CH628045A5 - Process for the preparation of dibenzothiophene derivatives - Google Patents
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- C07D333/76—Dibenzothiophenes
Description
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Dibenzothiophenderivaten der Formel
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worin R Wasserstoff, Halogen, Hydroxy, Cyano, niederes Alkyl, Hydroxy niederes Alkyl, niederes Alkoxy, Acyl, Benzyloxy, niederes Alkylthio, Trifluormethyl, Nitro, Amino, mono-nieder Alkylamino, di-niederes Alkylamino, Sulfamoyl, 15 di-niederes Alkylsulfamoyl oder Difluormethylsulfonyl; R! Halogen, Cyano, niederes Alkyl, Hydroxy niederes Alkyl, niederes Alkoxy, Acyl, Acylamido, Benzyloxy, niederes Alkylthio, Trifluormethyl, Hydroxy, Nitro, Amino, mono-nie-deres-Alkylamino, di-niederes Alkylamino, Sulfamoyl, di-20 niederes Alkylsulfamoyl oder Difluormethylsulfonyl bedeutet, oder R zusammen mit einem benachbarten Rj Alkylen-dioxy bedeutet,
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R2 die Gruppe —
bedeutet, wobei A Hydroxy, niederes Alkoxy, Amino-niede-30 res Alkoxy, mono-niederes Alkylamino-niederes Alkoxy oder di-niederes Alkylamino-niederes Alkoxy bedeutet, X und Y unabhängig voneinander Wasserstoff oder niederes Alkyl bedeuten, m eine Zahl von 1-7 bedeutet,
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worin R\ Halogen, niederes Alkyl oder niederes Alkoxy bedeutet und X und Y die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben oder ein Enantiomer davon, wenn X und Y voneinander verschieden sind, herstellt.
15. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel I, worin Rx Halogen bedeutet, herstellt.
16. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man 8-Chlor-a-methyldibenzothiophen-3-essigsäure herstellt.
17. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man (+) 8-Chlor-a-methyldibenzothiophen-3-es-sigsäure herstellt.
18. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man (—) 8-Chlor-a-methyldibenzothiophen-3-es-sigsäure herstellt.
19. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man 8-ChIor-dibenzothiophen-3-essigsäure herstellt.
20. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man racemisches 2-(8-Chlor-3-dibenzothienyl)propanol herstellt.
21. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man 2-(8-Chlor-3-dibenzothienyl)äthanol herstellt.
22. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man 8-Chlor-dibenzothiophen-3-acetamid herstellt.
23. Verwendung einer Verbindung der Formel I, worin R oder Rt Amino ist, zur Herstellung einer Verbindung der Formel I, worin R oder Rt Halogen ist, dadurch gekennzeichnet, dass man die Verbindung der Formel I, worin R oder Rj Amino ist, diazotiert und das erhaltene Diazoniumsalz mit einem Kupfer(I)halogenid umsetzt.
R2 die Gruppe —
O II
—C-B bedeutet,
40 worin B Hydroxy, Carboxy, niederes Alkoxy, Amino, Hy-droxyamino, mono-niederes Alkylamino, di-niederes Alkylamino, Amino niederes-Alkoxy, mono-niederes Alkylamino-niederes Alkoxy oder di-niederes Alkylamino-niederes Alkoxy bedeutet, Y und X unabhängig voneinander Wasserstoff 45 oder niederes Alkyl bedeuten, n eine Zahl von 1-7 bedeutet, und von pharmazeutisch verwendbaren Salzen davon.
Der in dieser Beschreibung verwendete Begriff «niederes Alkyl» bedeutet gerades oder verzweigtes Alkyl mit 1-7 C-Atomen, z.B. Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Iso-50 butyl, tert.-Butyl, Neopentyl, Pentyl, Heptyl und dgl. Der Begriff «niederes Alkoxy» bedeutet eine Alkyläthergruppe in welcher die Alkylgruppe wie oben definiert ist, z.B. Methoxy, Äthoxy, Propoxy, Isopropoxy, Butoxy, Pentoxy und dgl. Der Begriff «niederes Alkylthio» bedeutet eine Alkylthioäther-55 gruppe, in der die Alkylgruppe wie oben beschrieben ist, z.B. Methylthio, Äthylthio, Propylthio, Isopropylthio, Butylthio, Pentylthio und dgl. Der Begriff «Halogen» bedeutet die vier Halogene Brom, Chlor, Fluor und Jod, wobei Brom und Chlor bevorzugt sind. Der Ausdruck «Acyl» bedeutet eine 60 «Alkanoyl» Gruppe, welche von einer aliphatischen Carbonsäure mit 1-7 C-Atomen abgeleitet ist, z.B. Formyl, Acetyl, Propionyl und dgl. und eine «Aroyl» Gruppe, welche von einer aromatischen Carbonsäure hergeleitet ist, z.B. eine Benzoylgruppe und dgl. Der Ausdruck «niederes Alkylen» 65 bedeutet eine gerade oder verzweigte Alkylengruppe mit 1-7 C-Atomen, z.B. Methylen, Äthylen, Propylen, Butylen, Methylmethylen und dgl. Der Ausdruck «niederes Alkylendioxy» bedeutet vorzugsweise Methylendioxy und dgl.
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Beispiele für mono-niederes Alkylamino sind Methylamin», Äthylamino und dgl. Beispiele für di-niederes Alkylamino sind Dimethylamino, Diäthylamino und dgl. Beispiele von Amino-niederes Alkoxy sind Aminomethoxy, Amino-äthoxy und dgl. Beispiele von mono-niederes Alkylamino-niederes Alkoxy sind Methylaminomethoxy, Äthylaminoäthoxy und dgl. Beispiele von di-niederes Alkylamino-niederes Alkoxy sind Dimethylaminomethoxy, Diäthylaminoäthoxy und dgl. Beispiele von di-niederes Alkylsulfamoyl sind Dimethyl-sulfamoyl, Diäthylsulfamoyl und dgl.
Bevorzugte Dibenzothiophene gemäss vorliegender Erfindung sind diejenigen gemäss Formeln
C COOH
und
I
R
worin R'j Halogen, niederes Alkyl oder niederes Alkoxy, vorzugsweise Halogen oder niederes Alkyl und besonders bevorzugt Halogen bedeutet, und X und Y die früher erwähnte Bedeutung haben,
deren Enantiomere, wenn X und Y voneinander verschieden sind, sowie deren Salze mit pharmazeutisch annehmbaren Basen. In diesen Formeln ist m bevorzugt 2 und n 1.
Bevorzugte Verbindungen der Formel I sind:
racemische 8-Chlor-a-methyl-dibenzothiophen-3-essigsäure; (+) 8-Chlor-a-methyl-dibenzothiophen-3-essigsäure; (—) 8-ChIor-a-methyl-dibenzothiophen-3-essigsäure; racemisches 2-(8-Chlor-3-dibenzothienyl)propanol; 2-(8-Chlor-3-dibenzothienyl)äthanol; 8-Chlor-dibenzothiophen-3-essigsäure; 8-Chlor-dibenzothiophen-3-acetamid.
Beispiele von erfindungsgemässen Verbindungen gemäss Formel I sind:
8-Chlor-dibenzothiophen-3-essigsäure-äthylester; 8-Methoxy-dibenzothiophen-3-essigsäure; 8-Nitro-dibenzothiophen-3-essigsäure; 7-Methoxy-dibenzothiophen-3-essigsäure;
7-Chlor-dibenzothiophen-3-essigsäure;
8-Methyl-dibenzothiophen-3-essigsäure;
6-Chlor-dibenzothiophen-3-essigsäure; 8,9-Dichlor-dibenzothiophen-3-essigsäure;
7-Methyl-dibenzothiophen-3-essigsäure; 7,8-Dichlor-dibenzothiophen-3-essigsäure;
8-Chlor-9-methyl-dibenzothiophen-3-essigsäure; 8-DifluormethylsulfonyI-dibenzothiophen-3-essigsäure; racemisches 2(8-Chlor-3-dibenzothienyl)propanol-methyl-
äther;
8-Chlor-7-methyl-dibenzothiophen-3-essigsäure; 8-SuIfamoyl-dibenzothiophen-3-essigsäure; 8-Benzoyl-dibenzothiophen-3-essigsäure; 8-Fluor-dibenzothiophen-3-essigsäure;
8-Trifluormethyl-dibenzothiophen-3-essigsäure; 6,7-Dichlor-dibenzothiophen-3-essigsäure;
9-Chlor-8-sulfamoyl-dibenzothiophen-3-essigsäure; 8-Methylthio-dibenzothiophen-3-essigsäure;
8-Äthyl-dibenzothiopnen-3-essigsäure; 8-Chlor-dibenzothiophen-3-essigsäure-dimethylaminoäthyl-ester;
8-Methyl-dibenzothiophen-3-essigsäure-äthylester;
8-Dimethylsulfamoyl-dibenzothiophen-3-essigsäure;
8-Iod-dibenzothiophen-3-essigsäure;
8-Chlor-N,N-dimethyl-dibenzothiophen-3-acetamid;
8-Cyano-dibenzothiophen-3-essigsäure;
8-Acetyl-dibenzothiophen-3-essigsäure;
8-ChIor-dibenzothiophen-3-essigsäure-dimethylaminoäthyl-
ester-hydrochlorid; 8-Benzyloxy-dibenzothiophen-3-essigsäure;
7.8-Methylendioxy-dibenzothiophen-3-essigsäure;
8-Hydroxy-dibenzothiophen-3-essigsäure;
7-Chlor-dibenzothiophen-3-essigsäure-äthylester;
9-Chlor-dibenzothiophen-3-essigsäure-äthylester;
8-Brom-dibenzothiophen-3-essigsäure-äthylester; 8-Acetamido-dibenzothiophen-3-essigsäure-äthylester; 8-Chlor-dibenzothiophen-3-propionsäure-äthylester; 8-Chlor-a,«-dimethyl-dibenzothiophen-3-essigsäure-äthylester; 8-Chlor-a-methyl-dibenzothiophen-3-essigsäure-dimethyl-
aminoäthylester; 8-Chlor-a-methyl-dibenzothiophen-3-acetamid; 8-Trifluormethyl-dibenzothiophen-3-essigsäure-äthylester;
6.7-Dichlor-dibenzothiophen-3-essigsäure-äthylester;
8.9-Dichlor-dibenzothiophen-3-essigsäure-äthylester; 8-Methylthio-dibenzothiophen-3-essigsäure-äthylester; 8-Fluor-dibenzothiophen-3-essigsäure-äthylester; 8-N,N-Dimethylsulfamoyl-dibenzothiophen-3-essigsäure-
-äthylester;
7.8-Dichlor-dibenzothiophen-3-essigsäure-äthylester; 8-Nitro-dizenzothiophen-3-essigsäure-äthylester; 7-Dimethylaminodibenzothiophen-3-essigsäure-äthylester und dgl.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I, sowie deren pharmazeutisch annehmbare Salze können erfindungsgemäss dadurch hergestellt werden, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel
R
worin R, Rx und R2 die erwähnte Bedeutung haben,
mit einem Dehydrierungsmittel behandelt und gewünschten-falls eine erhaltene Verbindung der Formel I in Form eines pharmazeutisch verwendbaren Salzes isoliert.
Nach obigem Verfahren wird eine Verbindung der Formel II aromatisiert. Die Aromatisierung wird unter Verwendung eines Dehydrierungsmittels, z.B. p-Chloranil, o-Chlor-anil, 2,3-Dichlor-5,6-dicyanbenzochinon (DDQ), Schwefel, Palladium, Kohle, Bleioxyd und dgl. und in Gegenwart eines Lösungsmittels, wie z.B. Xylol, Benzol, Toluol, Chinolin, Di-methylsulfoxyd (DMSO), Dioxan, Dimethylformamid (DMF) durchgeführt. Die Aromatisierung wird bei einer Temperatur im Bereich von ungefähr Raumtemperatur bis ungefähr Rückflusstemperatur des Reaktionsgemisches, vorzugsweise bei der Rückflusstemperatur des Reaktionsgemisches, durchgeführt. Die Verbindung der Formel I kann durch bekannte Methoden aus dem Reaktionsgemisch entfernt werden, z.B. durch Filtrieren, Kristallisieren, Destillieren und dgl.
Ein Ester der Formel I kann in die entsprechende Säure, d.h. in eine Verbindung der Formel I, worin B Hydroxy bedeutet, übergeführt werden. Die Verseifung des Esters erfolgt
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nach an sich bekannten Methoden, z.B. durch Reaktion mit einem Alkalimetallhydroxyd, wie Natriumhydroxyd, Kaliumhydroxyd und dgl. und bei nachfolgender Behandlung mit einer Mineralsäure, z.B. mit einer Halogenwasserstoffsäure, wie Salzsäure und dgl. Im weiteren kann ein Ester der Formel I in die entsprechende Säure übergeführt werden durch Behandeln mit einer Mineralsäure, z.B. einer Halogenwasserstoffsäure, wie Chlorwasserstoffsäure oder dgl. in Gegenwart eines organischen Lösungsmittels, wie Essigsäure, und bevorzugt bei der Rückflusstemperatur des Reaktionsgemisches.
Die Isolierung der gewünschten Verbindung der Formel I aus dem Reaktionsgemisch kann mittels bekannter Techniken durchgeführt werden, z.B. durch Filtrieren, Kristallisieren, Destillieren und dgl.
Eine Säure der Formel I, d.h. eine Verbindung der Formel I, worin B Hydroxy bedeutet, oder ein Salz davon, kann in die entsprechende Verbindung der Formel I, worin B Ami-no-niederes Alkyl, mono-niederes Alkylamino-niederes Alkyl oder di-niederes Alkylamino-niederes Alkyl bedeutet, übergeführt werden, wobei bekannte Methoden verwendet werden. Beispielsweise wird ein Salz einer Verbindung der Formel I mit einem Amino-nieder Alkylhalogenid, einem mono-nieder Alkylamino-nieder Alkylhalogenid oder einem di-nieder Al-kylamino-nieder Alkylhalogenid, z.B. mit Aminoäthylchlorid, Methylaminoäthylbromid, Diäthylaminomethylchlorid und dgl. zur Reaktion gebracht, wobei man das gewünschte Endprodukt erhält. Die Temperatur, bei der diese Reaktion durchgeführt wird, ist unkritisch. Zweckmässigerweise wird die Reaktion bei einer Temperatur im Bereich von ungefähr Raumtemperatur bis ungefähr Rückflusstemperatur des Reaktionsgemisches durchgeführt. Zweckmässigerweise wird die Reaktion in Gegenwart eines polaren Lösungsmittels, wie Dime-thylformamid, Dimethylsulfoxyd oder dgl. durchgeführt. Das Molverhältnis der Reaktanten ist nicht kritisch. Vorzugsweise werden die Reaktanten in einem molaren Verhältnis von 1:1 umgesetzt.
Eine Säure der Formel I, worin B Hydroxy bedeutet,
kann nach an sich bekannten Methoden in den entsprechenden Ester übergeführt werden. So kann man beispielsweise a) eine Säure der Formel I mit einem Alkanol, wie Methanol, Äthanol, Propanol und dgl., in Gegenwart eines Säurekatalysators bei einer Temperatur im Bereich von ungefähr Raumtemperatur bis zur Rückflusstemperatur des Reaktionsgemisches umsetzen oder b) ein Alkalimetallsalz einer Säure der Formel I, wie z.B. das Natriumsalz, in an sich bekannter Weise in einem inerten Lösungsmittel, wie Benzol, Toluol, Dimethylformamid oder dgl., bei einer Temperatur im Bereich von ungefähr Raumtemperatur bis zur Rückflusstemperatur des Reaktionsgemisches mit einem Alkylhalogenid umsetzen.
Eine Verbindung der allgemeinen Formel I, worin R oder Rj Amino bedeutet, kann nach an sich bekannter Weise in die entsprechende Verbindung, worin R oder Rj Dialkylamino bedeutet, übergeführt werden. Dies kann z.B. unter einem Wasserstoffdruck von ungefähr einer bis mehreren Atmosphären und einem Katalysator, wie Raney-Nickel, mit einem Alkylhalogenid, wie Formaldehyd, und bei einer Temperatur im Bereich von ungefähr Raumtemperatur bis ungefähr 100°, sowie in einem Lösungsmittel, z.B. einem Alkohol, wie Methanol, Äthanol oder dgl., erfolgen. Die Alkylierung kann aber auch durch Behandeln des Amins mit z.B. Trimethyl-phosphat unter herkömmlichen Bedingungen erfolgen.
Eine Verbindung der Formel I, worin R, Rj oder A Alkoxy bedeutet, kann nach an sich bekannten Methoden in die entsprechende Verbindung, worin R, Rx oder A Hydroxy bedeutet, übergeführt werden. So z.B. kann eine Verbindung der Formel I mit einer Alkoxygruppe bei einer Temperatur im Bereich von ungefähr Raumtemperatur bis ungefähr Rückflusstemperatur des Reaktionsgemisches in einem Lösungsmittel, wie einem Alkanol, z.B. Äthanol, Propanol und dgl., mit einer Mineralsäure, wie einer Halogenwasserstoffsäure wie Bromwasserstoffsäure oder dgl., behandelt werden. Die Überführung kann ebenfalls in an sich bekannter Weise auch in einem Lösungsmittel, wie Benzol, Toluol, Dimethylformamid oder dgl., unter Verwendung einer Lewis-säure, wie Aluminiumtribromid, Aluminiumtrichlorid, Bortribromid, Tintetrachlorid oder dgl, durchgeführt werden.
Ein Alkohol, d.h. eine Verbindung der Formel I, worin A Hydroxy bedeutet, kann in die entsprechende Verbindung der Formel I, worin A niederes Alkoxy, Amino-niederes Alkoxy, mono-niederes Alkylamino-niederes Alkoxy oder di-niederes Alkylamino-niederes Alkoxy oder di-niederes Alkylamino-niederes Alkoxy bedeutet, nach an sich bekannter Weise übergeführt werden. So z.B. wird ein Alkohol der Formel I, worin A Hydroxy bedeutet, mit einem Alkalimetall, wie Natrium behandelt. Die erhaltene Verbindung wird dann in an sich bekannter Weise mit einem Halogenid der Formel RX, worin X Halogen und R niederes Alkyl, Amino-nie-deres Alkyl, mono-niederes Alkylamino-niederes Alkyl oder di-niederes Alkylamino-niederes Alkyl bedeutet, behandelt.
Ein Ester der Formel I kann nach an sich bekannter Methode in einen Alkohol der Formel I übergeführt werden. Beispielsweise wird ein Ester der Formel I bei einer Temperatur im Bereich von ungefähr Raumtemperatur bis Rückflusstemperatur des Reaktionsgemisches mit einem Reagens wie Lithiumaluminiumhydrid behandelt. Anschliessend kann der entsprechende Alkohol, der gebildet wurde, nach an sich bekannten Methoden abgetrennt werden.
Eine Verbindung der Formel I, worin Rt Acylamido bedeutet, kann in an sich bekannter Weise, z.B. durch Behandeln mit einer anorganischen Säure, z.B. einer Halogenwas-serstoffsäure, wie Chlorwasserstoffsäure, in eine Verbindung der Formel I, worin Rx Amino bedeutet, übergeführt werden.
Ein Ester der Formel I kann in der a-Stellung alkyliert werden. Diese Alkylierung kann durchgeführt werden, indem der Ester in flüssigen Ammoniak, welches Natriumamid enthält, gelöst wird, worauf das Alkylierungsmittel, z.B. Methyl-jodid oder Butylbromid, zugesetzt wird, worauf a-alkylierte Produkte erhalten werden.
Ein a-alkylierter Ester der Formel I kann erneut in der a-Stellung alkyliert werden, wobei die oben erwähnte Methode verwendet wird.
Eine Verbindung der Formel I, worin R oder Rx Amino bedeutet, kann in die entsprechende Halogenverbindung übergeführt werden. Für diesen Zweck wird die Aminoverbindung zuerst in das Diazoniumsalz übergeführt, z.B. mittels Nitrosylschwefelsäure, worauf das Diazoniumsalz mit einem Kupfer(I)halogenid, z.B. Kupferchlorid in Salzsäure behandelt wird.
Die Ausgangsmaterialien der Formel II können wie in der deutschen Offenlegungsschrift 2 712 045 beschrieben hergestellt werden.
Verbindungen der Formel I, worin B Hydroxy oder Carboxy bedeutet, bilden mit pharmazeutisch annehmbaren Basen Salze. Beispiele solcher Basen sind Alkalimetallhy-droxyde, wie Natriumhydroxyd, Kaliumhydroxyd und dgl., Erdalkalihydroxyde, wie Kalziumhydroxyd, Bariumhydroxyd und dgl., Natriumalkoxyde, wie Natriumäthanolat, Kalium-äthanolat und dgl., organische Basen, wie Piperidin, Diätha-nolamin, N-Methylglucamin und dgl. Ebenfalls umfasst sind Aluminiumsalze der Verbindungen der Formel I.
Die Verbindungen der Formel I, worin R oder Rx Amino, mono-niederes Alkylamino, di-niederes Alkylamino und/oder worin B oder A Amino-niederes Alkoxy, mono-niederes Alkylamino-niederes Alkoxy oder di-niederes Alkylamino-niederes Alkoxy bedeutet, bilden mit pharmazeutisch annehms io
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baren organischen oder anorganischen Säuren Säureadditionssalze. Beispiele solcher Säureadditionssalze sind Halogenwasserstoffsäuresalze, wie Hydrochloride, Hydrobromide, Hydrojodide, Salze anderer Mineralsäuren, wie Sulfate, Nitrate, Phosphate und dgl. Alkyl- und mono-Arylsulfonate wie Äthansulfonate, Toluolsulfonate, Benzolsulfonate oder Salze mit andern organischen Säuren wie Acetate, Tratrate, Ma-leate, Citrate, Benzoate, Salizylate, Ascorbate und dgl.
Die Verbindungen der Formel I, einschliesslich deren Salze mit pharmazeutisch annehmbaren Basen oder Säuren haben anti-inflammatorische, analgetische und anti-rheumatische Aktivität und kommen demnach als Entzündungshemmer, Analgetika und Antirheumatika in Betracht. Die Verbindungen der Formel I zeigen ebenfalls einen signifikant geringen Einfluss auf die ulcerogene Aktivität, weshalb sie als Entzündungshemmer, Analgetika und Antirheumatika besonders wünschenswert sind. Ihre pharmakologisch wertvollen Wirkungen können in Warmblütern gemäss Standardmethoden nachgewiesen werden.
Die entzündungshemmende Wirkung wird z.B. an Hart Strain Albinoratten, welche 125-155 g wiegen, gezeigt. Die Versuchstiere erhalten 10 ml Vehikel1, welches die Testverbindung pro kg Körpergewicht enthält. Die Tiere werden täglich während 5 aufeinanderfolgenden Tagen behandelt. Drei Tage nach der ersten Behandlung wird eine 0,5 %ige Suspension von Hitze zerstörtem getrocknetem Mycabacte-rium butyricum in Olivenöl, welche während 30 Minuten durch Dampf sterilisiert wurde, in die rechte Hinterpfote injiziert. Das Pfotenvolumen wird unmittelbar darauf gemessen und erneut 96 Stunden später. Die Differenz wird als Volumen des Oedems registriert. Das Pfotenvolumen wird gemessen durch Eintauchen der Pfote in eine Quecksilberkolonne. Die prozentuale Oedemverhinderung wird berechnet durch Dividieren des durchschnittlichen Kontroll-oedemwerts minus dem durchschnittlichen Wert des behandelten Oedems durch den Durchschnittskontrolloedemwert mal 100. Die prozentuale Verhinderung wird auf auf semi-logarithmischem Papier aufgetragen, und es wird die Dosis, die eine 30% ige Verminderung des Oedems bewirkt abgeschätzt und als EDS0 ausgedrückt.
Wenn 8-Chlor-dibenzothiophen-3-essigsäure, welche eine LDS0 von z.B. 775 mg pro kg p.o. an der Maus zeigt, als Testsubstanz verwendet wird, so beobachtet man bei 0,03 g p.o. eine entzündungshemmende Wirkung (ED30 = 1,8 mg/ kg/Tag).
Die analgetische Wirksamkeit der Verbindungen gemäss vorliegender Erfindung kann z.B. an einem Test gezeigt werden, welcher eine Modifikation des von Eddy (1950), Wolfe und MacDonald (1944) und Eddy and Leimbach (1952) beschriebenen Tests darstellt. Die Methode bestimmt die Reaktionszeit von Mäusen, welche auf eine heisse Platte von 55 ± 0,5°C gesetzt werden. Es werden sechs Gruppen männlicher Mäuse (5 Mäuse/Gruppe) mit einem Gewicht von 20 bis 30 g verwendet. Die anfängliche Reaktionszeit dieser Mäuse wird einmal bestimmt, worauf die Reaktionszeit jeder Gruppe gemittelt wird. Die Mäuse werden dann mit dem Vehikel und/oder der zu testenden Verbindung oral, intraperitoneal oder subcutan behandelt. Die durchschnittliche Reaktionszeit jeder Gruppe wird erneut nach 30, 60 und 90 Minuten nach der Behandlung bestimmt und mit den Kontrollen verglichen. Die Reaktionszeit wird als prozentuale Abweichung von den Kontrollen aufgezeichnet. Von allen Gruppen wird vor und nach der Behandlung ein Durchschnittswert ermittelt. Ein kombinierter Reaktionszeitdurchschnitt (aufgezeich-
1 Hilgar, A. P. and Hummel, D. J.: Endocrine Biossay Data. No. 1, p. 15, August 1964 (Cancer Chemotherapy National Service Center, N. I. H.).
net als prozentuale Abweichung der Reaktionszeitschwelle von den Kontrollen) wird für alle drei Perioden graphisch festgehalten und eine Kurve wird gezeichnet. Von dieser Kurve wird die ED50 abgelesen.
Wenn 8-Chlor-dibenzothiophen-3-essigsäure, welche eine LD50 von z.B. 775 mg p.o. an der Maus zeigt, als Testsubstanz verwendet wird, so beobachtet man eine analgetische Wirkung mit einer ED50 von 120 mg/kg nach oraler Verabreichung.
Die Verbindungen der Formel I, deren Enantiomere und Salze davon zeigen qualitativ ähnliche Eigenschaften wie Phenylbutazon und Indomethazin, welche für ihre therapeutischen Eigenschaften und Verwendungsmöglichkeiten bekannt sind. Demnach zeigen die Endprodukte gemäss vorliegender Erfindung ein Wirkungsspektrum, welches verwandt ist mit demjenigen von Entzündungshemmern bekannter Wirksamkeit und Sicherheit.
Die Verbindungen der Formel I, deren Enantiomere und Salze können in pharmazeutische Standardformen einverleibt werden und sind z.B. zusammen mit den herkömmlichen pharmazeutischen Hilfsstoffen, wie z.B. organischen oder anorganischen inerten Trägermaterialien, wie Wasser, Gelatine, Lactose, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche Öle, Gummis, Polyalkylen-Glykole und dgl., wertvoll für orale oder parenterale Applikation. Die pharmazeutischen Zubereitungen können in fester Form, z.B. als Tabletten, Pillen, Suppositorien, Kapseln, oder in flüssiger Form, z.B., als Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen, verwendet werden. Die pharmazeutischen Hilfsstoffe, welche zugefügt werden können, umfassen Konservierungsmittel, Stabilisierungsmittel, Netz- oder Emulgiermittel, Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes oder als Puffer. Die pharmazeutischen Zubereitungen können ebenfalls andere therapeutisch aktive Substanzen enthalten.
Da die Verbindungen der Formel I gemäss vorliegender Erfindung, worin X und Y verschieden sind, ein asymmetrisches Kohlenstoffatom aufweisen, werden sie gewöhnlich als racemisches Gemisch erhalten. Die Auftrennung des racemi-schen Gemisches in die optisch aktiven Isomeren kann nach an sich bekannten Methoden erfolgen. Einige racemische Mischungen können als Eutektika ausgefällt und anschliessend getrennt werden. Die chemische Auftrennung ist indessen bevorzugt. Nach dieser Methode werden von den racemischen Mischungen mit optisch aktiven Trennmitteln, wie z.B. optisch aktiven Basen, wie d-a-Methylbenzylamin, welche mit der Carboxylgruppe reagieren können, Diastereomere gebildet. Die gebildeten Diastereomeren werden durch selektive Kristallisation getrennt und in die entsprechenden optischen Isomeren übergeführt. Demnach erstreckt sich die vorliegende Erfindung sowohl auf die Racemate der Verbindungen der Formel I als auch auf deren optisch aktive Isomere.
Die nachfolgenden Beispiele illustrieren die Erfindung. Alle Temperaturen sind in Grad C angegeben, es sei denn,
dass andere Angaben vorhanden sind.
Beispiel 1
In einen 500 ml Dreihalskolben, enthaltend 100 ml flüssiges Ammoniak und 0,009 Mol Natriumamid (hergestellt aus 0,2 g Natrium) wird tropfenweise eine Lösung von 2,6 g 8-Chlordibenzothiophen-3-essigsäure-äthylester in 20 ml Äther und 10 ml Tetrahydrofuran gegeben. Die Lösung wird während 1 Stunde gerührt, worauf eine Lösung von 1,3 g Methyljodid in 20 ml Äther tropfenweise zugegeben wird. Nach weiterem lstündigem Rühren werden 0,5 g Ammoniumchlorid zugegeben, worauf das Ammoniak abgedampft wird. Der Rückstand wird mit verdünnter Salzsäure angesäuert und das erhaltene Öl mit Äther extrahiert. Der Äther wird abgedampft, und der Rückstand wird langsam verfestigt. Der
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Feststoff wird aus Pentan kristallisiert und liefert 8-Chlor-a--methyldibenzothiophen-3-essigsäure-äthylester vom Schmelzpunkt 73-75°.
1,3 g 8-Chlor-a-methyldibenzothiophen-3-essigsäure--äthylester werden zu 100 ml absolutem Äthanol, enthaltend 0,6 g Kaliumhydroxyd, gegeben. Die Lösung wird während 3 Stunden auf Rückfluss erhitzt. Das Lösungsmittel wird im Vakuum abgedampft und der Rückstand wird in 30 ml Wasser gelöst. Die Lösung wird mit verdünnter Salzsäure angesäuert und das erhaltene Öl wird mit Äther extrahiert. Der Äther wird eingedampft und der Rückstand wird aus Essigester kristallisiert wobei man 8-Chlor-a-methyldibenzothio-phen-3-essigsäure vom Schmelzpunkt 190-192° erhält.
Beispiel 2
In einen 5 ml Dreihalskolben, enthaltend 400 ml flüssiges Ammoniak und 0,017 Mol Natriumamid (hergestellt aus 0,39 g Natrium), wird tropfenweise eine Lösung von 5,1 g 8-ChIor-a-methyldibenzothiophen-3-essigsäure-äthylester in 40 ml Tetrahydrofuran gegeben. Die Lösung wird während 1 Stunde gerührt, worauf tropfenweise eine Lösung von 2,3 g Methyljodid in 50 ml Äther zugegeben wird. Nach der Zugabe wird die Lösung während weiteren 3 Stunden gerührt. Darauf werden 1,1 g Ammoniumchlorid zugegeben, worauf der Ammoniak abgedampft wird. Der Rückstand wird mit verdünnter Essigsäure angesäuert und das Öl mit Äther extrahiert. Der Äther wird entfernt und der Rückstand aus Pentan kristallisiert, wobei man 8-ChIor-a,a-dimethyldibenzothio-phen-3-essigsäure-äthylester vom Schmelzpunkt 57-61° erhält.
1,8 g 8-Chlor-a,a-dimethyldibenzothiophen-3-essigsäure--äthylester werden zu einer Lösung von 0,4 g Kaliumhydroxyd in 100 ml Äthanol gegeben. Die Lösung wird während 3 Stunden auf Rückfluss erhitzt und dann im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird in 75 ml Wasser gelöst, und die Lösung wird mit verdünnter Salzsäure angesäuert. Die rohe Säure wird mit Essigester extrahiert. Das Lösungsmittel wird im Vakuum abgedampft und der Rückstand wird aus Acetonitril kristallisiert, wobei man 8-Chlor-a,a-dime-thyldibenzothiophen-3-essigsäure vom Schmelzpunkt 198 bis 200° erhält.
Beispiel 3
In einen 500 ml Dreihalskolben, enthaltend 200 ml flüssiges Ammoniak und 0,014 Mol Natriumamid (hergestellt aus 0,32 g Natrium), wird tropfenweise eine Lösung von 3,8 g 8-Chlordibenzothiophen-3-essigsäure-äthyIester in 40 ml Tetrahydrofuran gegeben. Die Lösung wird während 1 Stunde gerührt, worauf man tropfenweise eine Lösung von 1,8 g Bu-tylbromid in 50 ml Äther zugibt. Nach einer weiteren Stunde Rühren werden 0,9 g Ammoniumchlorid zugegeben, worauf das Ammoniak abgedampft wird. Der Rückstand wird mit verdünnter Essigsäure angesäuert, und das erhaltene Öl wird mit Äther extrahiert. Der Äther wird durch Destillation entfernt, wobei man als Rückstand rohes 8-Chlor-a-butyldi-benzothiophen-3-essigsäure-äthylester erhält.
Zu einer Lösung von 0,9 g Kaliumhydroxyd in 100 ml Alkohol werden 3,9 g roher 8-Chlor-a-butyldibenzothiophen--3-essigsäure-äthylester gegeben. Die Lösung wird während 3 Stunden auf Rückfluss erhitzt, worauf das Lösungsmittel im Vakuum entfernt wird. Der Rückstand wird mit Wasser versetzt und die unlöslichen Nebenprodukte werden mit Äther extrahiert, worauf der Äther verworfen wird. Die klare wäss-rige Lösung wird mit verdünnter Salzsäure angesäuert, und das gewünschte Produkt wird mit Essigester extrahiert. Nach Abdampfen des Lösungsmittels im Vakuum wird der Rückstand aus Acetonitril kristallisiert und liefert 8-Chlor-a-bu-tyldibenzothiophen-3-essigsäure vom Schmelzpunkt 156-159°.
Beispiel 4
A. Herstellung des Ausgangsmaterials a) 74 g 4-Oxocyclohexanessigsäure-äthylester u. 1200 ml wasserfreier Äther werden in einen 3 1 Dreihalskolben gegeben, welcher mit einem Thermometer, einem Stickstoffein-lass, einem Tropftrichter, einem Kühler und einem Rührer versehen ist. Die Lösung wird durch ein trockenes Eis/Ace-ton-Bad auf —10° gekühlt, worauf 64,0 g Brom tropfenweise während 30-40 Minuten zugegeben werden. Die erhaltene farblose Lösung wird dreimal mit 100 ml Wasser gewaschen, dann zweimal mit 125 ml kalter gesättigter Natriumdicarbo-natlösung und anschliessend mit 100 ml Wasser. Die vereinigten wässrigen Phasen werden zweimal mit 150 ml Äther extrahiert. Die vereinigten Ätherextrakte werden über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, worauf der Äther durch Dampfbaddestillation bei Atmosphärendruck entfernt wird. Der Rückstand liefert rohen 3-Brom-4-oxocyclohexan-essigsäure-äthylester.
b) 58 g 4-ChIorthiophenol und eine Lösung von 26,5 g 85%igem Kaliumhydroxyd in 1500 ml Äthanol werden in einen 3 1 Dreihalskolben gegeben, welcher mit einem Kühler, einem Stickstoffeinlass, einem Tropftrichter und einem Rührer versehen ist. Die Lösung wird auf Rückflusstemperatur gebracht, worauf während einer Stunde eine Lösung von
105 g rohem 3-Brom-4-oxocyclohexanessigsäure-äthylester in 500 ml Äthanol tropfenweise zugegeben wird. Nach der Zugabe wird die Lösung während 1 Stunde bei Rückfluss gerührt, auf Raumtemperatur gekühlt und zur Entfernung des Kaliumbromids filtriert. Nach der Entfernung des Äthanols im Vakuum (auf dem Dampfbad mittels Rotationsverdampfer) werden 300 ml Wasser zum Rückstand gegeben, worauf das Produkt dreimal mit 200 ml Äther extrahiert wird. Der Ätherextrakt wird über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Der Äther wird bei Atmosphärendruck mittels eines Dampfbads im Vakuum abdestilliert. Ein Vorlauf wird bei 100-190° (1 mm) gesammelt während die Hauptfraktion bei 190-222° (1 mm) gesammelt wird. Eine gaschromatogra-phische Bestimmung der Hauptfraktion zeigt, dass 3-(4--Chlorphenylthio)-4-oxocyclohexanessigsäure-äthylester vorhanden ist.
c) 76,4 g des obigen 3-(4-Chlorphenylthio)-4-oxocyclo-hexanessigsäure-äthylesters (Siedepunkt 190-222°/l mm) werden zu 1000 g Polyphosphorsäure gegeben, welche sich in einem 2 1 Dreihalskolben befindet, welcher mit Rührer und Kühler versehen ist. Das Gemisch wird während 90 Minuten auf dem Dampfbad erhitzt und dann auf eine Mischung von
1 kg Eis und 1 Liter Wasser gegossen. Das Gemisch wird gerührt bis sich der dunkle ölige Komplex zersetzt hat und eine leicht gelbliche Farbe auftritt. Das Produkt wird zweimal mit 500 ml Äther extrahiert. Der Ätherextrakt wird zweimal mit 100 ml Wasser und dann mit 100 ml gesättigter Natriumbi-carbonatlösung gewaschen, über wasserfreiem Kaliumcarbo-nat getrocknet und dann auf dem Dampfbad bei Atmosphärendruck eingedampft. Durch gaschromatographische Analyse des erhaltenen Rohproduktes kann gezeigt werden, dass 8-Chlor-l,2,3,4-tetrahydrodibenzothiophen-3-essigsäure--äthylester und bis-(4-ChIorphenyl)-disulfid vorhanden ist.
Um das oben erwähnte Nebenprodukt bis-(4-Chlorphe-nyl)-disulfid zu entfernt, werden 30,9 g des obigen Rohproduktes in einen 1 Liter Dreihalskolben gegeben, welcher mit Kühler und Stickstoffeinlass versehen ist. Nach Zugabe von 4,8 g Natriumhydroxyd in 250 ml Äthanol wird die Lösung während einer Stunde unter Stickstoff auf Rückfluss erhitzt. Nach Entfernen des Äthanols in Vakuum (mittels Rotationsverdampfer auf dem Dampfbad) werden 200 ml Wasser zugegeben. Die Lösung wird mit verdünnter Salzsäure angesäuert. Wenn das Ausfällen der 8-Chlor-l,2,3,4-tetrahydrodibenzo-
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B) Das Verfahren
In einen 2 1 Dreihalskolben, welcher mit Kühler, Rührer und Tropf trichter versehen ist, werden 31,2 g 2,3-Dichlor--5,6-dicyan-l,4-benzochinon und 500 ml Dioxan gegeben. Die Lösung wird auf Rückfluss erhitzt und rasch mit einer Lösung von 21,2 g 8-ChIor-l,2,3,4-tetrahydrodibenzothio-phen-3-essigsäure-äthylester in 500 ml Dioxan versetzt. Die Lösung wird auf Rückfluss erhitzt und während 18 Stunden gerührt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wird zur Entfernung von Hydrochinon filtriert. Das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt (mittels Rotationsverdampfer auf dem Dampfbad), worauf der Rückstand in 300 ml Methylenchlorid gelöst wird. Die Lösung wird filtriert und falls nötig durch eine Kolonne enthaltend 200 g Aluminiumoxid (Woelm, Grad 1) geleitet. Die Farbe der Lösung ist nun gelblich. Das Lösungsmittel wird auf dem Dampfbad im Rotationsverdampfer entfernt, worauf der Rückstand aus Hexan kristallisiert wird. Man erhält 8-Chlor-dibenzothio-phen-3-essigsäure-äthylester vom Schmelzpunkt 88-90°.
Beispiel 5
In einen 500 ml Kolben, welcher mit Kühler versehen ist und welcher eine Lösung von 1,84 g Natriumhydroxyd in 150 ml Äthanol enthält, werden 14 g 8-Chlor-dibenzothio-phen-3-essigsäure-äthylester gegeben. Die Lösung wird während 1 Stunde auf Rückfluss erhitzt, worauf das Lösungsmittel im Vakuum (im Rotationsverdampfer auf dem Dampfbad) abgedampft wird. Der Dückstand wird in 100 ml Wasser gelöst, worauf die wässrige Lösung mit verdünnter Salzsäure angesäuert wird. Die erhaltene 8-Chlor-dibenzothio-phen-3-essigsäure wird durch Filtration entfernt, mit Wasser gewaschen und bei 60° über Nacht im Vakuum getrocknet. Nach Kristallisation aus Isopropanol erhält man 8-Chlor-di-benzothiophen-3-essigsäure vom Schmelzpunkt 220-221°.
Beispiel 6
A) Herstellung des Ausgangsmaterials a) 28 g 2-Chlorthiophenol und eine Lösung von 10,8 g 85 %igem Kaliumhydroxyd in 300 ml Äthanol werden in einen 3 1 Dreihalskolben gegeben, welcher mit einem Kühler, einem Stickstoffeinlass, einem Tropftrichter und einem Rührer versehen ist. Die Lösung wird zur Rückflusstemperatur gebracht, worauf während einer Stunde eine Lösung von 50,6 g
3-Brom-4-ketocyclohexan-essigsäure-äthylester in 500 ml Äthanol zugegeben wird. Nach der Zugabe wird die Lösung eine weitere Stunde gerührt, dann auf Raumtemperatur gekühlt und zur Entfernung des Kaliumbromids filtriert. Nach Entfernung des Äthanols in Vakuum (auf dem Dampfbad mittels Rotationsverdampfer) werden 300 ml Wasser zum Rückstand gegeben. Das Produkt wird 3mal mit 200 ml Äther extrahiert. Der Ätherextrakt wird über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und dann auf dem Dampfbad bei Atmosphärendruck zur Entfernung des Äthers im Vakuum destilliert. Bei 100-190° (1 mm) wird ein Vorlauf gesammelt, wogegen eine Hauptfraktion bei 190-222° (1 mm) gesammelt wird. Aus der Hauptfraktion erhält man 3-(2--Chlorphenylthio)-4-ketocyclohexan-essigsäure-äthylester vom Siedepunkt 205-215°/0,7 mm.
b) 33,9 g des vorerwähnten 3-(2-Chlorphenylthio)-4-keto-cyclohexan-essigsäure-äthylesters werden in einen 21 Dreihalskolben gegeben, welcher 600 g Polyphosphorsäure enthält und welcher mit einem Rührer und einem Kühler versehen ist. Das Reaktionsgemisch wird während 90 Minuten auf dem Dampfbad erhitzt und dann auf ein Gemisch von 1 kg Eis und 1 Liter Wasser gegossen. Das Gemisch wird gerührt bis sich der schwarze ölige Komplex zersetzt hat und eine leicht gelbe Farbe zum Vorschein kommt. Das Produkt wird zweimal mit 500 ml Äther extrahiert. Der Ätherextrakt wird zweimal mit 100 ml Wasser, dann mit 100 ml gesättigter Natriumbicarbonatlösung gewaschen, über wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet und dann bei Atmosphärendruck zur Entfernung des Äthers auf dem Dampfbad destilliert. Man erhält 6-Chlor-l,2,3,4-tetrahydrodibenzothiophen-3-es-sigsäure-äthylester vom Siedepunkt 195-210°/0,7 mm. Schmelzpunkt 51-53° (nach Auskristallisieren aus Pentan).
B) Das Verfahren
In einen 2 1 Dreihalskolben, welcher mit Rührer, Kühler und Tropftrichter versehen ist, werden 6 g 2,3-Dichlor-5,6--dicyan-l,4-benzochinon und 500 ml Dioxan gegeben. Die Lösung wird auf Rückfluss erhitzt und rasch mit einer Lösung von 3,3 g 6-Chlor-l,2,3,4-tetrahydrodibenzothiophen-3--essigsäure-äthylester in 50 ml Dioxan versetzt. Die Lösung wird auf Rückfluss erhitzt und während 18 Stunden gerührt. Nach Abkühlung auf Raumtemperatur wird das Hydrochinon durch Filtrieren entfernt. Das Lösungsmittel wird im Vakuum eingedampft (im Rotationsverdampfer auf dem Dampfbad). Der Rückstand wird in 300 ml Methylenchlorid gelöst. Die Lösung wird filtriert und falls nötig durch eine Säule, welche 200 g Aluminiumoxid (Woelm, Grad 1) enthält, geleitet. Das Lösungsmittel wird auf dem Dampfbad im Rotationsverdampfer abgedampft. Der erhaltene Feststoff wird aus Hexan kristallisiert und liefert 6-Chlor-dibenzothiophen-3-essigsäure--äthylester vom Schmelzpunkt 62-64° (nach Umkristallisation aus Hexan).
Beispiel 7
In einen 100 ml Kolben, welcher mit Kühler versehen ist, und welcher eine Lösung von 0,24 g Kaliumhydroxyd in 30 ml Äthanol enthält, werden 1,3 g 6-Chlor-dibenzothio-phen-3-essigsäure-äthylester gegeben. Die Lösung wird während einer Stunde auf Rückfluss erhitzt, worauf das Lösungsmittel im Vakuum (Rotations verdampf er auf dem Dampfbad) abgedampft wird. Der Rückstand wird in 100 ml Wasser gelöst, worauf die wässrige Lösung mit verdünnter Salzsäure angesäuert wird. Die erhaltene 6-Chlordibenzothio-phen-3-essigsäure wird durch Destillation entfernt, mit Wasser gewaschen und bei 60° im Vakuum über Nacht getrocknet. Nach Kristallisation aus Acetonitril erhält man 6-Chlordi-benzothiophen-3-essigsäure vom Schmelzpunkt 226-228°.
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Beispiel 8
A) Herstellung des Ausgangsmaterials a) 31,4 g 4-i-Butylthiophenol und eine Lösung von 10,6 g 85%igem Kaliumhydroxyd in 300 ml Äthanol werden in einen 3 1 Dreihalskolben gegeben, welcher mit Kühler, Stickstoffeinlass, Tropftrichter und Rührer versehen ist. Die Lösung wird zum Rückfluss gebracht und während einer Stunde mit einer Lösung von 49,5 g 3-Brom-4-ketocycIohexan-es-sigsäure-äthylester in 500 ml Äthanol versetzt. Nach beendigter Zugabe wird die Lösung während einer Stunde bei Rückfluss gerührt, auf Raumtemperatur gekühlt und zur Entfernung des Kaliumbromids filtriert. Nach Entfernung des Äthanols im Vakuum (im Rotationsverdampfer auf dem Dampfbad) werden 300 ml Wasser zum Rückstand gegeben. Das Produkt wird 3mal mit 200 ml Äther extrahiert, worauf der Ätherextrakt über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet wird. Nach Entfernung des Äthers auf dem Dampfbad bei Atmosphärendruck wird der Rückstand im Vakuum destilliert. Man erhält 3-(4-i-Butylphenylthio)-4-ketocyclohexan--essigsäure-äthylester vom Siedepunkt 205-220°/2 mm.
b) 42,5 g des obigen 3-(4-i-Butylphenylthio)-4-ketocyclo-hexan-essigsäure-äthylesters werden in einem 21 Dreihalskolben, welcher mit Rührer und Kühler versehen ist, zu 700 g Polyphosphorsäure gegeben. Das Reaktionsgemisch wird während 90 Minuten auf dem Dampfbad erwärmt und dann auf ein Gemisch von 1 kg Eis und 1 Liter Wasser gegossen. Das Gemisch wird gerührt bis sich der dunkle ölige Komplex zersetzt hat und eine leicht gelbe Farbe zum Vorschein kommt. Das Produkt wird 2mal mit 500 ml Äther extrahiert. Der Ätherextrakt wird 2mal mit 100 ml Wasser und dann mit 100 ml gesättigter Natriumbicarbonatlösung gewaschen, über wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet und dann bei Atmosphärendruck auf dem Dampfbad zur Entfernung des Äthers destilliert. Man erhält 8-i-Butyl-l,2,3,4--tetrahydrodibenzothiophen-3-essigsäure-äthylester vom Siedepunkt 159-205°C/0,7 mm.
B) Das Verfahren
In einen 2 1 Dreihalskolben, welcher mit Kühler, Rührer und Tropftrichter versehen ist, werden 16,6 g 2,3-Dichlor--5,6-dicyan-l,4-benzochinon und 200 ml Xylol gegeben. Die Lösung wird auf Rückfluss erhitzt und rasch mit einer Lösung von 10,7 g 8-i-Butyl-l,2,3,4-tetrahydrodibenzothiophen--3-essigsäure-äthylester in 200 ml Xylol versetzt. Die Lösung wird während 18 Stunden auf Rückfluss erhitzt und gerührt und dann auf Raumtemperatur gekühlt. Zur Entfernung des Hydrochinons wird filtriert. Das Lösungsmittel wird im Vakuum (im Rotationsverdampfer auf dem Dampfbad) eingedampft und der Rückstand wird in 300 ml Methylenchlorid gelöst. Die Lösung wird filtriert und falls nötig durch eine Kolonne enthaltend 200 g Aluminiumoxyd (Woelm, Grad I) geleitet. Das Lösungsmittel wird entfernt (mittelt Rotationsverdampfer auf dem Dampfbad). Das Produkt wird aus Hexan kristallisiert und liefert 8-i-Butyldibenzothiophen-3--essigsäure-äthylester vom Siedepunkt 200-215°/0,7 mm.
Beispiel 9
In einen 500 ml Kolben, welcher mit Kühler versehen ist, werden eine Lösung von 0,81 g Kaliumhydroxyd in 125 ml Äthanol und 4,7 g 8-i-Butyldibenzothiophen-3-essigsäure--äthylester gegeben. Die Lösung wird während 1 Stunde auf Rückfluss erhitzt, worauf das Lösungsmittel im Vakuum (im Rotationsverdampfer auf dem Dampfbad) entfernt wird. Der Rückstand wird in 100 ml Wasser gelöst, worauf die wässrige Lösung mit verdünnter Salzsäure angesäuert wird. Das Produkt wird durch Filtration entfernt, mit Wasser gewaschen und bei 60° über Nacht im Vakuum getrocknet.
Nach Kristallisation aus Isopropanol erhält man 8-i-Butyldi-benzothiophen-3-essigsäure vom Schmelzpunkt 133-135° (aus Heptan).
Beispiel 10
a) In einen 3 1 Dreihalskolben, welcher mit Kühler, Stickstoffeinlass, Tropftrichter und Rührer versehen ist, werden 23,8 g 3-Chlorthiophenol und eine Lösung von 10,8 g 85%-igem Kaliumhydroxyd in 300 ml Äthanol gegeben. Die Lösung wird zum Rückfluss erhitzt und während einer Stunde mit einer Lösung von 43 g 3-Brom-4-oxocyclohexan-essig-säure-äthylester in 250 ml Äthanol versetzt. Nach beendeter Zugabe wird die Lösung während einer weiteren Stunde bei Rückfluss gerührt, auf Raumtemperatur abgekühlt und zur Entfernung des Kaliumbromids filtriert. Der nach Abdampfen des Äthanols auf dem Dampfbad im Vakuum erhaltene Rückstand wird mit 150 ml Wasser versetzt. Das Produkt wird 3mal mit 100 ml Äther extrahiert, worauf der Ätherextrakt über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet wird. Nach Entfernen des Äthers auf dem Dampfbad bei Atmosphärendruck wird der Rückstand im Vakuum destilliert. Man erhält 3-(3-Chlorphenylthio)-4-oxocyclohexan-essigsäure-äthyl-ester vom Siedepunkt 195-225°/2 mm.
b) Zu 200 g Polyphosphorsäure in einem 1 Liter Dreihalskolben, welcher mit Rührer und Kühler versehen ist, werden 8 g 3-(3-ChIorphenylthio)-4-oxocycIohexan-essigsäure--äthylester gegeben. Das Gemisch wird während 90 Minuten auf dem Dampfbad erhitzt und anschliessend unter Rühren auf ein Gemisch von 200 g Eis und 200 ml Wasser gegossen. Das Rühren wird fortgesetzt bis sich der schwarze ölige Komplex zersetzt hat und eine leicht gelbliche Farbe zum Vorschein kommt. Das Produkt wird 2mal mit 200 ml Äther extrahiert. Der Ätherextrakt wird 2mal mit 50 ml Wasser und dann mit 50 ml gesättigter Natriumbicarbonatlösung gewaschen. Die Lösung wird über wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet und dann filtriert. Der Äther wird auf dem Dampfbad in einem Rotationsverdampfer bei Atmosphärendruck verdampft, worauf der Rückstand unter vermindertem Druck destilliert wird. Bei 205-220°/2 mm erhält man 9-ChIor--l,2,3,4-tetrahydrodibenzothiophen-3-essigsäure-äthylester.
c) In einen 1 Liter Dreihalskolben, welcher mit Rührer, Kühler und Tropftrichter versehen ist, werden 11g 2,3-Di-chlor-5,6-Dicyan-l,4-benzochinon und 500 ml Dioxan gegeben. Die Lösung wird auf Rückfluss erhitzt und rasch mit einer Lösung von 6 g 9-ChIor-l,2,3,4-tetrahydrodibenzothio-phen-3-essigsäure-äthylester in 100 ml Dioxan versetzt. Die Lösung wird während 24 Stunden auf Rückfluss erhitzt und gerührt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wird das Hydrochinon durch Filtrieren entfernt. Nach Entfernen des Lösungsmittels auf dem Dampfbad im Vakuum wird der Rückstand in 200 ml Methylenchlorid gelöst. Die Lösimg wird durch eine Kolonne mit ungefähr 150 g Aluminiumoxyd (Woelm, Grad I) geleitet. Das Lösungsmittel wird auf dem Dampfbad entfernt, worauf der Rückstand aus Alkohol kristallisiert wird. Man erhält 9-Chlor-dibenzothiophen-3-essig-säure-äthylester vom Schmelzpunkt 82-84°.
d) In einen 100 ml Kolben, welcher mit Rührer versehen ist, werden eine Lösung von 0,28 g Kaliumhydroxyd in
50 ml Äthanol und 1,1 g 9-Chlor-dibenzothiophen-3-essig-säure-äthylester gegeben. Nach 4stündigem Rückflusserhitzen wird das Lösungsmittel im Vakuum auf dem Dampfbad entfernt. Der Rückstand wird in 50 ml gelöst, worauf die wässrige Lösung mit verdünnter Salzsäure angesäuert wird. Das Produkt wird filtriert, mit 20 ml Wasser gewaschen und bei 60° im Vakuum während 12 Stunden getrocknet. Man erhält 9-Chlor-dibenzothiophen-3-essigsäure, welche nach Kristallisation aus Methanol den Schmelzpunkt 203-206° zeigt.
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Beispiel 11
In zu den obigen Beispielen analoger Weise werden folgende Verbindungen hergestellt:
8-Methyldibenzothiophen-3-essigsäure-äthylester vom Schmelzpunkt 45-48°C,
Dibenzothiophen-3-essigsäure-äthylester vom Schmelzpunkt 60-62°C,
7-Chlordibenzothiophen-3-essigsäure-äthylester vom Schmelzpunkt 68-70°C,
7-Dimethyl-aminodibenzothiophen-3-essigsäure-äthylester vom Schmelzpunkt 115-120°C.
Beispiel 12
Eine Lösung von 2,76 g 8-Chlordibenzothiophen-3-essig-säure in 10 ml Thionylchlorid wird während 1 Stunde gerührt und dann bei vermindertem Druck bei Raumtemperatur destilliert. Der Rückstand bestehend aus rohem 8-Chlor-dibenzothiophen-3-acetylchlorid vom Schmelzpunkt 92-99° wird dann in 100 ml Benzol gelöst. Die Lösung wird mit Ammoniak gesättigt. Das Amid wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und aus Essigsäure kristallisiert. Man erhält 8-Chlor-dibenzothiophen-3-acetamid vom Schmelzpunkt 237-238°.
Beispiel 13
3,05 g 8-Chlordibenzothiophen-3-essigsäure-äthylester wird zu 0,45 g Lithiumaluminiumhydrid in 100 ml Äther gegeben. Die Lösung wird während 1 Stunde auf Rückfluss erhitzt und dann mit 2 ml Wasser behandelt. Die Lösung wird filtriert und der Äther auf dem Dampfbad entfernt. Der Rückstand wird aus Acetonitril kristallisiert und liefert 8-Chlordibenzothiophen-3-äthanol vom Schmelzpunkt 98 bis 100°.
Beispiel 14
Ein Gemisch von 2,76 g 8-Chlordibenzothiophen-3-essig-säure, 3,04 g Kaliumcarbonat, 1,73 g Dimethylaminoäthyl-chloridhydrochlorid und 250 ml Dimethylformamid wird während 4 Stunden auf 120° erwärmt. Das Lösungsmittel wird auf dem Dampfbad im Vakuum entfernt. Zum Rückstand werden 75 ml Wasser gegeben. Das Öl wird mit Essigester extrahiert, worauf durch die Zugabe von Halogenwasserstoffsäure das rohe Produkt als Hydrochlorid ausgefällt wird. Nach Kristallisation aus Aceton erhält man 8-Chlor-dibenzothiophen-3-essigsäure-2-dimethylaminoäthylester-5 hydrochlorid vom Schmelzpunkt 179-181°.
Beispiel 15
Zu einer Lösung von 0,27 g Kaliumhydroxyd in 50 ml Alkohol werden 1,3 g 8-Methyldibenzothiophen-3-essigsäure-io -äthylester zugegeben, worauf das Reaktionsgemisch während 3 Stunden auf Rückfluss erhitzt wird. Der nach Eindampfen des Lösungsmittels im Vakuum erhaltene Rückstand wird in 50 ml Wasser gelöst. Das nach Ansäuern der Lösung mit verdünnter Salzsäure erhaltene Produkt wird abfiltriert und ge-15 trocknet. Durch Umkristallisieren aus Acetonitril erhält man 8-Methyldibenzothiophen-3-essigsäure vom Schmelzpunkt ] 85-187°.
Beispiel 16
20 Zu einer Lösung von 0,56 g Kaliumhydroxyd in 75 ml Äthanol werden 2,7 g Dibenzothiophen-3-essigsäure-äthyl-ester gegeben. Nach 3stündigem Rückflusserhitzen wird das Lösungsmittel im Vakuum entfernt Der Rückstand wird in 50 ml Wasser gelöst, worauf die wässrige Lösung mit ver-25 dünnter Salzsäure angesäuert wird. Der Feststoff wird abfiltriert und im Vakuum bei 50° getrocknet. Durch Kristallisation aus Acetonitril erhält man Dibenzothiophen-3-essig-säure vom Schmelzpunkt 174-176°.
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Beispiel 17
Zu einer Lösung von 1 g Kaliumhydroxyd in 75 ml Alkohol werden 4,8 g 7-Chlordibenzothiophen-3-essigsäure--äthylester gegeben. Nach 3stündigem Rückflusserhitzen wird 35 das Lösungsmittel im Vakuum auf dem Dampfbad entfernt. Der Rückstand wird in 50 ml Wasser gelöst. Die wässrige Lösung wird mit Salzsäure angesäuert und das Produkt wird abfiltriert. Dieser Feststoff wird aus Acetonitril kristallisiert und liefert 7-Chlordibenzothiophen-3-essigsäure vom Schmelz-40 punkt 198-200°.
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Claims (14)
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- 2. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung einer Verbindung der Formel I, worin B Hydroxy ist, dadurch gekennzeichnet, dass man eine nach dem Verfahren von Anspruch 1 hergestellte Verbindung der Formel I, worin B niederes Alkoxy ist, hydrolysiert.6065bedeutet, wobei R5 niederes Alkyl und R3 und R4 die obige Bedeutung haben, dadurch gekennzeichnet, dass man eine nach dem Verfahren von Anspruch 1 hergestellte Verbindung der Formel I, worin R2—-CH—CO—R,R*2PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung von Dibenzothiophenderi-vaten der allgemeinen FormelIworin R Wasserstoff, Halogen, Hydroxy, Cyano, niederes Alkyl, Hydroxy niederes Alkyl, niederes Alkoxy, Acyl, Benzyloxy, niederes Alkylthio, Trifluormethyl, Nitro, Amino, mono-niederes Alkylamino, di-niederes Alkylamino, Sulf-amoyl, di-niederes Alkylsulfamoyl oder Difluormethylsulfo-nyl; Rj Halogen, Cyano, niederes Alkyl, Hydroxy niederes Alkyl, niederes Alkoxy, Acyl, Acylamido, Benzyloxy, niederes Alkylthio, Trifluormethyl, Hydroxy, Nitro, Amino, mono-niederes-Alkylamino, di-niederes Alkylamino, Sulf-amoyl, di-niederes Alkylsulfamoyl oder Difluormethylsulfo-nyl bedeutet, oder R zusammen mit einem benachbarten Rx Alkylendioxy bedeutet,R2 die Gruppe —bedeutet, wobei A Hydroxy, niederes Alkoxy, Amino-nie-deres Alkoxy, mono-niederes Alkylamino-niederes Alkoxy oder di-niederes Alkylamino-niederes Alkoxy bedeutet, X und Y unabhängig voneinander Wasserstoff oder niederes Alkyl bedeuten, m eine Zahl von 1-7 bedeutet,—C-B bedeutet,R2 di Gruppe —worin B Hydroxy, Carboxy, niederes Alkoxy, Amino, Hy-droxyamino, mono-niederes Alkylamino, di-niederes Alkylamino, Amino niederes-Alkoxy, mono-niederes Alkylamino-niederes Alkoxy oder di-niederes Alkylamino-niederes Alkoxy bedeutet, Y und X unabhängig voneinander Wasserstoff oder niederes Alkyl bedeuten, n eine Zahl von 1-7 bedeutet, und von pharmazeutisch verwendbaren Salzen davon, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel
- 3628045bedeutet, wobei Rs und R4 die oben erwähnte Bedeutung haben, alkyliert.3. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung einer Verbindung der Formel I, worin B Aminoniederesalkoxy oder Mono- oder Di-niederesalkyl-aminoniederesalkoxy ist, dadurch gekennzeichnet, dass man eine nach dem Verfahren von Anspruch 1 hergestellte Verbindung der Formel I, worin B Hydroxy ist, oder ein Salz davon mit einem entsprechenden Aminoalkylierungsmittel umsetzt.
- 4. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung einer Verbindung der Formel I, worin B niederes Alkoxy ist, dadurch io gekennzeichnet, dass man eine nach dem Verfahren von Anspruch 1 hergestellte Verbindung der Formel I, worin B Hydroxy ist, oder ein Salz davon mit einem niederen Alkanol bzw. einem niederen Alkylhalogenid verestert.
- 5. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung einer Verls bindung der Formel I, worin R oder Rj Diniederesalkylamino ist, dadurch gekennzeichnet, dass man eine nach dem Verfahren von Anspruch 1 hergestellte Verbindung der Formel I, worin R oder Rx Amino ist, dialkyliert.
- 6. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung einer Ver-20 bindung der Formel I, worin R, Rj oder A Hydroxy ist, dadurch gekennzeichnet, dass man eine nach dem Verfahren von Anspruch 1 hergestellte Verbindung der Formel I, worin R, Rj oder A niederes Alkoxy ist, spaltet.
- 7. Verfahren nach Ansprach 1 zur Herstellung einer Ver-25 bindung der Formel I, worin A niederes Alkoxy, Aminonie-deralkoxy oder Mono- oder Di-niederalkyl-aminonieder-alkoxy ist, dadurch gekennzeichnet, dass man eine nach dem Verfahren von Anspruch 1 hergestellte Verbindung der Formel I, worin A Hydroxy ist, entsprechend veräthert. 30
- 8. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung einer Verbindung der Formel I, worin A Hydroxy ist, dadurch gekennzeichnet, dass man eine nach dem Verfahren von Anspruch 1 hergestellte Verbindung der Formel I, worin B niederes Alkoxy ist, reduziert.35
- 9. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung einer Verbindung der Formel I, worin Rx Amino ist, dadurch gekennzeichnet, dass man eine nach dem Verfahren von Anspruch 1 hergestellte Verbindung der Formel I, worin Ri Acylamido ist, mit einer Säure behandelt.40
- 10. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung einer Verbindung der Formel I, worin R2—CH—CO—R„45R,bedeutet, wobei R3 niederes Alkyl und R4 niederes Alkoxy bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man eine nach dem Verfahren von Anspruch 1 hergestellte Verbindung der For-50 mei I, worin R2 —CH2—CO—R4 bedeutet, wobei R4 die obige Bedeutung hat, alkyliert.
- 11. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung einer Verbindung der Formel I, worin IL,II55r5—C—CO—RaRq worin R, Rx und R2 die erwähnte Bedeutung haben,mit einem Dehydrierungsmittel behandelt und gewünschten-falls eine erhaltene Verbindung der Formel I in Form eines pharmazeutisch verwendbaren Salzes isoliert.
- 12. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung eines optisch aktiven Antipoden einer Verbindung der Formel I, dadurch gekennzeichnet, dass man ein nach dem Verfahren von Anspruch 1 hergestelltes racemisches Gemisch einer Verbindung der Formel I, worin X und Y voneinander verschieden sind, in die optisch aktiven Antipoden auftrennt.
- 13. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel worin R'j Halogen, niederes Alkyl oder niederes Alkoxy bedeutet und X und Y die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, ein Enantiomeres davon, sofern X und Y verschieden sind, oder ein Salz mit einer pharmazeutisch annehmbaren Base, herstellt.
- 14. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel ch2oh
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