DE2827824A1 - Alpha-acetylenische aminosaeuren - Google Patents

Description

Unsere Nr. 22 027 D/wl

Merrell Toraude et Compagnie Strasbourg/Prankreich

o^aeetylenische Aminosäuren

Die Erfindung betrifft neue Verbindungen der allgemeinen Formel

deren pharmazeutisch zulässigen Salze und einzelnen optischen Isomeren.

809883/0796

Die vorliegende Erfindung betrifft pharmazeutisch verwendbare ού-acetylenische Arainosäurederxvate, die als Inhibitoren der Deearboxylase aromatischer Aminosäuren wirken.

Die Aminosäuren Tryptophan, 5-Hydroxytryptophan, 3*4-Dihydroxyphenylalanin (DOPA), "Tyrosin und Phenylalanin werden durch eine Deearboxylase für aromatische Aminosäuren metabolytisch in Tryptamin, 5-Hydroxytryptamin, 3,4-Dihydroxyphenethylamin bzw. Dopamin, Tyramin und Fhenethylamin umgewandelt. Es wird angenommen, dass das Decarboxylase-Enzyra nicht-spezifisch ist, insbesondere soweit es sichum periphere Katalyse handelt. Es gibt jedoch Hinweise darauf, dass im Gehirn spezifischeDeearboxylase -Enzyme für jede der beiden Aminosäuren DOPA und 5-Hydroxytryptophan vorliegen.

Die vorstehend genannten aromatischen Amine nehmen bekanntlich an verschiedenen pathophysiologischen Prozessen teil. So wurde zum Beispiel gefunden, dass Tryptamin, das Decarboxylierungsprodukt des Tryptophans, enzymatisch methyliert wird zum Monome thyltryptamin, das seinerseits in den roten Blutzellen, dem Plasma und den Blutplättchen beim Menschen enzymatisch zum Dirnethyltryptamin (DMT) methyliert wird. Das Methylierungsenzym ist bei zahlreichen Säugetieren vorhanden und wird vorn Hirngewebe verschiedener Arten, einsehliesslich des Menschen, produziert. DMT, das starke halluzinogene oder psychotnimetische Eigenschaften besitzt, kann bei der Entstehung der Schizophrenie und anderer psychotischer Krankheiten eine Rolle spielen. Jedes Mittel, das die Bildung von DMT blockiert, kann daher als antipsychotisches Mittel brauchbar sein. Die Blockierung der De-

aerten carboxylierung von Tryptophan führt zu vermin- Tryptamin-Spiegeln, so dass das Substrat zur DMT-Bildung beseitigt wird. Ein Inhibitor der Deearboxylase der aromatischen Aminosäuren, der die Umwandlung von Tryptophan in Tryptamin blockiert, kann

809883/0796

daher als antipsychotisches Mittel brauchbar sein.

Sowohl 5-Hydroxytryptamin (5-HT), das Deearboxylierungsprodukt des 5-Hydroxytryptophane, als auch 3,4-Dihydroxyphenethylamin (Dopamin), das Deearboxylierungsprodukt von DOPA, sind an peripheren und zentralen physiologischen Prozessen beteiligt, und Mittel, die .die Menge dieser Amine wirksam steuern, erwiesen sich als brauchbare pharmakologisehe Stoffe.- Es wurde gefunden, dass die Menge an 5-HT und Norepinephrin, das metabolytisch durch Hydroxylierung von Dopamin entsteht, im zentralen System oder Gehirn bei Patienten mit manischen Erscheinungen höher sind als bei Personen ohne derartige Krankheit. Es wurde ferner gefunden, dass Mittel, die den zentralen Monoaminspiegel senken, zum Beispiel von 5-HT und insbesondere von Norepinephrin, anti-manische Eigenschaften beim Menschen besitzen, während den Monoaminspiegel erhöhende Mittel eine Geisteskrankheit bei darauf ansprechenden Personen erzeugen können. Mittel, die die Bildung von 5-HT und Dopamin blockieren, zum Beispiel durch Inhibierung der aromatischen Aminosäuredecarboxylase, die 5-Hydroxytryptophan und DOPA in 5-HT und Dopamin umwandelt, können als antipsychotisehe Mittel oder Haupt-Tranquilizer bei der Behandlung von Geisteskrankheiten brauchbar sein.

Es wurde ferner gefunden, dass Stoffe, die die Decarboxylierung von DOPA zu Dopamin inhibieren, wirksam sind bei der Behandlung des Parkinsonismus, wenn sie gleichzeitig mit exogenem DOPA oder Jj-DOPA verabreicht werden. Es wird angenommen, dass die Parkinson-Krankheit mindestens teilweise auf herabgesetzte zentrale Dopamin-Spiegel zurückgeht, da die exogene Verabreichung von DOPA oder L-DOPA bekanntlich ein wirksames Mittel zur Behandlung des Parkinsonismus darstellt. Da jedoch exogen verabreichtes DOPA leicht enzymatisch peripher in Dopamin

809883/0796

umgewandelt wird, muss man grosse Kengen verabreichen, damit zentral erhöhte Absorption eintritt. DOPA überschreitet leicht die Blut/Hirn-Barriere, im Gegensatz zum Dopamin. Die Verabreichung von DOPA oder L-DOPA zusammen mit einem peripher wirksamen Inhibitor des Enzyms, das DOPA in Dopamin umwandelt, vermindert die Menge an L-DOPA, die man verabreichen muss, um die zur zentralen Absorption erforderliche Zirkulationsmenge zu erzielen. Auch andere Vorteile werden erreicht, wenn man den Decarboxylase-Inhibitor für die aromatischen Aminosäuren zusammen mit L-DOPA verabreicht. Durch die Verhinderung der peripheren Dopaminbildung werden dem Dopamin zugeschriebene Nebeneffekte wie Herzarrythmie, Übelkeit und Erbrechen vermieden.

Untersuchungen haben ergeben, dass die 5-Hydroxytryptamin (5-HT)- Spiegel bei Patienten mit depressiven Syndromen niedriger sind als bei Personen ohne derartige Syndrome. Die Verabreichung von exogenem L-5-Hydroxytryptophan (L-5-HTP) ist daher bei der Behandlung depressiver Patienten in bestimmten Fällen wirksam. Wie beim DOPA, ist es jedoch auch beim L-5-HTP, das leicht peripher zu 5-HT metabolisiert, erforderlich, grosse Mengen an L-5-HTP zu verabreichen, um erhöhte zentrale Spiegel dieser Aminosäure zu erreichen. Es wurde festgestellt, dass bei Verabreichung eines Inhibitors der Decarboxylase für aromatische Aminosäuren, die die periphere Bildung von 5-HT aus 5-HTP katalysiert, die zur Erzielung erhöhter zentraler Spiegel erforderliche Menge an exogenem 5-HTP spürbar herabgesetzt wird. Somit erwiesen sich Inhibitoren der Decarboxylase aromatischer Aminosäuren in Verbindung mit exogenem 5-HTP als nützlich zur Behandlung von Depressionen.

Mittel, die die periphere Umwandlung von 5-HTP in 5-HT blockieren, können brauchbar sein zur Behandlung anderer Zustände, die auf

809883/0796

erhöhte zentrale Spiegel von 5-HTP als Ergebnis der exogenen Verabreichung von 5-HTP reagieren. Es konnte gezeigt werden, dass exogenes L-5-HTP brauchbar ist zur Behandlung von Myoklonien. Ferner erwies sich die "Verabreichung von exogenem 5-HTP als nützlich bei der Behandlung von Schlaflosigkeit. Die gleichzeitige Verabreichung von 5-HTP und einem Inhibitor der Decarboxylase für aromatische Aminsäuren ist daher bei der Behandlung dieser Krankheiten von Nutzen.

Die Blockierung der peripheren Bildung von 5-Hydroxytryptamin kann zu weiteren vorteilhaften Wirkungen führen, da bekanntlich 5-HT zum Beispiel an der Etiologie von rheumatoider Arthritis und dem carcinoiden Syndrom durch erhöhte Kollagenspiegel beteiligt ist. Ferner wird berichtet, dass 5-HT das hauptsächliche äiitp.cpid -isty^das für anaphylactoide Reaktionen beim Menschen sowie Bronchienverengung bei Asthmatikern verantwortlich ist, und Mittel, die die Bildung von 5-HT antagonisieren oder inhibieren sind daher zur Behandlung dieser Zustände nützlich. Bekanntlich verursacht 5-HT Aggregation der Blutplättchen und erweist sich daher als ursächlicher Faktor beim Dumping-Syndrom nach Magenoperationen und bei Migräne. Methylsergid, ein Antagonist von 5-Hydroxytryptamin, erwies sieh als wirksam zur Behandlung des Dumping-Syndroms.

Es wird angenommen, dass Phenethylamin, das Decarboxylierungsprodukt von Phenylalanin, als endogene Verbindung zu den schizophrenen Symptomen beiträgt und Migräne auslöst. Ferner wird angenommen, dass endogenes Tyramin, das Decarboxylierungsprodukt des Tyrosine, bei Anfallkrankheiten mitwirkt.

Es ist somit leicht zu ersehen, dass Mittel, die zur Regulierung der Mengen an aromatischen Aminosäuren und Aminen dienen, in zahlreichen pharmakologischen Situationen Verwendung finden

8098 83/0796

- ΐβ -

können. Die erfindungsgemässen Verbindungen sind Inhibitoren der Decarboxyläse aromatischer Aminosäuren, die Tryptophan, 5-Hydroxytryptophan, 3*4-Dihydroxyphenylalanin, tyrosin und Phenylalanin in die entsprechenden Amineumwandelt; sie stellen daher nützliche pharmakologische Mittel dar.

Die erfindungsgemässen Verbindungen entsprechen folgender Formel

C=CH

CH₂C-COR₂

' i
NHR,

In der obigen Formel I bedeutet R-, Wasserstoff, einen Alkylcarbonjrlrest mit einem geradkettigen oder verzweigten Alkylanteil mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, einen Alkoxycarbonylrest mit einem geradkettigen oder verzweigten Alkoxyanteil mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder einen Rest der Formel 0

-C-CH-R₂₇ NH₂

worin R₂₇ Wasserstoff, einen geradkettigen oder verzweigten niederen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, den Benzyl- oder p-Hydroxybenzylrest darstellt . R₂ bedeutet Wasserstoff, einen geradkettigen oder verzweigten Alkoxyrest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, einen Rest der Formel -NR,R_Q, worin R™ und

To 7

Ro Wasserstoff oder geradkettige oder verzweigte Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellen, oder einen Rest der Formel

-NHCH-COOH , worin R_ Wasserstoff, einen geradkettigen Rq oder verzweigten niederen Alkylrest mit

1 bis 4 Kohlenstoffatomen, den Benzyl- oder

p-Hydroxybenzylrest darstellt . Jeder der Reste R,, R₂^, R_, R\ und Rg besitzt die in folgender Tabelle I angegebene Bedeutung.

809883/0796

	Tabelle	Ba "	H	I	RU	ReL
R2.	-0-CH2-O-	H	Rs	H.	H
H	* ORio		H	H
H	ORio	H ..	H	H
H	H	ORio	H	H
H	ORio	H .	H	H
H	ORio	ORio	H	H
ORio	ORio	Cl	H	H
H	H	Cl	H	H
Cl	H	H	H	H
ei	H	Cl	H	H
Cl,F	H	ORio	H	CH3
Cl	H	H	H	CH3
Cl	H	Cl	H	CH3
H	H	Cl,F	H	CH3
ORio	H	CH3"	H	CH3
Cl	H	CH3	H	CH3 .
H	ORio	• ORio	H	C2Hs
H	ORio	ORio	H	C2Hs
ORio	H	C2H5	ORio	H
H	H	H	ORio	H
H	ORio	ORio	OH	H
H	H	OCH3	OCH3	* H
H	H	OH	H	H
ORio	H	H	H	H
ORio	H	H	H	C2Hs
H	Cl	H	tert-C4H3
H	Cl	. H	tert-C&Hs
H	* ORio

809883/0796

R,_Q bedeutet Wasserstoff, einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, einen Alkylcarbonylrest mit einem geradkettigen oder verzweigten Alkylanteil mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, den Benzoyl- oder einen Phenylalkylencarbonylrest mit einem geradkettigen oder verzweigten Alkylenanteil mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen. Die Erfindung betrifft auch die pharmazeutisch zulässigen Salze und die einzelnen optischen Isomeren der Verbindungen der Formel I.

Die Verbindungen der Formel I sind nützliche, pharmakologische Mittel. Sie stellen Inhibitoren der Decarboxylase aromatischer Aminosäuren dar und sind als Zwischenprodukte bei der Herstellung nützlicher pharmakologischer Mittel brauchbar.

In der obigen Formel I wird unter einem Alkcarbonylrest ein Rest der Formel ?^. ,·" -0

Alkyl~C- verstanden, wobei der Alkylanteil

1 bis 6 Kohlenstoffatome besitzt und geradkettig oder verzweigt ist. Unter einem Benzoylrest wird ein Rest der Formel/ζζ

verstanden. Unter einem Phenylalkylencarbonylrest wird ein Rest der Formel _/—_. 0

ά Λ—Alkylen-C- verstanden, dessen Alkylen- ^—' anteil 1 bis 6 Kohlenstoff-

atome besitzt und geradkettig oder verzweigt sein kann. Beispiele für die Alkylenketten sind der Methylen-, Ethylen-, Isopropylen- und Butylenrest.

Beispiele für geradkettige oder verzweigte Alkoxyreste mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen sind der Methoxy-, Ethoxy-, Isopropoxy-, n-Butoxy-, tert.-Butoxy-, n-Pentyloxy-, tert.-Pentoxy-, n-Hexyloxy- und n-Octyloxyrest.

809883/0796

Beispiele für geradkettige oder verzweigte Alkylreste mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen sind der Methyl-, Ethyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, η-Butyl-, tert.-Butyl- und n-Pentylrest.

Beispiele für pharmazeutisch zulässige Salze erfindungsgemässer Verbindungen sind nicht-toxische Säureadditionssalze, die mit anorganischen Säuren gebildet werden, zum Beispiel mit Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure oder Phosphorsäure, oder mit organischen Säuren, zum Beispiel Methansulfonsäure, Salicylsäure, Maleinsäure, Malonsäure, Weinsäure, Zitronensäure und Ascorbinsäure, ferner nichttoxische Salze, die mit anorganischen oder organischen Basen wie Alkalimetallen, zum Beispiel Natrium, Kalium und Lithium, Erdalkalimetallen, zum Beispiel Calcium und Magnesium, Leichtmetallen der Gruppe IIIA, zum Beispiel Aluminium, oder organischen Aminen, zum Beispiel primären, sekundären und tertiären Aminen wie Cyclohexylamin, Ethylamin, Pyridin, Methylaminoethanol, Ethanolamin und Piperazin gebildet werden. Die Salze werden in konventioneller V/eise hergestellt.

Bevorzugte erfindungsgemässe Verbindungen sind solche der Formel I, worin R, Wasserstoff oder einen Alkylcarbonylrest mit einem geradkettigen und verzweigten Alkylanteil mit 1 bis k Kohlenstoffatomen bedeutet. Verbindungen, bei denen R, Wasserstoff ist, sind stärker bevorzugt. Eine weitere bevorzugte Ausführungsform der Erfindung sind Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin R₂ die Hydroxylgruppe oder einen geradkettigen oder verzweigten Alkoxyrest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen darstellt. Verbindungen, in denen Rp die Hydroxylgruppe ist, sind stärker bevorzugt. Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin Jeder der Reste R,, R₁,, R , R¹ u und Rg Wasserstoff oder 0R,_Q bedeutet, wobei R₁₀ Wasserstoff ist, stellen eine weitere bevorzugte Ausführungsform der Erfindung dar.

8 0 9 8 8 3/0796

Nachstehend folgen Beispiele erfindungsgemässer Verbindungen der Formel I:

2-Ace tylen-2-amino-3-phenylpropinsäure, 2-Acetylen-2-amino-3- (3 -hydroxyphenyl) prop ions äure, 2-Acetylen-2-amino-3- (3* 4-dihydrophenyl )propionsäure, 2-Acetylen-2-amino-3- (4-hydroxyphenyl) propionsäure, 2-Acetylen-2-amino-3- (4-chlor~2-hydroxyphenyl )propionsäure, 2-Acetylen-2-amino-3- (4-chlor-3-.methoxyphenyl) propionsäure, 2-Acetylen-2-amino-3-(2-chlor-3-benzoyloxyphenyl)propionsäure, 2-Acetylen-2-amino-5-(2,4-diehlor-3-hydroxyphenyl)propionsäure, 2-Acetylen-2-amino-3-(2-chlor-4-hydroxyphenyl)propionsäure, 2-Acetylen-2-amino-3-(2-chlor-6-methy!phenyl)propionsäure, 2-Acetylen-2-amino-3-(2,4-diehlor-6-methylphenyl)propionsäure, 2-Acetylen-2-amino-j5- (^-chlor-o-methylphenyl )propionsäure, 2-Acetylen-2-aJπino-3- (2-hydroxy-4,6-dimethylphenyl) propionsäure, 2-Acetylen-2-amino-3-(2-chlor-4,6-dimethylphenyl)propionsäure, 2~Acetylen-2-ainino-3- (4-hydroxy-6-methylphenyl )propionsäure, 2-Acetylen~2-amino-3>- (5-ethyl-4-phenylpropionyloxyphenyl )-propionsäure,

2-Acetyl-2-amino-3-(4,6-diethyl-6-hydrophenylpropionsäure, 2-Ace tylen-2 -amino -J>- (4-chlor-6-ethylphenyl) propionsäure, 2-Acetylen-2-amino-3-(4-chlor-6-tert.-butylphenyl)propionsäure, 2-Acetylen-2-amino-3-(6-tert.-butyl-4-hydroxyphenyl)propionsäurei 2-Acetylen-2-(N-ethoxycarbonylamino)-3-(4-n-butoxyphenyl)-

propionsäure,
N, N-Di-n-propyl^-acetylen^-amino-J- (4-acetyloxyphenyl )-

propionamid,
2-Acetylen-2-/N- (2-amino-l-oxoe thyl )aminoy-3- 0 -hydroxyphenyl) -

propionsäure,
2-Acetylen-2-amino-3- (3,4-dihydroxy) phenyl-1-oxopropyl-aminoessigsäure,

-Ace tylen-2-amino-l-oxo-3-phenyl)propylamino3dihydrozimtsäure,

809883/0796

2-Acetylen-2-(l-oxoethylamino)-3-(4-hydroxy)phenyl-1-oxo-

propylamino-2-propionsäure,
Methyl^-acetylen^- (1-oxoethylamino )-j5- (4-hydroxy )phenyl-

1-oxopropylaminoacetat,
2-Acetylen-2-amino-j5-phenylpropionamid, N, N-Dimethyl-2-ace tylen-2-amino-3- (^-hydroxyphenyl )propionamid, N, N-Die thyl^-acetylen-a-amino-jj- (j5^f, 4' -dime thoxyphenyl) propionamid,

N-n-Butyl-2-acetylen-2-amino-3 -(4-hydroxyphenyl)propionamid, Me thyl-2-ace tylen-2 -amino -J>- 0 -hydroxyphenyl) pr opionat, Isopropyl^-acetylen^-amino-^- (5* 4-dihydroxyphenyl )propionat, tert.-Butyl-2-acetylen-2-amino-3-(4-hydroxyphenyl)propionat, Ethyl-2-acetylen-2-amino-5-(4-ehlor-5-methoxyphenyl)propionat und
2-Acetylen-2-amino-5-(4-hydroxyphenyl)propionamid.

Die Verbindtingen der Formel I sind irreversible Inhibitoren des Enzyms, das metabolytisch die Umwandlung von Tryptophan, 5-Hydroxytryptophan, 5*4-Dihydroxyphenylalanin, Tyrosin und Phenylalanin in Tryptamin^und Phenethylamin^ 5-Hydroxytryptamin, 3,4-Dihydroxyphenylethylamin, ■ TyraminVkätalysiert. Wie bereits erwähnt, weisen Untersuchungen darauf hin, dass das für die Umwandlung obiger Aminosäuren in die betreffenden Amine verantwortliche Enzym peripher eine nicht-spezifische Decarboxylase für aromatische Aminosäuren ist. Bei der zentralen Umwandlung sind offenbar spezifische Decarboxylasen sowohl für die Umwandlung von 5-Hydroxytryptophan als auch 3,4-Dihydroxyphenylalanin verantwortlich, während die restlichen der vorstehend aufgeführten Aminosäuren durch eine nieht-spezifische Decarboxylase enzymatisch zu den betreffenden Aminen umgesetzt werden. Die erfindungsgemässen Verbindungen inhibieren irreversibel zentral und peripher die Wirkung der nicht-spezifischen Decarboxylase für aromatische Aminsäuren

809883/0796

sowie die Wirkung von ~5,4-Dihydroxyphenylalanin (DOPA)-Decarboxylase. Unter "zentral" wird in Bezug auf die Wirksamkeit der Verbindung die Wirkung auf das Zentralnervensystem, insbesondere das Gehirn verstanden, während unter "peripher" andere Körpergewebe verstanden werden, in denen das Decarboxylase-Enzym vorliegt. Die Selektivität der zentralen oder peripheren Inhibierung der Aminosäuredecarboxylasen durch Verabreichung der Verbindungen der Formel I ist mengenabhängig.

Als irreversible Inhibitoren der Decarboxylase aromatischer Aminosäuren und der DOPA-Decarboxylase besitzen die erfindungsgemässen Verbindungen verschiedene pharmakologische Brauchbarkeiten. Als periphere irreversible Inhibitoren der Decarboxylase aromatischer Aminosäuren sind die Verbindungen der Formel I brauchbar zur Behandlung der Parkinson-Krankheit bei Verabreichung in Verbindung mit 3,4-Dihydroxyphenylalanin (DOPA) oder L-3,4-Dihydroxyphenylalanin (L-DOPA). DOPA und insbesonderes das aktivere Isomer L-DOPA sind bekannte Mittel zur Behandlung von Parkinsonisrnus bei systemischer Verabreichung, gewöhnlich in Mengen von 0,5 bis 1 g/Tag zu Beginn, worauf die zu verabreichende Menge allmählich im Verlauf von ;5 bis 7 Tagen auf eine maximal tolerierte Tagesdosis von etwa 8 g gesteigert wird. Die gleichzeitige Verabreichung einer Verbindung der Formel I mit L-DOPA stellt ein verbessertes Verfahren zur Behandlung der Parkinson-Krankheit dar, da die Verbindungen der Formel I die periphere Decarboxylierung von L-DOPA zu L-3,4-Dihydrophene-thylamin (L-Dopamin) blockieren, indem sie die Aktivität des Decarboxylaseenzyms inhibieren, so dass hohe zirkulierende Mengen an L-DOPA zur zentralen Absorption aufrecht erhalten werden und die periphere Bildung erhöhter Dopamin-Mengen vermieden wird, was bekanntlich zu unerwünschten Nebeneffekten wir Herzarrythmie

80988 3/0796

führt. Durch gleichzeitige Verabreichung einer Verbindung der Formel I mit L-DOPA kann die L-DOPA-Menge um das 2-bis 10-faehe gesenkt werden, bezogen auf die bei alleiniger Verabreichung von L-DOPA erforderlichen Mengen. Vorzugsweise werden die erfindungsgemässen Verbindungen vor dem L-DOPA verabreicht. Beispielsweise kann man eine Verbindung der Formel I 350 Min. bis 4 Std. vor Verabreichung von L-DOPA geben, je nach der Art der Verabreichung und dem Zustand des zu behandelnden Patienten.

Die Verbindungen der Formel I sind auch brauchbar zur Behandlung depressiver Syndrome, wobei sie zusammen mit 5-Hydroxytryptophan (5-HTP) oder insbesondere dem aktiveren, linksdrehenden Isomeren gegeben werden, das bekanntlich bei systemischer Verabreichung zur Behandlung von Depressionen geeignet ist. Die Verbindungen der Formel I inhibieren peripher die Wirksamkeit der Decarboxylase für aromatische Aminosäuren und blockieren die Umwandlung von 5-Hydroxytryptophan zu 5-Hydroxytryptamin, wobei höhere zirkulierende Mengen an 5-HTP zur zentralen Absorption aufrechterhalten werden. Die Verbindungen der Formel ,1 sind bei gleichzeitiger Verabreichung mit exogenem 5-HTP femer brauchbar zur Behandlung von Myoklonien, äie bekanntlich durch Erhöhung der zentralen 5-HTP-Menge mit Erfolg behandelt werden können.

Die Verbindungen der Formel I sind aufgrund ihrer peripheren Inhibierungswirkung auf die Decarboxylase aromatischer Aminosäuren ferner brauchbar zur Behandlung von rheumatoider Arthritis, carcinoidem Syndrom, anaphylactoiden Reaktionen beim Menschen, Bronchienverengung bei Asthmatikern und anderen Zuständen, die durch hohe periphere 5-Hydroxytryptamin-Mengen verursacht werden.

809883/079 6

Wie bereits erwähnt, konnte gefunden werden, dass Mittel, die erhöhte Mengen an 5-HT und Norepinephrin, dem Hydroxylierungsprodukt von Dopamin, senken, zur Behandlung von Patienten mit manischen Erscheinungen geeignet sind. Daher sind die Verbindungen der Formel I als zentrale irreversible Inhibitoren der Decarboxylase aromatischer Aminosäuren und der DOPA-Decarboxylase zur Behandlung manischer Erscheinungen geeignet. Aufgrund der zentral inhibierenden Wirkung der Verbindungen der Formel I auf die Decarboxylase aromatischer Aminosäuren eignen sich diese Verbindungen auch als antipsychotische Mittel, da die zentralen Tryptamin-Mengen herabgesetzt werden, ferner zur Behandlung von Schizophrenie und Anfallkrankheiten, da die zentralen Kengen an Phenethylamin und Tyramin durch Verabreichung einer Verbindung der Formel I gesenkt werden.

Die Brauchbarkeit der Verbindungen der allgemeinen Formel I als irreversible Inhibitoren der Decarboxylase aromatischer Aminosäuren kann wie folgt demonstriert werden: eine Verbindung der Formel I wird in wässriger Lösung oder Suspension an Ratten oder Mäuse verabreicht. Zu verschiedenen Zeitpunkten nach Verabreichung der Verbindung zwischen 1 und 48 Std. werden die Tiere geköpft und die Decarboxylase-Aktivität wird radiometrisch nach der Methode von Christenson et al., Arch. Biochem. Biophys. l4l, 356 (1970) in Homogenisaten aus Nieren, Herz und Hirn, die nach Burkard et al., Arch. Biochem. Biophys. 107, I87 (1964) hergestellt worden waren, gemessen.

Die erfindungsgemässen Verbindungen können zur Erzielung des gewünschten Effekts auf verschiedene V/eise verabreicht werden. Man kann die Verbindungen allein oder in Form pharmazeutischer Präparate oral oder parenteral verabreichen, zum Beispiel subkutan, intravenös oder intraperitoneal. Die Verbindungen können auch durch Eintropfen in die Nase oder durch Applikation

809883/0796

auf Schleimhäute der Nase, des Rachens und der Bronchien gegeben werden* zum Beispiel in einem Aerosol-Spray, der

-dung kleine Teilchen einer erfindungsgemässen Verbin in einer Sprühlösung oder in trockener Pulverform enthält.

Die zu verabreichende Menge ist jede beliebige wirksame Menge. Je nach dem Patienten, der zu behandelnden Krankheit und der Art der Verabreichung kann die Menge über einen breiten Bereich schwanken, die als wirksame Menge in einer Dosiseinheit vorliegt. Werden die Verbindungen der Formel I verabreicht, um eine periphere irreversible Inhibierung der Aminosäure-Decarboxylase zu bewirken, so beträgt die wirksame Menge etwa 0,1 bis 100 mg/kg Körpergewicht/Dosis und vorzugsweise etwa 5 bis 25 mg/kg. Beispielsweise kann die gewünschte periphere Wirkung erzielt werden durch Aufnahme einer Dosiseinheit, zum Beispiel einer Tablette mit 10 bis 250 mg einer neuen erfindungsgemässen Verbindung 1- bis 4-mal täglich. Werden die Verbindungen der Formel I verabreicht zur Bewirkung einer zentralen irreversiblen Inhibierung der aromatischen Aminosäure-Decarboxylase oder 3,4~Dihydroxyphenylalanin-Decarboxylase, so liegt die wirksame Menge bei etwa 100 bis 500 mg/kg Körpergewicht/Tag, und vorzugsweise bei etwa I50 bis 300 mg/kg Körpergewicht. Beispielsweise kann der angestrebte zentrale Effekt erreicht werden durch Aufnahme einer Dosiseinheit, zum Beispiel einer Tablette mit etwa 350 bis 500 mg einer neuen erfindungsgeniässen Verbindung 1- bis 4-mal täglich.

Unter dem Patienten werden Warmblütler wie Säugetiere, zum Beispiel Katzen, Hunde, Ratten, Mäuse, Meerschweinchen, Schafe, Pferde, Rinder, Kühe und Menschen verstanden.

Eine feste Dosiseinheit kann konventioneller Art sein. So kann

809883/0796

es sich zum Beispiel um eine Kapsel handeln, beispielsweise eine gewöhnliche Gelatinekapsel, die die neue erfindungsgemässe Verbindung und einen Träger enthält, zum Beispiel Gleitmittel und inerte Füllstoffe wie Lactose, Rohrzucker und Maisstärke. In einer weiteren Ausführungsform werden die erfindungsgemässen Verbindungen mit konventionellen Tablettenbasen wie Lactose, Rohrzucker oder Maisstärke und Bindemitteln wie Gummi acacia, Maisstärke oder Gelatine, Sprengmitteln wie Maisstärke, Kartoffelstärke oder Alginsäure und Gleitmitteln wie Stearinsäure oder Magnesiumstearat tablettiert.

Zur parenteralen Verabreichung werden die Verbindungen als Lösung oder Suspension in einem physiologisch verträglichen Verdünnungsmittel mit einem pharmazeutischen Träger verabreicht, der aus einer sterilen Flüssigkeit wie Wasser oder ölen bestehen kann, wobei gegebenenfalls oberflächenaktive und andere pharmazeutisch verträgliche Hilfsmittel zugesetzt werden. Beispiele für in diesen Präparaten verwendbare öle sind öle aus Erdöl, tierischen oder pflanzlichen oder synthetischen Ursprungs, zum Beispiel Erdnussöl, Sojabohnenöl und Mineralöl. Bevorzugte flüssige Träger, insbesondere für injizierbare Lösungen, sind im allgemeinen Wasser, Kochsalzlösung, wässrige Dextroselösung und ähnliche Zuckerlösungen, Ethanole und Glycole wie Propylenglycol oder Polethylenglycol.

Die erfindungsgemässen Verbindungen können in Form einer Depot-Injektion oder als Implantat verabreicht werden, so dass verzögerte Abgabe des Wirkstoffs eintritt. Der Wirkstoff kann zu Pellets oder kleinen Zylindern verpresst und subkutan oder intramuskulär als Depot-Injektion oder Implantat gegeben werden. Bei Implantaten können inerte Materialien

809883/0796

wie biologisch abbaubare Polymere oder synthetische Silikone, zum Beispiel Silastic (Silikonkautschuk der DOW-Corning-Corporation) mitverwendet werden.

Zur Verwendung als Aerosole werden die neuen Verbindungen in Lösung oder Suspension in Aerosol-Behältern verpackt, die unter Druck stehen, unter Mitverwendung eines gasförmigen oder verflüssigten Treibmittels wie Dichlordifluorroethan, Dichlordifluorethan und Kohlendioxid, Stickstoff oder Propan, wobei die üblichen Hilfsmittel wie Co-Lösungsmittel und Netzmittel je nach Bedarf oder Wunsch zugegeben werden. Die Verbindungen können auch ohne Druck mit Vernebelungsgeraten verabreicht werden.

Wie bereits erwähnt, finden die Verbindungen der Formel I besondere Anwendung bei gleichzeitiger Verabreichung mit exogenem L-DOPA, wobei einzelne Formulierungen mit einer Verbindung der Formel I und L-DOPA verabreicht oder beide Wirkstoffe zu einer kombinierten Formulierung vereinigt werden. In jedem Fall liegt die Menge der Verbindung der Formel I im Vergleich zum L-DOPA bei etwa 1:1 bis 1:10. Ein Kombinationspräparat kann einen Innenteil mit dem L-DOPA und einen Aussenteil mit der Verbindung der Formel I enthalten, wobei jeder Wirkstoff geeignet formuliert ist. Eine besonders vorteilhafte Kombinationsformulierung kann hergestellt werden, indem man L-DOPA, gegebenenfalls mit geeigneten Trägern, zu einem Kern verpresst, diesen Kern mit einer Laminatschicht versieht, die Magensaft-resisteht ist, und über dem beschichteten Kern eine Aussenschicht anbringt, die eine Verbindung der Formel I in geeigneter Formulierung enthält. Bei Anwendung einer derartigen Kombinationsformulierung wird der Decarboxyläse-Inhibitor, das heisst die Verbindung der Formel I, vorzugsweise JO bis 60 Min. vor

809883/0796

dem L-DOPA abgegeben. Der laminatförraige Überzug kann unter Verwendung einer nicht-wässrigen Lösung aus Glyceriden oder einem wasserunlöslichen Polymer wie Ethyleellulose oder Celluloseacetatphthalat gebildet sein. Auch Formulierungen können verwendet werden, bei denen das L-DOPA einen enterisehen Überzug erhalten hat durch Verwendung von Gemischen aus Shelllack und Shellaekderivaten und Celluloseacetatphthalaten.

In den folgenden Beispielen werden geeignete pharmazeutische Formulierungen beschrieben.

Die Verbindungen der Formel I sind nicht nur nützliche pharmakologische Mittel, sondern auch als Zwischenprodukte zur Herstellung nützlicher Cephalosporin-Antibiotika brauchbar. Verbindungen der Formel I, worin R₂ die Hydroxylgruppe darstellt, sind brauchbar bei der Herstellung von Cephalosporinderivaten folgender Formel II:

C=CH

C¹OOM

In der Formel II besitzen R^, R,, R^, R₅, R'^ und R^ die für Formel I angegebene Bedeutung. M bedeutet Wasserstoff oder eine:- negative Ladung und X bedeutet Wasserstoff oder den Aeetoxyrest.

Die Verbindungen der Formel II und deren pharmazeutisch zulässige Salze und die einzelnen optischen Isomeren sind neue Verbindungen, die als Antibiotika brauchbar sind und ähnlieh wie die bekannten Cephalosporinderivate wie zum Beispiel

809883/0796

Cephalexin, Cephalothin oder Cephaloglycin verabreicht werden können. Die Verbindungen der Formel II, ihre pharmazeutisch zulässigen Salze und Isomeren können allein oder als pharmazeutische Präparate oral oder parenteral und topisch an warmblütige Tiere verabreicht werden, das heisst an Vögel und Säugetiere, zum Beispiel Katzen, Hunde, Rinder, Kühe, Schafe, Pferde und Menschen, Zur oralen Verabreichung werden die Verbindungen als Tabletten, Kapseln oder Pillen, oder in Form von Elixieren oder Suspensionen gegeben. Zur parenteralen Verabreichung werden die Verbindungen am besten in Form einer sterilen wässrigen Lösung verwendet, die andere gelöste Bestandteile enthalten kann, zum Beispiel die zur Bildung einer isotonischen Lösung erforderlichen Mengen an Kochsalz oder Glucose. Zur topischen Verabreichung werden die Verbindungen der Formel II, ihre Salze oder Isomere in Cremes oder Salben eingearbeitet.

Beispiele für Bakterien, gegen die die Verbindungen der Formel II, ihre pharmazeutisch zulässigen Salze und optischen Isomeren wirksam sind, sind Staphylococcus aureus, Salmonella schotmuehleri, Klebsiella pneumoniae,Diplococcus pneumoniae und Streptococcus pyogenes.

Beispiele für pharmazeutisch zulässige nicht-toxische anorganische Säureadditionssalze der Verbindungen öer Formel II sind Salze mit Mineralsäuren, zum Beispiel Chlorid, Bromid, Sulfat, Sulfamat, Phosphat, ferner Salze mit organischen Säuren, zum Beispiel das Maleat, Acetat, Citrat, Oxalat, Succinat, Benzoat, Tartrat, Fumarat, Malat und Ascorbat. Die Salze vierden auf konventionelle Weise gebildet.

Beispiele für Cephalosporinderivate der Formel II sind die

80 9 8 83/0796

säure., 7-/~/2"-Acetylen-2-amino-3- C5-hydroxyphenyl)propion/-amino_;/^3-acetyloxyinethyl-8-oxo-5-thia-l-azabicyclo/ⁱi-.2.0_;y'-OGt-2-en-2-carbonsäure, 7-/"_//2-Acetylen-2-amino-;3- (3,4-dihydr oxyphenyl) pr opionyl/aminq7-j5 -ace tyl oxyme thyl -8 -oxo -5 thia-l-azabicyclo^.2.0/oct-2-en-2-carbonsäure, und 7-/72-Acetylen-2-ami"rto-j5- · (4-hydroxyphenyl) -propionyl/amino/-3-acetyloxymethyl-8-oxo-5-thia-l-azabicyclo/?.2.0/oct-2-en-2-carbonsäure.

Die Verbindungen der Formel II, worin R₁ Wasserstoff bedeutet, werden hergestellt, indem man 7-Aminocephalosporansäure oder ein Derivat davon der Formel

CH₂X

worin X und M die für Formel II angegebene Bedeutung besitzen, kuppelt mit einer Säure der Formel

oder einem funktioneilen Derivat davon wie dem Säurechlorid oder einem Säureanhydrid, in Gegenwart eines Dehydratisierungsmittels öie Dicyclohexylcarbodiimid, falls die freie Säure verwendet wird, wobei R.,, Rj,, R,., R¹ η und Rg die für Formel II angegebene Bedeutung besitzen und die Aminogruppe durch eine geeignete Schutzgruppe wie zum Beispiel den tert.-Butoxycarbonylrest geschützt ist. Anschliessend erfolgt saure Hydrolyse zur Entfernung der Amino-Schutzgruppen.

feU9883/0796

Die Kupplungsreaktion wird im allgemeinen in einem Lösungsmittel wie Ethylaeetat, Dioxan, Chloroform oder Tetrahydrofuran in Gegenwart einer Base wie zum Beispiel Alkalibicarbonat ausgeführt. Die Reaktionstemperatur kann bei

etwa -10 bis 100 C liegen und die Reaktionszeit kann etwa 1/2 bis 10 Std. betragen. Die Cephalosporin-Produkte werden nach konventionellen Verfahren isoliert. Die Verbindungen der Formel IV werden nach den vorstehend beschriebenen Verfahren hergestellt. Die Verbindungen der Formel III sind im Handel erhältlich oder nach bekannten Verfahren herstellbar.

Die Verbindungen der Formel II, worin R, von Wasserstoff verschieden ist, werden aus den entsprechenden Derivaten gebildet, in denen R, Wasserstoff bedeutet, wobei man die nachstehend für Verbindungen der Formel I, worin R, kein Wasserstoff ist, beschriebenen Verfahren anwendet.

Die Verbindungen der Formel I, worin R₂ die Hydroxylgruppe, R₁ Wasserstoff und beide R^ und R^ den Rest 0R_1Q, worin R,_Q Wasserstoff ist, oder beide R^ und R,- den Rest 0R_1Q, worin R.» Wasserstoff ist, oder R₂, und R zusammen den Rest -0-CH₂-O- bedeuten oder die Reste R₅, R^, R , R'^ und Rg.. die in Tabelle I angegebene Bedeutung besitzen, abgesehen davon, dass R,q Methyl bedeutet, werden hergestellt, indem man ein geeignet geschütztes Propargylaminderivat mit einer starken Base umsetzt unter Bildung eines geschützten Propargyl· amincarbanion-Zwischenprodukts, das alkyliert wird, wenn R-, und Rk beide OR₁₀ und R₁₀ Wasserstoff bedeuten mit 2,3-Isopropylidendioxybenzylhalogenid oder wenn R, und R₂, beide -OR₁₀ und R Wasserstoff bedeuten mit J₃K-Isopropylidendioxybeazylhalogenid oder wenn R₂, und R zusammen -O-CHp-0 bedeuten mit 3*^-Methylendioxybenzy!halogenid, wobei das

809883/0 7 96

Halogenid zum Beispiel Chlorid oder Bromid ist, oder wenn R, bis Rg und R\ einer der anderen obigen Bedeutungen entsprechen mit einer Verbindung der Formel

worin Y ein Halogenatom, zum Beispiel Chlor oder Brom bedeutet, und die Reste R₁₁, R₁₂,

_{Rf d R fol ender}

Tabelle II entsprechen, wobei R-_ Methyl bedeutet:

Tabelle II Rn Rig R13 R'ip R₁₄

H H-H H H

H H . ORi₅ H H

H ORis HH H

H ORis ORi₅ H H

ORis H Cl H H

H ORis Cl HH

Cl ORis H H H

Cl . ORis Cl H H Cl,F H ORis H H

" Cl H H H CH₃

Cl H Cl H CH₃

H H Cl, F H CH₃

ORis ' H CH₃ H CH₃

Cl H CH₃ H CH₃

H H ORis H CH₃

809883/0796

H	H	ORis	H	CaHs
ORis	H	C2Hs	H	C2Hs
H	ORis	H	ORi5	η
H	ORis	ORi5	ORi5	H
H	H	OCH3	OCH2Ph	H
H	H	OCH2Ph	OCH3	H
ORis	ORis	H	H	H
ORis	H	H	H	H
H	H	Cl	H	C2H5
H	H	Cl	H	tert-C4H9
H	H	ORis	H	tert-C4H9

Das alkylierte Propargylaminderivat wird dann mit einer starken Base behandelt zwecks Bildung eines alkylierten Propargylamincarbanions, und dieses zweite Carbanion-Zwischenprodukt wird mit einem Acylierungsmittel umgesetzt, worauf die Schutzgruppen entfernt werden, wie aus folgendem Sehern ersichtlich:

I > I

Ria j! ^Ria

Verbindung 1

"Ri₉Y

809883/0796

. ^: (Rie/3~S I-C=C-CH 0 0 0*700/

, _% l(.) ' starve N=C-R₁₇

V^ie;3~o 1-L=L-L ι yBase I ,!,

I - Γ ι t - Ris

N=C-R₁₇₍

¹ _D ι Verbindung 2

ι ^Rla__'

R₅a

Acylierungsmittel ^;RI4^a^JL ^R*^a

f Entfernung

:(Rie)a-S J-ChC-C-R₂₀ " ^der Schutz-I gruppe {

N=C-Ri₇

In obigem Reaktionsschema bedeutet R, g einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, zum Beispiel den Methyl-, Ethyl-, n-Propyl- und tert.-Butylrest. R,„ bedeutet den Phenyl-, tert.-Butyl- oder Triethylmethyl-, 1-Adamantanyl- oder 2-Furylrest. R-g bedeutet Wasserstoff, die Methoxy- oder Ethoxygruppe, unter der Massgabe, dass, wenn R₁₇ der 1-Adamantanyl- oder 2-Furylrest ist, R,ο keinen Wasserstoff bedeutet. R, _qY bedeutet das Alkylierungsmittel der Formel V oder das 2,5-Isopropylidendioxybenzylhalogenid, 5,4-Isopropylidendioxybenzylhalogenid oder J,^-Methylendioxybenzylhalogenid. Ph bedeutet den Phenylrest, RpQ bedeutet ein Carboxyanion, einen Carbonsäureester, ein Carboxamid, eine Nitrilgruppe oder eine andere Gruppe, die zu einer Carbonsäurefunktion hydrolysiert werden kann, welche vom verwendeten Acylierungsmittel abhängt. Die Reste ^R3a* ^R4a^{J R}5a' ^R'4a* ¹^ ^R6a ^{haben die n}y \> ¹V ^R\ Rg von Tabelle I entsprechende Bedeutung, wobei jedoch Methyl bedeutet, oder R^

bedeutet Wasserstoff, oder R. und R₁- bedeuten OR₁₀ und bedeutet Wasserstoff.

809883/0796

Zur Durchführung obiger Reaktion geeignete starke Basen zur Herstellung der Carbanionen sind Basen, die am Kohlenstoffatom, das zur Aeetylengruppe benachbart ist, ein Proton abziehen, zum Beispiel Alkyllithiumverbindungen wie Butyllithium oder Phenyl!ithium, Lithiumdialkylamide wie Lithiumdiisopropylamid, Lithiumamid, Kalium-tert.-butylat oder Natriumamid.

Die in oügenv Reaktionsschema verwendeten Alkylierungsmittel sind bekannt oder können nach bekannten Methoden hergestellt werden. Zum Beispiel kann man 2,j5-Isopropylidendioxybenzylhalogenid erhalten aus 2,^-Dihydroxytoluol unter Behandlung mit Aceton in Gegenwart von Phosphorpentoxid, worauf eine Behandlung mit Bromsuccinimid nach dem Verfahren von K. Ogura und G. Tsuchihashi, Tetrahedron Letters 1971* 3151 folgt.

Für obige Reaktion geeigirte Acylierungsmittel sind die Halogenameisensäureester wie Chlorameisensäuremethylester oder Chlorameisensäureethylester, Azidoamelsensäure-tert.ä Buty!ester, Bromcyan, Kohlendioxid, Diethylcarbonat, Phenylisocyanat, Triethoxymethylium-tetrafluoroborat, N,N-Dimethylearbamoylchlorid, 2-Methyl thio-l,;5-dithioliniumiodid, Ethylencarbonat oder Ethylentri-thiocarbonat. Bei Verwendung von 2-Methylthio-l,j5-dithioliniumiodid benötigt man die weitere Stufe einer Alkoholyse mit einem niederen Alkohol wie zum Beispiel Ethanol oder Isopropanol vor der Entfernung der Schutzgruppen durch Hydrolyse.

Alkylierungsreaktion und Acylierungsreaktion können in einem aprotischen Lösungsmittel, zum Beispiel Benzol, Toluol, Ä'thern, Tetrahydrofuran, Dirnethylsulfoxid oder Hexamethylphosphortriamid ausgeführt werden. Bei jeder Reaktion liegt die Temperatur zwischen -120 bis etwa 25 °C, wobei eine bevorzugte Reaktionstemperatur bei etwa -70 C liegt. Die Reaktionszeiten schwanken

80 9 883/0796

zwischen etwa 1/2 und 24 Std.

Die Entfernung der Schutzgruppen erfolgt dureh Behandlung mit wässriger Base, zum Beispiel mit natrium- oder Kalium-Irydroxidlösung oder mit Hydrazin oder Phenylhydrazin, worauf saure Hydrolyse folgt, zum Beispiel mit Salzsäure, wenn das Alkylierungsmittel aus 3,4-Isopropylidendioxybenzylhalogenid oder 2,3-Isopropylidendioxybenzalhalogenid besteht. Enthält das Alkylierungsmittel eine Benzyloxygruppe, so folgt der basischen Hydrolyse eine Behandlung mit Lithiumamid oder Natriumamid in Ammoniak, worauf Lithium- oder ITatriumrnetall zugesetzt wird, bis die blaue Färbung etwa 15 Min. bestehen bleibt.

Die Propargylaminderivate, worin R-, η Wasserstoff bedeutet, werden hergestellt durch Addition der Schutzgruppe an die Acetylenfunktion und die Stickstoff-Punktion des Propargylamins. Der Schutz der Stickstoff-Funktion des Propargylamins erfolgt, indem man in bekannter Weise eine Schiff'sehe Base mit einer der nicht-enolisierbaren Carbonylverbindungen wie Benzaldehyd, 2,2-Dimethylpropanal oder 2,2-Diethylbutanal bildet. Der Schutz der Acetylen-Funktion erfolgt durch Umsetzung der Schiff'sehen Base mit einem Trialkylsilylchlorid, dessen Alkylrest 1 bis 4 Kohlenstoffatome aufweist und geradkettig oder verzweigt ist, beispielsweise mit Trimethylsilylchlorid oder Triethylsilylchlorid.

Die Propargylaminderivate, worin R die Methoxy- oder Ethoxygruppe bedeutet, werden erhalten, indem man das Propargylamin, dessen Acetylenfunktion durch einen Trialkylsilylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen im Alkylanteil geschützt ist, mit Benzoylchlorid, Pivalinsäurechlorid, 2,2-Diethylbuttersäurechlorid, 2-Furansäurechlorid oder 1-Adamantancarbonsäurechlorid bei 0 ⁰C in Diethyläther, Dioxan, Tetrahydrofuran,

809883/0796

Chloroform, Methylenchlorid, Dimethylformamid, Dirnethy!acetamid oder Chlorbenzol in Gegenwart einer organischen Base wie Triethylamin oder Pyridin umsetzt, worauf man das Reaktionsgemisch 1 Std. sich auf etwa 25 ⁰C erwärmen lässt. Das resultierende Amidderivat wird mit einem Alkylierungsmittel versetzt, zum Beispiel mit Methylfluorsulfonat, Dimethylsulfat, Methyliodid, Methyl-p-toluolsulfonat oder Trimethyloxonium-hexafluorphosphat, falls FLg die Methoxygruppe ist, oder mit Triethyloxoniumtetrafluoroborat, falls R-jo die Ethoxygruppe ist, und zwar bei etwa 25 °C in einem chlorierten Kohlenwasserstoff-Lösungsmittel wie Methylenchlorid, Chlorbenzol oder Chloroform. Das Reaktionsgemisch wird etwa 12 bis 20 Std. am Rückfluss gekocht. Dann wird das Gemisch auf etwa 25 °C abgekühlt und mit einer organischen Base wie Triethylamin oder Pyridin versetzt, worauf die Lösung mit Kochsalzlösung extrahiert und das Produkt isoliert wird.

Das als Ausgangsmaterial verwendete geschützte Propargylamin wird erhalten, indem man ein 3-Trialkylsilylprop-2-inyl-1-imino-benzylderivat bei etwa 25 ⁰C etwa 1/2 Std. mit Hydrazin oder Pheny!hydrazin umsetzt, worauf das Gemisch verdünnt wird, zum Beispiel mit Petroläther, Benzol oder Toluol. Dann wird das geschützte Propargylaminderivat isoliert. Durch Behandlung mit 0,5- bis 1-n-Salzsäure erhält man das Hydrochlorid.

Die Verbindungen der Formel V sind bekannt oder können aus geeignet substituierten Benzoesäure- oder Benzaldehydderivaten hergestellt werden. Beispielsweise kann man die Benzylhalogenide der Formel V aus dem entsprechenden Benzaldehyd durch Reduktion mit Natriumborhydrid, Lithiumaluminiumhydrid oder durch katalytische Reduktion oder aus dem entsprechenden

80988 3/0796

Benzoesäureester durch Reduktion mit Lithiumaluminiumhydrid oder Boran, oder durch Reduktion des entsprechenden Benzoesäurederivats mit Lithiumhydrid und Behandlung des entstandenen Benzylalkoholderivats, zum Beispiel mit Thionylchlorid., Phosphoroxychlorid, Phosphortrichlorid, Phosphortribromid oder Phorphorpentachlorid herstellen.

Die Verbindungen der Formel I, worin R, Wasserstoff und R₂ die Hydroxylgruppe bedeuten und einer der Reste R-,, Rj,, H₁- oder R¹U den Rest OR₁₀ darstellt, worin R-,_Q Wasserstoff ist, werden aus dem entsprechenden Derivat, in welchem einer der Reste R,, R^,, R,- oder R'j, den Rest 0R,_Q und R,_Q Methyl bedeuten, hergestellt durch Behandlung dieses Derivats mit einem niederen Alkohol, zum Beispiel mit mit wasserfreiem Chlorwasserstoff gesättigtem Methanol während etwa 25 Std. bei etwa 25 °C. Dabei entsteht der niedere Alkylester, zum Beispiel der Methylester, der in Methylenchlorid, Dimethylformamid, Dimethylacetamid, Chlorbenzol oder einem Äther wie Diethyläther, Dioxan oder Tetrahydrofuran suspendiert und dann mit Benzoylchlorid behandelt wird. Dann erfolgt Behandlung mit einer organischen Base wie Triethylamin oder Pyridin, wobei etwa 24 Std. bei etwa 25 ⁰C gerührt wird. Man erhält dabei das Alkylesterderivat, in dem die Aminogruppe durch den Phenylcarbonylrest geschützt ist, die anschliessend mit einer Lewis-Säure behandelt wird, zum Beispiel mit Bortribromid, Bortrichlorid oder Bortrifluorid und anschliessend mit wässriger Säure wie zum Beispiel Salzsäure.

Die Verbindungen der Formel I, worin R Wasserstoff und R die Hydroxylgruppe bedeuten und einer der Reste R_,, R^,, R oder R\ den Rest OR „ und R,„ einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen darstellen,

8 0 9 B B 3 I 0 7 9 6

können erhalten werden durch Alkylierung der entsprechenden Verbindungen, worin R₁₀ Wasserstoff bedeutet, unter Verwendung eines Alkylhalogenids der Formel R₂1^Y2* ^{worin R}21 einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis Kohlenstoffatomen und Y₂ ein Halogen, zum Beispiel Brom oder Jod bedeuten, in einem niederen alkoholischen Lösungsmittel wie Methanol oder Ethanol oder in einem Kohlenwasserstoff-Lösungsmittel wie Benzol oder Toluol in Gegenwart einer organischen Base wie Triethylamin oder Pyridin oder in einem aprotischen Lösungsmittel wie Dimethylformamid, Dirnethylacetamid oder Dirnethylsulfoxid in Gegenwart von Natriumhydrid während etwa 1 bis 24 Std. bei einer Temperatur von etwa 25 bis 85 C. Anschliessend folgt Hydrolyse mit wässriger Base, unter der Voraussetzung, dass vor der Alkylierungsreaktion die o(,-Aminogruppe des Hydroxy-substituierten Ausgangsmaterials durch eine geeignete Schutzgruppe wie zum Beispiel den tert.-Butoxycarbonylrest geschützt ist, der später durch Behandlung mit Säure, zum Beispiel Trifluoressigsäure, entfernt wird. Die in obiger Reaktion verwendeten Alkylhalogenide sind bekannt oder können nach bekannten Methoden hergestellt werden.

Die Verbindungen der Formel I, worin R die Hydroxylgruppe oder einen geradkettigen oder verzweigten Alkoxyrest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen und R, Wasserstoff bedeuten, und einer der Reste R,, R^, R₁^ oder R* u den Rest OR _ und R₁₀ einen Alkylcarbonylrest mit einem'geradkettigen oder verzweigten Alkylanteil mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ,oder einen Phenylalkylencarbonylrest mit einem geradkettigen oder verzweigten Alkylenanteil mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen darstellen, werden erhalten, indem man die entsprechenden Derivate, worin R Wasserstoff bedeutet, mit einem Säureänhydrid der Formel

0
C

809 8 83/0796

- 4ο -

oder einem Säurehalogenid der Formel Rpo-C-Halogen behandelt, worin das Halogen Chlor oder Brom ist, und R₂₂ einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, den Phenylrest oder einen Phenylalkylenrest mit einem geradkettigen oder verzweigten Alkylenanteil mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, in Gegenwart einer organischen Base wie Eyridin, chinolin oder Triethylamin, wobei die Base als Lösungsmittel dient. Die Umsetzung wird etwa 1 bis 24 Std. bei etwa 25 bis 100 ⁰C ausgeführt, unter der Massgabe, dass vor der Umsetzung die "ck-Arainogruppe des Hydroxy-substituierten Ausgangsmaterials durch eine geeignete Schutzgruppe wie zum Beispiel den tert-Butoxycarbonylrest geschützt wird, der anschliessend mit Säure, zum Beispiel mit Trifluoressigsäure, entfernt werden kann.

Die bei obiger Reaktion verwendeten Säureanhydride und Säurehalogenide sind bekannt oder können nach bekannten Methoden aus den entsprechenden Säuren hergestellt werden.

Die Verbindungen der Formel I, worin R₂ einen geradkettigen oder verzweigten Alkoxyrest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen darstellen, werden hergestellt, indem man die entsprechenden Derivate, worin Rp die Hydroxylgruppe ist, mit Thionylchlorid umsetzt unter Bildung des Säurechlorids, das mit einem Alkohol der Formel Rp,-0H umgesetzt wird, worin Rp., einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen wie den Methyl-, Ethyl-, n-Propyl-, Is»propyl-, η-Butyl-, Hexyl- oder Octylrest bedeutet. Die Umsetzung erfolgt bei etwa 25 ⁰C während etwa 4 bis 12 Std.

Die Verbindungen der Formel I, worin IL· den Rest -NR₇Ro darstellt, worin R und R Wasserstoff oder geradkettige oder 7 8

809883/0796

verzweigte niedere Alkylreste rait I bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten, werden hergestellt durch eine Acylierungsreaktion eines Säurehalogenids, zum Beispiel eines Säurechlorids.,

der entsprechenden Verbindung, worin FU die Hydroxylgruppe darstellt und R, die für Formel I angegebene Bedeutung besitzt, unter der Massgabe, dass jede freie Aminogruppe durch eine geeignete Schutzgruppe wie zum den Carbobenzyloxyrest oder den tert.-Butoyycarbonylrest geschützt ist und dass, falls einer der Reste R.,, R^,, R,- oder R¹4 den Rest OR₁₀ und R₁₀ Wasserstoff darstellen, diese Gruppen als entsprechende Alkylcarbonyloxygruppen geschützt sind, mit einem Überschuss eines Amins der Formel NHR₇Rg. Die Umsetzung erfolgt in Methylenchlorid, Chloroform, Dimethylformamid, Ä'thern wie Tetrahydrofuran, oder Dioxan oder Benzol bei etwa 25 °C während etwa 1 bis 4 Std. Geeignete Amine sind zum Beispiel Ammoniak oder eine potentielle Quelle für Ammoniak, zum Beispiel Hexamethylentetramin, primäre Amine wie zum Beispiel Methylamin, Ethylarain oder n-Propylamin und sekundäre Amine wie Dimethylamin, Diethylamin oder Di-n-butylamin. Nach der Aeylierungsreaktion wird die Aminogchutzgruppe durch Behandlung mit Säure oder Bromwasserstoff in Dioxan entfernt, und die Hydroxyl-Schutzgruppen werden gegebenenfalls durch basische oder saure Hydrolyse beseitigt.

Die Verbindungen der Formel I, worin R₂ einen Rest der Formel -NH-CH-COOH

9 bedeutet, werden hergestellt, indem man das entsprechende Derivat, worin R₂ die Hydroxylgruppe oder ein funktionelles Derivat wie ein Säureanhydrid darstellt und R₁ die für Formel I angegebene Bedeutung besitzt, unter der Massgabe, dass sämtliche freie Aminogruppen durch eine geeignete Schutzgruppe wie den BenzyloxycarbonyIrest oder den tert.-Butoxycarbonylrest geschützt sind, mit einer Verbindung

809883/0796

2827B24

der Formel NH₂-CH-COORp^ umsetzt, worin JFU die für Formel I ' angegebene Bedeutung besitzt und

R2 einen niederen Alkylrest, zum

Beispiel den Methyl- oder Ethylrest darstellt, in einem Äther wie Tetrahydrofuran oder Dioxan bei 0 bis etwa 50 °C während etwa 1 bis etwa 24 Std. Dann folgt saure Hydrolyse zur Entfernung der Schutzgruppe, unter der Massgabe, dass, wenn man eine freie Säure mit geschützter Aminogruppe verwendet, die Reaktion unter Verwendung eines Dehydratisierungsmittels wie Dicyclohexylcarbodiimid ausführt.

Die Verbindungen der Formel I, worin R, einen AIkylcarbonylrest mit geradkettigern oder verzweigtem Alkylanteil mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, werden erhalten, indem man entsprechende Derivate, worin R-, Wasserstoff und Rp die Hydroxylgruppe bedeuten, mit einem Säurehalogenid der Formel p

Rpp.-C-Halogen umsetzt, worin das Halogen zum Beispiel

Chlor oder Brom ist, und worin ~R~c einen

geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, in Wasser in Gegenwart einer Base wie Natriumhydroxid oder Natriumborat bei einer Temperatur von 0 bis 25 ⁰C während 1/2 bis 6 Stunden. Diese Verbindungen können auch aus den Estern hergestellt werden, das heisst aus Verbindungen der Formel I, worin R-, Wasserstoff und Rp einen Alkoxyrest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen bedeuten, wobei man diese Ester mit einem Säurehalogenid der Formel

0
Rg,--C-Halogen in Wasser, Methylenchlorid, Chloroform oder

Dimethylacetamid in Gegenwart einer Base wie Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid oder überschüssigem Triethylamin bei einer Temperatur von etwa 0 bis 25 ⁰C während etwa 1/2 bis 24 Stunden umsetzt.

809883/0796

Die Verbindungen der Formel I, worin R, einen Alkoxycarbonylrest mit einem geradkettigen oder verzweigten Alkoxyanteil mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, werden erhalten, indem man das entsprechende Derivat, worin R, Wasserstoff und R_p die Hydroxylgruppe darstellen, mit einem Halogenameisensäurealkylester der Formel 0

Halogen-C-ORgg

tunsetzt, worin das Halogen zum Beispiel Chlor oder Brom ist und R₂g einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, in Wasser in Gegenwart einer Base wie Natriumhydroxid oder Natriumborat bei einer Temperatur von etwa 0 bis 25 °C während etwa 1/2 bis 6 Stunden«

Die Verbindungen der Formel I, worin R₁ einen Rest der Formel

-U-CH-

bedeutet, worin R Wasserstoff, ein geradkettiger oder verzweigter Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, der Benzyl- oder p-Hydroxybenzylrest ist, werden erhalten, indem man das entsprechende Derivat, worin R, Wasserstoff und Rp einen geradkettigen oder verzweigten AIkoxyrest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen bedeuten, mit einer Säure der Formel HOOC-CH-R_{27 oder deren Anhydrid} ^₆ tat, wobei

die Aminogruppe durch eine geeignete Schutzgruppe wie den Benzyloxycarbonyl-

rest oder den tert.-Butoxycarbonylrest geschützt ist,und wobei Rp₇ die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt, in einem Ä'ther wie Tetrahydrofuran oder Dioxan, in Methylenchlorid oder Chloroform und in Gegenwart eines Dehydratisierungsmittels bei Vervrendung der freien Säure, bei einer Temperatur von etwa 0 bis 35 C während etwa 1 bis 12 Stunden. Anschliessend erfolgt saure und basische Hydrolyse zur Entfernung der Schutzgruppen.

8Q9883/0796

Die einzelnen optischen Isomeren deiVerb indungen der Formel I, worin R, Wasserstoff und R₂ die Hydroxylgruppe bedeuten, können voneinander getrennt werden unter Verwendung eines (+) oder (-) Binaphthylphosphorsäuresalzes nach dem Verfahren von R.Viterbo et al.j Tetrahedron Letters 48, 4671 (1971) . Andere, zur Zerlegung geeignete Reagenzien wie (+)-Campher-10-sulfonsäure, können ebenfalls verwendet werden» Die einzelnen optischen Isomeren der Verbindungen der Formel I, worin R, und R« von Wasserstoff oder der Hydroxylgruppe verschieden sind, können dann.wie für das Racemat beschrieben, erzeugt werden, wobei man lediglich von der bei der Zerlegung entstandenen Aminosäure ausgeht.

Folgendes Beispiel 1 illustriert die Verwendung einer Verbindung der Formel I, worin Rp die Hydroxylgruppe bedeutet, als chemisches Zwischenprodukt zur Herstellung eines Cephalosporins der Formel II:

Beispiel 1

oxymethyl-8-oxo-5-thia~l-azabicyclo/4.2.Q7oet-2-en-2-carbonsäure.

Ein Gemisch aus 1 g ^-
bicyclo^i-.2.o7^roct-2-en-2-carbonsäure und 1 g 2-Acetylen-2-amino-j5-pheny!propionsäure¹ S-To¹Ah die freie Aminogruppe durch den tert.-Butoxycarbonylrest geschützt ist, in 50 ml Ethylacetat wird 2 Std. am Rückfluss erhitzt, dann wird das Lösungsmittel entfernt, wobei ein Rückstand verbleibt. Dieser wird mit milder Säure behandelt und an Silicagel mit Benzol/Aceton als Eluierungsmittel chromatographiert. Dabei erhält man die

809883/0796

7 -Γ/?- - Ac e tylen-2 -amino -3-phenylpr op ionyl7aminq/5 -ac e ty 1 oxyme thyl ■ 8-oxo~5-thia-l-azabicyclo/4\2.0/oct-2-en-2-carbonsäure.

Folgende Beispiele 2 tois 4 illustrieren pharmazeutische Zubereitungen aus den erfindungsgemässen Verbindungen:

Beispiel 2

Ein Gemisch für harte Gelatinekapseln setzt sich wie folgt zusammen:

(a) 2-Acetylen-2-amino-3-(j5-hydroxyphenyl)-propionsäure 20 mg

(b) Talkuni 5 mg

(c) Lactose 90 mg

Die Formulierung wird hergestellt, indem man die trockenen, pulverförmigen Komponenten (a) und (b) durch ein feinmaschiges Sieb passiert und gut vermischt. Das Pulver wird dann in einer Menge von 115 mg/Kapsel:_in harte Gelatinekapseln gefüllt.

Beispiel 3

Tabletten werden aus folgenden Bestandteilen hergestellt:

(a) 2-Acetylen-2-amino-3-(3,4-Dihydroxyphenyl)-propionsäure 20 mg

(b) Stärke h~5 mg

(c) Lactose 45 mg

(d) Magnesiumstearat 2 mg

Das nach dem Vermischen von Lactose und Komponente (a) und einem Teil der Stärke und mit Stärkepaste granulierte Granulat wird getrocknet, gesiebt und mit Magnesiumstearat vermischt. Das Gemisch wird zu Tabletten von jeweils 110 mg verpresst.

809883/0796

Beispiel 4

1 ml-Ampulle zur intramuskulären Injektion:

(a) 2-Ace tylen-2-amino-3- (4-hydroxyphenyl) propionsäure 1,0

(b) Polyvinylpyrrolidon 0,5

(c) Lecithin 0,25

(d) Wasser für Injektionszwecke auf · 100,0

Die Komponenten (a) bis (d) werden vermischt, homogenisiert und in 1 ml-Ampullen eingefüllt, die verschlossen und 20 Min« bei 121 °C im Autoclaven behandelt werden. Jede Ampulle enthält 10 mg/ml der neuen Verbindung (a).

Die folgenden Beispiele illustrieren die Verbindungen der Formel I:

Beispiel 5

2-Acetylen-2-amino-j5- (3* 4-d!hydroxyphenyl )propionsäure.

(A) Eine Lösung von 32,4 g (0,15 Mol) 3-Trimethylsilylprop-2-inyl-l-iminobenzyl in 20 ml Tetrahydrofuran wird zu Lithiumdi is opropylamld ,hergestellt aus 21 ml (0,15 Mol) Diisopropylamin und 73*2 ml einer 2,05-molaren Lösung von n-Butyllithium (0,15 Mol) in 1 Liter Tetrahydrofuran bei -78 ⁰C zugegeben. Nach 15 Min. werden 32,7 g (1,35 Mol) 3,4-Isopropylidendioxybenzylbromid in 20 ml Tetrahydrofuran zugesetzt und das Gemisch wird 2 Std. bei -78 ⁰C gehalten, dann erfolgt Zusatz von 73*2 ml einer 2,05-molaren Lösung (0,15 Mol) von n-Butyllithium und dann werden 14,2 g (11,6 ml, 0,15 Mol) Chlorameisensäuremethylester zugesetzt. Nach weiteren

809883/0796

- 47 - ■ .

30 Min. bei -78 °C wird das Reaktionsgemisch mit Kochsalzlösung behandelt und mit A'ther extrahiert. Der Ätherextrakt wird eingeengt., der Rückstand wird in 300 ml Petroläther vom Kp 30 bis 60 ⁰C gelöst und mit 16,2 g (0,15 Mol)

ο
Pheny!hydrazin bei 25 C 2 Std. umgesetzt. Der Niederschlag wird abfiltriert und der Petroläther wird abgedunstet, der Rückstand wird mit 40 g Kaliumhydroxid in 300 ml Ethanol und 300 ml Wasser bei 25 ⁰C etwa 15 Std. behandelt. Das Ethanol wird abgedunstet., und die wässrige Lösung wird gut mit Methylenchlorid gewaschen, dann angesäuert und erneut mit Methylenchlorid gewaschen. Das Wasser widabgedunstet und der zurückbleibende feste Rückstand wird mit Ethanol verrieben und abfiltriert, das Piltrat wird eingeengt und ergibt einen Rückstand, der in Wasser gelöst wird. Der pH-Wert der wässrigen Lösung wird auf 6 eingestellt und die resultierende Lösung wird auf eine Säule aus Amberlite-Harz 120 H aufgebracht und mit 2-molarer Ammoniumhydroxidlösung eluiert. Nach dem Umkristallisieren aus Wasser und Ethanol erhält man die ^-Acetylen-^-amino-JV'V'-isopropylidendioxyphenylpropionsäure.

(B) 3 g (0,13 Mol) 2-Acetylen-2-ajnino-j5,4-isopropyliden-

dioxypheny!propionsäure werden mit 200 ml 6 n-Salzsäure 2 Std» am Rückfluss erhitzt, dann wird das Lösungsmittel abgedunstet. Der Rückstand wird in Wasser aufgenommen und der pH-Wert wird durch vorsichtigen Zusatz von Hydrazinhydrat auf 6 eingestellt. Beim Abkühlen der Lösung auf 0 ⁰C entsteht ein Niederschlag, der gesammelt und aus Wasser (Kohle) umkristallisiert wird. Dabei erhält man die 2-Acetylen-2-amino-3-(3,4-dihydroxyphenyl)propionsäure.

80988 3/0796

Beispiel 6

2-Aeetylen-2-amino-3- (3 -methoxyphenyl )propionsäure.

Verwendet man im Verfahren von Beispiel 5 (A) 25,8 g (0,12 Mol) J-Trimethylsilylprop-^-inyl-l-iminobenzyl anstelle von 32,4 g (0,15 Mol) und 20,1 g (0,1 Mol) 1-Brommethyl-3-methoxybenzol anstelle des 5-Brommethyl-l,3-t>enzodioxols, so erhält man nach dem Umkristallisieren aus Wasser die 2-Acetylen-2-amino-3-O-methoxyphenyl)propionsäure.

Beispiel 7

2-Acetylen-2-amino-3-(^-hydroxyphenyl)propionsäure.

Eine Suspension von 2,0 g (9,1 Millimol) 2 Acetylen-2-amino-3-O-methoxyphenyl)propionsäure in 20 ml mit wasserfreiem Chlorwasserstoff gesättigtem Methanol wird etwa 15 Std. bei 25 C gerührt, dann wird das Lösungsmittel abgedunstet. Der resultierende Methylester wird in 50 ml Methylenchlorid suspendiert und mit 1,26 g Benzoylchlorid behandelt, dann werden 5,6 g Triethylamin zugegeben. Das Gemisch wird 24 Std. gerührt, dann mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingeengt. Der resultierende Rückstand wird aus Methanol umkristallisiert, dabei erhält man das Methylesterderivat, dessen Aminogruppe durch den Fhenylcarbonylrest geschützt ist.

Eine Lösung von 1,2 g (3,5 Miilimol) des Methylesters mit geschützter Aminogruppe in 50 ml Methylenchlorid von 25 ⁰C wird mit 0,9 g Bortribromid versetzt. Das Gemisch wird etwa 15 Std. bei 25 ⁰C gerührt, dann werden 10 ml Methanol zugegeben und die Lösungsmittel werden abgedunstet. Der Rückstand wird mit 50 ml 6 n-Salzsäure 5 Std. am Rückfluss erhitzt. Dann wird die Lösung eingeengt, der pH-Wert wird auf 6 eingestellt

809883/0796

und die resultierende Lösung wird auf eine Säule aus Amberlite 120 H⁺ aufgegeben. Beim Eluieren mit 1-molarer Ammoniumhydroxidlösung erhält man die 2-Acetylen-2-amino-3-(^-hydroxyphenyl propionsäure, die aus Wasser/Ethanol umkristallisiert wird.

Ersetzt man im Verfahren von Beispiel 5 das 3,4-Isopropylidendioxybenzylbromid durch die entsprechende Menge Benzylchlorid, 4-Chlor-2~methoxybenzylchlorid, 2-Chlor-6-methylbenzylchlorid, 2,4-Dichlor-6-methylbenzylchlorid, 4-Methoxy-6-methylbenzylchlorid oder 6-tert.-Butyl-4-chlorbenzylchlorid, so werden folgende Produkte erhalten: 2-Acetylen-2-amino-3-phenylpropionsäure, 2-Acetylen-2-amino-3-(4-chlor-2-methoxyphenyl)propionsäure, 2-Acetylen-2-amino-3-(2-chlor-6-methylphenyl)propionsäure, 2-Acetylen-2-amino-3-(2,4-dichlor-6-methylphenyl)propionsäure, 2-Acetylen-2-amino-3-(^-methoxy-ö-methylphenyl)propionsäure, und 2-Acetylen-2-amino-3-(6-tert.-butyl-4-chlorphenyl)propionsäure.

Beispiel 8

Ethyl-2-acetylen-2-amino-3-(3,4-dihydroxyphenyl)propionathydrochlorid.

Eine Suspension von 2,2 g (10 Milliraol) 2-Acetylen-2-amino-J5-(3i4-dihydroxyphenyl)propionsäure in 30 ml Ethanol wird mit wasserfreiem Chlorwasserstoff gesättigt, dann wird die resultierende Lösung 24 Std. bei 25 ⁰C stehengelassen. Nach dem Abdunsten des Lösungsmittels verbleibt ein Rückstand, der aus Ethanol/Ä'ther umkristallisiert wird. Dabei wird das Ethyl -2-ace tylen-2-amino-j5- (3, 4-dihydroxyphenyl )propionathydrochlorid erhalten.

809883/0796

Beispiel 9

2-Ace1yLen-3~ (3, 4-diace tyloxyphenyl) -2- (ter t. -butoxycarbonylamino) propionsäure .

2 η-wässrige Natriumhydroxidlösung und Acetanhydrid (3*5 g) werden gleichzeitig im Verlauf von 1/2 Std. zu einer Lösung von 6 g 2-Acetylen-2-(tert.-butoxycarbonylamino)-3-(3,4-dihydroxypheny!^propionsäure zugegeben, die aus 2-Acetylen-2-amino-3-(3>4—dihydroxyphenyl)propionsäure und tert-Butylazidoformiat in 30 ml 1 n-Natriumhydroxidlösung in Argon unter Aufrechterhaltung eines pH zwischen 6,5 und 7*5 hergestellt worden war. Nach 1 Std. bei 25 ⁰C wird der pH-Wert mit 6 n-Schwefe!säure auf 1 eingestellt, dann wird"Methylenchlorid extrahiert. Die organische Phase wird getrocknet und eingeengt, wobei man die 2-Acetylen-3-(3*4-diacetyloxyphenyl)-2-(tert. -butoxycarbonylamino )propionsäure erhält.

Beispiel 10

2-Acetylen-2-(acetylamino)-3-(3,4-dihydroxyphenyl)propionsäure.

Zu einer Suspension von 6,8 g (10 Millimol) Borax in 10 ml Wasser werden unter Rühren 2,2 g (10 Millimol) 2-Acetylen-2-amino-3-(3*4-Dihydroxyphenyl)propionsäure unter Argon zugegeben. Nach 15 Min. wird der pH-Wert mit 2 n-Natriumhydroxid· auf 9 eingestellt, dann werden 780 mg Acetylchlorid zugetropft, wobei der pH zwischen 9,0 und 9,5 gehalten wird. Die wässrige Lösung wird mit Ä'ther gewaschen, mit 6 η-Schwefelsäure auf pH 1 eingestellt und mit Methylenchlorid extrahiert. Die organische Phase wird getrocknet und eingeengt, dabei erhält man die 2-Acetylen-2-(acetylamino)-3-(3,4-dihydroxyphenyl)-propionsäure, die mit ethanolischer Salzsäure zum Ethylester umgesetzt werden kann.

809883/0796

Beispiel 11

S-^-Aeetylen^-amino-J- (^ 4-diacetyloxyphenyl )-l-oxopropylamino/propionsäure.

Eine Lösung von 4,4 g (10 Millimol) 2-Acetylen-2-carbobenzyloxyamino)-3-(3*4-diacetyloxyphenyl)propionsäure, hergestellt aus 2-Acetylen-2-amino-3-(3*4-diacetyloxyphenyl)propionsäure und Chlorameisensäurebenzylester, in 50 ml Äther wird mit 1,0 g (10 Millimol) Triethylamin und dann mit l,08 g (10 Millimol) Chlorameisensäureethylester behandelt. Nach 1 Std. bei 25 ⁰C wird der Niederschlag abfiltriert und die Ätherlösung wird mit einer Lösung von 10 Millimol Alaninbenzyloxyester in 30 ml Äther versetzt. Die Lösung wird über Nacht bei 25 °C stehengelassen und dann zur Trockene eingeengt. Der Rückstand wird mit Bromwasserstoff in Dioxan (40 $ Gewicht/Gewicht, 20 Milliliter) bei 25 ⁰C während 30 Min. behandelt. Dann wird Äther zugegeben und das ausgefällte Hydrobromid wird abfiltriert. Dabei erhält man die 2-/2-Acetylen-2-amino-3-(3*4-diacetyloxyphenyl)-l-oxopropylamino^ropionsäure.

Beispiel 12

2-Ace tylen-2- (2-amino-l-oxopropylamino) -3- (3;'4__dinydroxy_ phenyl)propionsäure-hydrochlorid.

Eine Suspension von 3*3 g (10 Millimol) Benzyl-2-acetylen-2-amino-3-(3 >4-dihydroxyphenyl)propionat in 50 ml Methylenchlorid wird mit 1 g (10 Millimol) Triethylamin versetzt, dann werden 10 Millimol N-Carbobenzyloxyalanin, dessen Säurefunktion durch den Ethoxycarbonylrest aktiviert ist, in 20 ml Methylenchlorid

gesetzt. Das Gemisch wird etwa l6 Std* bei 25 ⁰C gerührt und dann mit Wasser gewaschen. Die organische Phase wird getrocknet

809883/0796

und eingeengt, der Rückstand wird in Äther aufgenommen und die Ätherlösung wird auf 0 ⁰C abgekühlt. Dann wird J> Std. lang ein kräftiger Chlorwasserstoffgasstrom durch die Lösung geleitet, danach wird die Ätherlösung mit Wasser gewaschen. Die wässrige Phase wird eingeengt und ergibt das 2-Acetylen-2-(2-amino-l-oxopropylamino )-\5- (3* 4— dihydroxyphenyl )propionsäure-hydrochlorid in Form eines Gummis.

Beispiel 13

2-Ace tylen^-amino-jj-(4—hydroxy-3-niethoxyphenyl propionsäure.

Eine Lösung von 3*25 g (10 Millimol) 2-Acetylen-2-amino-3-(4-benzyloxy-j5-methoxyphenyl)propionsäure in 20 ml Tetrahydrofuran wird zu 100 ml Ammoniak von -J50 ⁰C, der 0,5 g Lithiumamid enthält, zugegeben. Nach 1 Std. wird metallisches Lithium zugesetzt, bis die blaue Färbung 20 Min. anhält. Dann wird Ammoniumchlorid zugegeben und der Ammoniak wird abdunsten gelassen. Der Rückstand wird in Wasser gelöst, der pH-Wert wird auf 6 eingestellt und die Lösung wird auf Amberlite 120 H⁺-harz aufgegeben. Beim Eluieren mit 1-molarer Ammoniumhydroxidlösung erhält man die 2-Acetylen-2-amino-5ⁱ-(4-hydroxy-J5-methoxyphenyl)-propionsäure, die aus Wasser umfcristallisiert wird.

Für: Merrell Toraude et Compagnie Strasbourg / /Frankreich

■■· i¹

Dr¹. H. J.¹Wo Iff Rechtsanwalt

809883/079 6

Claims (10)

1. Patentansprücne :

   worin R, Wasserstoff, einen Alkylcarbonylrest mit einem Alkylanteil mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, der geradkettig oder verzweigt sein kann, einen Alkoxyearbonylrest mit einem Alkoxyanteil mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, der geradkettig oder verzweigt sein kann, oder einen Rest der Formel 0

   worin R₂₇ Wasserstoff, ein geradkettiger oder verzweigter niederer Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, der Benzyl- oder p-Hydroxybenzylrest ist, R₂ eine Hydroxylgruppe, einen geradkettigen oder verzweigten Alkoxyrest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, einen Rest der Formel -NR₇Rn, worin R₇ und Rg jeweils Wasserstoff oder ein geradkettiger oder verzweigter Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist, oder einen Rest der Formel -NH-CH-COOH,

   worin R^ Wasserstoff, ein geradkettiger oder verzweigter niederer Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, der Benzyl- oder p-Hydroxybenzylrest ist, darstellen, und R-Z* Rh* Rpr» R¹4' und Rß* ^{die in} Tabelle I angegebene Bedeutung besitzen

   809883/079S

   OWlNAL INSPECTED

   - 2 - Ka Rs H H R^ 2827824 Tabelle I -0-CH₂-O- H ORio H Re Ba ORio H H H H ORio ORio H H H H Cl H H H ORio Cl H H H ORio H H ' H H ORio Cl H H ORio H ORio H H H H H H H Cl H Cl H H Cl H Cl,F H H Cl,F H CH₃ H CH₃ Cl H CH₃ H CH₃ Cl H ORio H CH₃ H H ORio H CH₃ ORio H C₂H₃ H CH₃ Cl ORio H H CH₃ H ORio ORio H C₂Hs H H OCH₃ ORio C₂H₅ ORio H OH ORio H H ORio H OH H H H H OCH₃ H H H Cl H H H H Cl H H ORio H ORio H H ORio H C₂H₅ H H tert-C₄Hg H tert-C₄H₃ H

   809883/0796

   wobei R₁₀ Wasserstoff, einen geradkettigen oder verzweigten alkylrest rait I bis 8 Kohlenstoffatomen, einen Alkylcarbonylrest mit einem geradkettigen oder verzweigten Alkylanteil mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, den Benzoyl- oder einen Phenylalkylencarbonylrest mit einem Alkylenanteil mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, der geradkettig

   *!.'*, bedeutet- . . . . . oder verzweigt sein kann, und aeren pharmazeutisch zulässige aalze und die einzelnen optischen Isomeren dieser Verbindung.
2. 2. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass R, Wasserstoff oder einen Alkylcarbonylrest mit einem geradkettigen oder verzweigten Alkylanteil mit 1 bis K Kohlenstoffatomen bedeutet.
3. J3. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass Rg die Hydroxylgruppe oder einen geradkettigen oder verzweigten Alkoxyrest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen bedeutet.
4. k. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass jeder der Reste R,,R₂,, R₅, R'^ und Rg wasserstoff oder einen Rest OR₁₀ bedeutet, worin R,_Q wasserstoff oder einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit ein bis 8 Kohlenstoffatomen darstellt.
5. 5. Verbindung nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass H₁₀ wasserstoff bedeutet.
6. 6. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass jeder der Reste Ru und R₁- wasserstoff oder einen Rest OR₁₀ darstellt, worin R₁₀ Wasserstoff bedeutet.
7. 7. Verbindung nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass R₁ wasserstoff und R₂ die Hydroxylgruppe bedeuten.

   80 9 883/0796
8. 8. 2-Acetylen-2-amino-3- (j5> 4-dihydroxyphenyl propionsäure oder ein pharmazeutisch zulässiges öalz davon.
9. 9. 2-Aeetylen-S-amino-^-(^-hydroxyphenyl)propionsäure
   oder ein pharmazeutisch zulässiges Salz davon.
10. 10. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung gemäss

    Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man
    (a) falls R, wasserstoff, R₂ die Hydroxylgruppe und
    beide Reste R, und R₂, OR₁₀ bedeuten, worin R_J0
    Wasserstoff ist, beide Reste R^, und Rn' 0R_
    bedeuten, worin R₁₀ Wasserstoff ist, beide Reste
    Ru und R₁- zusammen einen Rest -0-CH₂-O- bilden,
    oder jeder der Reste R,, R^, Rc* R\ und Rg die Bedeutung von Anspruch 1 hat, mit Ausnahme
    von R₁₀ = Methyl, ein geeignet geschütztes Propargylaminderivat mit einer geeigneten starken Basen behandelt unter Bildung eines geschützten Propargylamincarbanion-Zwischenprodukts, das alkyliert wird, falls R, und Ru beide OR₁₀ bedeuten und R₁₀ Wasserstoff ist mit 2,3-lsopropylidendioxybenzylhalogenid, falls Ru und R beide OR₁₀ und R₁₀ Wasserstoff bedeuten mit 3^4-Isopropylidendioxybenzylhalogenid, falls Ri₁ und R₁. zusammen den Rest -0-CH₀-O- bilden mit 3ί4-Methylendioxyhalogenid und falls R, bis Rg einen der anderen angegebenen Reste darstellen mit einer Verbindung der Formel

    809883/0796

    worin Y ein Halogenatom bedeutet und die Reste R₁₁ bis R die aus Tabelle II ersichtliche Bedeutung besitzen:

    Tabelle II Rip Rr₃. R'is R₁₄ Rn H H H H H H ORis H H H ORis H H H H ORis ORis H H H • H Cl H H ORis ORis Cl H H H ORis H H H Cl ORis Cl H H Cl H ORis H H Cl,F H H H CH₃ Cl H Cl H CH₃ Cl H Cl,F H CH₃ H H CH₃ H CH₃ ORis H CH₃ H CH₃ Cl H ORis H . CH₃ H H ORis H C₂H₅ H H C₂H₅ H C₂Hs ORis . ORis H ORis H H ORis ORis ORis H H H OCH₃ OCH₂Ph H H H OCH₂Ph OCH₃ H H ORis H H H ORis H H H H ORis. H Cl H C₂Hs H H Cl H tert-C₄H₉ H H ORis H tert-C₄H₉ H

    809883/0796

    wobei R, _c den Methylrest darstellt, das so gebildete

    lD
    alkylierte Propargylaminderivat mit einer geeigneten starken Base zu einem alkylierten Propargylamincarbanion umsetzt, das zweite Carbanion-Zwisehenprodukt mit einem Acylierungsmittel umsetzt und dann hydrolyisiert, wobei die Alkylierungs- und Acylierungsreaktionen in einem geeigneten Lösungsmittel während etwa 1/2 bis 24 Std. bei etwa -120 bis 25 ⁰C ausgeführt werden,

    (b) 3?alls FL Wasserstoff, R₂ die Hydroxylgruppe und einer der Reste R^, R₂,, R₁. oder R% den

    Rest.OR₁₀, worin R,_Q Wasserstoff ist, darstellen, den niederen Alkylester mit geschützter Aminogruppen worin R₁₀ Methyl bedeutet, in einem geeigneten Lösungsmittel etwa 4 bis 18 Std. bei etwa 0 bis 50 ⁰C mit einer Lewis-Säure und dann mit einer wässrigen Säure behandelt,

    (c) falls R₁ Wasserstoff, R₂ die Hydroxylgruppe und einer der Reste R_,R^, R,- oder R¹^ den

    Rest OR₁₀, worin R₁₀ ein geradkettiger oder verzweigter Alkylrest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen ist, darstellen, die entsprechenden geschützten Aminderivate, worin R,« Wasserstoff bedeutet, mit einem Alkylhalogenid der Formel R₂₁Y₂ umsetzt, worin R₂₁ einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen und Yp ein Halogen bedeuten, und zwar in einem geeigneten Lösungsmittel in Gegenwart eines organischen Amins während etwa 1 bis 24 Std. bei etwa 25 bis 85 °C und dann basisch und sauer hydrolysiert,

    809883/0796

    (d) falls R, Wasserstoff, Rp die Hydroxylgruppe

    oder einen geradkettigen oder verzweigten Alkoxyrest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen und einer der Reste R,, R₂,, R,- oder R'j, den Rest OR₁₀, und R₁₀ einen Alkylcarbonylrest mit einem geradkettigen oder verzweigten Alky!anteil mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, den Benzoylrest oder einen Phenylakylencarbonylrest mit einem geradkettigen oder verzweigten Alkylenanteil mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeuten, die geschützten Aminderivate, worin R₁₀ Wasserstoff darstellt, mit einem Säureanhydrid der Formel 0

    .(-H₂₂-(L)₂O

    oder einem Säurehalogenid der Formel 0

    -C-

    worin das Halogen Chlor oder Brom ist, und Rp₂ einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, den Phenylrest oder einen Phenylalkylenrest mit einem geradkettigen oder verzweigten Alkylenanteil mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeuten, in Gegenwart einer organischen Base, die als Lösungsmittel dient, etwa 1 bis 24 Std. bei etwa 25 bis 100 ⁰C umsetzt und anschliessend sauer hydrolysiert,

    (e) falls R₂ einen geradkettigen oder verzweigten

    Alkoxyrest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen bedeutet, das entsprechende Derivat, worin R₂ die Hydroxylgruppe ist, mit Thionylchlorid umsetzt und anschliessend mit einem Alkohol der Formel R₂^-OH, worin Rp^ einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen bedeutet, bei etwa 25 ⁰C etwa 4 bis 12 Std. behandelt,

    809883/0796

    (f) falls R einen Rest -NR₇Rg bedeutet, worin R₇ und Ro

    die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen, ein Acylhalogenid des entsprechenden Derivats, worin R₂ die Hydroxylgruppe bedeutet und R, die in Anspruch angegebene Bedeutung besitzt, unter der Massgabe, dass jede freie Aminogruppe durch eine geeignete Schutzgruppe geschützt ist, und dass, falls einer der Reste

    R_c oder R¹I₁ den Rest OR,,, und R_1n, Wasserstoff bedeuten, ρ 4 i\) lu

    diese Gruppen als Alkoxyearbonyloxygruppen geschützt sind, mit einem Überschuss des entsprechenden Amins der Formel KHR₇Rn in einem geeigneten Lösungsmittel bei etwa 25 C etwa 1 bis 4 Std. behandelt und dann sauer oder basisch hydrolysiert,

    (g) falls R einen Rest der Formel -NH-CH-COOH _}

    worin R_q die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat, darstellt, das entsprechende Derivat, worin Rp die Hydroxylgruppe oder ein funktionelles Derivat davon ist und R, die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzt, unter der Massgabe, dass jede freie Aminogruppe geeignet geschützt ist, mit einer Verbindung der Formel umsetzt, worin R~ die in Anspruch 1

    angegebene Bedeutung besitzt und Rp^ einen niederen Alkylrest darstellt, in einem geeigneten Lösungsmittel bei etwa O bis 50 ⁰C während etwa 1 bis 24 Std.j und anschliessend sauer hydrolysiert, unter der Massgabe, dass bei Verwendung einer freien Säure mit geschützter Aminogruppe die Reaktion in Gegenwat eines Dehydratisierungsmittels ausgeführt wird,

    809883/0796

    (h) falls R, einen AlkylcarbonyIrest mit einem geradkettigen oder verzweigten Alkylanteil mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, das entsprechende Derivat, worin R, Wasserstoff und Rp die Hydroxylgruppe darstellen, mit einem Acy!halogenid der Formel 0

    R₂₅-C-Halogen,

    worin Roe einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, in einem geeigneten Lösungsmittel in Gegenwart einer Base bei etwa 0 bis 25 ⁰C etwa 1/2 bis 24 Std. umsetzt,

    (i) falls R, einen Alkoxycarbonylrest mit einem geradkettigen oder verzweigten Alkoxyanteil mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, das entsprechende Derivat, worin R-, Wasserstoff und Rg die Hydroxylgruppe darstellen, mit einem Halogenameisensäurealkylester der Formel 0

    Halogen-C-ORgg ,

    worin Rgg einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, in Wasser in Gegenwart einer Base bei etwa 0 bis 25 ⁰C etwa 1/2 bis 6 Std. umsetzt,

    (j) falls R, einen Rest der Formel 0

    -C-CH-R₂₇ ,

    NH₂

    worin Rp₇ die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzt, darstellt, das entsprechende Derivat, worin R-, Wasserstoff und Rp einen geradkettigen oder verzweigten Alkoxyrest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen bedeutet, mit einer Säure der Formel

    HOOC-CH-R₂₇

    809883/0796

    oder deren Anhydrid, worin Rp₇ die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt, und die Aminogruppe geeignet geschützt ist, in einem Lösungsmittel und in Gegenwart eines Dehydratisierungsmittels bei Verwendung der freien Säure

    ο bei einer Temperatur von etwa 0 bis 35 C etwa 1 bis 12 Std. umsetzt und dann sauer und basisch hydrolysiert und

    (k) falls ein pharmazeutisch zulässiges Salz herzustellen

    ist, die so erhaltene Verbindung mit einer pharmazeutisch zulässigen Säure oder Base umsetzt.

    809883/0796