CH642055A5

CH642055A5 - Alpha-fluormethylderivate von alpha-aminosaeuren.

Info

Publication number: CH642055A5
Application number: CH746678A
Authority: CH
Inventors: Philippe Bey; Michel Jung
Original assignee: Merrell Toraude & Co
Priority date: 1977-07-11
Filing date: 1978-07-10
Publication date: 1984-03-30
Also published as: JPH0122259B2; FR2430418B1; BE881208A; FR2430418A1; CA1091661A; NL190662B; DE2828739A1; NL7807453A; NL950027I1; NL950027I2; NL190662C; BE881209A; GB2001960B; JPS5419913A; AU3732778A; BE868882A; GB2001960A; AU522660B2

Description

Die Erfindung betrifft neue a-Fluormethylderivate von a-Aminosäuren der Formel I

Y

Z-C-CORi (j)

nhrb .

worin Y einen der Reste FCH2- oder F2CH-, Z den y-Guanidinopropylrest, einen Rest der Formel RaHN(CH2)„-, worin n die Zahl 3 ist, und die Reste Ra und Rb jeweils Wasserstoff sind, und R! die Hydroxylgruppe, oder einen geradkettigen oder verzweigten Alkoxyrest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen bedeuten, unter der Massgabe, dass, wenn Z den y-Guanidinopropylrest bedeutet, Rj die Hydroxylgruppe ist, und deren Lactame der Formel II

h_n

2I

y-c c=o (Ii)

I I

(CH2)i-NH

worin Y und n weiter oben definiert sind, und deren, vorzugsweise pharmazeutisch zulässige, Salze, und vorzugsweise einzelne optische Isomere.

Die Lactame der Formel II fallen ebenfalls in den Rahmen der Erfindung. Ferner umfasst die Erfindung vorzugsweise pharmazeutisch zulässige Salze und einzelne optische Isomere der Verbindungen der Formel I.

In Formel I bezeichnet das Symbol Z ausser dem Rest RaHN(CH2)„- den y-Guanidinopropylrest der folgenden

Formel: ....

HN

Jj y-Guanidinopropyl.

h2n-c-nh(ch2)3-

Beispiele für in Formel I mögliche Alkox3'rest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen sind der Methoxy-, Ethoxy-, Propoxy-, Butoxy-, Pentoxy- und Octyloxyrest.

Die Lactame von Verbindungen der Formel I, worin Z den Rest RaHN(CH2)„- und Ra und Rb Wasserstoff bedeuten, besitzen folgende Formel II

nh2

y-c c=0 i[

I I

(ch2) nh

In Formel II bezeichnet n die Zahl 3, Y bedeutet einen der Reste FCH2~ oder F2CH-

Beispiele für pharmazeutisch zulässige Salze erfmdungs-gemässer Verbindungen sind nicht-toxische Säureadditionssalze, die mit anorganischen Säuren gebildet werden wie z.B. mit Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure und Phosphorsäure, oder mit organischen Säuren wie Methansulfonsäure, Salicylsäure, Maleinsäure, Malonsäure,

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Weinsäure, Zitronensäure, Cyclaminsäure und Ascorbin-säure, ferner die nicht-toxischen Salze, die mit anorganischen oder organischen Basen entstehen wie z.B. mit Alkalimetallen wie Natrium, Kalium und Lithium, Erdalkalimetallen wie Calcium und Magnesium, Leichtmetallen der Gruppe IIIA, wie z. B. Aluminium oder mit organischen Aminen wie primären, sekundären oder tertiären Aminen, z. B. Cyclohexylamin, Ethylamin, Pyridin, Methylamino-ethanol, Ethanolamin und Piperazin. Die Salze werden in konventioneller Weise gebildet.

Bevorzugte erfindungsgemässe Verbindungen sind solche der Formel I, worin Rx die Hydroxylgruppe bedeutet. Stärker bevorzugt werden Verbindungen der Formel I, worin Ra die Hydroxylgruppe, Z den y-Guanidinopropylrest oder einen Rest der Formel RaHN(CH2)„- und Ra und Rb Wasserstoff bedeuten, und die Lactame der Verbindungen, bei denen Z RaHN(CH2)„- ist.

Beispiele für erfindungsgemässe Verbindungen sind folgende:

2-Amino-2-fluormethyl-5-guanidinovaleriansäure,

2-Amino-2-difluormethyl-5-guanidinovaleriansäure,

2,5-Diamino-2-fluormethylvaleriansäure,

2,5-Diamino-2-difluormethylvaleri ansäure,

Methyl-2-amino-2-fluormethyl-5-guanidinovalerat,

Methyl-2,5-diamino-2-difluormethylvalerat,

Isopropyl-2,5-diamino-2-fluormethylvalerat.

Die Verbindungen der Formel I besitzen verschiedene Brauchbarkeiten.

Die Verbindungen der Formeln I und II sind Inhibitoren von Decarboxylase-Enzymen, die in die Polyaminbildung eingreifen, so dass sie als pharmakologische Mittel verwendbar sind. Polyamine, insbesondere Putrescin, Spermidin und Spermin liegen in pflanzlichen und tierischen Geweben und in einigen Mikroorganismen vor. Die genaue physiologische Rolle der Polyamine ist noch nicht vollständig klar, jedoch ist die Annahme berechtigt, dass Polyamine an Zellteilung und -Wachstum beteiligt sind (vergleiche H. G. Williams-Ashman et al., The Italian J. Biochem. 25, 5-32 (1976), A. Raina und J. Janne, Med. Biol. 53,121-147 (1975) und D.H. Russell, Life Sciences 13,1635-1647 (1973)).

Polyamine sind essentielle Wachstumsfaktoren in Wachstums Vorgängen bestimmter Mikroorganismen wie z.B. E. coli, Enterbacter, Klebsiella, Staphylococcus aureus, C. cadaveris, Salmonella typhosa und Haemophilus Parainfluenza. Die Polyamine sind sowohl am normalen als auch neoplastischen raschen Wachstum beteiligt, wobei eine zunehmende Synthese und Anhäufung von Polyaminen nach einem die Zellteilung verursachen- den Stimulus erfolgt. Die Polyaminspiegel sind bekanntlich auch hoch in embryonischen Systemen, Testes und bei Patienten mit schnell wachsenden Geweben. Es ist bekannt, dass eine Beziehung besteht zwischen der Aktivität der Decarboxylase-Enzyme für Ornithin, S-Adenosylmethionin, Arginin und Lysin und der Polyaminbildung.

Die Biosynthesen von Putrescin, Spermidin und Spermin hängen miteinander zusammen. Putrescin ist das Decarb-oxylierungsprodukt von Ornithin, seine Bildung wird durch Ornithin-Decarboxylase katalysiert. Die Putrescin-Bildung kann auch durch Decarboxylierung von Arginin unter Bildung von Agmatin erfolgen, das dann zu Putrescin und Harnstoff hydrolysiert wird. Arginin ist auch an der Ornit-hin-Bildung beteiligt unter Mitwirkung des Enzyms Argina-se. Durch Aktivierung von Methionin mit S-Adenosylmeth-ionin-Synthetase entsteht S-Adenosylmethionin, das decarb-oxyliert wird, worauf der Propylaminrest des aktivierten Methionins auf Putrescin übertragen werden kann unter Bildung von Spermidin oder auf Spermidin unter Bildung von Spermin. Das Putrescin dient somit als Vorläufer für Sper-

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midin und Spermin, ausserdem konnte gezeigt werden, dass es erhebliche regulatorische Wirkung auf die Polyamin-Bio-synthese hat, da eine erhöhte Putrescin-Synthese der erste Hinweis darauf ist, dass in einem Gewebe erneute Wachstumsvorgänge stattfinden. Cadaverin, das das Decarb-oxylierungsprodukt von Lysin ist, stimuliert die Wirkung von S-Adenosylmethionin-Decarboxylase und ist bekanntlich essentiell für Wachstumsvorgänge zahlreicher Mikoror-ganismen, z.B. H. Parainfluenza.

Die Verbindungen der Formel I, worin Z den Rest RaHN(CH2)n- darstellt und ihre Lactame, sind Inhibitoren von Ornithin-Decarboxylase bzw. Lysin-Decarboxylase. Die Verbindungen der Formel I mit einem y-Guanidinopropylrest Z sind Inhibitoren der Arginin-Decarboxylase. Als Inhibitoren obiger Decarboxylasen sind die Verbindungen der Formeln I und II wirksam als Mittel gegen Infektionen zur Bekämpfung von Mikroorganismen, z.B. Bakterien und Viren, die für ihr Wachstum von Polyaminen abhängen, wie z. B. E. coli, Enterbacter, Klebsiella, Staphylococcus aureus, C. cadaveris, Viren wie H. Parainfluenza, Picornaviren, z. B. von Encephalomyocarditis, Herpes simplex, Pockenviren und Arboviren, z. B. Semliki forest. Die Verbindungen der Formeln I und II sind ferner brauchbar zur Bekämpfung bestimmter schneller Wachstumsvorgänge. Beispielsweise sind die Verbindungen brauchbar zur Inhibierung von Spermatogenese und Embryogenese und finden daher Verwendung als männliche Empfängnisverhütungsmittel und Mittel zum Abort. Die Verbindungen sind auch brauchbar zur Inhibierung der Immunreaktion, sie stellen daher Immunosupressoren dar, und sind geeignet zur Bekämpfung von neoplastischem Wachstum, z.B. bei festen Tumoren, Leukämie und Lymphomen.

Die Verbindungen sind auch brauchbar als Inhibitoren bei Prostata-Hypertrophie, übermässigem Kopfhautwachstum, verbunden mit Schuppen und als Inhibitoren von anormalen Hautzellwachstum wie bei psoriatischen Zuständen. Die Brauchbarkeit der Verbindungen der Formel I als irreversible Inhibitoren von Ornithin- oder S-Adenosylmeth-ionin-Decarboxylasen in vivo kann wie folgt demonstriert werden: eine wässrige Lösung der betreffenden Verbindung der Formel I wird oral oder parenteral an männliche Mäuse oder Ratten verabreicht. 1 bis 48 Std. nach der Verabreichung werden die Tiere getötet und die Bauchlappen der Prostata werden entnommen und homogenisiert, wobei die Aktivität von Ornithin- oder S-Adenosylmethionin-Decarb-oxylase nach der allgemeinen Vorschrift von E. A. Pegg und H.G. Williams-Ashman, Biochem. J. 108,533-539 (1968) und J. Janne und H.G. Williams-Ashman, Biochem. und Biophys. Res. Comm. 42,222-228 (1971) gemessen wird.

Die Verbindungen der Formel I, worin Rj die Hydroxylgruppe bedeutet, sind brauchbar als Zwischenprodukte zur Herstellung neuer Cephalosporinderivate, die als Antibiotika verwendet werden können und folgende Formel besitzen:

Y

* ç

Z-C-Ç0NH—f—

L i—N CH2X hi

NH 0 Ò00M

In dieser Formel haben Z und Y die für Formel Ï angegebene Bedeutung. M bedeutet Wasserstoff oder eine negative Ladung und X bedeutet Wasserstoff oder die Acetoxy-gruppe.

Die Verbindungen der Formel III und ihre pharmazeutisch zulässigen Salze und optischen Isomeren sind neu, sie sind brauchbar als Antibiotika und können auf ähnliche Weise verabreicht werden wie die meisten bekannten Cephalosporinderivate wie z.B. Cephalexin, Cephalothin oder

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Cephaloglycin. Die Verbindungen der Formel III und ihre pharmazeutisch zulässigen Salze und Isomere können allein oder in Form pharmazeutischer Präparate oral, parenteral und topisch an Warmblüter verabreicht werden, das heisst an Vögel und Säugetiere, z.B. Katzen, Hunde, Rinder, Schafe, Pferde und Menschen. Zur oralen Verabreichung werden die Verbindungen in Form von Tabletten, Kapseln oder Pillen, oder in Form von Elixieren oder Suspensionen gegeben. Zur parenteralen Verabreichung werden die Verbindungen am besten in Form steriler wässriger Lösungen verwendet, die andere gelöste Stoffe enthalten können, z.B. zur Bildung isotonischer Lösungen ausreichende Mengen an Kochsalz oder Glucose. Zur topischen Verabreichung werden die Verbindungen der Formel III, ihre Salze und Isomeren in Cremes oder Salben eingearbeitet.

Beispiele für Bakterien, gegen die die Verbindungen der Formel III, ihre pharmazeutisch zulässigen Salze und einzelnen optischen Isomeren wirksam sind, sind Staphylococcus aureus, Salmonella schotmuehleri, Klebsiella pneumoniae, Diplococcus pneumoniae und Streptococcus pyogenes.

Beispiele für pharmazeutisch zulässige nichttoxische anorganische Säureadditionssalze der Verbindungen der Formel III sind Additionssalze mit Mineralsäuren, z. B. das Hydrochlorid, Hydrobromid, Sulfat, Sulfamat, Phosphat, ferner Additionssalze mit organischen Säuren wie z.B. das Maleat, Acetat, Citrat, Oxalat, Succinat, Benzoat, Tartrat, Fumarat, Malat und Ascorbat. Die Salze werden in konventioneller Weise hergestellt.

Beispiele für Verbindungen der Formel III sind die 7-[[2,5-Diamino-2-difluormethylvaleryl]amino]-3-acetyloxy-methyl-8-oxo-5-thia-1 -azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-car-bonsäure,

7-[[2,6-Diamino-2-fluormethylcaproyl]3-acetyloxymethyl-8-oxo-5-thia-l-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure und

7-[[2-Amino-2-trifluormethyl-5-guanidinovaleryl]amino]3-acetyloxymethyl-8-oxo-5-thia-1 -azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure.

Die Herstellung der Verbindungen der Formel III wird nachstehend beschrieben.

Als pharmakologische Mittel können die Verbindungen der Formel I und II auf verschiedene Weise verabreicht werden. Die Verbindungen können allein oder in Kombination untereinander gegeben werden. Ferner können die Verbindungen in Form pharmazeutischer Präparate verabreicht werden. Die Verabreichung kann oral, parenteral, z.B. intravenös, intraperitoneal, oder subkutan oder topisch erfolgen. Die zu verabreichende Menge variiert innerhalb eines breiten Bereiches und ist jede beliebige effektive Menge. Je nach dem zu behandelnden Zustand, der Krankheit und der Art der Verabreichung, liegt die wirksame Menge zwischen etwa 0,1 und 500 mg/Körpergewicht/Dosiseinheit, und vorzugsweise bei etwa 10 bis etwa 100 mg/Körpergewicht/ Dosiseinheit. Eine typische Dosiseinheit ist eine Tablette mit 10 bis 300 mg einer Verbindung der Formel I oder II, die dem Patienten zur Erzielung des gewünschten Effekts ein-bis viermal täglich verabreicht wird.

Unter der Bezeichnung «Patient» versteht man warmblütige Tiere wie Säugetiere, z.B. Katzen, Hunde, Ratten, Mäuse, Meerschweinchen, Pferde, Rindvieh, Schafe und Menschen.

Die feste Dosiseinheit kann konventioneller Art sein. Die s feste Form kann z. B. aus einer üblichen Gelatinekapsel bestehen, die die neue erfindungsgemässe Verbindung und einen Träger, z.B. Gleitmittel oder inerten Füllstoff wie Lactose, Rohrzucker oder Maisstärke enthält. Gemäss einer anderen Ausführungsform werden die neuen Verbindungen io mit konventionellen Tablettenbasen wie Lactose, Rohrzuk-ker oder Maisstärke in Kombination mit Bindemitteln wie Gummi acacia, Maisstärke oder Gelatine, Sprengmitteln wie Maisstärke, Kartoffelstärke oder Alginsäure und einem Gleitmittel wie Stearinsäure oder Magnesiumstearat tablet-15 tiert. Zur parenteralen Verabreichung geeignet sind injizierbare Dosen einer Lösung oder Suspension der Verbindung in einem physiologisch verträglichen Verdünnungsmittel, zusammen mit einem pharmazeutischen Träger, der eine sterile Flüssigkeit wie Wasser oder Öl sein kann, gegebenenfalls un-20 ter Zusatz eines oberflächenaktiven Mittels oder anderer pharmazeutisch zulässiger Hilfsstoffe. Beispiele für in derartigen Präparaten verwendbare Öle sind solche aus Petroleum, tierischen, pflanzlichen oder synthetischen Ursprungs, z. B. Erdnussöl, Sojabohnenöl und Mineralöl. Im 25 allgemeinen stellen Wasser, Kochsalzlösung, wässrige Dextroselösung und ähnliche Zuckerlösungen, Ethanole und Glycole wie Propylenglycol oder Polyethylenglycol bevorzugte flüssige Träger, insbesondere für injizierbare Lösungen, dar.

30 Die Verbindungen können in Form einer Depot-Injek-tion oder eines Implantats verabreicht werden, das so formuliert ist, dass eine verzögerte Abgabe des Wirkstoffs erfolgt. Der Wirkstoff kann zu Pellets oder kleinen Zylindern komprimiert und subkutan oder intramuskulär als Depot-35 Injektion oder Implantat implantiert werden. In Implantaten können inerte Stoffe wie biologisch abbaubare Polymere oder synthetische Silikone verwendet werden, z.B. ein Silikonkautschuk der Handelsbezeichnung Silastic (Hersteller DOW-Corning Corporation).

40 Die Verbindungen der Formel I, worin Z den

RaHN(CH2)n-Rest, Rt die Hydroxylgruppe und Ra und Rb Wasserstoff bedeuten, werden hergestellt, indem man ein Esterderivat von Ornithin, dessen Aminogruppen geeignet geschützt ist, mit einer starken Base umsetzt unter Bildung 45 des Carbanion-Zwischenprodukts, das dann mit einer Verbindung, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Chlorfluormethan, Bromfluormethan, Fluoriodmethan, Chlordi-fluormethan, Bromdifluormethan und Difluoriodmethan, in einem aprotischen Lösungsmittel, wie z.B. Dimethylsulf-50 oxid, Dimethylflormamid, Dimethylacetamid, Benzol, To-luol, Äthem wie Tetrahydrofuran, Diethyläther oder Di-oxan, und in Gegenwart von Hexamethylphosphoramid, falls Y von F2CH- verschieden ist, bei einer Temperatur von etwa -120 bis 120 °C, und vorzugsweise bei etwa 25 bis 55 50 °C, etwa Î4 bis 48 Std. umgesetzt wird, worauf sauer oder basisch hydrolysiert wird.

Das Verfahren wird bevorzugt, wie im folgenden Reaktionsschema angegeben, durchgeführt:

Zi-CH-C00Rs starke Base

I

Rs.

Verbindung 1

« -zol-c

<-)

coors

1 1

n=c-rr 1

I 1

Ks _1

Alkylierungs-mittel

5

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4-

y I

Zg—C-COORs nh2

Verbindung 3

h2o

Y

I

verdünnte wässrige Säure/ Hydrazin

(Säure/Base)

V

y I

z3-c-cooh I

nh2

Formel xv

In den Formeln des obigen Schemas bedeutet R6 einen niederen Alkylrest, z.B. den Methyl-, Ethyl-, Isopropyl-, n-Propyl- oder n-Butylrest. R7 bedeutet Wasserstoff, den Phenylrest, einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, die Methoxy- oder Ethoxy-gruppe. Rs bedeutet den Phenylrest oder einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, oder R7 und Rs bilden zusammen einen Alkylenrest mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen, das heisst einen Rest der Formel -CH2-(CH2)m-CH2-, worin m eine ganze Zahl von 3 bis 5 bedeutet. Beispiele für geradkettige oder verzweigte Alkyl-reste mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, die durch R7 und Rg wiedergegeben sein können, sind der Methyl-, Ethyl-, n-Pro-pyl-, Isopropyl-, n-Butyl-, tert.-Butyl-, n-Pentyl-, Neopentyl-oder Triethylmethylrest. Zt bedeutet einen Rest der Formel Rio(CH2)n-, worin n die Zahl 3 und R10 ein Rest der Formel

-N»

■C-Rj

R

8

ist, worin R7 und Rg die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen, einen Rest der Formel

0 0

-NH-J-

II

■R11 oder -NH-COR

12

worin R! j und R12 den Phenyl- oder Benzylrest, oder einen geradkettigen oder verzweigten niederen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, z.B., Methyl, Ethyl oder Isopropyl, darstellen. Z2 bedeutet einen Rest der Formel R,3(CH2)„-,

worin R13 -NH2, — NH-^-Rn oder-NH-c8R12 darstellt, wobei Rn und R12 die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen. Z3 bedeutet den H2N(CH2)n-Rest, worin n die Zahl 3 darstellt. Y besitzt die für Formel I angegebene Bedeutung. Stellt in Verbindungen 1 Zx den Rest R10(CH2)n- dar, worin R10 -N=C-R7 bedeutet, so sind R7 und R8 gleich. Rs

Zur Herstellung des Carbanion-Zwischenprodukts geeignete starke Basen sind solche, die von dem a-ständig zur Carboxylgruppe befindlichen Kohlenstoffatom ein Proton abziehen, z.B. Alkyllithiumverbindungen wie Butyllithium oder Phenyllithium, Lithiumdialkylamide wie z.B. Lithium-

zi-c-c00rs i n=c-r7

rs

Verbindlangen 2

diisopropylamid, Lithiumamid, Kalium-tert.-butylat, Natriumamid, Metallhydride, z. B. Natriumhydrid oder i5 Kaliumhydrid, tertiäre Amine wie Triethylamin, Lithium-acetylid oder Dilithiumacetylid. Besonders bevorzugte Basen sind Lithiumacetylid, Dilithiumacetylid, Natriumhydrid und Lithiumdiisopropylamid.

In obiger Reaktionsfolge verwendbare Alkylierungsmit-20 tel sind das Chlorfluormethan, Bromfluormethan, Fluoriod-methan, Chlordifluormethan, Bromdifluormethan und Di-fluoriodmethan. Die Alkylierungsmittel sind bekannt.

Die Entfernung der Schutzgruppen von Amin-, Merkap-to- und Carbonsäurefunktionen kann in einer Stufe erfolgen 25 durch Behandlung der Verbindungen 2 mit wässriger Säure, z.B. mit Salzsäure oder Toluolsuifonsäure bei einer Temperatur von etwa 0 bis 160 °C während etwa 4 bis 24 Std. Dabei werden die Verbindungen der Formel IV erhalten. Vorzugsweise entfernt man zuerst die Schutzgruppen der 30 Aminfunktion(en) der Verbindungen 2, falls diese Funktionen als Schiff sehe Base geschützt sind, indem man die Verbindungen 2 mit verdünnter wässriger Säure behandelt, z. B. mit Salzsäure, oder mit Hydrazin oder Phenylhydrazin in Lösungsmitteln wie niederen Alkoholen, z. B. Methanol 35 oder Ethanol, Äthern, chlorierten Kohlenwasserstoffen, Benzol und Wasser. Die Entfernung der Schutzgruppen von Carbonsäurefunktionen, Merkaptogruppen und Amino-gruppe(n), falls letztere nicht als Schiff sehe Base geschützt sind, erfolgt durch Behandlung der Verbindungen 3 mit kon-40 zentrierter wässriger Säure, z.B. mit Bromwasserstoffsäure bei einer Temperatur von etwa 0 bis 160 °C, oder in wäss-rigen Basen, z.B. Ammoniumhydroxid. Die Entfernung der Merkapto-Schutzgruppen erfolgt in Abwesenheit von Sauerstoff, z.B. in Stickstoffatmosphäre.

45 Die Esterderivate mit geschützter Aminogruppe, das heisst Verbindungen 1, worin Z, den R10(CH2)„-Rest bedeutet, wobei n und R10 die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen, werden erhalten, falls R7 vom Methoxy-oder Ethoxyrest verschieden ist, durch Behandlung des ent-50 sprechenden Aminosäureesters mit einer carbonyl-

gruppenhaltigen Verbindung, wobei man in bekannter Weise eine Schiff sehe Base herstellt, insbesondere (a) falls R7 Wasserstoff ist, indem man den Aminosäureester mit Benzaldehyd oder einem geradkettigen oder verzweigten Al-55 kanalmit 1 bis 9 Kohlenstoffatomen, z.B. 1-Propanal, 1-Bu-tanal, 2,2-Dimethylpropan-l-al oder 2,2-Diethylbutan-l-al behandelt, (b) falls R7 den Phenylrest bedeutet, indem man den Aminosäureester mit Benzophenon oder einem Phenyl-alkylketon mit geradkettigem oder verzweigtem Alkylanteil 60 mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, z. B. mit Phenylmethylketon, Phenylethylketon, Phenylisopropylketon, Phenyl-n-butyl-keton oder Phenyl-tert.-butylketon umsetzt, und (c) falls R7 einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen bedeutet, indem man den Aminosäure-65 ester mit einem der obigen Phenylalkylketone oder mit einem Dialkylketon umsetzt, in welchem jeder Alkylrest geradkettig oder verzweigt sein kann und 1 bis 8 Kohlenstoffatome aufweist, beispielsweise mit Dimethylketon, Diethyl-

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keton, Methylisopropylketon, Di-n-butylketon oder Methyl-tert.-butylketon. Die carbonylgruppenhaltigen Verbindungen sind bekannt oder können nach bekannten Methoden hergestellt werden.

Bedeutet R7 den Methoxy- oder Ethoxyrest, so wird das entsprechende Aminosäureesterderivat mit einem Benzyl-halogenid, z.B. dem Chlorid, oder einem Alkancarbonsäure-halogenid, z.B. dem Chlorid einer Alkancarbonsäure mit 1 bis 9 Kohlenstoffatomen, die geradkettig oder verzweigt sein kann, beispielsweise mit Acetylchlorid, Propionylchlorid, Butyrylchlorid, tert.-Butyrylchlorid, 2,2-Diethylbutyryl-chlorid oder Valerylchlorid bei 0 °C in Äthern, Methylenchlorid, Dimethylformamid, Dimethylacetamid oder Chlorbenzol in Gegenwart einer organischen Base wie Triethyl-amin oder Pyridin umgesetzt, worauf das Reaktionsgemisch 1 Std. auf etwa 25 °C erwärmen gelassen wird. Das resultierende Amid wird mit einem Alkylierungsmittel wie z.B. Methylfluorsulfonat, Dimethylsulfat, Methyliodid, Methyl-p-toluolsulfonat oder Trimethyloxonium-hexafluorophos-phat, falls R7 die Methoxygruppe ist oder mit Triethyl-oxonium-tetrafluoroborat, falls R7 die Ethoxygruppe ist, bei etwa 25 °C in einem chlorierten Kohlenwasserstoff-Lösungsmittel wie Methylenchlorid, Chlorbenzol oder Chloroform versetzt und das Reaktionsgemisch wird etwa 12 bis 20 Std. am Rückfluss erhitzt. Dann wird das Gemisch auf etwa 25 °C abgekühlt und mit einer organischen Base wie Tri-ethylamin oder Pyridin versetzt, anschliessend wird die Lösung mit Natriumchloridlösung extrahiert und das Produkt wird isoliert.

Bilden in Verbindungen 1 R7 und R8 zusammen eine Alkylengruppe mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen, so werden die entsprechenden Aminosäureesterderivate erhalten, indem man den Aminosäureester mit einem der cyclischen Alkano-ne Cyclopentanon, Cyclohexanon oder Cycloheptanon in bekannter Weise zu einer Schiff sehen Base umsetzt.

Bedeutet Zj einen Rest der Formel R10(CH2)n-, worin ^ &

R10 -NH-CRj j oder -NH-CORj 2 ist, so werden die

9 <?

Schutzgruppen -CRj i und -COR,2 an die freie Aminosäure, das heisst Ornithin, addiert durch Behandlung der Aminosäure mit einem Überschuss an Kupfersalz, z.B. Kupfercarbonat in siedendem Wasser während etwa 1 bis 6 Std., abkühlen auf Raumtemperatur, abfiltrieren des unlöslichen Materials und behandeln des Filtrats mit einem Säure-

halogenid, falls R10 -NH-?Rn ist, oder mit einem Halogenameisensäurealkyl- oder-arylester, falls R10

-NH-c5oR12 ist, beispielsweise in Aceton in Gegenwart einer Base wie Natriumbicarbonat oder Natriumhydroxid, unter anschliessender Behandlung mit Schwefelwasserstoff. Beispiele für verwendbare Säurehalogenide sind das Acetylchlorid, Propionylchlorid, Benzoylchlorid und 2-Phenyl-acetylchlorid. Beispiele für verwendbare Halogenameisensäureester sind der Benzyl-, Phenyl-, Methyl- und Ethylester der Chlorameisensäure.

Die Aminosäureester werden nach bekannten Methoden hergestellt. Beispielsweise wird die Aminosäure mit dem entsprechenden Alkohol wie Methanol, Ethanol oder n-Buta-nol, der mit Chlorwasserstoffgas gesättigt ist, umgesetzt.

Die Verbindungen der Formel I, worin Z den y-Guanidinopropylrest bedeutet, werden im allgemeinen hergestellt aus den entsprechenden, geeignet geschützten Derivaten, worin Z den Rest RaHN(CH2)n- darstellt, wobei Ra Wasserstoff und n die Zahl 3 sind, und worin ferner Y einer der Reste FCH2- oder F2CH- ist, das heisst aus Verbindungen der Formel

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y»

h2n(ch2)3-c-cooh nhr.

V

worin Y' einen der Reste FCH2- oder F2CH- darstellt und Rb die für Formel I angegebene Bedeutung besitzt, indem io man diese mit einem Alkylisothiouroniumsalz, z. B. Ethyliso-thiouronium-hydrobromid nach bekannten Methoden umsetzt, siehe z.B. Organic Synthesis III, S. 440 (1955). Die Reaktion erfolgt in Gegenwart einer Base, z.B. wässriger Natriumhydroxid- oder Kaliumhydroxidlösung bei einem 15 pH-Wert von etwa 8 bis 12 und bei einer Temperatur von etwa 0 bis 100 °C während 6 Std. bis 8 Tagen. Dann wird das Reaktionsgemisch mit konzentrierter Mineralsäure, z.B. mit Salzsäure, neutralisiert und das Produkt isoliert. Bedeutet Rb Wasserstoff, so kann die a-Aminogruppe geschützt sein, 20 z.B. durch einen Benzyloxycarbonylrest.

Die Amino-Schutzgruppe wird später durch saure Hydrolyse entfernt, beispielsweise mit Salzsäure.

Die Verbindungen der Formel I, worin Rx einen geradkettigen oder verzweigten Alkoxyrest mit 1 bis 8 25 Kohlenstoffatomen bedeutet, werden beispielsweise hergestellt, indem man die entsprechende Verbindung, worin Rt die Hydroxylgruppe ist, in das Säurehalogenid überführt, z.B. durch Behandlung mit Thionylchlorid, dann eine Al-koholyse mit einem Alkohol der Formel R17OH, worin R17 30 einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen besitzt, in an sich bekannter Weise ausführt. Die Verbindungen der Formel I, worin Rx einen geradkettigen oder verzweigten Alkoxyrest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen bedeutet, können auch aus dem entsprechenden 35 Derivat mit Rj = Hydroxy hergestellt werden, indem man dieses Derivat etwa 30 Min. bis 12 Std. bei einer Temperatur von etwa 25 °C bis zum Siedepunkt mit einem mit Chlorwasserstoffgas gesättigten Alkohol der Formel R17OH umsetzt.

Die Lactame der Verbindungen der Formel I, worin Ra und Rb Wasserstoff und Rj die Hydroxylgruppe bedeuten, werden beispielsweise hergestellt aus dem entsprechenden Aminosäureester der Formel

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y h2n(ch2) -i-cor viii n

>19

nh;

worin n und Y die für Formel I angegebene Bedeutung besitzen und R19 einen geradkettigen oder verzweigten Alkoxyrest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, z.B. den Methoxy-, Eth-oxy-, Isopropoxy-, Butoxy- oder Hexyloxyrest darstellt, oder 55 vorzugsweise, falls Y den Rest C1CH2- bedeutet, aus dem a-Hydroxymethyl-substituierten Aminosäureester der Formel ch2oh i

« h2n(ch25n-c-cgri9 ix nh2

worin n und R19 die für Formel VIII angegebene Bedeutung 65 besitzen, wobei man diesen Aminosäureester mit einer geeigneten Base wie z.B. Natriumhydroxid, Kaliummhydroxid, Lithiumhydroxid, Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Natriummethylat, Kaliummethylat, Kalium-tert.-butylat,

7

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Natriumamid oder einem organischen Amin wie einem Tri-alkylamin, z.B. Triethylamin, in einem Lösungsmittel wie z.B. einem niederen Alkohol wie Methanol, Ethanol, Iso-propylalkohol oder n-Butanol, in Wasser, Dimethylform-amid, Dimethylsulfoxid, Hexamethylphosphortriamid oder Gemischen dieser Lösungsmittel Vi bis 24 Std. bei einer Temperatur von etwa 0 bis 120 °C, gegebenenfalls in Stickstoffatmosphäre behandelt, wobei im Falle von Y = C1CH2- die zusätzliche Stufe der Behandlung mit einem Chlorierungsmittel wie Thionylchlorid, Phosphoroxychlorid oder Phosphorpentachlorid in einem Lösungsmittel wie Formamid, Dimethylformamid oder Dimethylacetamid während etwa 12 bis 36 Std. bei einer Temperatur von etwa 40 bis 120 °C angeschlossen wird.

Die Verbindungen der Formel VIII werden gewöhnlich in bekannter Weise aus der entsprechenden Aminosäure hergestellt, z.B. indem man die Aminosäure mit einem mit Chlorwasserstoffgas gesättigten, geeigneten Alkohol wie z.B. Methanol, Ethanol, Isopropylalkohol, n-Butanol oder n-Heptanol umsetzt.

Die Verbindungen der Formel IX werden gewöhnlich nach den in Synthesis 1973 beschriebenen Methoden hergestellt, z.B. indem man 1 Äquivalent Ornithin oder Lysin mit 2 Äquivalenten Benzoylchlorid und dann mit 2 Äquivalenten einer Base wie Natriumhydroxid umsetzt unter Bildung des Bis-amids, das dann mit einem Säureanhydrid wie z.B. Acetanhydrid bei etwa 90 °C etwa Vz Std. umgesetzt wird. Dann erfolgt Behandlung mit wässrigem Formaldehyd und Pyridin bei etwa 25 °C während etwa 8 bis 24 Std. Anschliessend wird mit Wasser behandelt, wobei man das Oxodioxan erhält, das mit einer katalytischen Menge Natriummethylat in Methanol behandelt, dann neutralisiert und mit Säure behandelt wird, z.B. mit Salzsäure bei etwa 120 °C während etwa 2 bis 24 Stunden.

Die einzelnen optischen Isomeren der Verbindungen der Formel I, worin Z den Rest RaHN(CH2)n- bedeutet, wobei Ra und Rb Wasserstoff und Rx die Hydroxylgruppe darstellen, werden gewöhnlich aus dem Lactam dieser Verbindungen unter Verwendung eines (+) oder (—)-Binaphthylphos-phorsäuresalzes nach der Methode von R. Viterbo et al., Tetrahedron Letters 48,4617 (1971) hergestellt. Auch andere Mittel zum Trennen der Isomeren wie (+)-Campher-10-sul-fonsäure können verwendet werden. Auch die einzelnen optischen Isomeren von Verbindungen der Formel I, worin R Wasserstoff und Rx die Hydroxylgruppe bedeuten, werden aus der freien Aminosäure unter Verwendung eines (+) oder (—)-Binaphthylphosphorsäuresalzes oder anderer Mittel wie ( 4- )Campher-10-sulfonsäure erhalten.

Die einzelnen optischen Isomeren von Verbindungen der Formel I, worin Z den y-Guanidinopropylrest bedeutet, werden wie für das Racemat beschrieben hergestellt, wobei man jedoch vom bereits zerlegten Ornithin-Analogen ausgeht.

Die Verbindungen der Formel III werden im allgemeinen erhalten, indem man eine 7-Aminocephalosporansäure oder ein Derivat davon der Formel

HsN—|—^1

1—Nv^-CHaX -j-x COOM

worin M Wasserstoff oder eine negative Ladung und X Wasserstoff oder die Acetoxygruppe bedeuten, mit einer Säure der Formel y z-c-cooh x

I

nh2

oder einem funktionellen Derivat davon, z.B. dem Säurechlorid oder einem Säureanhydrid in Gegenwart eines Dehy-dratisierungsmittels wie Dicyclohexylcarbodiimid, bei Verwendung der freien Säure, umsetzt, wobei Z und Y die für Formel I angegebene Bedeutung besitzen, und unter der Massgabe, dass die Aminogruppe durch eine geeignete Schutzgruppe wie z.B. den tert.-Butoxycarbonylrest geschützt ist. Dann folgt saure Hydrolyse zur Entfernung der Amino-Schutzgruppen.

Die Kupplungsreaktion erfolgt im allgemeinen in einem Lösungsmittel wie Ethylacetat, Dioxan, Chloroform oder Tetrahydrofuran in Gegenwart einer Base wie Alkalibicar-bonat. Die Reaktionstemperatur kann bei etwa -10 bis 100 °C und die Reaktionszeit zwischen etwa Vi und 10 Std. betragen. Die Cephalosporinprodukte werden auf konventionelle Weise isoliert. Die Verbindungen der Formel X werden nach den vorstehend beschriebenen Verfahren hergestellt, die Verbindungen der Formel IX sind im Handel erhältlich.

Folgendes Bezugsbeispiel 1 illustriert die Verwendung einer Verbindung der Formel I, worin Rx die Hydroxylgruppe bedeutet, als Zwischenprodukt zur Herstellung eines Cephalosporins der Formel III:

Bezugsbeispiel 1 7-[[2,5-Diamino-2-difluormethylvaleryl]amino]3-acetyl-oxymethyl-8-oxo-5-thia-l-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-

2-carbonsäure Ein Gemisch aus 1 g 3-Acetyloxy-7-amino-8-oxo-5-thia-l-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure und 1 g 2,5-Di-amino-2-difluormethylvaleriansäurechlorid, worin die freien Aminogruppen durch tert.-Butoxycarbonylreste geschützt sind, in 50 ml Ethylacetat wird 2 Std. am Rückfluss erhitzt, dann wird das Lösungsmittel entfernt und man erhält einen Rückstand, der mit milder Säure behandelt und an Silicagel chromatographiert wird unter Verwendung von Benzol/Ace-ton als Eluierungsmittel. Dabei wird die 7-[[2,5-Diamino-2-difluormethylvaleryl]-amino]-3-acetyloxymethyl-8-oxo-5-thia-l-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure erhalten.

Bezugsbeispiel 2 Dieses Beispiel betrifft ein Gemisch für harte Gelatinekapseln, das aus folgenden Komponenten besteht:

(a) a,ö-Diamino-a-difluormethylvaleriansäure 20 mg

(b) Talkum 5 mg

(c) Lactose 90 mg

Die Formulierung wird hergestellt, indem man die trok-kenen Pulver von (a) und (b) durch ein feinmaschiges Sieb passiert und gut mischt. Das Pulver wird dann in harte Gelatinekapseln in einer Menge von 115 mg/Kapsel eingefüllt.

Bezugsbeispiel 3 Eine Tabletten-Formulierung lautet wie folgt: (a) a-Amino-a-fluormethyl-S-guanidino-

valeriansäure 20 mg

(b) Stärke 43 mg

(c) Lactose 45 mg

(d) Magnesiumstearat 2 mg

Das durch Vermischen der Lactose mit der Verbindung (a) und einem Teil der Stärke und Granulieren der mit Stärkepaste erhaltene Granulat wird getrocknet, gesiebt und mit

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

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dem Magnesiumstearat vermischt. Das Gemisch wird zu Tabletten von 110 mg verpresst.

Bezugsbeispiel 4 Eine 1-ml-Ampullenfüllung zur intramuskulären Injektion setzt sich wie folgt zusammen:

Gew.-%

(a) a-Amino-a-difluormethyl-y-methyl-thiobuttersäure 1,0

(b) Polyvinylpyrrolidon 0,5

(c) Lacithin 0,25

(d) Wasser für Injektionszwecke 100,0

Die Komponenten (a) bis (d) werden vermischt, homogenisiert und in 1-ml-Ampullen gefüllt, die verschlossen und 20 Min. bei 121 °C im Autoclaven behandelt werden. Jede Ampulle enthält 10 mg/ml der neuen Verbindung (a).

Beispiel 1

3-Amino-3-difluormethyl-2-piperidon Zu einer Lösung von 2,7 g Methyl-2-difluormethyl-2,5-diaminopentanoat-dihydrochlorid in 30 ml trockenem Methanol werden unter Stickstoff 2 Äquivalente Natrium-methylat in Methanol (0,46 g Natrium in 20 ml Methanol) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird 3 Std. bei Raumtemperatur gerührt, dann wird das Lösungsmittel bei vermindertem Druck abgedunstet. Der Rückstand wird mit Äther extrahiert, dabei erhält man das rohe 3-Amino-3-difluor-methyl-2-piperidon, das durch Kristallisieren aus Chloro-form/Pentan gereinigt wird, (F. 149 °C) oder durch Destillation (Kp = 135 °C/0,05 mmHg).

(—) und (+) 3-Amino-3-difluormethyl-2-piperidon-hydrochlorid

Zu einer Lösung von 1,27 g (—) Binaphthylphosphor-säure (BNPA) in 50 ml heissem Ethanol wird eine Lösung von 0,546 mg (+) 3-Amino-3-difluormethyl-2-piperidon in 5 ml heissem Ethanol zugegeben. Beim Abkühlen scheiden sich Kristalle ab. Das Reaktionsgemisch wird dann über Nacht bei 4 °C stehengelassen. Der entstandene Niederschlag wird abfiltriert, mit Ethanol und Diethyläther gewaschen, dabei werden 0,54 g des (—)Binaphthylphosphor-säuresalzes [a]D = 409°, c = 0,3, MeOH, F. 300 °C erhalten. Beim Umkristallisieren der Mutterlaugen erhält man 0,15 g (—) Binaphthylphosphorsäuresalz. Beim Einengen des Filtrats werden 1,1 g eines klebrigen Materials erhalten, das bei Raumtemperatur 3 Std. mit 3molarer Salzsäure behandelt wird. Das (—)BNPA wird abfiltriert und das Filtrat wird bei vermindertem Druck eingeengt. Beim Umkristallisieren des Rückstands (320 mg) aus Ethanol erhält man 160 mg (+) 3-Amino-3-difluormethyl-2-piperidon-monohydrochlorid, (Md = + 18,6°,c= 1, MeOH) vom F. 238 °C. Behandelt man das (—) BNPA-Salz (436 mg) in gleicher Weise, so erhält man 137 mg (—) 3-Amino-3-difluormethyl-2-piperidon-monohydrochlorid, woraus beim Umkristallisieren aus Ethanol 67 mg Produkt mit ([a]D = —19°, c = 1,02, MeÒH) vom F. 240 °C (Zersetzung) erhalten werden.

(—) und (+) 2-Difluormethyl-2,5-diamino-pentansäure-monohydrochlorid 60 mg (—) 3-Difluormethyl-3-amino-2-piperidon-hydro-.

chlorid werden in 4 ml 6molarer Salzsäure 12 Std. am Rück-fluss erhitzt. Nach dem Einengen bei vermindertem Druck wird der Rückstand in Wasser gelöst und der pH-Wert der Lösung wird mit einer Triethylaminlösung auf 4,5 eingestellt. Die Lösung wird bei vermindertem Druck eingeengt, und der Rückstand wird mehrmals mit Chloroform extrahiert und dann aus Wasser/Ethanol umkristallisiert. Dabei erhält man 54 mg (+) 2-Difluormethyl-2,5-diamino-pentansäure-monohydrochlorid ([a]D = + 6°, C = 0,48, MeOH, F. > 240 °C. Auf analoge Weise werden aus 96 mg (+) 3-Difluormethyl-3-amino-2-piperidon-hydrochlorid 56 mg (—) 2-Difluormethyl-2,5-diaminopentansäure-mono-hydrochlorid ([a]D = —10°, C = 0,7, MeOH, F. > 244 °C) erhalten.

Beispiel 2

2-Difluormethyl-2-amino-5-guanidinopentansäure Zu einer Lösung von 5 g (21,13 Millimol) 2-Difluorme-thyl-2,5-diaminopentansäure-monohydrat-monohydro-chlorid in 8,5 ml 2molarer Natriumhydroxidlösung werden auf einmal 7,82 g (42,26 Millimol) Ethylthiouranium-hydro-bromid zugesetzt. Der pH-Wert der Lösung wird mit 2molarer Natriumhydroxidlösung auf 10,5 eingestellt und 4 Tage auf diesem Wert gehalten. Dann wird das Reaktionsgemisch mit lmolarer Salzsäure bis pH = 7 neutralisiert und bei vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird durch eine Säule mit Amberlite IR 120 H+-Form geleitet. Beim Eluieren mit 2molarem Ammoniak erhält man die 2-Difluormethyl-2-amino-5-guanidino-pentansäure, die nach dem Umkristallisieren aus Wasser/Ethanol 2,3 g Produkt vom F. 257 °C ergibt.

Beispiel 3

2-Difluormethyl-2,5-diaminopentansäure Unter Stickstoff werden 500 ml einer 2molaren Lösung von Butyllithium in Hexan unter Rühren zu einer Lösung von 143,1 ml Diisopropylamin in 1,5 ml Tetrahydrofuran bei —78 °C zugegeben. Dann werden 261 g (0,81 Mol) Or-nithin-dibenzaldimin-methylester in 1,51 Tetrahydrofuran zugesetzt. Nach beendeter Zugabe wird die Reaktionstemperatur auf 40 °C erhöht und 3 Std. zwischen 40 und 50 °C gehalten, wobei Chlordifluormethan unter Rühren durch das Reaktionsgemisch geleitet wird. Dann wird das Gemisch mit gesättigter Natriumchloridlösung behandelt. Das organische Material wird mit Äther extrahiert, der Ätherextrakt wird mehrmal mit Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und zu einem viskosen Öl eingeengt. Dieses Öl wird mit 1,511 n-Salzsäure 3 Std. gerührt, dann wird das Gemisch mehrmals mit Chloroform extrahiert und die wässrige Lösung wird zur Trockene eingeengt. Der ölige Rückstand wird mit 1,5112 n-Salzsäure 16 Std. am Rückfluss erhitzt, die abgekühlte Lösung wird durch Chloroformextraktion geklärt und dann eingeengt, mit Kohle entfärbt und weiter auf etwa 750 ml eingeengt. Der pH-Wert der Lösung wird mit Triethylamin auf 3,5 eingestellt, dann wird die Lösung erneut mit Kohle behandelt, auf etwa 500 ml eingeengt und mit 7 bis 81 Aceton verdünnt. Das ausgefällte Produkt wird abfiltriert und mit Ethanol gewaschen. Das Rohprodukt wird umkristallisiert, indem man es in etwa 150 ml heissem Wasser löst und die Lösung mit 450 ml heissem Ethanol versetzt. Beim Abkühlen scheiden sich Kristalle aus 2-Difluormethyl-2,5-diaminopentansäure-hydrochlorid vom F. 183 °C in einer Menge von 71 g (37%) aus.

8

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

Claims

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1. Verbindung der Formel

Y

I

z-c-cori ISIHRb worin Y einen der Reste FCH2- oder F2CH-,Z den y-Guanidinopropylrest oder einen Rest der Formel RaHN(CH2)n, worin n die ganze Zahl 3 ist, und die Reste Ra und Rb jeweils Wasserstoff sind, und Rj die Hydroxylgruppe, oder einen geradkettigen oder verzweigten Alkoxy-rest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, darstellen, unter der Massgabe, dass, wenn Z den y-Guanidinopropylrest bedeutet, Rj die Hydroxylgruppe ist, und deren Lactame der Formel II

h0n

I

Y-C C=0 (II)

I I

(ch2) — nh worin Y und n weiter oben definiert sind, und die Salze dieser Verbindungen.

2. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass Z einen Rest der Formel RaHN(CH2)3- bedeutet.

2

PATENTANSPRÜCHE

3. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass Z den y-Guanidinopropylrest bedeutet.

4. Verbindung nach einem der Ansprüche 1, 2 oder 3, dadurch gekennzeichnet, dass Y F2CH- bedeutet.

5. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass Y FCH2- bedeutet.

6.2-Difluormethyl-2,5-diaminovaleriansäure oder ein Salz davon als Verbindung nach Anspruch 1.

7.2-FIuormethyl-2,5-diaminovaleriansäure oder ein Salz davon als Verbindimg nach Anspruch 1.

8.2-Difluormethyl-2-amino-5-guanidinopentansäure oder ein Salz davon als Verbindung nach Anspruch 1.

9. Verbindung der Formel II nach Anspruch 1

y-c c=0 (ii)

I I

(ch2)-nh worin n die Zahl 3 bedeutet.

10. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel IA gemäss Anspruch 1,

y h_n-(ch_)_—c cooh (i a)

/ Z J |

nh2

worin Y einen der Reste FCH2- oder F2CH- bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man einen Ornithinester, dessen Aminogruppen geschützt sind, mit einer starken Base behandelt unter Bildung eines Carbanion-Zwischenprodukts, dieses mit einer Verbindung, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Chlorfluormethan, Bromfluormethan, Fluor-iodmethan, Chlordifluormethan, Bromdifluormethan und Difluoriodmethan in einem aprotischen Lösungsmittel und in Gegenwart von Hexamethylphosphortriamid, falls Y

nicht der Rest F2CH- ist, bei einer Temperatur von —120 bis 120°C Vi bis 48 Std. umsetzt und dann sauer oder basisch hydrolysiert, vorhandene Schutzgruppen abspaltet, und falls ein Salz angestrebt wird, die so erhaltene Verbindung mit einer Säure oder Base behandelt.