DE2827907A1

DE2827907A1 - Acetylenderivate von aminen

Info

Publication number: DE2827907A1
Application number: DE19782827907
Authority: DE
Inventors: Michel Jung; Brian Walter Metcalf
Original assignee: Merrell Toraude et Cie
Current assignee: Merrell Toraude et Cie
Priority date: 1977-07-01
Filing date: 1978-06-24
Publication date: 1979-01-11
Also published as: ZA783355B; NL190115B; NL7807090A; NL190115C; FR2395990B1; IT7850078A0; JPS6216941B2; ES471269A1; BE868594A; NZ187543A; FR2395990A1; CH640820A5; JPS5481206A; IT1105054B; CA1090790A; AU517458B2; US4139563A; AU3732078A; GB2001058A; DE2827907C2

Description

- ie--

Unsere Nr. 22 024 Pr/br

Merrell Toraude et Compagnie Strasbourg / Frankreich

Acetylenderivate von Aminen

Die Erfindung betrifft neue pharmazeutisch brauchbare Acetylen derivate von Aminen.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen lassen sich durch folgende allgemeine Formel I darstellen

CSCH
I

(I)

worin Z ß-Methylthioethyl, ß-Benzylthioethyl, S-(5'-Desoxyadenosin-5 *-yl)-S-methylthioethy1, tA-Guanidinopropy1 oder

R NHCH-(CH₉) - , worin η eine ganze Zahl von 2 oder 3 und

CL Cm Xl

R₁ Wasserstoff oder Niederalkyl mit 1 bis 4 C-Atomen ist, wobei wenn R* kein Wasserstoff ist, η = 2 ist und R und R. Wasserstoff, Alkylcarbonyl mit einem geraden oder verzweigten Alkylrest mit 1 bie 4 C-Atomen, Alkoxycarbonyl mit einem geraden oder verzweigten Alkoxyrest mit 1 bis 4 C-Atomen oder die Gruppierung

-C-CHR₀ ,

ι «
NH₂

Niederalkylrest worin R₂ Wasserstoff, einen geraden oder verzweigten -/

mit 1 bis 4 C-Atomen, Benzyl oder p-Hydroxybenzyl ist, bedeuten,

809882/0930

282790?

wobei, wenn Z ß-Benzylthioethyl oder S-(5^f-Desoxyaden©3iaa-5^syl)-S-methylthioethyl bedeutet, R₀ Wasserstoff ist und wenn

BHNCH-(CH₂)_n-

bedeutet, H und R gleich oder verschieden sein können,

Pharmazeutisch verträgliehe Salze und einzelne optische der Verbindungen der allgemeinen Formel I sind ebenfalls durch die vorliegende Erfindung umfaßt.

In vorstehender allgemeiner Formel I kann das Symbol Z außer der Gruppierung R^

R HNCH(CH₀) a c. η

die Substxtuentengruppen ß-Methylthioethyl, ß-I S-(5^f-Deso3cyadenosin-5^-yl)-ß-Eiethylthioethyl und Jf-C propyl bedeuten, die durch folgende Strukturen dargestellt werden können:

H₃C-S-CH₂CH₂ ß-Methylthioeihyl

-S-CH₂CH₂- *ß-£enzy1thioethy1

CH3 S-(5^!ry

I 5-yl) -S -methyl thio

CH₂-S-CH₂CH₂- ethyl

OH

HN

H₂N-C-NH-(CH₂) - Y-'£uanidinopropyl

809882/0930

282790?

In der allgemeinen Formel I bedeutet der Ausdruck Alkylcarbonyl die Gruppierung 0

-C-Alkyl,

worin der Alkylrest 1 bis H C-Atome aufweist und gerade oder verzweigt ist wie beispielsweise Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, η-Butyl, Isobutyl oder tert.-Butyl.

In der allgemeinen Formel I bedeutet der Ausdruck Alkoxycarbonyl die Gruppierung O

-C-O-Alkyl ,

worin der Alkoxyrest, d.h. der Rest -O-Alkyl, I bis 4 C-Atome aufweist und geradeoder verzweigt ist wie beispielsweise Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy, Isopropoxy, n-Butoxy oder tert.-Butoxy,

Beispiele für gerade oder verzweigte Alkylgruppen mit 1 bis 4 C-Atomen, wie sie in der allgemeinen Formel I verwendet werden, sind Methyl, Ethyl, n-Propyl, η-Butyl, Isopropyl oder tert.-Butyl.

Beispiele für pharmazeutisch verträgliche Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen sind niehttoxische Säureadditionssalze, die sich aus anorganischen Säuren bilden wie Salzsäure, Bromwasserstoff säure, Schwefelsäure und Phosphorsäure und organische»Säuren wie Methansulfonsäure, Salicylsäure, Maleinsäure, Malonsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Cyclaminsäure und Ascorbinsäure.

Bevorzugte erfindungsgemäße Verbindungen sind diejenigen der allgemeinen Formel I, worin Z ßxMethylthioethyl, S-(5*-I3esoxyadenosin-5' -y 1) -S-methylthioethyl, ^-Guanidinopropyl oder

R NHCH(CH₀) - und alle R Wasserstoff bedeuten. Besonders bevorzugte a <■ η

erfindungsgemäße Verbindungen sind diejenigen der allgemeinen

809882/0930

-Jv=-

Formel I, worin Z R HNCH(CH₉) - bedeutet, wobei Verbindungen, worin R- Wasserstoff und η 2 sind am meisten bevorzugt werden.

Beispiele für erfindungsgemäße Verbindungen sind folgende:

l-Acetylen-3-methylthiopropylamin, l-Acetylen-3-benzylthiopropylamin, l-Acetylen-3-/S-(5 '-Desoxy adenosin-5'-yl)-S--(methyl )thiö7-propylamin,

l-Aeetylen-4-guanidinobutylamin, 1-Äcetylen-l,4-butandiamin, 1-Acetylen-l,5-pentandiamin, N-(1-Acetylen-4-aminobutyl)acetamid, N-(l-Acetylen-4-aminobutyl)propionamid, N-(1-Acetylen-3-methylthiopropyl)butyramid, Methy1-N-(1-acetylen-^-aminobuty1)earbamat, Ethy 1-N-(1-acety len-5-aminopenty 1) carbamat., Isopropyl-N-il-acetylen-S-methylthiopropylJearbamat, l-Acetylen-l,4-butylen-bis-tert.-butyramid, N-(1-Acetylen-4-aminobutyl)-2-aminoacetamid, N-(1-Acetylen-5-aminopentyl)-2-aminodihydrocinnamid, N-(1-Acetylen-3-methylthiopropyl)-2-amino-p-hydroxydihydrocinnamid,

N-(lⁱ-Acetylen-4-guanidinobutyl)-2-aminoacetamid, l-Acetylen-l,4-pentandiamin und 1-Acetylen-l,4-hexandiamin.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I besitzen viele Verwendungszwecke» Die Verbindung der allgemeinen Formel I, worin Z ß-Benzylthioethyl und R_b Wasserstoff ist, eignet sich als Zwischenprodukt zur Herstellung der entsprechenden pharmazeutisch brauchbaren Verbindungen, worin Z S-iS'-Desoxyadenosin-S'-yD-S-methylthioethyl bedeutet.

809882/0930

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin Z kein ß-Benzylthioethyl bedeutet, sind irreversible Inhibitoren von Decarboxylaseenzymen, die bei der Polyaminbildung eine Rolle spielen, wobei sie diese Verbindungen als pharmakologische Mittel brauchbar machen. Polyamine, insbesondere Putrescin, Spermidin und Spermin, liegen in Pflanzen- und Tiergeweben und in einigen Mikroorganismen vor. Obgleich die genau^physiologische Rolle von Polyaminen noch nicht vollständig aufgeklärt ist, besteht die Vermutung, daß Polyamine bei der Zellteilung und dem Zellwachstum eine Rolle spielen ( H.G. WillisamsrAshman et al., The Italian J.Biochem. 25, 5-32 (1976), A.Raina and J. Janne, Med. Biol. 53, 121-147 (1975) und D.H. Russell, Life Sciences 13, 1635-1647 (1973))· Polyamine sind wesentliche Wachstumsfaktoren für oder spielen eine Rolle bei Wachstumsprozessen gewisser Mikroorganismen wie beispielsweise E. coli, Enterobacter, Klebsiella, Staphylococcus aureus, C. cadaveris, Salmonella typhosa und Haemophilus parainfluenza. Polyamine sind verbunden sowohl mit normalem als auch neoplastischem schnellen Wachstum, wobei ein Ansteigen bei der Synthese und eine Ansammlung von Polyaminen und anschließend ein eine Zellwucherung verursachender Stimulus erfolgt. Außerdem sind die Polyaminspiegel bekanntlich hoch in embryonalen Systemen, in Hoden, bei Patienten mit schnell wachsenden Tumoren, Leukämiezellen und anderen schnell wachsenden Geweben. Bekanntlich besteht ein Zusammenhang zwischen der Wirksamkeit der Decarboxylaseenzyme von Ornithin, S-Adenosylmethionin, Arginin und Lysin und der Polyaminbildung.

Die Biosynthesen von Putrescin, Spermidin und Spermin hängen miteinander zusammen. Putrescin ist das Decarboxylierungsprodukt von Ornithin, das durch Ornithindecarboxyläse katalysiert wird. Die Putrescin-Bildung kann außerdem durch Decarboxylierung von Arginin unter Bildung von Agmatin erfolgen, das unter Bildung von Putrescin und Harnstoff hydrolysiert wird. Arginin spielt ebenfalls eine Rolle bei der Ornithin-Bildung durch die Wirkung der Enzyraarginase.

809882/0930

28279Ö?

Die Aktivierung von Methionin durch S-AdenosylmethioninsyntheZiase bildet S-Adenosylmethionin, das decarboxyliert wird, wonach der Propylaminanteil des aktivierten Methionine in Putresein unter Bildung von Spermidin überführt werden kann.oder der Polyaminanteil kann zu Spermidin unter Bildung von Bpermin übergeführt werden. Putrescin dient somit als Vorläufer für Spermidin und Spermin und besitzt außerdem eine beachtliche regulatorische Wirkung auf die biosynthetisehe Bahn des Polyamins insofern, als eine gesteigerte Synthese von Putrescin die erste Indikation dafür ist, daß ein Gewebe einen erneuten Wachstumsprozess durchmachen wird. Cadaverin, das das Decarboxylierungsprodukt von Lysin ist, stimuliert die Wirksamkeit von S-Adenosylmethionindeearboxylase und spielt bekanntlich eine wesentliche Rolle bei Wachstumprozessen von vielen Mikroorganismen, beispielsweise H.parainfluenza.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin Z R HHCH(CHo)-bedeutet, sind irreversible Inhibitoren von Ornithindecarboxylase bzw. Lysindecarboxyläse, wenn η 2 bis 3 bedeutet. Die Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin Z ß-Methylthioethyl oder S-(5^f-Desoxyadenosin-5*-yl)-S-methylthioethyl bedeutet, sind irreversible Inhibitoren von S-Adenosylmethionindecarboxylase und worin Z y-Guanidinopropyl bedeutet, sind irreversible Inhibitoren von Arginindecarboxyläse.' Als irreversible Inhibitoren der vorstehend genannten Decarboxylaseenzyme sind die Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin Z kein ß-Benzylthioethyl bedeutet, als infektionsverhütende Mittel brauchbar, wobei sie bei der Bekämpfung von Mikroorganismen,beispielsweise Bakterien, iungi und Viren, deren Wachstum von Polyaminen abhängig ist ₃ wirksam sind wie beispielsweise E.coli, Enterobacter, Klebsieila, Staphylococcus aureus, C- cadaveris, Viren wie H.parainfluenza, Picornaviren, wie beispielsweise Encephalomyocarditis, Herpes simplex, Pockenviren und Arboviren wie beispielsweise Semliki forest. Die Verbindungen

809882/0930

der allgemeinen Formel I, worin Z kein ß-Benzylthioethyl und kein

R HNCH-(CH₂), ist, eignen sich außerdem bei der Bekämpfung gewisser schnell wachsender Prozesse und können allein oder in Kombination mit anderen Mitteln verwendet werden. Beispielsweise eignen sich die Verbindungen bei der Inhibierung von Sperraatogenesis und Embryogenesis und finden somit Anwendung als Antifertilitätsmittel bei Männern und als Abtreibungsmittel. Die Verbindungen eignen sich außerdem bei Inhibierung von Immunreaktionen und eignen sich somit als Immunsuppressantien für die Behandlung von beispielsweise Myasthenia gravis, Arthritis, Multiple Sclerose und zur Verhinderung von Gewebe- oder Organtransplantfatabstoßung und eignen sich bei der Bekämpfung von neoplastischem Wachstum beispielsweise feste Tumoren, Leukämien und Lymphomen. Die Verbindungen eignen sich außerdem als Inhibitoren von abnormalem cutanen Zellwachstum wie es bei psoriatischen Zuständen vorkommt.

Die Brauchbarkeit der Verbindungen "der allgemeinen Formel I als irreversible Inhibitoren von Ornithin- oder S-Adenosylmethionindecarboxylasen in vivo kann wie folgt veranschaulicht werden. Eine wäßrige Lösung einer geeigneten Verbindung der Formel I wird oral oder parenteral an Mäusemännchen oder Ratten verabreicht. Die Tiere werden 1 bis 48 Stunden nach Verabreichung der Verbindung getötet und die Ventrallappen der Prostata entfernt und homogenisiert, wobei die Wirksamkeit von Ornithin- und S-Adenosylmethionindecarboxylasen,wie allgemein von E.A. Pegg und H.B. Williams-Ashman, Biochem. J. 108, 533-539 (1968) und J. Jänne und H.G. Williams-Ashman, Biochem. und Biophys. Res. Comm. 42, 222-228 (1971) beschriebenj gemessen wird. .

Bei der Verabreichung der Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der Z ^Ri

R₀HNCH(CH₉) -

bedeutet, worin η 2 oder 3 und R^ Wasserstoff ist, kann es wünschene-

809882/0930

wert sein, gleichzeitig nach bekannten Verfahren einen Monoaminoxidaseinhibitor wie trans(+^)-2-Phenylcycloproponamin oder N-Benzyl-N-methyl-2-propynylamin zu verabreichen.

?1

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der Z R HNCH(CH₀) -

a t- τι

worin η eine ganze Zahl von 2 oder 3 und R₁ Wasserstoff ist, sind, metabolische Vorläufer von Verbindungen der folgenden Struktur

C=CH

I
HOOC(CH₅) -CH (II)

• ■ * ⁿ ι

NH₂

worin η eine ganze Zahl von 2 oder 3 ist, die bekanntlich irreversible Inhibitoren von /-Aminobuttersäuretransarainase sind und bei ihrer Verabreichung höhere Hirnspiegel von /-Aminobuttersäure (GABA) zur Folge haben. Als Vorläufer von /^Acetylen- aminobuttersäüre sind die vorstehend beschriebenen Verbindungen der Formel I zur Behandlung von Störungen des zentralen Nervensystems geeignet, das aus unwillkürlichen Bewegungen zusammen mit Huntingtonscher Chorea, Parkinsonismus, Extra-Pyramidalwirkungen von Arzneimitteln, beispielsweise neuroleptischen Anfällen, verbunden mit Epilepsie, Alkoholentzug, Barbituratentzug, Psychosen, verbunden mit Schizophrenie, Depression, manischer Depression und Hyperkinese bestehen.

Einige frühere Studien haben gezeigt, daß ^Aminobuttersäüre ein hauptsächlicher inhibitorischer Transmitter des Zentralnervensystems ist wie beispielsweise von Y.Godin et al., Journal Neurochemistry, 16, 869 (1969) berichtet wird und daß das Wechselspiel zwischen Anregung und Inhibierung zu krankhaften Zuständen führen kann, wie Hungtingtonsche Chorea (The Lancet, 9. November 197¹I, Seiten 1122-1123), Parkinsonismus, Schizophrenie, Epilepsie, Depression, Hyperkinese und manische Depression,

809882/0930

Biochem, Pharmacol. 23, 2637-2649 (1974).

Die Tatsache, daß die Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin

Z R HNCH(CH₅) - bedeutet, worin η 2 oder 3 und R₁ Wasserstoff ist,

el <£ ΓΙ Χ

metabolisch zu Verbindungen der Formel II umgewandelt werden, kann demonstriert werden durch die Schutzwirkung der Verbindungen gegen audiogene Anfälle bei Mäusen vom DBA-Stamm, gemessen nach der allgemeinen Methode wie sie von Simler et al., Biochem. Pharmacol. 22, 1701.(1973) beschrieben wird und die laufend als Nachweis von antiepileptischerWirkung verwendet wird.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin R_b Wasserstoff ist, eignen sich als chemische Zwischenprodukte für die Herstellung von neuen Cephalosporinderivaten, die als Antibiotika wirksam sind und besitzen die allgemeine Struktur:

Ill

ChCH	O	ο'	"Ό	CH₂Y
Z₂-CH-NHCH₂-(T?	-I-,
			COOM


^-CH₂
*

worin Z₂ ß-Methylthioethy1, ß-Benzylthioethyl, S-(5'-Deeoxyadenosind-5^f-yl)-S-methylthioethyl, ^-Guanidinopropyl oder

R₀HNCH-(CH₀) - , worin η 2 oder 3, R₄ Wasserstoff oder Niederalkyl a c. η ι

mit 1 bi3 4 C-Atomen und R_e Wasserstoff ist, M Wasserstoff oder eine negative Ladung und Y Wasserstoff oder Acetoxy bedeuten.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel III und deren pharmazeutisch verträgliche Salze und einzelne optische Isomeren sind neue Ver-

80988 2/0930

bindungen, die sich als Antibiotika eignen und die auf gleiche Weise verabreicht werden können wie viele wohlbekannte Cephalosporinderivate wie beispielsweise Cephalexin, Cephalothin oder Cephaloglycin. Die Verbindungen der allgemeinen Formel III und deren pharmazeutisch verträgliche Salze und Isomeren lassen sich allein oder in Form von pharmazeutischen Präparationen entweder oral oder parenteral und topisch an Warmblüter, d.h. Vögel und Säuger, wie beispielsweise Katzen, Hunde, Rinder, Schafe, Pferde und Menschen, verabreichen. Zur oralen Verabreichung lassen sich die Verbindungen in Form von Tabletten, Kapseln oder Pillen oder in Form von Elixieren oder Suspensionen verabreichen. Zur parenteralen Verabreichung können die Verbindungen am besten in Form einer sterilen wäßrigen Lösung verwendet werden, die andere gelöste Stoffe enthalten kann, wie beispielsweise genügend Kochsalz oder Glucose, um die Lösung isotonisch zu machen. Zur topischen Verabreichung der Verbindungen der allgemeinen Formel III können Salze und deren Isomeren in Cremes oder Salben eingearbeitet werden.

Beispiele für Bakterien, gegen die die Verbindungen der allgemeinen Formel III und deren pharmazeutisch verträgliche Salze und einzelne optische Isomeren wirksam sind, sind Staphylococcus aureus, Salmonella schotmuehleri, Klebsieila pneumoniae, Diplococcus pneumoniae und Streptococcus pyogenes.

Beispiele für pharmazeutisch verträgliche, nichttoxische anorganische Säureadditionssalze der Verbindungen der allgemeinen Formel III sind Mineralsäureadditionssalze wie beispielsweise Hydrochlorid, Hydrobromid, Sulfate, Sulfamate, Phosphat und organische Säureadditionssalze wie beispielsweise Maleat, Acetat, Citrat, Oxalat, Succinat, Benzoat, Tartrat, Fumarat, Malat und Ascorbat. Die Salze lassen sich auf übliche Weise herstellen.

Beispiele für Verbindungen der allgemeinen Formel III sind

809882/0930

Ai 282790?

7-/. /2-/J- (1-Aeetylen-^-aminobutylarainoinethyl)phenyl7aeetyl7-amino7-3-aeetyloxyjnethyl-8-os:o-5-thia-l-azabicy elo/l". 2.07oet-2-en-2-earbonsäure,

7-/. /2-/?- (l-Acetylen-3-iaetlaylthiopropylaminoBiethyl)pheny3₁7-acety27^amino7-3-aeetyloxyJIletilyl-8-oxo-5-thia-l-azabicyclo/¥.2.07-oct-2-en-2-earbonsäure und 7-/~/2-/¥-{l-Acetylen-5-aminopentylaminomethyl)phenyl7aeety37ainin£7-3-aGetyloxyiaetliyl-8-oxo-5-thia-1-azab icyelo/¥. 2.07oc t-2-en-2-carbonsäure .

Die Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Fonael III wird nachstehend beschrieben.

Als pharmakologisch verwendbare Mittel können die Verbindungen der allgemeinen Formel I₃ worin Z kein ß-Benzylthioethyl bedeutet, auf verschiedene Weise an zu behandelnde Patienten verabreicht werden, um die gewünschte Wirkung zu erzielen. Die Verbindungen lassen sich allein oder in Form einer pharmazeutischen Präparation oral, parenteral, beispielsweise intravenös, intraperitoneal oder subkutan oder topisch, verabreichen. Die Menge an verabreichter Verbindung schwankt innerhalb eines weiten Bereiches und kann jede wirksame Menge sein. Je nach zu behandelndem Patienten, dem behandelten Zustand und der Art der Verabreichung schwankt die wirksame verabreichte Menge der Verbindung zwischen etwa 0,1 mg/kg bis 500 mg/kg Körpergewicht des Patienten je Dosierungseinheit und beträgt vorzugsweise etwa 10 mg/kg bis etwa 100 mg/kg Körpergewicht des Patienten je Dosierungseinheit. Beispielsweise kann eine typische Dosierungseinheitsform eine Tablette ait IO bis 300 mg der Verbindung der Formel I sein, die an den zu behandelnden Patienten 1 bis U χ täglich verabreicht wird, um die gewünschte Wirkung zu erzielen.

Der Ausdruck Patient bedeutet im vorliegenden WarÄlüter wie Säuger, beispielsweise Katzen, Hunde, Batten, Mäuse, Meerschweinchen, Pferde, Rinder, Schafe und Menschen.

809882/0930

Die feste Dosierungseinheitsform kann üblicher Art sein. So kann die feste Form eine Kapsel sein, die eine gewöhnlich Gelatinekapsel ist, die eine neue erfindungsgemäße Verbindung und einen Träger enthält wie beispielsweise ein Gleitmittel und inerte Füllstoffe wie Lactose, Saccharose und Maisstärke. In einer anderen Ausführungsform sind die neuen Verbindungen tablettiert mit üblichen Tablettenbasen wie Lactose, Saccharose oder Maisstärke in Kombination mit Bindemitteln wie Akaziengummi, Maisstärke oder Gelatine, Sprengmittel wie Maisstärke, Kartoffelstärke oder Alginsäure und Gleitmittel wie Stearinsäure oder Magnesiumstearat.

Zur parenteralen Verabreichung können die Verbindungen als injizierbare Dosierungen einer Lösung oder Suspension der Verbindung in einen physiologisch verträglichen Verdünnungsmittel mit einem pharmazeutischen Träger verabreicht werden, der eine sterile Flüssigkeit wie Wasser und Öle sein kann, mit oder ohne Zusatz eines Tensids und anderer pharmazeutisch verträglicher Adjuvantien. Beispiele von ölen, die in diesen Präparationen verwendet werden können, sind Erdöl, öle tierischen, pflanzlichen oder synthetischen Ursprungs wie beispielsweise Erdnußöl, Sojabohnenöl und Mineralöl. Im allgemeinen sind Wasser, Kochsalzlösung, wäßrige Dextrose und ähnliche Zuckerlösungen, Ethanole und Glykole wie Propylenglykol oder Polyethylenglykol bevorzugte flüssige Träger, insbesondere für injizierbare Lösungen.

Die Verbindungen können in Form einer Depot-Injektion oder Implantat Präparation verabreicht werden, die so formuliert sein können, daß der Wirkstoff verzögert freigesetzt werden kann. Der Wirkstoff kann zu Pellets oder kleinen Zylindern verpreßt werden und subkutan oder intramuskulär als Depot-Injektionen oder Implantate implantiert werden. Implantate können inerte Materialien verwenden, wie biologisch abbaubare Polymere oder synthetische Silikone wie beispielsweise Silastic, Silikonkautschuk, hergestellt durch die Dow Corning Corporation. .

809882/0930

- «■- Al

282790?

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin Z ß-Methylthioethyl, ß-Benzylthioethyl oder

R HNCH(CH₂) - bedeutet und R und R, beide Wasserstoff sind, werden durch Behandlung eines geeigneterweise geschützten Propargylaminderivates mit einer starken Base unter Bildung eines geschützten Propargylamincarbanion-Zwischenproduktes hergestellt, das mit einem Alkylierungsmittel der Formel R,X umgesetzt wird, worin H Halogen bedeutet, beispielsweise Chlor oder Brom, und R, ß-Methylthioethyl, ß-Benzylthioethyl oder

PhHC=NCH(CH₂) -, worin η eine ganze Zahl von 2 oder 3 und R₁ Wasserstoff oder Niederalkyl mit 1 bis 4 C-Atomen bedeutet,und anschließender Entfernung der Schutzgruppen durch Hydrolyse,wie durch folgendes Reaktionsschema veranschaulicht wird:

(R₄)^-Si-C=C-CH₂

N=C-R₆

Rs

Verbindungen 1

Z'

HC=C-CH I NH₂

Formel IH

starke Base

(R₄) -Si-C=C-CH^ ³ I

N=C-R₈

Rs

--J

R₃X

Hydrolyse

i³

(R₄) -Si-CsC-CH ³ I

R₅

Verbindungen 2

809882/0930

~A%~ 282*790?

In vorstehendem Reaktionsschema haben IU und X vorstehende Bedeutung, Ph bedeutet Phenyl, B₅ bedeutet Wasserstoff, Methoxy oder Ethoxy, Rg bedeutet Phenyl, tert.-Butyl, Triethylmethy1, 1-Adamantaoyloder 2-Furyl, wobei, wenn R,- Wasserstoff ist, Bg kein 1-Adamantanyl oder 2-Furyl ist, R^ ist ein gerader oder verzweigter Niederalkylrest mit 1 bis U C-Atomen, wie Methyl, Ethyl, n-Propyl oder tert.-Butyl und Z* bedeutet ß-Methylthioethyl, ß-Benzylthioethyl oder

H₀NCH(CH₀) -, worin η eine ganze Zahl von 2 oder 3 ist.

Geeignete starke Basen, die in vorstehender Reaktion unter Bildung des Carbanions verwendet werden können, sind solche, die ein Proton von dem demf&cetylenteil benachbarten Kohlenstoffatom abspalten können, wie Alkyllithium, beispielsweise Butyllithium oder Phenyllithium, Lithiumdi-alkylamid, beispielsweise Lithiumdiisopropylamid, Lithiumamid, tertiäres Kaliumbutylat oder Natriumamid.

Die Alkylierungsmittel, R,X, die in vorstehender Reaktion verwendet werden, sind in der Technik bekannt und lassen sich nach bekannten Methoden herstellen. Der Reaktionsteilnehmer

PhHC=NCH(CH₂) -, worin R₁ Wasserstoff ist, kann beispielsweise durch Umsetzung von 3-Brom-n-propylaminhydrochlorid oder 4-Bromn-butylaminhydrochlorid mit Benzaldehyd und einem organischen Amin wie Trialkylamin, beispielsweise Triethylamin, in einem Lösungsmittel wie einem Ether, beispielsweise Diethylether, Tetrahydrofuran oder Dioxan, Chloroform oder Diehlormethan hergestellt werden.

Der Reaktionsteilnehmer PhHC=NCH(CH₂) - , worin R₁ einen Niederalkylrest mit 1 bis k C-Atomen und η eine ganze Zahl von 2 bedeuten, wird hergestellt durch Umsetzung eines entsprechenden

809882/0930

^Rl j-Aminoalkylbromidhydrobromids der Formel HpNCH(CH₂ )^v mit Benzaldehyd und einem organischen Amin wie Triethylamin. Das jf-Aminoalkylbromidhydrobromid wird aus dem entsprechenden ^-Aminoalkanol durch Behandlung mit Bromwasserstoff hergestellt. Das j^Aminoalkanolderivat wird durch Behandlung eines entsprechenden ß-Ketoalkansäureesters der Formel

O 0
R₁C-CH₂C-OCH₂CH₃ ,

worin R₁ ein Niederalkylrest mit 1 bis 4 C-Atomen bedeutet, mit Hydroxylaminhydrochlorid und Reduzierung des dabei entstehenden Oxims mit Lithiumaluminiurnhjldrid erhalten.

Die Alkylierung kann in einem aprotischen Lösungsmittel durchgeführt werden, beispielsweise Benzol, Toluol, Ether, Tetrahydrofuran, Dimethylsulfoxid oder Hexamethylphosphortriamid. Die Reaktionstemperatur schwankt zwischen etwa -100 und +25°C und beträgt vorzugsweise etwa -70⁰C und die Reaktionszeit schwankt zwischen etwa 1/2 und 24 Stunden.

Die Entfernung der Schutzgruppen, wie sie im Reaktionsschema in der Stufe, die von Verbindungen 2 zu Verbindungen der Formel III führt, dargestellt ist, wird erzielt durch Behandlung mit wäßriger Säure beispielsweise Salzsäure und anschließend durch wäßrige Base beispielsweise Natriumhydroxid oder Kalium oder Behandlung mit Phenylhydrazin, Hydroxylamin oder Hydrazin und dann mit wäßriger Base.

Die Propargylaminderivate, d.h. Verbindungen I, worin R₅ Wasserstoff ist, werden hergestellt durch Zugabe von Schutzgruppen an der Acetylenfunktion und der Stiekstoffr-Funktion von Propargylamin. Der Schutz der Stickstoff-Funktion des Propargylamins wird dadurch erzielt, daß man auf bekannte Weise eine Schiffsche Base

809882/0930

-*6·- 2827S07 JA

herstellt mit einer Verbindung, die ein nicht enolisierbares Carbonyl trägt wie Benzaldehyd, 2,2-Dimethylpropanal oder 2,2-Diethylbutanal.

Der Schutz der Acetylenfunktion wird erzielt durch Umsetzung der vorstehend beschriebenen Schiff'sehen Base mit einem Trialkylsilylchlorid, worin der Alkylrest 1 bis k C-Atome aufweist und geradeioder verzweigt ist wie beispielsweise Trimethylsilylchlorid oder Triethylsilylchlorid, wobei sich auf bekannte Weise das entsprechende Trialkylsilylderivat bildet.

Die Propargylaminderivate, Verbindungen 1, worin R_ Methoxy oder Ethoxy ist, werden hergestellt durch Umsetzung von Fropargylamin, worin die Acetylenfunktion durch eine Trialkylsilylgruppe geschützt ist, worin die Alkylgruppe 1 bis 4 C-Atome aufweist und gerade oder verzweigt ist, mit Benzoylchlorid, Pivalinsäurechlorid, 2,2-Diethylbuttersäurechlorid, 2-Furancarbonsäurechlorid oder l-Adamantancarbonsäurechlorid bei 0°C in Diethylether, Dioxan, Tetrahydrofuran, Chloroform, Methylenchlorid, Dimethylformamid, Diraethylacetatanid oder Chlorbenzol in Gegenwart einer organischen Base wie Triethylamin oder Pyridin, wonach man das Reaktionsgemisch sich auf etwa 25°C 1 Stunde lang erwärmen läßt. Das dabei entstehende Anidderivat wird mit einem Alkylierungsmittel kombiniert, wie Methylfluorsulfonat, Dimethylsulfat, Methyliodid, Methyl-ptoluolsulfonat oder Trimethyloxoniumhexafluorphosphat wenn R^ Methoxy ist oder Triethyloxoniumtetrafluorborat wenn R₅ Ethoxy ist bei etwa 25°C in einem chlorierten .Kohlenwasserstofflösungsmittel wie Methylenchlorid, Chlorbenzol oder Chloroform, und das Reaktionsgemisch wird etwa 12 bis 20 Stunden lang unter Rückfluß behandelt. Das Gemisch wird dann auf etwa 25°C abgekühlt und mit einer organischen Base versetzt wie Triethylamin oder Pyridin, wonach die Lösung mit einer Salzlösung extrahiert und das Produkt isoliert wird.

809882/0930

Das geschützte Propargylamin-Ausgangsmaterial wird erhalten durch Behandlung eines 3-Trialkylsilylprop-2-ynyl-l-iminobenzylderivates, d.h. Verbindungen 1, worin R(- Wasserstoff und Rg Phenyl ist, mit Hydrazin oder Phenylhydrazin bei etwa 25°C etwa 1/2 Stunde, wonach das Geraisch beispielsweise mit Petrolether, Benzol oder Toluol verdünnt und das Iminobenzylderivat isoliert wird. Alternativerweise wird das Irain mit 0,5 bis IN HCl hydrolysiert und die wäßrige Phase unter Erzielung des Aminhydrochlorids abgedampft.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin Z V^Guanidinopropyl bedeutet, werden hergestellt aus dem entsprechenden Derivat worin Z „

R_aHNCH(CH₂J_n-

bedeutet, worin R₁ Wasserstoff, η 2 und R cWasserstoff sind, d.h. der Verbindung

C^CH

I 2HX

H₂N(CH₂J₃-CHNHR₁₃ Verbindungen 3

worin X Halogen beispielsweise Chlor bedeutet und R_fa die in Formel I angegebene Bedeutung besitzt, wobei jede freie Aminogruppe geeigneterweise geschützt ist mit beispielsweise Benzyloxycarbonyl durch Behandlung mit einem Alkylisothiouroniurasalz beispielsweise Ethylisothiouroniumhydrobromid nach im allgemeinen bekannten Verfahren, beispielsweise Organic Synthese, III, S. MO (1955). Die Reaktion wird in Gegenwart einer Base wie wäßriges Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid bei einem pH-Wert von etwa 10 und einer Temperatur von etwa 25°C etwa 6 bis 60 Stunden durchgeführt, wonach das Reaktionsgemisch mit konzentrierter Salzsäure neutralisiert und das Produkt isoliert wird. Falls erforderlich werden

809882/0930

28279Ö?

Schutzgruppen durch Säurehydrolyse entfernt, beispielsweise durch Behandlung mit HBr in Dioxan. Die Herstellung von Verbindungen 3 wird nachstehend beschrieben.

Die Verbindungen der Formel I, worin Z S-(5' S-methylthioethyl und R. Wasserstoff bedeuten, werden hergestellt durch etwa Istündige Behandlung der entsprechenden Verbindung, worin Z ß-Benzylthioethyl bedeutet, d.h. der Verbindung

CH₂-S-(CH₂)₂-CHNH₂ Verbindung 4

mit Natriumamid oder Lithiumamid in flüssigem Ammoniak und anschließender Zugabe von feinteiligem metallischem Natrium oder Lithium, bis die blaue Farbe bestehen bleibt,und Umsetzung des so erhaltenen Dimetallsalzes mit dem 5-p-Toluolsulfonyl-, 5~ Brom- oder 5-Chlorderivat von 2¹,3'*-Isopropylidenadenosin der Struktur

NH₂

Verbindung 5

worin R_q p-Toluolsulfony1, Chlor oder Brom bedeutet, etwa 2 Stunden lang in löslichem Ammoniak und anschließender Säurehydrolyse und Behandlung mit Metalliodid in sauren Lösungsmitteln wie Ameisensäure, Essigsäure, Trifluoressigsäure oder Trichloressigsäure.

Nachstehend wird die Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I beschrieben, worin Z kein y-Guanidinopropyl und R_& und/oder K kein Wasserstoff bedeuten, d.h. Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin Z ß-Methylthioethyl und R. kein

809882/0930

2Β2ΊΜ1

R₁ ■■: Wasserstoff bedeutet und Verbindungen, worin Z R HNCH(CHp) -

el ^ Jl

bedeutet ₃ worin eines der beiden oder beide R_a und B. kein Wasserstoff bedeuten, einschließlich "Verbindungen 3. Nachstehende Beschreibung ist anwendbar auf alle vorstehend genannten Verbiadungem^:, jedoch ist es bei der Herstellung von "Verbindungen, worin Z * ' -ö

R_aHNCH(CH₂)_n-

bedeutet₃ erforderlich, eine oder die andere der Aminogruppen vor der Behandlung mit dem entsprechenden Reaktionsteilnehmer zu schützen, d.h. vor der Behandlung mit Säurehalogenid oder -anhydrid, Alkylhalogenformiat oder einer Säure der Formel HOOC-CH-R₀

oder, »dere^i,Anhydrid, wie nachstehend beschrieben, unter Bildung von Verbindungen^ worin entweder eines oder beide R_a und Rj₁ kein Wasserstoff bedeuten, wie folgt: __:...... _{: ;}- -^ '

Wenn R Wasserstoff und R. kein Wasserstoff bedeutet, ist die Aminogruppe ,an die R₀ gebunden ist | als-ein Phthalimidoderivat durchr ϋζ2 bis ^3.stündige -Behandlung; des entsprechenden

Derivates', worin R .^Wasserstoff-bedeutet, mit einem Carbalkpxyphthalimid] worinvder Alkoxyrest 1 bis ^ C-Ätome-aufweist_Λ beisgieleweise-Carbethoxyphthalimid^ i» teinem -Lösungsmittel wie. , einem Ether oder .einem niederen- Alkohol wie Methanol bei etwa 0 bis-..§Q'ie.«und anschließende». Extraktion -mit Säure, beispielsweise Salzsäure, vor dej^Beha!idlung:-mit~4em-nachstehend ,beschriebenen geeigneten Reaktionsteilnehmer unter Bildung von Verbindungen, worin Rg kein Wasserstoff bedeutet. Die, ^hthalimidgruppe wird an#ssh£ießend gntfernt -durch ,'Behandlung ..mit Hydrazin -in einem

-.als cLösungsmitfel-wie-Methanol.^^bei etwa 50 bis 1 bis S Stunden lang. ,Die-so. .erhaltenden Yerbindungen, d.h. ,yerbindungen^. worin R_a-Was s erst off und,R₁₀ kein Wasserstoff bedeuten·»-.können mit^den_ nachstehend beschriebenen geeigneten Reaktionsmitteln behandelt werden, unter Bildung von Verbindungen,

809882/0930

282790?

worin R_a und R. beide kein Wasserstoff bedeuten und gleich oder verschieden sein können. Bei der Herstellung von Verbindungen, worin R kein Wasserstoff und R_fa Wasserstoff bedeuten, wird die Aminogruppe, an die H/ gebunden ist, geschützt, beispielsweise mit einer Benzyloxycarbonylgruppe, durch Behandlung des entsprechenden Derivates, worin R_b Wasserstoff bedeutet, mit einem Benzylhalogenformiat wie Benzylchlorformiat vor der Behandlung mit dem nachstehend beschriebenen geeigneten Reaktionsteilnehmer unter Bildung von Verbindungen, worin R_n kein Wasserstoff bedeutet.

et

Die Benzyloxygruppe wird anschließend durch Säufehydrolyse entfernt, beispielsweise durch Behandlung mit HBr in Dioxan.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin R oder R^ Alkylcarbonyl bedeuten, worin der Alkylrest gerade oder verzweigt ist und 1 bis 4 C-Atome aufweist, werden hergestellt durch Behandlung der entsprechenden Derivate, worin R_& oder R_b Wasserstoff bedeutet oder geeigneterweise geschützt sind oder R^ kein Wasserstoff bedeutet, wie vorstehend beschrieben, mit einem Säurehalogenid der Formel

. ■ ?i

R₇C-HaIo

worin Halo ein Halogenatom, beispielsweise Chlor oder Brom und R₇ eine gerade oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bit 4 C-Atomen oder ein geeignetes Säureanhydrid bedeutet, in Wasser in Gegenwart einer Base wie Natriumhydroxid oder Natriumborat bei einer Temperatur von etwa O bis 25⁰C etwa 1/2 bis 6 Stunden lang. Gegebenenfalls werden Schutzgruppen wie vorstehend beschrieben durch Behandlung mit Hydrazin oder Säure entfernt.

Die. Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin R_a oder Alkoxycarbonyl bedeuten, worin der Alkoxyrest gerade oder verzweigt ist und 1 bi· M C-Atome aufweist, werden hergestellt durch Behandlung des entsprechenden Derivate·, worin R_a oder R₅ Wasserstoff bedeuten.oder auf geeignete Weise geschützt sind oder Rj₅ kein Waiserstoff bedeutet, wie vorstehend beschrieben mit einem Alkylhalogenformiat der Foreel

809882/0930

-■β*-- ■ 282V907

HaIo-C-ORg , worin Halo ein Halogenatom wie Chlor oder Brom und Rg eine gerade oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 4 C-Atomen bedeuten, in Wasser in Gegenwart einer Base wie Natriumhydroxid oder Natriumborat bei einer Temperatur von etwa O bis 25°C etwa 1/2 bis 6 Stunden lang wobeigegebenenfalls Schutzgruppen wie vorstehend beschrieben durch Behandlung mit Hydrazin oder Säure entfernt werden .

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin R_a oder Rj₃ O

-C-CH-R₂ bedeuten, worin Rp Wasserstoff, eine gerade oder ver-

zweigte Niederalkylgruppe mit 1 bis 4 C-Atomen, Benzyl oder p-Hydroxybenzyl bedeutet, werden hergestellt durch Behandlung des entsprechenden Derivates, worin R oder R. Wasserstoff bedeuten oder geeigneterweise geschützt sind oder R. kein Wasserstoff bedeutet, wie vorstehend beschrieben mit einer Säure der Formel HOOC-CH-R₉ oder deren Anhydrid, worin die Aminogruppe mit einer

I ^&

NH₂

geeigneten Schutzgruppe wie Benzyloxycarbonyl oder tert.-Butoxycarbonyl geschützt ist und R₂ die vorstehende Bedeutung besitzt, in einem Ether wie Tetrahydrofuran oder Dioxan, Methylenchlorid oder Chloroform und in Gegenwart eines Dehydratisierungsmittels wie Dicyelohexylcarbodiimid wenn die freie Säure verwendet wird bei «in«r Temperatur von etwa 0 bis 35⁰C etwa 1 bis 12 Stunden lang und anschließender Säur·- und Basenhydrolyse und gegebenenfalls Behandlung mit Hydrazin, um die Schutzgruppen zu entfernen.

Alternativerweise läßt sich die Verbindung der allgemeinen Formel I, worin Z R₁

R_aHNCH-(CH₂)_n-

bedeutet, worin η 2, R₁ Wasserstoff und R„ und R. beide Wasserstoff bedeuten, wie folgt herstellen. n-Butyllithiura (50 ml einer 2,OH Lösung, 0,1 Mol) wird mit 21,5 g(0,l Mol) 3-Trimethylsilylprop-2-ynyl-l-iminobenzyl in 1 1 Tetrahydrofuran bei -78⁰C versetz t, wonach 15,7 S i⁰»¹ Mol) Bromchlorpropan zugesetzt werden

809882/0930

^" ^⁵ Ο- 2827307

und die Lösung 2 Stunden lang bei -30°e gehalten wird. Das Reak^iojas^emisch wird dann mit.Wasser behandelt und mit Ether extraiiifrtg: Der, Etherex^akt ,wird,eingedampft ,unter Hinter.las.sung eines^ Rüejcs^gndes * der in. 100,.ml Dimethylformamid (DMF) aufgenommen gWircLj 4as, $8*5 γ<0_Λ3, -MgI) rKalicUmphthalimid enthält, und ■"> · 3 Stundf,n_VJlang ^auf ^QO°C erhitzt.. Das.DMF, wird runter vermindertem; Druck C^g-^^ejit^ernt^und ;der EUekstand in Ether, aufgenommen, mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft* Der ölige Bückstand in 300 ml Ethanol wird mit 10 g (0,2 Mol) Hydrazinhydrjt uf}ter:_;;^ck^li%ß..Jlb.eT_:^aQht.;be^andelt^_/KQnaeh:.da8 ^? Lösungsmittel abgedampft wird unter Hinterlassung eines Bückstandes, der^mit^fineg ^wäßrigen .jBase behandelt wird^mit. einem organischen Lösungsmittel extrahiert und unter Hinterlassung eines Bückstandes abgedamgf|_owi^d_Ä«der._;κ3,%^QQ ml_;6N, Salzsäure „etwa 40 bis._; 48*,3>. j. _?, ^ Stugdf ^^ng^erhiit^t-^lrdi i^ie ^äförlge^Lösung wird „mit ^Me chloride ext rahiert _s ^alicalisoh*; gemacht ,und _S3nit -Methy.lenchlprid „ , ; .,., no£braal^, extrahiert ».Die organische., Lösung „wi^d, eingeengt ^iand-der, -_:

•Bückst§gd_ödes|illieit u^ter Bildung-des, Pr^duk^s^ ,_sd»h. ...1-τ . >χ-, ,„■:> fP-|iI-i^§n|i^m|||,,Siedepunkt^O^C/iJ^

(+) oder^li^^inaphth^l^g^o^s^ur^j^alze^.sc^z^ Methode von B. Viterbo et al., Tetrahedron Letters 48, 461? (197D

schließender Behandlung mit Hydrazin. Einzelne, optische Ιεο»β?|βη_ίϊΜ der Verbindungen, worin H_a und B. beide ^injiffS/s^rstoff bedeuten, können wie für das Bacemat beschrieben erhalten werden, lediglich

als JS

-as.. 282790?

Die Verbindungen der allgemeinen Formel III werden durch Umsetzung einer Verbindung der Formel

C ICH₂-^-VxH₂-C-HN-I—f^s

COOM

hergestellt, worin Y und H die allgemine Bedeutung wie in Formel III besitzen, wobei diese Verbindungen wie in der US-PS 3 919 206 beschrieben hergestellt werden, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel I, worin R und R Wasserstoff bedeuten,und die Aminogruppe, die distal zur Acetylenfunktion angeordnet ist, mit einer geeigneten Schutzgruppe wie tert.-Butoxycarbonyl geschützt ist. Die Reaktion wird im allgemeinen in einem Lösungsmittel durchgeführt wie einem niederen Alkohol, beispielsweise Methanol, Ethanol oder Isopropylalkohol oder Dimethylsulfoxid, Dimethylformamid oder wäßrigen Gemischen dieser Lösungsmittel. Die Temperatur der Reaktion kann zwischen etwa 0 und 125 C schwanken und die Reaktionszeit kann zwischen 1/2 und 24 Stunden liegen. Nach der Solvolyse wird die Aminoschutzgruppe durch Säurehydrolyse entfernt _f und die Cephalosporinprodukte werden nach üblichen Methoden isoliert.

Das nachstehende Beispiel 1 veranschaulicht die Verwendung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, worin R und R, Wasserstoff bedeuten, als chemisches Zwischenprodukt zur Herstellung eines Cephalosporins der Formel III.

809882/0930

--a»-- 28279*37

1Λ

Beispiel 1

7-/""/2-/¥-( l-Acetylen-4-aminobutylaminomethyl)phenyl7acetyl7-amino7-3-acetyloxyniethyl-'8-oxo-5-thia-l-azabicy clo/J. 2.07oct-2-en-2-carbonsäure

Ein Gemisch aus 1 g 3-Acetyloxymethyl-7-Γ~/2-/]ί-(Chlormethyl) phenyl7acetyl7amin£7-8-oxo-5-thia-l-azabicyclo/5'.2.07oct-2-en-2-carbonsäure und 1 g l-Acetylen-l,4-butandiamin, worin die Aminogruppe, die distal zur Acetylenfunktion angeordnet ist, mit tert.-Butoxycarbonyl geschützt ist, in 50 ml Ethanol wurde 24 Stunden lang bei 25°C gerührt, wonach das Lösungsmittel unter Hinterlassung eines Rückstandes entfernt wurde, der mit einer schwachen Säure behandelt und an Silicagel chromatographiert wurde unter Verwendung von Benzol-Aceton als Eluierungsmittel, wobei man die Titelverbindung dieses Beispiels erhielt.

Beispiel 2

Im nachstehenden wird ein Beispiel für eine Zubereitung von HartgeOLatinekapseln gezeigt:

Ca) l-Acetylen-l^-butandiamin 20 mg

Cb;) Talk 5 mg

Lactose 90 mg

Me ForaatOierung wurde hergestellt, indem man die trockenen Pulver Ca); lind Cb) durch ein feinmaschiges Sieb gab und gut miteinander vermischte. Das Pulver wurde dann in Hartgelatinekapseln bei einem Ifefctofüllgewicht von 115 mg je Kapsel gefüllt.

809882/0930

282790?

Beispiel 3

Im nachstehenden wird ein Beispiel für eine Zubereitung für Tabletten gezeigt:

(a) l-Acetylen-l,4-pentandiamin 20 mg

(b) Stärke 43 mg

(c) Lactose 45 mg

(d) Magnesiumstearat 2 mg

Das Granulat, das beim Vermischen der Lactose mit der Verbindung (a) und einem Teil der Stärke erhalten und mit Stärkepaste granuliert wurde, wurde getrocknet, gesiebt und mit dem Hagnesiumstearat vermischt. Das Gemisch «urde zu Tabletten mit einem Gewicht von je 110 mg verpreßt.

Beispiel 4

Ein Beispiel für eine Zubereitung für eine injizierbare Suspension ist die nachstehende 1 ml-Ampulle für eine intramuskuläre Injektion:

Gew.-Jt

(a) l-Acetylen-3-methylthio-

propylamin . 1,0

(b) Polyvinylpyrrolidon 0,5

(c) Lecithin 0,25

(d) Wasser zur Injektion zum Auffüllen auf 100,0

Die Materialien (a) bis (d) wurden vermischt, homogenisiert und in 1 ml-Ampullen gefüllt, die versiegelt und 20 Minuten lang bei 121°C im Autoklaven behandelt wurden. Jede Ampulle enthielt 10 mg je ml der neuen Verbindung (a).

809882/0930

Nachstehende Beispiele dienen der weiteren Erläuterung der Erfindung.

Beispiel 5

1-Acetylen-l,4-butandiamin

10,8 g(O,O5 Mol) 3-Trimethylsilylprop-2-ynyl-l-iminobenzyl in 500 ml Tetrahydrofuran unter einer Stiekstoffatmosphäre bei -78°C wurden mit n-Butyllithium (0,05 Mol) versetzt. Nach 10 Minuten wurde das dunkelrote Carbanion mit 11,3 g (0,05 Mol) 3-Brompropyl-1-iminobenzyl in 20 ml Tetrahydrofuran behandelt. Nach 3 Stunden bei -7-8⁰C wurden 50 ml Wasser zugesetzt und das Tetrahydrofuran abgedampft unter Hinterlassung eines Rückstandes, der unter einer Stickstoffatmosphäre mit 100 ml 6N Salzsäure U8 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt wurde. Nach dem Abkühlen wurde die wäßrige Lösung mit Methylenchlorid gewaschen, mit wäßrigem Natriumhydroxid alkalisch gemacht und mit Methylenchlorid nochmal extrahiert. Der Methylenchloridextrakt wurde über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert, eingeengt und destilliert unter Bildung von 1-Aeetylen-1,4-butandiamin,(Siedepunkt 5O°C/O,4 mm.

Das Dicyclamatsalz von l-Acetylen-l-, 4-butandiamin wurde hergestellt, indem man das Diamln in Methanol löste und anschließend 2 Mol Cyclaminsäure zusetzte. Die Lösung wurde eingeengt, wonach Ether zugesetzt und der dabei entstehende Niederschlag, Dieyclamatealz von 1-Acetylen-l,4-butandiamin, gesammelt wurde. Das Dihydrochlorid wurde durch Behandlung des Diamins mit wäßriger Salzsäure und anschließendem Verdampfen und XJmkristallisierung aus Methanol hergestellt, Schmelzpunkt 173⁰C

809882/0930

Beispiel 6
3-Brompropyl-l-iminobenzyl

Das in Beispiel 5 verwendete 3-Brompropyl-l-iminotoenzylderivat wurde erhalten aus 43,6 g (0,2 Mol) 3-Brompropylaminhydrobromid in 300 ml Methylenchlorid, dem 21,2 g (0,2 Mol) Benzaldehyd und 20,2 g (0,2 Mol) Triethylamin η zugesetzt worden waren. Das Gemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt, wonach das Lösungsmittel auf einem Rotorverdampfer (rotorvap) entfernt und der Rückstand mit Ether behandelt wurde. Die Etherlösung wurde filtriert und das Filtrat über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert, eingeengt und destilliert unter Erzielung von 3-Brompropyl-liminobenzyl, Siedepunkt 110°C/0,5 mm.

Beispiel 7

l-Acetylen-3-benzylthiopropylamin

Eine Lösung von 21,5 g (0,1 Mol) 3-Trimethylsilylprop-2-ynyl-liminobenzyl in 400 ml Tetrahydrofuran bei -78⁰C wurde mit n-Butyllithiura (50 ml einer 2,5M Lösung, 0,1 Mol) behandelt, wonach 8»6 g (0,1 Mol) S-Benzyl-2-ehlor-ethanthiol in 20 ml Tetrahydrofuran zugesetzt wurden und die Losung 15 Stunden lang bei -30⁰C gehalten wurde. Das Gemisch wurde mit Salzlösung behandelt, mit Ether extrahiert und die Etherextrakte eingedampft unter Hinterlassung eines Rückstandes, der mit 40Q ml einer 2M Lösung wäßriger Salzsäure behandelt wurde und 12 Stunden lang unter Rückfluß gehalten wurde. Die wäßrige Lösung wurde gut mit Methylenchlorid gewaschen, unter Verwendung von Kaliumcarbonat alkalisch gemacht und nochmal extrahiert. Die organische Lösung wurde über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und das Piltrat eingeengt. Der dabei entstehende Rückstand wurde unter Hochvakuum destilliert und ergab l-Acetylen-3-benzylthiopropylamin, das als Hydrochlorid gereinigt wurde.

309882/0930

Beispiel 8
l-Acetylen-3-methylthiopropylamin

Man verfuhr nach Beispiel 7 und verwendete eine entsprechende Menge S-Methyl-2-chlorethanthiol anstelle von S-Benzyl-2-chlorethanthiol, wobei man l-Acetylen-3-methylthiopropylamin erhielt.

Beispiel 9

S'-Desoxy-S WS-(3-acetylen-3-aminopropyl)-S-(methyl)-thi£7-di

10 mMol Natriumamid in 200 ml Ammoniak wurden mit 10 mMol 1-Acetylen-3-benzylthiopropylamin, das nach Beispiel 7 hergestellt worden war, versetzt. Nach 1 Stunde wurde metallisches Natrium in Kleinen Stücken zugesetzt, bis die blaue Farbe 5 Minuten lang bestehen blieb, wonach 10 mMol 2^l _>3^t-Isopropyliden-5¹-p-toluolsulfonyladenosin zugesetzt wurden. Nach 2 Stunden ließ man den Ammoniak verdampfen und der dabei verbleibende Rückstand wurde mit IN Schwefelsäure 48 Stunden lang bei 25°C behandelt, wonach der pH-Wert auf 6 eingestellt wurde und die Lösung mit einem Ionenaustauscherharz, KV-2NH₂^⁺, und dann mit einer DEAE-Cellulose (0H~)-Säule behandelt wurde. Das wäßrige Eluat wurde abgedampft und der Rückstand aus Wasser/Ethanol umkristallisiert, wobei man 5^l-Desoxy-5'-(3-acetyl*n-3-aminopropylthio)adenosin erhielt. Das Adenosinderivat wurde in einem Gemisch aus 4 ml Essigsäure und 4 ml Ameisensäure gelöst, wonach 1 ml Methyliodid zugesetzt wurde. Das Gemisch wurde unter einer Stickstoffatmosphäre 6 Tage lang bei 25⁰C gehalten,und dann wurden die Lösungsmittel unter vermindertem Druck bei 25°C entfernt. Der dabei erhaltene Rückstand wurde in 8 ml 0,1N HCl gelöst, worauf eine gesättigte · Reinecke-Salzlösung zugesetzt wurde. Der dabei entstehende Nieder-

809882/0930

282790?

schlag wurde gesammelt und mit 1,5 g Silbersulfat in Aceton bei 25°C 36 Stunden lang behandelt. Der unlösliche Rückstand wurde abfiltriert und mit Methanol gewaschen. Die vereinigten Filtrate wurden unter vermindertem Druck eingeengt, wobei man 5*-Deaoxy-5^f-/.S-(3-acetylen-3-aminopropyl)-S-(methyl)thio7adenosin erhielt,

Beispiel 10

N-(l-Acetylen-4-guanidinobutyl)acetamid

Eine Lösung von 1,54 g (10 mMol) N-(l-Acetylen-4-aminobutyl)-acetamid in 10 ml Methanol und 10 ml Wasser wurde mit 3,7 g (20 mMol) Ethylisothiouroniumhydrobromid versetzt. Der pH-Wert der Lösung wurde durch Zugabe von 2 Mol Natriumhydroxidlösung 48 Stunden lang bei 25°C/gehalten, wonach das Methanol abgedampft wurde und die wäßrige Lösung gut mit Dichlormethan extrahiert wurde.¹ Die organische Phase wurde getrocknet und abgedampft, wobei man N-(l-Acetylen-4-guanidinobutyl)acetamid erhielt.

Wenn in vorstehendem Verfahren eine entsprechende Menge Benzyl-N-(l-acetylen-4-aminobutyl)carbamat anstelle von N-(1-Acetylen-4-aminobutyl)acetamid verwendet wird, erhält man Benzyl-N-(1-acetylen-4-guanidinobutyl)carbamat, das mit HBr in Dioxan (20 ml einer 4oZigen G/G-Lösung) 30 Minuten lang bei 28°C behandelt und das ausgefallene l-Acetylen-4-guanidinobutylamin gesammelt wird.

Beispiel 11

N- (4-Ace ty len-4-aminobuty 1) -2-aminopropionamid

Eine Lösung von 492 mg (2 mMol) N-(l-Acetylen-4-arainobutyl)-benzylcarbamat in 4 ml Dichlormethan wurde mit 446 mg ( 2 mMol)

809832/0930

N-Carbobenzoxyalanin und 412 mg (2 mMol) N,N*-Dieyelohexylcarbodiimid etwa 15 Stunden lang bei 25°C behandelt, worauf die Lösung auf O⁰C abgekühlt und der ausgefallene Dieyclohexylharnstoff abfiltriert wurde. Das Filtrat wurde"mit 20 ml Dichlormethan verdünnt und mit IN Salzsäure, Wasser und wäßrigem Natriumbicarbonat gewaschen, dann getrocknet und eingedampft. Der dabei entstehende Rückstand wurde mit 6 ml einer 40£igen (G/G) Lösung Bromwasserstoff in Dioxan 30 Minuten lang bei 25°C behandelt, dann mit Ether verdünnt und das ausgefallene N-(4-Aeetylen-4-aminobutyl)-2-aminopropionamiddihydrobromid gesammelt.

Beispiel 12

N- (4-Aeetylen-4-aminobutyl )acetamidhydrobromid

Eine Lösung von 492 mg (2 mMol) N-(l-Acetylen-4-aminobutyl)-benzylcarbamat in 10 ml Chloroform wurde mit 202 mg (2 mMol) Triethylamin und anschließend mit l60 mg (2,1 mMol) Acetylchlorid behandelt. Nach 1 Stunde bei 25°C wurde die Lösung mit Wasser, verdünnter Salzsäure und wäßrigem Natriumbicarbonat gewaschen, anschließend getrocknet und eingeengt. Der dabei entstehende Rückstand wurde mit 6 ml einer 40%igen (G/G) Lösung Bromwasserstoff in Dioxan 30 Minuten lang bei 25°C behandelt, dann wurde Ether zugesetzt und das ausgefallene N-(4-Aeetylen-4-aminobutyl)-acetamidhydrobromid wurde gesammelt.

Wenn in vorstehendem Verfahren eine entsprechende Menge Ethylchlorformiat anstelle von Acetylchlorid verwendet wird, erhält man N-(M-Acetylen-^-aminobutyl)-ethylcarbamat.

Beispiel 13 N-(1-Acetylen-4-aminobuty1)acetamid Eine Lösung von 242 mg (1 mMol) N-(4-Acetylen-4-aainobutyl)phthal-

809832/0936

imid in 10 ml Chloroform wurde mit 1 ml Triethylamin und anschließend mit 78 mg (1 mMol) Acetylchlorid in 5 ml Chloroform behandelt. Nach 1 Stunde bei 25°C wurde die Lösung mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingeengt. Der dabei entstehende Rückstand wurde in 10 ml Ethanol gelöst und mit 60 mg (1,1 mMol) Hydrazinhydrät 2 Stunden lang unter Rückfluß behandelt, wonach das Lösungsmittel verdampft wurde. Der Rückstand wurde mit IN Natriumhydroxidlösung behandelt, bis der Feststoff sich löste und wurde dann mit Dichlormethan extrahiert. Die organische Phase wurde getrocknet und eingeengt, wobei man N-(l-Acetylen-4-aminobutyl)acetamid erhielt.

Das in vorstehendem Verfahren verwendete N-(4-Acetylen-4-aminobutyl)phthalimid wurde wie folgt hergestellt. Eine Lösung von 13*5 g (61,6 mMol) Carbethoxyphthalimid in 70 ml Tetrahydrofuran wurde tropfenweise einer Lösung von 6,91 g (61,6 mMol) 1-Acetylenlj^-butandiamin in 30 ml Tetrahydrofuran in einem Eisbad zugesetzt. Nach Beendigung der Zugabe wurde das Gemisch 2 Stunden lang bei 25°C gerührt, dann mit Ether verdünnt und die Lösung mit IN Salzsäure ( 3 χ 100 ml) extrahiert. Die wäßrige Phase wurde mehrere Male mit Ether gewaschen, dann zur Trockne eingeengt unter Hinterlassung eines Rückstandes, der aus Ethanol umkristallisiert wurde, wobei man N-(ll-Acetylen-4-aminobutyl phthalimid · HCl erhielt, das nach bekannten Verfahren in die freie Base übergeführt wurde.

Wenn im Verfahren des Beispiels 13 eine entsprechende Menge Ethylchlorformiat anstelle von Acetylchlorid verwendet wird, erhält man N-(1-Acetylen-4-aminobuty1)-ethylcarbamat. Wenn im Verfahren des Beispiels 13 eine entsprechende Menge Benzylchlorformiat anstelle von Acetylchlorid verwendet wird, erhält man N-d-Acetjtlen-M-aminobutylJ-benzylcarbamat.

809882/0930

- 28279Ö7

3*

Beispiel l4

N-(1-Acetylen-4-aminobuty1)-2-aminopropionamid

Eine Lösung von 450 mg (2 mMol) N-Carbobenzoxyalanin in 10 ml Dichlormethan wurde mit 202 mg (2 mMol) Triethylamin und anschließend mit 218mg (2 mMol) Ethylchlorformiat behandelt. Nach 1 Stunde bei 25⁰C wurde die Lösung mit 484 mg (2 mMol) N-(4-Acetylen-4-aminobutylphthalimid in 10 ml Chloroform behandelt und 1 Stunde lang auf 25°C gehalten, wonach die Lösung mit IN Salzsäure, Wasser und wäßrigem Natriumcarbonat gewaschen, dann getrocknet und eingeengt wurde. Der Rückstand wurde in 15 ml Ethanol gelöst und mit 100 mg (2 mMol) Hydrazinhydrat 2 Stunden lang unter Rückfluß behandelt, wonach das Lösungsmittel abgedampft wurde. Der Rückstand wurde mit 5Jtigem wäßrigen Natriumhydroxid behandelt und mit Dichlormethan extrahiert. Die organische Phase wurde getrocknet und eingeengt und der dabei entstehende Rückstand mit 5 ml einer 40£igen (G/G) Lösung Bromwasserstoff in Dioxan behandelt. Nach 30 Minuten bei 25⁰C wurde das Gemisch mit Ether behandelt und das ausgefallene N-(l-Acetylen-4-arainobutyl)-2-aminopropionamiddihydrobroraid gesammelt.

Beispiel 15
l-Acetylen-l,4-butylen-bis-2-aminopropionamid

Eine Lösung von 900 mg (4 mMol) N-Carbobenzoxyalanin in 10 ml Dichlormethan wurde mit 405 mg (4 mMol) Triethylamin und anschließend mit 435 mg (4 mMol) Ethylchlorformiat behandelt. Nach 1 Stunde bei 25°C wurde die Lösung mit 224 mg (2 mMol) 1-Acetylen-1,4-butandiamin in 5 ml Dichlormethan behandelt. Die Lösung wurde 1 Stunde lang bei 25°C gehalten, dann mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingeengt. Der dabei entstehend· Rückstand wurde mit

809832/0930

"ff" 282790?

6 ml einer 4OZigen (G/G) Lösung Bromwasserstoff in Dioxan 30 Minuten lang bei 25°C behandelt und dann mit Ether verdünnt. Der Niederschlag wurde gesammelt und war l-Acetylen-l^-butylen-bis-2-aminopropionamiddihydrobromid.

Beispiel 16 l-Acetylen-ljfr-butylen-bis-acetamid

Eine Lösung von 0,5 g (4,5 mMol) l-Acetylen-l,4-butandiamin in 50 ml Ether, der 0,91 g (9,0 mMol) Triethylamin enthielt, wurde mit 0,7 g (9,0 mMol) Acetylchlorid behandelt. Nach 1 Stunde wurde die Etherlösung mit einer Salzlösung gewaschen, getrocknet und abgedampft, wobei man 1-Acetylen-1,4-butylen-bis-acetamid erhielt.

Wenn in vorstehendem Verfahren eine entsprechende Menge Ethylchlorformiat anstelle von Acetylchlorid verwendet wird, erhält man Diethyl-l-acetylen-1,4-butylen-bis-carbamat.

Für: Merrell Toraude et Compagnie Strasbourg, Frankreich

/J l

Claims

worin Z ß-Methylthioethyl, ß-Benzylthioethyl, S-(5'-Desoxyadenosin-5'-yl)-S-methylthioethyl, lA-Guanidinopropyl oder

R NHCH-(CH₀)- , worin η eine ganze Zahl von 2 oder 3 und R₁ Wasserstoff oder Niederalkyl mit 1 bis k C-Atomen iet, wobei wenn R₁ kein Wasserstoff ist, η = 2 ist und R und R. Wasserstoff, Alkylcarbonyl mit. einem geraden oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis k C-Atomen, Alkoxycarbonyl mit einem geraden oder verzweigten Alkoxyrest mit 1 bis 4

C-Atomen oder die Gruppierung

-C-CHR,

t < NH-

worin R₂ Wasserstoff, einen geraden oder verzweigten iiiederalkyl· reatiniit 1 bis M C-Atomen, Benzyl oder p-Hydroxyb*nzyl iet, bedeuten , . wobei, wenn Z ß-Benzylthioethyl oder S-CS'-Desoxyadenosin^¹-yl)-S-methylthioethyl bedeutet, R. Wasserstoff ist und wenn Z R₁

RHNCH-(CH₂)_n-

bedeutet, R und R. gleich oder verschieden »ein können, und deren pharmazeutisch verträgliche Salze und einzelne optisch· Isoiwren.

809862/0930

ORiGiNAL INSPECTED

2. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß Z ß-Methylthioethyl, S-^'-Desoxyadenosin-S'-yl^S-methylthioethyl, y*-Guanidinopropyl oder

R₀NHCH(CH₀) a <- η

bedeutet.
3· Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R

und R. beide Wasserstoff bedeuten.
4. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß Z

R_aHNCH(CH₂)_nbedeutet.
5· Verbindung nach Anspruch ¹I, dadurch gekennzeichnet, daß R

und R. beide Wasserstoff bedeuten.

6. Verbindung nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß R₁ Wasserstoff oder Methyl bedeutet.

7. Verbindung nach Anspruch 5, nämlich l-Acetylen-l,4-butandiamin.

8. Verbindung nach Anspruch 5, nämlich l-Acetylen-lj't-pentandiamin.

9. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung des Anspruchs 1, dadurch gekennzeichnet, daß man

(a) wenn Z ßrMethylthioethy1, ß-Benzylthioethyl oder

R_aHNCH(CHg)_n-

und R und R. beide Wasserstoff bedeuten, ein auf geeignete au.

809882/0930

Weise geschütztes Propargylaminderivat mit einer starken Base tinter Bildung eines geschützten Propargylamincarbanionzwischenproduktes behandelt, das mit einem Alkylierungsmittel der Formel R-,Χ umgesetzt wird, worin X ein Halogenatom und R, ß-Methylthioethyl, ß-Benzylthioethyl oder

PhHC=NCH(CH₂) -

bedeuten, worin η eine ganze Zahl von 2 oder 3_Λ R₁ Wasserstoff oder ein Niederalkyl mit 1 bis M C-Atomen und Ph Phenyl sind , und anschließend die Schutzgruppen durch Hydrolyse entfernt, wobei die Alkylierungsreaktion in aprotisehen Lösungsmitteln bei einer Temperatur von etwa -125 bis +25⁰C etwa 1/2 bis 2k Stunden durchgeführt wirdj

(b) wenn Z y-Guanidinopropyl bedeutet, ein Mineralsalz einer Verbindung des Anspruchs 1, worin Z

R HNCH(CHp) -

bedeutet, worin R und R₁ Wasserstoff und η eine ganze üahl von 2 sind, wobei jegliche freie Aminogruppe mit einem geeigneten Alkylisothiouroniumsalz geschützt ist, in Gegenwart einer Base bei einem pH-Wert von etwa 10 und einer Temperatur von etwa 25°C etwa 6 bis 60 Stunden lang behandelt und anschließend neutralisiert und gegebenenfalls der Säurehydrolyse unterwirft, um eventuelle Schutzgruppen zu entfernen;

(c) wenn Z S-<5*-Desoxyadenosin-5¹-yl)-S-methylthioethyl bedeutet, das entsprechende Derivat, worin Z ß-Benzylthioethyl bedeutet, etwa 1 Stunde lang mit Natriumamid oder Lithiumamid

809882/0930

in flüssigem Ammoniak behandelt, anschließend metallisches Natrium zusetzt, bis die blaue Farbe bestehen bleibt, das dabei entstehende Dimetallsalz mit 5-p-Toluolsuifonyl-, 5-Brom- oder 5-Chlorderivaten von 2,3-Isopropylidenadenosin etwa 2 Stunden lang in flüssigem Ammoniak umsetzt und anschließend einer Säurehydrolyse unterwirft und mit Metalliodid in sauren Lösungsmitteln behandelt;

(d) wenn B oder B. Alkylearbony3jbeäeuten, wobei der Alkylrest gerädÄoder verzweigt ist und 1 bis H C-Atome aufweist, das entsprechende Derivat, worin R oder E. Wasserstoff bedeuten oder auf geeignete Weise geschützt sind oder Rj₃ kein Wasserstoff bedeutet, mit einem Säurehalogenid der Formel

E₇C-SaIo, worin Halo ein Halogenatom und H eine gerade oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 4 C-Atomen bedeuten, oder mit einem geeigneten Säureanhydrid in Wasser in Gegenwart einer Base bei etwa O bis 25°C etwa 1/2 bis 6 Stunden lang behandelt;

(e) wenn R oder R. Alkoxycarbonyl bedeuten, worin der Alkoxyrest gerade oder verzweigt ist und 1 bis H C-Atome aufweist, das entsprechende Derivat, worin R oder E^₃ Wasserstoff^oder geeigneterweise geschützt sind oder R^ kein Wasserstoff ist,

mit einem Halogenalkylformiat der Formel O

HaIo-C-ORg, worin Halo ein Halogenatom und Rg eine gerade oder verzweigte Alkylgruppe mit.l bis 4 C-AtoinenvafPWasser in Gegenwart einer Base bei etwa 0 bis 25°C 1/2 bis 6 Stunden lang behandelt;

I!

<f) wenn R oder R. -C-CH-R₂ bedeuten, worin R₂ die im An-

NH₂

spruch 1 angegebene Bedeutung besitzt, das entsprechende Derivat, worin R oder R. Wasserstorfvoaer geeigneterweise geschützt sind oder R. kein Wasserstoff ist, mit einer Säure der Formel HOOC-CH-R₀ oder deren Anhydrid, worin die Aminogruppe geeigneter-NH₂

809882/0930

ORIGINAL INSPECTED

- «ir-

weise geschützt ist und R₂ die vorstehende Bedeutung hat, in einem geeigneten Lösungsmittel in Gegenwart eines Dehydratisierungsmittels, wenn die freie Säure verwendet wird, bei etwa O bis 35°C etwa 1 bis 12 Stunden lang behandelt und anschließend einer Basenhydrolyse unterwirft

(g) gegebenenfalls die so erhaltene Verbindung mit einer geeigneten pharmazeutisch verträglichen Säure umsetzt.

809882/0930