en periode på 1 time til tilbakelbps-lbsningen. Etter tilsetningen ble lbsningen rbrt ved tilbakelbp i .1 time, kjblt til romtemperatur og filtrert f or å fjerne kåliumbromidet. Etter fjerning av etanolen
■ i vakuum (dampbad, roterende fordamper), ble 300 ml vann satt til resten, produktet ble ekstrahert tre ganger med 200 ml eter og eterekstraktet tbrket over vannfritt magnesiumsulfat.
Etter fjerning av eter fra dampbad ved atmosfærisk trykk ble resten destillert i vakuum. Et utbytte på 42.5 g 3-(4-i-butyl-fenyltio)-4-ketocykloheksan-eddiksyre-etylester ble erholdt, kp. 205-220/2.0 mm.
EKSEMPEL 14
Fremstilling av 8-i-bu ty1- 1, 2. 3, 4- tetrahydrodibenzotiofen- 3- , eddiksyre- etylester
En 2 liters trehalset kolbe utstyrt med omrbrer og kondensator som inneholdt 700 g polyfosforsyre ble tilsatt 42.5 g av den ovenfor destillerte 3-(4-i-butylfenyltio)-4-keto-cykloheksan-eddiksyre-etylester. Blandingen ble varmet opp på dampbad i 90 minutter og deretter helt i en blanding av 1 kg is og 1 liter vann. Blandingen.ble rbrt om inntil det morke oljeaktige utseendet loste seg opp og en lys gal farge kom til syne. Produktet ble ekstrahert to ganger med 500 ml eter. Eterekstraktet ble vasket to ganger med 100 ml vann, deretter med 100 ml mettet natriumbikarbonat-lbsning, tbrket over vannfritt kaliumkarbonat og destillert ved atmosfærisk, trykk fra et dampbad for å fjerne eteren. Utbyttet 8-i-butyl-1,2,3,4-tetrahydrodibenzotiofen-3-eddiksyre-etylester utgjorde 24.4 g, kp. 195-205/0.7 mm.
EKSEMPEL 15
Fremstilling av 8- i- buty ldibenz ot iof en- 3-^ eddiksyre- ety lester
En 2 liters trehalset kolbe utstyrt med kondensator, omrbrer og dråpetrakt ble tilsatt 16.6 g 2, 3-dik.lor-5 , 6-dicyano-l, 4-benzokinon og 200 ml xylen. Opplbsningen, som ble varmet opp til tilbakeiopstemperatur, ble hurtig tilsatt en losning av 10.7 g 3-i-butyl-l,2,3,4-tetrahydrodibenzotiofen-3-eddiksyre-etylester i 200 ml xylen. Lbsningen ble tilbakelbpskokt og rbrt om i 18 timer, kjblt til romtemperatur og filtrert for å fjerne hydrokinonet. Lbsningsmiddelet ble fjernet i vakuum (dampbad, roterende fordamper.) og resten ble lost opp i 300 ml metylenklorid. Lbsningen ble filtrert, hvis nbdvendig, og fort gjennom en kolonne som inneholdt ca. 200 g aluminiumoksyd (Woelm, ''grade I) . Lbsningsmiddelet ble fjernet (dampbad, roterende fordamper). Produktet ble omkrystallisert fra heksan og ga 4.7 g 8-i-butyldibenzotiofen-3-eddiksyre-etylester kp. 200-215/0.7 mm.
EKSEMPEL 16
Fremstilling av 8- i- buty1- dibenzotiofen- 3- eddiksyre/
En 500 ml kolbe, utstyrt med kondensator og som inneholdt en losning av 0.81 g kaliumhydroksyd i 125 ml etanol ble til-
satt 4.7 g 8-i-butyldibenzotiofen-3-eddiksyre-etylester. Etterat lbsningen var tilbakelbpskokt i 1 time, ble lbsningsmiddelet fjernet.i vakuum (dampbad, roterende fordamper), resten ble lost i 100 ml vann og den vandige lbsningen surgjort méd fortynnet saltsyre. Produktet ble fjernet ved filtrering, vasket<:>med vann og tbrket ved 60° i vakuumovn f natten over. Utbyttet av 8-i-buty1-dibenzo-tiofen-3-eddiksyre-utgjorde, etter krystallisasjon fra i-propanol, 1.5 g,
smp. 133-^135° (heptan) .
EKSEMPEL 17
Fremstilling av 9- klordibenzotiofen- 3- eddiksyre
(A) 3-(3-klorfenyltio)-4-oksocykloheksaneddiksyre-etylester.
I en 3 1 trehalset kolbe, utstyrt med kondensator, nitrogen-innlbp, dråpetrakt og omrbrer ble 23.8 g 3-klortiofenol og en losning av 10.8 g 85% kaliumhydroksyd i 300 ml etanol anbragt. Lbsningen ble bragt til tilbakelbpstemperatur og en losning
av 43 g 3-brom-4-oksocykloheksaneddiksyre-etylester i 250 ml etanol ble tilsatt i lbpet av 1 time. Etter.tilsetningen ble lbsningen rbrt ved tilbakelbpstemperatur i 1 time, kjblt til romtemperatur og filtrert for å fjerne kaliumbromidet. Etter fjerning av etanolen .i vakuum på dampbad, ble 150 ml vann tilsatt resten, produktet ekstrahert tre ganger med 100 ml eter og eterekstraktet ble tbrket over vannfritt magnesiumsulfat. Etter fjerning av eteren fra dampbad ved atmosfærisk trykk ble resten destillert i vakuum. Utbyttet- av 3-(3-klor-fenyltio)-4-oksocykloheksaneddiksyre-etylester utgjorde 12.2 g; kp/ 195-225°/2 mm . (B) 9-klor-l,2, 3, 4-tetrahydrodibenzotiof en-3-eddiksyre-etylester..
En 1 liters trehalset kolbe,utstyrt med omrbrer og kondensator, som inneholdt 200 g polyfosforsyre ble tilsatt 8.0 g 3-(3-, klorfenyltio)-4-oksocykloheksaneddiksyre-etylester. Blandingen ble varmet opp på dampbad i .90 minutter og så helt' i en blanding av 200 g is og 200 ml vann under omrbring som ble fortsatt inntil det morke oljeaktige utseendet forsvant og en lys gul farge kom til syre. Produktet ble ekstrahert to
.ganger med 200 ml eter. Eterekstraktet ble vasket to ganger med 50 ml vann og deretter med 50 ml mettet natriumbikarbonat-lbsning. Lbsningen ble tbrket over vannfritt kaliumkarbonat og så filtrert. Eteren ble fjernet på dampbad i en roterende fordamper ved atmosfærisk trykk, og resten ble destillert ved redusert trykk. Ved 205-220°/2 mm erholdtes et utbytte på
3.3 g 9-klor-l,2,3,4-tetrahydrodibenzotiofen-3-eddiksyre-etylester.
(C) . 9-klordibe.rizotiof en-3-eddiksyre-etylester .
En 1 liters trehalset kolbe utstyrt med kondensator, omrbrer
og dråpetrakt ble tilsatt 11 g 2,3-diklor-5,6-dicyano-1,4-benzokinon (DDQ) og 500 ml dioksan. Lbsningen som ble oppvarmet til tilbakelbpstemperatur ble hurtig tilsatt en losning av 6 g 9-klor-l,2,3,4-tetrahydrodibenzotiofen-3-eddiksyre-ety1-ester i 100 ml dioksan. Lbsningen ble tilbakelbpskokt og rbrt i 24 timer, kjblt til romtemperatur og så filtrert for å fjerne hydrokinonet. Lbsningsmiddelet ble fjernet i vakuum på dampbad, og resten ble opplost i 200 ml metylenklorid. Denne losning ble fort gjennom en kolonne som inneholdt ca.
150 g aluminiumoksyd (Woelm, grade 1). Lbsningsmiddelet ble fjernet på dampbadet og resten ble krystallisert fra alkohol. Utbyttet av 9-klordibenzotiofen-3-eddiksyre-etylester utgjorde 1.1 g, smp. 8 2-84°.
(D) 9-klordibenzotiofen-3-eddiksyre.
En 100 ml kolbe, utstyrt med kondensator og som inneholdt en
losning av 0.28 g kaliumhydroksyd i 50 ml etanol ble tilsatt 1.1 g 9-klor-dibenzotiofen-3-eddiksyre-etylester. Etterat Ibs-
ningen var tilbakelbpskokt i fire timer, ble lbsningsmiddelet fjernet i vakuum på dampbad, resten ble lost i 50 ml vann,
og den vandige lbsningen ble surgjort med fortynnet saltsyre. Produktet ble filtrert, vasket med 20 ml. vann og tbrket ved
60° i vakuumovn i 12 timer. Utbyttet av 9-klordibenzotiofen-3-eddiksyre utgjorde, etter krystallisasjon fra metanol,
0.8 g (smp. 203-206°).
EKSEMPEL 18
Fremstilling av 8- metyldibenzotiofen- 3- eddiksyre . (A) 3-(4-metylfenyltio)-4-ketocykloheksankarboksylsyre-etylester.
I en 2 liters trehalset kolbe forsynt med kondensator, nitrogeninnlbp, dråpetrakt og omrbrer ble 7 3.5 g p-toluentiol og en losning av 33 g 85% kaliumhydroksyd i 500 ml etanol anbragt. Lbsningen ble bragt til tilbakelbpstemperatur, og en losning av 146.4 g 3-brom-4-ketocykloheksankarboksylsyre etylester i 500 ml etanol ble tilsatt i lopet av 1 time.
Etter tilsetningen ble lbsningen rbrt om ved tilbakelbp
i 1 time. Etter fjerning av etanolen i vakuum på dampbad ble 300 ml vann tilsatt og produktet ble ekstrahert tre ganger med 200 ml eter. Eterlbsningen ble tbrket over vannfritt magnesiumsulfat, og lbsningsmiddelet ble så fjernet på dampbad. Resten ble krystallisert fra heptan; utbyttet var 66 g 3-(4-metylfenyltio)-4-ketocykloheksankarboksylsyre-etylester, smp. 87-89°.. (B) 8-metyl-l,2,3,4-tetrahydrodibenzotiofen-3-kårboksylsyre-ety lester.
En 500 ml trehalset kolbe utstyrt med omrbrer og kondensator som inneholdt 130 g polyfosforsyre ble tilsatt 13 g 3-(4-metylfenyltio)-4-ketocykloheksankarboksylsyre-etylester. Blandingen ble oppvarmet på dampbad i 90 minutter og deretter helt på en blanding av 200 g is og 200 ml vann. Blandingen ble rbrt til det morke oljeaktige utseendet forsvant og en lys. gul farge kom til syne. Produktet ble ekstrahert med eter og lbsningen deretter vasket med vann til den ble nbytral. Etter tbrking over vannfritt kaliumkarbonat, ble eteren destillert fra på dampbad, og resten ble krystallisert fra metanol. Utbyttet av 8-metyl-l,2,3,4-tetrahydrodibenzotiofen-3-karboksylsyre-etylester,. smp. 68-69° utgjorde 6 g.
(C) 8-metyldibenzotiofen-3-karboksylsyre-etylester.
En 500 ml trehalset kolbé forsynt med kondensator, rbrer og
dråpetrakt ble tilsatt 10 g 2,3-diklor-5,6-dicyano-l,4-benzo-kinon (DDQ) og 200 ml dioksan. Lbsningen, oppvarmet til tilbakelbpstemperatur, ble hurtig tilsatt en losning av 5.5 g -8-metyl-l,2,3,4-tetrahydrodibenzotiofen-3-karboksylsyre-etylester i 50 ml dioksan. Lbsningen ble tilbakelbpskokt og rbrt om i 20' timer, avkjblt til romtemperatur og filtrert for å fjerne hydrokinonet. Lbsningsmiddelet ble fjernet i vakuum på dampbad, og resten ble opplost i 100 ml metylenklofid.
Lbsningen ble fort gjennom én kolonne som inneholdt ca. 75 g aluminiumoksyd (Woelm, grade I). Lbsningsmiddelet ble fjernet, og resten ble krystallisert fra metanol. Utbyttet av 8-metyldibenzotiofen-3-karboksylsyre-etylester utgjorde 4.2 g,
smp. 8 3-87°.
(D) 8-metyldibenzotiofen-3-karboksylsyre.
En losning av 0.7 3 g kaliumhydroksyd i 50 ml etanol ble
tilsatt 3.5 g 8-metyldibenzotiofen-3-karboksylsyre-etylester. Lbsningen ble tilbakelbpskokt i 3 timer. Lbsningsmiddelet ble fjernet i vakuum på dampbad, og det. rå kaliumsalt ble lost i 50 ml vann. Lbsningen ble surgjort med fortynnet saltsyre og produktet ble filtrert fra og tbrket. Utbyttet av
8-metyldibenzotiofen-3-karboksylsyre utgjorde 2 g, smp. 290-291°..
(E) 3-klorkarbony 1-8-metyldibenzot iof en-.
En suspensjon av 3.5 g av det rå kaliumsalt av 8-metyldi-benzot iofen-3-karboksylsyre i 100 ml benzen ble under rbring dråpevis tilsatt en losning av 3 g oksalylklorid i 50 ml benzen. Blandingen ble filtrert og lbsningsmiddelet fjernet i vakuum på dampbad. Resten ga, etter krystallisasjon fra heksan, 2.5 g 3-klorkarbony1-8-metyldibenzotiofen, smp. 127-128°.
(F) 3-diazometylkarbony1-8-metyldibenzotiofen.
En losning av 0.81 g diazometan i 100 ml eter i et isbad
ble dråpevis tilsatt en losning•av 2.5 g 3-klorkarbony1-8-mety ldibenzotiof en i 75 ml eter. Lbsningen ble rbrt natten over og eteren ble fjernet på dampbad. Det rå produkt (2.5 g) 3-diazometylkarbonyl-8-metyldibenzotiofen, ble umiddelbart anvendt i neste trinn.
(G) 8-metyldibenzotiof en-3--eddlksyre-etylester.
En tilbakelbps-lbsning av 2.5 g rått 3-diazometylkarbpny1-8-metyl-dibenzotiofen i 50 ml alkohol ble under omrbring dråpevis tilsatt en losning av 1.0 g sblvbenzpat i 10 ml trietylamin. Lbsningen ble tilbakelbpskokt inntil nitrogenutviklingen hadde opphbrt. Lbsningen ble filtrert og lbsningsmiddelet ble fjernet i vakuum på dampbad. Resten ble krystallisert.fra petroleumseter (30-60°) og ga 1.3 g 8-metyldibenzotiof eri-3-eddiksyre-etylester, smp. 45-48°.
(H) . 8-metyldibenzotiofen-3-eddiksyre.
En losning av 0.27 g kaliumhydroksyd i 50 ml alkohol ble
tilsatt 1.3 g 8-metyldibenzotiofen-3-eddiksyre-etylester, og lbsningen ble tilbakelbpskokt i 3 timer. Lbsningsmiddelet ble fjernet i vakuum,' og resten ble lost i 50 ml vann. Lbsningen ble surgjort med fortynnet saltsyre og produktet ble frafiltrert og tbrket. Omkrystallisasjon fra acetonitril ga 0.5 g 8-metyldibenzotiof en-3-eddiksyre , smp. 185-187°.
EKSEMPEL 19
Fremstilling av dibenz otiofen- 3- eddiksyre
(A) 3-brom-4-ketocykloheksankarboksylsyre-etylester.
En 1 liters trehalset kolbe utstyrt med rbrer, kondensator og
dråpetrakt og som inneholdt en losning av 25.5 g 4-ketocyklo-
heksankarboksylsyre-etylester i 450 ml vannfri eter kjblt til -10° ble dråpevis tilsatt 24 g brom i Lbpet av 45 minutter. Den resulterende fargelbse losning ble vasket med 3 x 100 ml vann, så med 2 x 50 ml 5% natriumbikarbonat-lbsning og til slutt med 2 x 100 ml vann. Eterlbsningen ble tbrket over vannfritt magnesiumsulfat og lbsningsmiddelet ble så fjernet på dampbad. Utbyttet av rå 3-brom-4-ketocykloheksankarboksyl-syre-etylester utgjorde 37 g.
lB) 3-fenyltib-4-ketocykloheksankarboksylsyre-etylester. 16.5 g benzentiol bg en losning av 10 g kaliumhydroksyd i 400 ml alkohol ble anbragt i en 2 liters trehalset kolbe utstyrt med kondensator, nitrogéninnlbp, dråpetrakt og omrbrer. Lbsningen ble bragt til tilbakelbpstemperatur og en losning av 37 g 3-brom-.4-ketocykloheksankarboksylsyre-etylester i 200 ml alkohol ble tilsatt i lbpet av 1 time. Reaksjonsblandingen ble så rbrt og tilbakelbpskokt il time. Lbsnings
middelet ble fjernet på dampbad ved redusert trykk og 200 ml vann satt til resten. Oljen ble ekstrahert med eter og lbsningen tbrket over vannfritt kaliumkarbonat. Eteren ble
fjernet på dampbad og resten, ved vakuum-destillasjon, ga 20 g 3-f enylt io-4-ketocykloheksankarboksylsyre-etylester kp. 198-210° ved 2 mm. (C) 1, 2, 3, 4-tetrahydrodibenzot iof en-3-karboksylsyre-ety 1-.
ester...
En blanding av 10 g 3-fenyltio-4-ketocyklbheksan-karboksy1-syre-etylester og 130 g polyfosforsyre ble rbrt om på dampbad i 1.5. time. Deretter ble den helt på en blanding av 400 g is og 400 ml vann. Oljen ble ekstrahert med 2 x 100 ml eter og eterekstraktet vasket med 2 x 50 ml vann og så med 50 ml 5% natriumbikarbonat-lbsriing. Eterlbsningen ble tbrket over vannfri kaliumkarbonat, og lbsningsmiddelet. ble så fjernet på dampbad. Det rå produkt ble destillert ved redusert trykk og ga 5 g 1,2,3,4-tetrahydrodibenzotiofen-3-karboksylsyre-ety1-ester, kp. 190-195° ved 2 min.
(D) Dibenzotiofen-3-karboksylsyre-etylester.
En losning av 2.5 g 1,2,3,4-tetrahydrodibenzotiofen-3-karbok- /
sylsyre-etylester i 100 ml dioksan ble tilsatt 4.7 g 2,3-diklor-5,6-dicyano-l,4-benzokinon. Lbsningen ble rbrt og tilbakelbpskokt i 31 timer. Lbsningen ble kjblt og hyQrokinOnet frafiltrert. Dioksanet ble fjernet på dampbad under redusert trykk. Resten ble lost i 100 ml metylenklorid og lbsningen fort gjennom en kolonne som inneholdt ca. 75 g aluminiumoksyd (Woelm, grade 1).. Lbsningsmiddelet ble fjernet på dampbad og resten krystallisert fra heksan. Utbyttet av dibenzotiofen-3-karboksylsyre-etyléster, smp. 74-78 o var 1.7 g.
(E) Dibenzotiofen-3-karboksylsyre-kaliumsalt.
200 ml alkohol som.inneholdt 2.7 g kaliumhydroksyd ble tilsatt
13.2 g dibenzotiofen-3-karboksylsyre-etylester og lbsningen ble tilbakelbpskokt , rbrt i 4 timer og filtrert. Det ulbselige dibenzotiofen-3-karboksylsyre-kaliumsalt ble filtrert fra og veide, etter torking ved 80° i vakuum-ovn, 8.9 g. Dibenzotiofen-3-karboksylsyren, som kan oppnås fra det ovennevnte kaliumsalt er en kjent forbindelse [H. Gilman, A.L. Jacoby og H.A. Pacevitz, J. Org. Chem. _3, 120 ( 1938)],
(F) 3-klorkarbonyldibenzotiofen.
En suspensjon av 8.9 g dibenzotiofen-3-karboksylsyre-kaliumsalt i 200 ml benzen ble under rbring i lbpet av 30 minutter dråpevis tilsatt en losning av 6.4 g oksalylklorid i' 50 ml benzen. Blandingen ble rbrt og tilbakelbpskokt i to timer. Blandingen ble filtrert og lbsningsmiddelet ble fjernet i vakuum på dampbad. Resten, 3-klorkarbonyldibenzotiofen (7.9 g) ble umiddelbart anvendt i neste trinn.
(G) 3-diazometylkarbonyldibenzotiofen.
En losning av 2.7 g diazometan i 180 ml eter i isbad ble
under rbring tilsatt en losning av 7.9 g rått 3-klo'rkarbony 1-dibenzotiofen i 700 ml eter. Lbsningen ble rbrt i 7 timer og lbsningsmiddelet ble så fjernet på dampbad, og ga det rå 3-diazometylkarbonyldibenzotibfen (7.5 g) som umiddelbart ble anvendt i neste' trinn.
(H) Dibenzotiofen-3-eddiksyre-etylester.
En tilbakelbps-lbsning av 7.5 g rått 3-diazomety1karbonyl- '
dibenzotiofen i 100 ml alkohol ble dråpevis under rbring tilsatt en losning av 1 g sblvbenzoat i 10 ml trietylamin. Lbsningen ble.så tilbakelbpskokt i 1 time, filtrert og lbsningsmiddelet ble fjernet i vakuum. Resten ga, etter krystallisasjon fra petroleumseter (30^60°) 2.7 g dibenzotiofen-3-eddiksyre - etylester, smp. 60-62°.
(I) Dibenzotiofen-3-eddiksyre.
En losning av 0.5 6 g kaliumhydroksyd i 75 ml etanol ble tilsatt 2.7 g dibenzotiofen-3-eddiksyre-etylester. Lbsningen ble tilbakelbpskokt i 3 timer og lbsningsmiddelet så fjernet i vakuum. Resten ble lost i 50 ml vann og lbsningen ble surgjort med fortynnet saltsyre. Det faste stoff ble filtrert fra og tbrket i vakuum ved 50°. Omkrystallisasjon fra acetonitril ga 1 g dibenzotiofen~3-eddiksyre, smp. 174-176°.
EKSEMPEL 20
Fremstilling av 7- klordiben zotiofen- 3- eddiksyre
(A) Dibenzotiofen-3-karboksylsyre-etylester-5-oksyd.
8.3 g klor ble boblet inn i en losning av 23.8 g dibenzotiofen-3-karboksylsyre-etylester i . 600 ml karbontetraklorid,
kjblt til 5°. Lbsningen ble helt på is og blandingen ble ristet godt. Det faste stoff.ble filtrert fra, tbrket i vakuum ved 50° og derpå krystallisert fra acetonitril og ga 11.6 g dibenzotiofen-3-karboksylsyre-etylester-5-oksyd,
smp. 210-213°.. (B) 7-nitrodibenzotiofen-3-karboksylsyre-etylester-5-oksyd.
250 ml 90% salpetersyre ved 22-25° ble porsjonsvis tilsatt
25 g dibenzotiofen-3-karboksylsyre-etylester-5-oksyd. Lbsningen ble rbrt om i 15 minutter og så helt på is. Det faste stoff ble frafiltrert, vasket med vann til nbytral og tbrket i vakuumovn ved 50°. Det faste stoff ble krystallisert fra
1,2-dikloretan og ga 24.7 g 7-nitrodibenzotiofen-3-karboksy1-syre-etylester-5-oksyd, smp. 245-250°. (C) 7-aminodibenzotiofen-3-karboksylsyre-etylester-hydroklorid.
En blanding, av 21.9 g 7-nitrodibenzotiofen-3-karboksylsyre-etylester-5-oksyd, 250 ml eddiksyre og 1.7 g 10% palladium på kull ble rystet ved et begynnende trykk på 22.7. kg hydrogen og oppvarmet til 60°. Etter 1 time opphbrte opptaket av hydrogen. Blandingen ble fjernet fra hydrogenerings-apparatet, kjblt til romtemperatur ég filtrert. Etter fjerning av lbsnings- '' middelet i vakuum på dampbad, ble resten opplost i 300 ml etylacetat og produktet ble felt som hydrokloridet ved bobling i hydrpgenklorid. Utbyttet av 7-aminodibenzotiofen-3-karboksylsyre-etylestér-hydroklorid utgjorde 17.1 g (smp. 260-265°). En liten del smeltet, etter krystallisasjon fra metanol, ved 270-275°. (D) 7-klordibenzotiofen-3-karboksylsyre-etylester.
Nitrosylsvovelsyre fremstilt fra 19.4 g natriumnåtrit og
100 ml konsentrert svovelsyre ble ved 15° tilsatt en losning av 28.7 g 7-aminodibehzotiofen-3-karboksylsyre-etylester-hydroklorid . i 300 ml eddiksyre. Blandingen ble rbrt i 15 minutter og deretter ble 1 liter eter tilsatt for å felle ut diazoniumsulfatet. Blandingen av diazoniumsulfat og natrium-sulfat ble filtrert fra, vasket med eter og lufttbrket.
Blandingen ble så porsjonsvis ved 5° satt til en kopper-kloridlbsning fremstilt fra 9.4 g kopperklorid, 375 ml vann og 280 ml konsentrert saltsyre. Etter tilsetningen ble innholdene oppvarmet på dampbad inntil nitrogenutviklingen opphbrte. Det faste stoff ble frafiltrert, vasket med vann
og så tbrket i vakuumovn. Det faste stoff ga, etter krystallisasjon fra heksan, 18 g 7-klordibenzotiofen-3-karboksylsyre-etylester, smp. 120-12 2°.
(E) 7-klordibenzotiofen-3-karboksylsyre-kaliumsalt.
Én losning av 18.1 g 7-klordibenzotiofen-3-karboksylsyre-/
etylester i 450 ml varm etanol ble tilsatt en losning av 4.1 g kaliumhydroksyd (85%) i 100 ml alkohol. De kombinerte lbsninger ble rbrt og tilbakelbpskokt i 8 timer. Etter avkjbling til romtemperatur ble blandingen filtrert og ga
16.5 g kaliumsalt.
(F) 3-klorkarbony1-7-klordibenzotiofen.
En suspensjon av 16.5 3 g 7-klordibenzotio<f>en-3-kar.boksylsyre-
kaliumsalt i 100 ml benzen ble under rbring tilsatt en losning av 10.5 g oksalylklorid i 100 ml benzen. Blandingen ble rbrt og tilbakelbpskokt i tb timer og' så filtrert. Ved destillasjon til tbrrhet på d.ampbad i vakuum erholdtes 9 g rått 3-klorkarbony1-7-klordibenzotiofen. som en rest.
(G) 7-klordibenzotiofen-3-eddiksyre-etylester.
En losning av 5.-3 g diazometan i 250 ml eter med kjoling i ■
isbad ble dråpevis tilsatt en losning av 9 g 3-klorkarbony1-7-klordibenzot iof en i 100 ml dioksan. Lbsningen ble rbrt natten over og lbsningsmiddelet ble så fjernet ved destillasjon i vakuum. Resten ble lost i 600 ml alkohol og tilbakelbps-lbsningen ble dråpevis i lbpet av 1 time tilsatt en losning av 1 g sblvbenzoat i 100 ml trietylamin. Lbsningen ble tilbakelbpskokt i 1 time etter tilsetningen og så filtrert. Lbsningsmiddelet ble fjernet ved destillasjon i vakuum fra dampbad og resten ble krystallisert fra heksan; utbytte var .4.8 g 7-klordibenzotiofen-3-eddiksyre-etylester, smp. 68-70°.
(H) 7-klordibehzotiofen-3-eddiksyre
En losning av 1 g kaliumhydroksyd i 75 ml alkohol ble tilsatt
4.8 g 7-klordibenzotiofen-3-eddiksyre-etylester. Etter til-bakelbpskoking i 3 timer ble lbsningsmiddelet fjernet i vakuum på dampbad og 50 ml vann ble tilsatt for å lose opp resten.
Den vandige losning ble surgjort med saltsyre og produktét filtrert fra. Det faste stoffet ble krystallisert fra acetonitril og ga 1.7 g 7-klordibenzotiofen-3-eddiksyre, smp. 198-200°.
EKSEMPEL 21
Fremstilling av 7- dimetylaminodibenzotiofen- 3- eddiksyre-/etylester
( A) 7-aminodibenzotiofen-3-karboksylsyre-etylester-hydroklorid
En blanding av 24 g 7-nitrodibenzotiofén-3-karboksylsyre-etylester-5-oksyd, 200 ml eddiksyre og 2.4 g 10% palladium-kull ble hydrogenert ved 50° ved et begynnende trykk på
22.7 kg. Etter avslutningen av hydrogeneringen i 3 timer
ble blandingen filtrert og eddiksyren ble fjernet i vakuum
(dampbad, roterende fordamper). Resten ble lost i 250 ml etylacetat og hydrogenklorid ble boblet inn i lbsningen.
Det utfelte hydroklorid av 7-aminodibenzotioferi-3-karboksy1-syre-etylester veide '20 g; smp, 270-275°.
(B) 7-dimetylaminodibenzotiofen-3-karboksylsyre-etylester En blanding av 7.3 g 7-aminodibenzotiofeh-3-karboksylsyre-ety lester-hydroklor id og 5.0 g trimetylfosfat ble varmet opp ved 160° i 45 minutter. Etter avkjbling til romtemperatur ble 75 ml etylacetat tilsatt og lbsningen ble ekstrahert med
25 ral vann. Etylacetat et ble fjernet i vakuum (dampbad,., roterende fordamper), og resten ble krystallisert fra etanol. Utbyttet 7-dimetylaminodibenzot iof en-3-karbo.ksy lsyre-ety lest er utgjorde 2.8 g; smp. 160-162°. (C) 7-dimetylaminodibenzotiofen-3-karboksylsyre-kaliumsalt En losning av 0.5 g kaliumhydroksyd i 100 ml etanol ble tilsatt 2.8 g 7-dimetylaminodibenzotiofen-3-karboksylsyre-etylester. Lbsningen ble rbrt om og tilbakelbpskokt'i 3 timer og i lbpet av dette tidsrom felte kaliumsaltet ut. Saltet ble filtrert fra, vasket med eter og:lufttbrket. Utbyttet av 7-dimety laminodibenzot iof en-3-karbo.ksy lsyre-kaliumsalt . utgjorde 1.9 g. (D) 7-dimetylaminodibenzotiofen-3-karbonylklorid En suspensjon av 1.9 g 7-dimetylaminodibenzotiofen-3-karboksy1-syre-kaliumsalt i 100 ml tilbakelbpskokende benzen ble over
en periode på 20 minutter tilsatt en losning av 1.2 g ok.salylk.lorid i 25 ml benzen. Lbsningen ble så rbrt og tilbakelbpskokt i 3 timer, Den varme losning ble filtrert og filtratet ble destillert til tbrrhet i vakuum (dampbad,"roterende fordamper). Resten 7-dimetylaminodibenzotiofen-3-karbonylklorid veide 1.8 g.
(E) 7-dimetylaminodibenzotiofen-3-eddiksyre-etylester
En 250 ml trehalset kolbe utstyrt med rbfer, dråpetrakt og
koridansator ble tilsatt en losning av 0.7 g diazometan i
50 ml eter. Kolben ble avkjblt i isbad og en losning av<;>1.8 g 7-dimetylamino-dibenzotiofen-3-karbonylklorid i 50 ml vannfri eter og 5.0 ml tetrahydrof uran ble tilsatt dråpevis i lbpet av 15 minutter. Isbadet ble fjernet og lbsningen rbrt 1 2.5 time. Etter fjerning av lbsningsmiddelet ved destillasjon i vakuum på dampbad.ble resten krystallisert fra toluen. Utbyttet av 3-diazometylkarbonyl-7-dimetylaminodibenzotiofen utgjorde 0.3 g; smp. 173-175°.En tilbakelbps-lbsning av diazo-forbindelsen (0.3 g) i 50 ml alkohol ble dråpevis tilsatt i lbpet av 1 time under rbring en losning av 1 g sblvbenzoat i 10 ml trietylamin. Lbsningen ble filtrert og løsningsmidlene fjernet fra et dampbad i vakuum. Resten ble. krystallisert fra metanol og ga 50 mg 7-dimetylaminodibenzo-• tiofen-3-eddiksyre-etylester 5 smp. 115-120°.
EKSEMPEL 22
Fremstilling av 8- klordibenzotiofen- 3- acetamid
En losning av 2.76 g 8-klordibenzotiofen-3-eddiksyre i 10 ml tionylklorid ble rbrt om i 1 time og så destillert ved redusert trykk ved romtemperatur. Resten av ratt 8-klordibenzotiofen-3-acetylklorid, smp. 92-99°, ble deretter lost i 100 ml benzen, og lbsningen ble mettet med ammoniakk. Amidet ble filtrert fra, vasket med vann og krystallisert fra eddiksyre. Produktet, 8-klordibenzotiofen-3-acetamid veide 2 g og smeltet ved 237-238°.
EKSEMPEL 23,
Fremstilling av 8-klordib enzotiofen- 3- etanol '
0.45 g litiumaluminium-hydrid i 100 ml eter ble tilsatt 3.05 g 8-klordibenzotiofen-3-eddiksyre-etylester. Lbsningen ble tilbakelbpskokt i 1 time og så behandlet med 2 ml vann. Lbsningen ble filtrert og eteren fjernet fra et dampbad. Resten ble krystallisert fra acetonitril og ga 1.1 g 8-klor-dibenzot iof en-3-etanol , smp. 98-100°.
EKSEMPEL 24
Fremstilling av 8- klordibenzotiofen- 3-e ddiksyre, 2- dimetyl-aminoetyl- ester-hydroklorid
En blanding av 2.76 g 8-klordibenzotiofen-3-eddiksyre,
3.04 g kaliumkarbonat, 1.7 3 g dimetylaminoetylklorid-hydroklorid og 250 ml dimetylformamid ble rbrt og oppvarmet ved 120° i 4 timer. Lbsningsmiddelet ble fjernet i vakuum på dampbad og 75 ml vann satt til resten. Oljen ble ekstrahert med etylacetat og det rå produkt ble utfelt som hydrokloridet , ved tilsetning av hydrogenklorid. Etter krystallisasjon fra aceton erholdtes 1.5 g 8-klordibenzotiofen-3-eddiksyre-2-. dimetylaminoetylester-hydroklorid, smp. 179-181 o.
EKSEMPEL 25
Tablet t- formulering
Fremgangsmåte:
1. 25 deler 8-klor-dibenzotiofen-3-eddiksyre og 24 delér maisstivelse blandes sammen og fores gjennom en No. 00 sikt i
modell "J" Fitzmill med hamre forover.
2. Denne for-blanding blandes med 175 deler dikalsium-fosfat og en halvpart av en del av magnesiumstearatet og fores gjennom en No. IA sikt i Modell "J" Fitzmill med kniver forover og opphakkes. 3.. Bitene fores gjennom en No. 2A plate i en modell "D" Fitzmill ved langsom hastighet med kniver forover og den andre halvpart av en del mågnesiumstearat tilsettes.
i 4. Blandingen blandes og komprimeres til tabletter som veier 2 25 mg.
EKSEMPEL 26
Kapsel- formulering
Fremgangsmåte:
1. 50 deler 8-klor-dibenzotiofen-3-eddiksyre blandes med
125 deler laktose og 30 deler maisstivelse i en egnet' blande-anordning.
.2.. Blandingen blandes ytterligere ved å fore den gjennom
en Fitzpatrick Comminuting Machine med en No. IA sikt med kniver forover. 3.. Det sammenblandede pulver fores tilbake til blandings-anordningen, 5 deler talkum tilsettes og det blandes omhyggelig. 4. Blandingen fylles i No. 4 gelatinkapsler med hardt skall
. i en Parke Davis kapselmaskin. 7
EKSEMPEL 27
Tablettformulering
Fremgangsmåte:
1. 100 deler 8-klor-dibehzotiofen-3-eddiksyre, 202 deler laktose, 80 deler maisstivelse og 20 deler Amijei B011 blandes i en egnet blandingsanordning. 2. Blandingen granuleres til en tung pasta med vann og den •fuktige massen fores gjennom en No. 12 sikt. Den tbrkes så natten over ved 43°C. 3. De tbrkede granylene fores gjennom en No. 16 sikt og overfores til en egnet blande-anocdning. Kalsiumstearatet
tilsettes og det blandes inntil jevnhet. 4. Blandingen komprimeres til en tablettvekt på 410 mg ved bruk av tablett-stanser med en diameter på tilnærmelsesvis 3/8". (Tabletter kan være enten flate eller bikonvekse og kan være delemerket hvis bnsket).
En forhydrolysert mat-kvalitet for maisstivelse. Enhver på denne måte forhydrolysert maisstivelse kan anvendes.
EKSEMPEL 28
/ Suppositori e- formulering
Fremgangsmåte: 1. 123 deler hydrogenert kokosnbttolje og 4.5 deler carnauba voks smeltes i en glassforet beholder av egnet storreIse (rustfritt stål kan også anvendes), blandes godt og kjoles til 45°C. 2. 2.5 deler 8-klor-dibenzotiofen-3-eddiksyre, som er.blitt redusert til et fint pulver uten klumper, tilsettes og det
rbres inntil det er fullstendig og jenvt dispergert. 3. Blandingen helles i suppositorie-former for å gi suppositorier med en individuell vekt på 1.3 g. 4. Suppositoriehe avkjbles og fjernes fra formene og hver pakkes i vokset papir for å pakkés (folie kan også anvendes).
Claims (24)
1. Fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser, med den generelle formel
hvor R er hydrogen, halogen, hydroksy, cyano,
lavere alkyl, hydroksy-lavere alkyl, lavere alkoksy, acyl, benzyloksy, lavere alkyltio, trifluormety1, nitro, amino, mono-lavere alkylamino, di-lavere alkylamino, sulfamoyl, di—lavere alkylsulfamoy1 eller difluormetylsulfonyl; ..
R^ er halogen, cyano, lavere alkyl, hydroksy-lavere alkyl, lavere alkoksy, acyl, acylamidp, benzyloksy,
lavere alkyltio, trifluormety1, hydroksy, nitro, amino, mono-lavere alkylamino, di-lavere alkylamino, sulfamoyl, di-lavere alkylsulfamoy1 eller, difluormetylsulfonyl, eller R sammen' med en til-støtende Ry også er lavere alkylendioksy;
R2 er
hvor A er hydroksy, lavere
alkoksy, amino-lavere alkoksy, mono-lavere alkylamino-lavere alkoksy eller di-lavere alkylamino-lavere alkoksy, X og Y uavhengig er hydrogen eller lavere alkyl, og m er 1 til 7, eller R„ er
hvor B er hydroksy, karboksy,
lavere alkoksy, amino, hydroksyamino, mono-lavere alkylamino, di-laver^ e alkylamino, amino-lavere alkoksy, mono-lavere. alkylamino-lavere alkoksy eller di-lavere alkylamino-lavere alkoksy, Y og X uavhengig er hydrogen eller lavere alkyl; og n er 1 til 7;
når X og Y er forskjellige, av deres enantiomere; når B er hydroksy eller karboksy, av'salter derav med farmasoytisk fordragelige baser; og når R eller R^ er amino, mono-lavere alkylamino eller di-lavere alkylamino', og/eller når B eller A er amino-lavere alkoksy, mono-lavere alkylamino-lavere alkoksy eller di-lavere alkylamino-lavere alkoksy, av addisjonssalter derav med farmasoytisk fordragelige syrer, karakterisert ved at fremgangsmåten består ava) å aromatisere en forbindelse med den generelle formel
hvor R, R^ og R^ har ovenfor angitte betydninger ellerb) for fremstilling av forbindelser med formel I, hvor n er 1,' X og Y er hydrogen og B er lavere alkoksy? å behandle et diazoketon med den generelle formel
med en lavere alkanol, eller
c) for fremstillingen av forbindelser.med formel I, hvor B er hydroksy, å hydrolysere en forbindelse med.formel I, hvor B er lavere alkoksy,
d) for fremstillingen av forbindelser med formel I, hvor B er aminoalkyl, monoalkylaminoalky1 eller dialkylaminoalky1, å omsette en forbindelse med formel I, hvor B er hydroksy
i eller et salt derav, med et egnet amineringsmiddel, eller
e) for fremstillingen av forbindelser med formel I, hvor B er lavere alkoksy, å forestre en syre med formel I, hvori B er hydroksy, eller et salt derav, eller
f) for fremstillingen av forbindelser med formel I, hvor R eller R^ er dialkylamino, å alkylere en forbindelse med formel I,, hvori R eller R, er amino, eller . ,
g) for fremstillingen av forbindelser med formel I,, hvor R, eller A er hydroksy, å spalte en eter med formel I hvor R, R^ eller A er lavere alkoksy, eller
h) for fremstillingen av forbindelser med formel I, hvor A er alkoksy, aminoalkoksy, monoalkylaminoalkoksy eller dialkylaminoalkoksy, å foretre tilsvarende en alkohol med formel I, hvor A er hydroksy, eller
i) for fremstillingen av forbindelser méd formel I, hvori A er hydroksy, å redusere en ester med formel I, hvori B er alkoksy, eller
k) for fremstillingen av forbindelser med formel I, hvori-R^ er amino, å forsåpe et amid med formel I, hvor R^ er acylamido, eller
1) for fremstillingen av en forbindelse med formel I, hvori
R2 er
mens R^ er lavere alkyl og R4 er hydrogen
eller lavere alkoksy, å alkylere en forbindelse med formel I
hvor R2 er
hvorved R. er som ovenfor, eller m) for fremstillingen av en forbindelse med formel I hvori R2 er
mens Rc er en lavere alkylgruppe og og og R^ er som ovenfor definert, å alkylere en for
bindelse med formel I, "hvorR^ er
hvor R3 og R4 er f som ovenfor beskrevet, eller
n) for fremstillingen av forbindelser med formel I,
hvori R eller R^ er amino, å redusere en tilsvarende nitroforbindelse eller et 5-oksyd derav, eller
o) for fremstillingen av forbindelser med formel I, hvori R eller R^ er halogen, å overfore en aminoforbindelse i den onskede halogenerte forbindelsen, eller
p) å danne farmasoytisk fordragelige salter av forbindelser.
med formel I, hvori B er hydroksy eller karboksy, eller
q) å danne farmasoytisk fordragelige syreaddisjonssalter av forbindelser med formel I, hvori R og R^ er amino, mono-lavere alkylamino, di-lavere alkylamino og/eller B er amino-lavere alkoksy, mono-lavere alkylamino-lavere alkoksy eller di-lavere alkylamino-lavere alkoksy, eller
r) å opplbse en racemisk ?olanding av en forbindelse med formel I, hvor X og Y er forskjellige, i de optiske antipoder.
2. Fremgangsmåte ifolge krav 1, karakterisert ved at en forbindelse med den generelle formel
hvor R'^ er ahlogen, lavere alkyl eller lavere alkoksy og X og Y er som angitt i krav 1, en enantiomer derav når X og Y er forskjellige eller et salt med en farmasoytisk fordragelig base fremstilles.
i
3. Fremgangsmåte ifolge krav 1, karakterisert ved at en forbindelse med den generelle formel
hvorR '-^ er halogen, lavere alkyl eller lavere
•alkoksy og X og Y er som definert i krav i
eller en enantiomer derav når X <p> g Y er forskjellige fremstilles.
4. Fremgangsmåte ifolge krav 2 eller 3, karakterisert ved at en forbindelse med formel I <1> eller I", hvor R <1-> j- er halogen, fremstilles.
5. Fremgangsmåte ifolge krav 2 og 4, karakterisert ved at 8-klor-a-mety1-dibenzotiofen-eddiksyre fremstilles.
6. Fremgangsmåte ifolge kravene 2 og 4, karakter i s e r t v e d at (+) 8-klor-a-metyl-dibenzotiofen-3-eddiksyre fremstilles.
7. Fremgangsmåte ifolge krav 2 og 4, karakter i s e r t ved at (-). 8-klor-a-mety 1-dibenzot iof en-3-eddiksyre fremstilles.
8. Fremgangsmåte ifolge krav 2 og 4, karakterisert ved at 8-klor-dibenzotiofen-3-eddiksyre fremstilles.
9. Fremgangsmåte ifolge krav 3 og 4, karakt :e r - i s e r t ved at racemisk 2-(8-klor-3-dibenzotienyl)- propanol fremstilles.
10. Fremgangsmåte ifolge krav 3 og 4, karakterisert ved at 2-(8-klor-3-dibenzotienyl)etanol fremstilles.'
11. Fremgangsmåte ifolge krav 1, karakterisert ved at 8-klor-dibenzotiofen-3-acetamid fremstilles.
12. Fremgangsmåte for fremstilling av preparater med anti-inflammatoriske, analgetiske og anti-revmatiske egenskaper, karakterisert ved at en forbindelse med formel I angitt i krav 1 eller et farmasoytisk fordragelig salt eller syreaddisjonssalt derav, som aktiv bestanddel blandes med ikke-toksiske, inerte, terapeutisk anvendelige faste eller flytende bæremidler som er vanlig brukt i slike preparater og/eller eksipienter.
13. Midler med anti-inflammatoriske, analgetiske og anti-revmatiske egenskaper, karakterisert ved at de inneholder en forbindelse med generell formel I som angitt i krav 1 eller et farmasoytisk fordragelig salt eller syreaddisjonssalt og et bæremiddel.
14. Forbindelser med den generelle formel
karakterisert ved at
R er hydrogen, halogen, hydroksy, cyano, lavere alkyl, hydroksy-lavere alkyl, lavere alkoksy, acyl., benzyloksy, lavere alkyltio, trifluormety1, nitro, amino, mono-lavere alkylamino, di-lavere alkylamino, sulfamoyl, di-lavere alkylsulfamoy1 eller difluormety1-sulfonyl;-
R-^ er halogen, cyano, lavere alkyl, hydroksy-lavere alkyl, lavere alkoksy, acyl, acylamido,
benzyloksy, lavere alkyltio, trifluormetyl, hydroksy, nitro, amino, mono-lavere alkylamino, di-lavere alkylamino, sulfamoyl, di-lavere alkylsulfamoy1 eller difluormetylsulfonyl,
eller R sammen med en tilstbtende R^ også er lavere alkylendioksy:
R2 er
hvori A er hydroksy,
lavere alkoksy, amino-lavere alkoksy, mono-lavere alkylamino-lavere alkoksy eller di-laverealkylamino-lavere alkoksy, X og Y uavhengig er hydrogen
eller lavere alkyl, og m er 1 til 7, eller
R2 er
hvori B er hydroksy,
karboksy, lavere alkoksy, amino, hydroksyamino, mono-lavere alkylamino, di-lavere alkylamino, amino-lavere alkoksy, mono-lavere alkylamino-lavere alkoksy eller di-lavere alkylamino-lavere alkoksy, Y og X uavhengig er hydrogen eller lavere alkyl;
og n er 1 til 7; deres enantiomere, salter derav med farmasoytisk fordragelige baser eller syre-addis jonssalter med farmasoytisk fordragelige syrer av disse forbindelser, hvor R eller R^ er amino, mono-lavere alkylamino eller di-lavere alkylamino
og/eller hvor B eller A er amino-lavere alkoksy, mono-lavere alkylamino-lavere alkoksy eller di-lavere alkylamino-lavere alkoksy.
15. Forbindelser med den generelle formel
karakterisert ved at ' R'^ er halogen, lavere alkyl eller
lavere alkoksy og X og Y er som definert
i krav 14, enantiomere derav og
salter med farmasoytisk fordragelige baser.
16. Forbindelser med den generelle formel
ka,rakt er i sert ved at
R1^ er halogen, lavere alkyl eller lavere alkoksy og X og Y er som definert
i krav 14 og enantiomere derav.
17. Forbindelser med den.generelle formel I! og I", karakterisert ved at R'^ er halogen.
18. 8-klor-a-méty1-dibenzotiofen-3-eddiksyre.
19. (+) 8-klor-a-metyl-dibenzotiofen-3-eddiksyre.
20. (-) 8-klor-a-mety1-dibenzbtiofen-3-eddiksyre.
.
21. 8-klor-dibenzotiofen-3-eddiksyre.
22. 2-(8-klor-3-dibenzotienyl)-propanol.
23. 2-(8-klor-3-dibenzotienyl)etanol.
24. 8-klor-dibenzotiofen-3-acetamid.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US66994076A | 1976-03-24 | 1976-03-24 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NO771032L true NO771032L (no) | 1977-09-27 |
Family
ID=24688362
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO771032A NO771032L (no) | 1976-03-24 | 1977-03-23 | Dibenzotiofen-derivater. |
Country Status (24)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JPS52116461A (no) |
AT (1) | AT360003B (no) |
AU (1) | AU508330B2 (no) |
BE (1) | BE852778A (no) |
CA (1) | CA1104144A (no) |
CH (1) | CH628045A5 (no) |
DE (1) | DE2712045A1 (no) |
DK (1) | DK129277A (no) |
ES (1) | ES457132A1 (no) |
FI (1) | FI770930A (no) |
FR (1) | FR2345443A1 (no) |
GB (1) | GB1572358A (no) |
GR (1) | GR62464B (no) |
IE (1) | IE44727B1 (no) |
IL (1) | IL51718A (no) |
LU (1) | LU76997A1 (no) |
MC (1) | MC1133A1 (no) |
NL (1) | NL7703143A (no) |
NO (1) | NO771032L (no) |
NZ (1) | NZ183656A (no) |
PH (1) | PH13274A (no) |
PT (1) | PT66343B (no) |
SE (1) | SE436496B (no) |
ZA (1) | ZA771722B (no) |
Families Citing this family (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB8428930D0 (en) * | 1984-11-15 | 1984-12-27 | Wellcome Found | Polycyclic biocidal compounds |
GB2380192B8 (en) * | 2001-02-09 | 2005-09-14 | Sumitomo Chemical Co | Phenylacetylene compounds liquid crystal compositions polymers optically anisotropic products & optical & liquid crystal elements derived therefrom |
EP1742931B1 (de) * | 2004-04-14 | 2014-04-23 | Merck Patent GmbH | Dibenzofuran-, dibenzothiophen- und fluorenderivate als komponenten in flüssigkristallmischungen |
WO2018061409A1 (ja) * | 2016-09-27 | 2018-04-05 | 保土谷化学工業株式会社 | 増感色素、光電変換用増感色素およびそれを用いた光電変換素子ならびに色素増感太陽電池 |
-
1977
- 1977-03-11 CH CH310177A patent/CH628045A5/de not_active IP Right Cessation
- 1977-03-18 DE DE19772712045 patent/DE2712045A1/de not_active Ceased
- 1977-03-22 FR FR7708489A patent/FR2345443A1/fr active Granted
- 1977-03-22 IL IL51718A patent/IL51718A/xx unknown
- 1977-03-22 MC MC771236A patent/MC1133A1/xx unknown
- 1977-03-22 ZA ZA00771722A patent/ZA771722B/xx unknown
- 1977-03-22 NZ NZ183656A patent/NZ183656A/xx unknown
- 1977-03-22 LU LU76997A patent/LU76997A1/xx unknown
- 1977-03-23 AT AT203577A patent/AT360003B/de not_active IP Right Cessation
- 1977-03-23 GR GR53069A patent/GR62464B/el unknown
- 1977-03-23 NO NO771032A patent/NO771032L/no unknown
- 1977-03-23 CA CA274,592A patent/CA1104144A/en not_active Expired
- 1977-03-23 ES ES457132A patent/ES457132A1/es not_active Expired
- 1977-03-23 PT PT66343A patent/PT66343B/pt unknown
- 1977-03-23 PH PH19581A patent/PH13274A/en unknown
- 1977-03-23 BE BE176030A patent/BE852778A/xx not_active IP Right Cessation
- 1977-03-23 SE SE7703353A patent/SE436496B/xx unknown
- 1977-03-23 GB GB12224/77A patent/GB1572358A/en not_active Expired
- 1977-03-23 DK DK129277A patent/DK129277A/da not_active Application Discontinuation
- 1977-03-23 NL NL7703143A patent/NL7703143A/xx not_active Application Discontinuation
- 1977-03-23 IE IE615/77A patent/IE44727B1/en unknown
- 1977-03-23 JP JP3121977A patent/JPS52116461A/ja active Pending
- 1977-03-24 FI FI770930A patent/FI770930A/fi not_active Application Discontinuation
- 1977-03-24 AU AU23572/77A patent/AU508330B2/en not_active Expired
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
ATA203577A (de) | 1980-05-15 |
AU508330B2 (en) | 1980-03-20 |
NZ183656A (en) | 1979-01-11 |
DE2712045A1 (de) | 1977-09-29 |
DK129277A (da) | 1977-09-25 |
CH628045A5 (en) | 1982-02-15 |
ES457132A1 (es) | 1978-08-16 |
NL7703143A (nl) | 1977-09-27 |
AU2357277A (en) | 1978-09-28 |
IE44727L (en) | 1977-09-24 |
FI770930A (no) | 1977-09-25 |
MC1133A1 (fr) | 1977-11-18 |
PT66343A (en) | 1977-04-01 |
AT360003B (de) | 1980-12-10 |
IL51718A0 (en) | 1977-05-31 |
CA1104144A (en) | 1981-06-30 |
IL51718A (en) | 1980-11-30 |
JPS52116461A (en) | 1977-09-29 |
ZA771722B (en) | 1978-02-22 |
PH13274A (en) | 1980-02-27 |
PT66343B (en) | 1979-01-18 |
GB1572358A (en) | 1980-07-30 |
BE852778A (fr) | 1977-09-23 |
SE7703353L (sv) | 1977-11-07 |
FR2345443B1 (no) | 1979-03-09 |
SE436496B (sv) | 1984-12-17 |
LU76997A1 (no) | 1978-06-01 |
GR62464B (en) | 1979-04-13 |
IE44727B1 (en) | 1982-03-10 |
FR2345443A1 (fr) | 1977-10-21 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US3896145A (en) | Carbazoles | |
US4554284A (en) | 7-(2-Aminoethyl)-1,3-benzthia- or oxa-zol-2(3H)-ones | |
US4322420A (en) | Method of using 4-anilinoquinazoline derivatives as analgesic and anti-inflammatory agents | |
NO150203B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av fysiologisk aktive 4-hydroksy-2h-1,2-benzotiazin-3-karboksamid-1,1-dioksyder | |
JPH0739346B2 (ja) | 抗ヒスタミン/抗アレルギー剤 | |
NO162414B (no) | Fleksibel beholder for transport og lagring av massegods. | |
IL42799A (en) | Carbazolic history of alcohols, sites and alkanoic acids, their preparation and pharmaceutical preparations containing signal | |
US3903095A (en) | Certain substituted-thieno{8 3,2-c{9 -pyridines | |
US4247706A (en) | Dibenzothiepin derivatives and a process for producing the same | |
NL193541C (nl) | 8 Alfa-acylaminoergolinen, werkwijzen voor de bereiding daarvan en preparaten die ze bevatten. | |
NO771032L (no) | Dibenzotiofen-derivater. | |
FI66857C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya farmaceutiskt anvaendbara 3-substituerade dibensofuranderivat | |
US4219657A (en) | Dibenzothiophenes | |
NZ222805A (en) | Triazine derivatives and pharmaceutical compositions | |
NO852663L (no) | Fremgangsmaate ved fremstilling av 3-aminocarbonylmethoxy-5-fenylpyrazol-forbindelser. | |
US4222944A (en) | Halo-3-dibenzofuran alkanonitriles | |
US4334078A (en) | Dibenzothiophenes | |
US4108894A (en) | Amidines | |
IE56998B1 (en) | Phenothiazine derivatives | |
US4289765A (en) | 4-Aminopyridines and medicaments containing the same | |
HU177901B (en) | Process for preparing 8- and/or 9-substituted 2,3,4,5-tetrahydro-1h-2-benzazepine derivatives | |
US3715395A (en) | Substituted thiobenzanilides | |
US3428677A (en) | Chemical compounds and methods of preparing same | |
US3583997A (en) | Benzothiopyrano(2,3-c)pyridines | |
US4269774A (en) | Thiazolo[5,4-d][2]benzazepines |