DE2828739A1 - Alpha -halogenmethylderivate von alpha-aminosaeuren - Google Patents

Alpha -halogenmethylderivate von alpha-aminosaeuren

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DE2828739A1 DE19782828739 DE2828739A DE2828739A1 DE 2828739 A1 DE2828739 A1 DE 2828739A1 DE 19782828739 DE19782828739 DE 19782828739 DE 2828739 A DE2828739 A DE 2828739A DE 2828739 A1 DE2828739 A1 DE 2828739A1
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carbon atoms
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Description

Unsere Nr. 22 021 D/wl
Merrell Toraude et Compagnie Strasbourg/Prankre ich
oi-Halogenmethylderivate von o£-Aminosäuren
Die Erfindung betrifft neue Halogenmethy!derivate von oi-Aminosäuren der Formel J Y
Z-C-CORi
• NHRb
worin Y einen der Reste FCHg-, F2CH--, P3C-, ClCH2- oder ClgCH-, Z den ß-Methylthioethyl-, ß-Thioethyl-, ß-Benzylthioethyl-, S-(5'-Desoxyadenosin-5'-yl)-S-methylthioethyl- oder T^Guanidinopropylrest, einen Rest der Formel R0HN(CH0) -, worin η
ei C-Il
die Zahl 3 oder # ist, oder einen Rest der Formel
Y2
HOOC-C-(CH2)2-S-S-l
NH2 '
worin Y0 der Rest FCH0-, F0CH- oder F-,C- ist, R und die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff, Alkylcarbonylreste mit einem geradkettigen oder verzweigten Alkylanteil mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkoxycarbonylreste mit einem geradkettigen oder verzweigten Alkoxyanteil mit 1 bis k Kohlenstoffatomen oder Reste der Formel 0-"„:.-- ,
worin R2 Wasserstoff, einen geradkettigen oder verzweigten niederen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, den Benzyl-
-C-CH-R2, NH^
809885/0722
oder p-Hydroxybenzylrest bedeutet, und R die Hydroxylgruppe, einen geradkettigen oder verzweigten Alkoxyrest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, einen Rest der Formel -NR^Rj-, worin und R_ Wasserstoff oder niedere Alkylreste mit 1 bis 4 Kdien-Stoffatomen bedeuten, oder einen Rest der Formel -NH-CH-COOH ,
worin R-, Wasserstoff, einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, den Benzyl-
und oder p-Hydroxybenzylrest bedeutet, darstellen, aeren Lactame, falls Z einen Rest der Formel R HN(CH2) - und R und R, Wasserstoff bedeuten, unter der Massgabe, dass, wenn Z den 7^-Guanidinopropyl- oder ß-Methylthioethylrest bedeutet, Y F2CH- oder F-.C- ist, wenn Z den T-Guanidinopropylrest bedeutet, R, die Hydroxylgruppe ist und wenn Z den ß-Thioethyl-, ß-Benzylthioethyl- oder S-(5'-Desoxyadenosin-5'-yl)-S-methylthioethylrest oder einen Rest der Formel HOOC-O?(CH2)2-S-S-(CH2)2-
NH2 bedeutet, Y und' Y2 die Reste FCH2-* F2GK-, oder F,C- und identisch sind, R und R, Wasserstoff und R, die Hydroxylgruppe bedeuten, und deren pharmazeutisch zulässige Salze und einzelne optische Isomere.
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Die vorliegende Erfindimg betrifft neue Halogenmethylderivate von oi-Aminosäuren der folgenden Formel
ι Z-C-CORi
Il ι
j NHRb
In dieser Formel I bedeutet Y einen der Reste FCH2-, FgCH-, F3C-, ClCH2- oder Cl2CH-. Z bedeutet den ß-Methylthioethyl-, ß-Thioethyl-, ß-Benzylthioethyl-, S-^-Desoxyadenosin^ ß-methylthioethyl- oder 7-Guanidinopropylrest oder einen Rest der Formel R3HN(CH3)n-, worin η die Zahl 3 oder 4 ist, oder einen Rest der ^
NH2
worin Yg einen der Reste FCH2-, P2CH- oder F5C- darstellt.
R und R. , die gleich oder verschieden sein können, bedeuten a ο
Wasserstoff, Alkylcarbonylreste mit einem geradkettigen oder verzweigten Alkylanteil mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkoxycarbonylreste mit einem geradkettigen oder verzweigten AIkoxyanteil mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Reste der Formel
-C-CH-R2 , worin R2 Wasserstoff, einen geradkettigen oder ver NH2 zweigten Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen,·
den Benzyl- oder p-Hydroxybenzylrest darstellt. R1 bedeutet die Hydroxylgruppe, einen geradkettigen oder verzweigten Alkoxyrest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, einen Rest der Formel -NR^R,-, worin Rj,, und R Wasserstoff oder einen niederen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellen, oder einen Rest der Formel -NH-CH-COOH, worin R_ Wasserstoff,
einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, den Benzyl- oder p-Hydroxybenzylrest darstellt. Wenn Z den 7^Guanidinopropyl- oder ß-Methylthioethylrest
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bedeutet, so ist Y einer der Reste PCH2-, PpCH- oder F^C-. Wenn Z den T^Guanidinopropylrest bedeutet, so ist R-, die Hydroxylgruppe, und wenn Z den ß-Thioethyl-, ß-Benzylthioethyl- oder S-(5'-Desoxyadenosin-5'-yl)-S-methylthioethylrest oder einen Rest der Formel |2
HOOC-C-(CHg)2-S-S-(CH2)2-
NH2
bedeutet, so sind Y und Yp identisch und Reste der Formeln FCHp-F0CH- oder F,C-, R und R, Wasserstoff und R1 die Hydroxylgruppe. Die Lactame der Verbindungen der Formel I, worin Z den Rest R0HN(CH0)n- und R und R. Wasserstoff bedeuten,
3 cL 3. D
fallen ebenfalls in den Rahmen der Erfindung. Ferner umfasst die Erfindung pharmazeutisch zulässige Salze und einzelne optische Isomere der Verbindungen der Formel I.
In Formel I bezeichnet das Symbol Z ausser den Resten R0HN(CH0) Yo a et η
unä H00C-C-(CH2)2-S-S-(CH2)2-
NH2
den ß-Methylthioethyl-, ß-Thioethyl-, ß-Benzylthioethyl-, S-(5t-Desoxyadenosin-5'-yl)-ß-methylthioethyl- und T-Guanidinopropylrest, denen folgende Formeln zukommen:
H3C-S-CH2CH2- ß-Methylthioethyl
HS-CH2CH2- ß-Thioethyl
^N-CH2-S-CH2CH2- ß-Benzylthioethyl
NH2
N^V-Nv fH3
1^ I _ S-(5'-Desoxyadenosin-5-yl)-S-
methylthioethyl
H2N-C-NH(CH2)3-
2^-Guanidinopropyl
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Unter einem Alkylcarbonylrest wird in Verbindung mit
Formell ein Rest der Formel -C-Alkyl verstanden, dessen Alkylanteil geradkettig oder verzweigt ist und 1 bis H-Kohlenstoffatome aufweist, zum Beispiel der Methyl-, Ethyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, η-Butyl-, Isobutyl- und tert.-Butylrestist,
Unter einem Alkoxycarbonylrest wird in Verbindung mit Formel I ein Rest der Formel 0
-C-O-Alkyl
verstanden, dessen Alkoxyanteil geradkettig oder verzweigt ist und 1 bis 4 Kohlenstoffatome aufweist, zum Beispiel der Methoxy-, Ethoxy-, n-Propoxy-, Isopropoxy-, n-Butoxy- und tert.-Bufcoxyrest ist«
Beispiele für in Formel I mögliche geradkettige oder verzweigte Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen sind der Methyl-, Ethyl-, Propyl-, η-Butyl-, Isopropyl- und tert.-Butylrest.
Beispiele für in Formel I mögliche Alkoxyrest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen sind der Methoxy-, Ethoxy-, Propoxy-, Butoxy-, Pentoxy- und Octyloxyrest.
Die Lactame von Verbindungen der Formel I, worin Z den
Rest R HN(CH0) - und R u
a c-Ti a
sitzen folgende Formel II
Rest R HN(CH0) - und R und R Wasserstoff bedeuten, be a c-Ti a Vj
Y-C- C=O
(CH8)- NH
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In Formel II bezeichnet η die Zahl j5 oder 4, Y bedeutet einen der Reste FCH2-, F2CH-, F^C-, ClCHp- oder Cl2CH-.
Beispiele für pharmazeutisch zulässige Salze erfindungsgemässer Verbindungen sind nicht-toxische Säureadditionssalze, die mit anorganischen Säuren gebildet werden wie zum Beispiel mit Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure und Phosphorsäure, oder mit organischen Säuren wie Methansulfonsäure, Salicylsäure, Maleinsäure, Malonsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Cyclaminsäure und Ascorbinsäure, ferner die nicht-toxischen Salze, die mit anorganischen , oder organischen Basen entstehen wie zum Beispiel mit Alkalimetallen wie Natrium, Kalium und Lithium, Erdalkalimetallen wie Calcium und Magnesium, Leichtmetallen der Gruppe IIIA, wie zum Beispiel Aluminium oder mit organischen Aminen wie primäre*} sekundären oder tertiären Aminen, zum Beispiel Cyelohexylamin, Ethylamin, Pyridin, Methylaminoethanol, Ethanolamin und Piperazin« Die Salze werden in konventioneller Weise gebildet.
Bevorzugte erfindungsgemässe Verbindungen sind solche der Formel I, worin R1 die Hydroxylgruppe bedeutet. Stärker bevorzugt werden Verbindungen der Formel I, worin R, die Hydroxylgruppe s Z den ß-Methylthioethyl-, S-(5'-Desoxyadenosin-5f-yl)-S-methylthioethyl- oder "/-Guanidinopropylrest oder einen Rest der Formel R HN(CH0)- und R und R, Wasserstoff
a c. χι a D
bedeuten, und die Lactame der Verbindungen, bei denen Z R51HN(CHg)1^ ist. Eine weitere bevorzugte Ausführungsform der Erfindung sind Verbindungen der Formel I und deren Lactame, worin Y kein !Erifluormethylrest ist, wobei die Verbindungen mit Y = FCHg- oder FgCH- stärker bevorzugt sind.
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- I5 -
Beispiele für erfindungsgemässe Verbindungen sind folgende:
-2-Amino-2-f luorme tliyl-l·- methyl thiobutter säure, 2-Amino-2-difluormethyl-4~methylthiobuttersäure, 2-Amino-2-trifluormethy1-4-/S-(5'-desoxyadenosin-5'-yl)-S-
(methyl) thio/Wttersäure, 2-Amino-2-fluormethyl-4-thiobuttersäure, 2-Amino-2-difluormethyl-4-thiobuttersäure, 2-Amino-2-fluormethyl-5-guanidinovaleriansäure, 2-Dichlormethyl-2,5-diaminovaleriansäure, 2-Dichlormethyl-2,6-diaminocapronsäure, Me thy1-2-amino-2-difluorme thyl-4-me thylthiobutyrat, 2-Amino-2-trifluormethyl-4-methylthiobuttersäure, 2-Amino-2-difluormethyl-4-/S-(5f-desoxyadenosin-5'-yl)-S-
(methyl)thi£7buttersäure, . 2-Amino-2-f luormethyl-4-/S-(5' ■i-desoxyadenosin-5f -yl)-S-(me thyl) thro7fc>uttersäure,
2-Amino-2-difluormethyl-5-guanidinovaleriansäure, 2-Amino-2-trifluormethyl-5-guanidinovaleriansäure, 2,5-Diamino-2-fluormethylvaleriansäure, 2,5-Diamino-2-difluormethylvalerians äure, 2,5-Diamino-2-trifluorme thylvalerians äure, 2, o-Diamino^-chlormethylcapronsäure, 2,6-Diamino-2-fluormethylcapronsäure, 2,6-Diamino-2-difluormethylcapronsäure, 2,6-Diamino-2-trifluormethylcapronsäure, 2-Amino-4-benzylthio-2-difluormethy!buttersäure, 2,9-Diamino-2,9-difluormethylhomocystein, Methyl-2-amino-2-dif luormethyl-4-./S- (5' -desoxyadenosin-5' -yl )-S-(methyl )thioybutyrat,
Methyl-2-amino-2-fluormethyl-5-guanidinovalerat, Methyl-2,5-diamino-2-difluormethylvalerat, Methyl-2,6-diamino-2-chlormethylcaproat, Ethyl-2-amino-2-fluormethyl-4-methylthiobutyrat,
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Ethyl-2,5-diamino-2-dichlormethylvaler£t, n-Propyl-2-aniino-2-fluormethyl-5-/S- (5' -desoxyadenosin-5' -yl) - S-(methyl)thio/butyrat,
n-Propyl-2,5-diamino-2-trifluormethylvalerat, n-Butyl-2,6-diamino-2-difluormethylcaproat, Isopropyl-2-amino-2-difluormethyl-4-methylthiobutyrat, Hexyl-2,5-diamino-2-chlormethylvalerat, N,N-Dimethyl-2,5-diamino-2-difluormethyIvaleramid, Isopropyl-2,5-diamino-2-fluormethylvalerat, Pivalyl-2,6-diamino-2-trifluormethylcaproatj N-M6thyl-2-amino-2-difluormethyl-^-methylthiobutyramid, N-Methyl-2-amino-2-trifluormethyl-4^S-(5'-desoxyadenosin-51-yl)-S-(me thyl)thio/butyramid,
N-Ethyl-2-amino-2-difluormethyl-5-guanidinovaleramid, N-n-Eutyl-2,5-diamino-2-trifluormethyIvaleramid, 2-Amino-2-trifluormethyl-4-methylthio-1-oxobutylaminoessigsäure, 2-(2-Amino-2-chlormethyl-l-oxo-l,5-pentylendiamin)phenylpropionsäure,
6-Amino-2-dichlormethyl-2-(l-oxopropylamino)capronsäure, 2-Difluormethyl-4-/S-(5'-desoxyadenosin-5'-yl)-S-(methyl)-thioy-2-(1-Oxoethylamino)buttersäure,
Ethyl ^-fluormethyl-S-guanidino^- (1-oxopropylamino )valerat, N-Methyl-2-dichlormethyl-2,5-di(1-oxoethylamino)valeramid und Methyl-2-difluormethyl-2,5-di-(2-amino-l-oxoethylamino)caproat.
Die Verbindungen der Formel I besitzen verschiedene Brauchbarkeiten. Verbindungen der Formel I, worin Z den ß-Thioethyl-, oder ß-Benzylthioethylrest oder einen Rest der Formel
HOOC-C-(CH )2-S-S-(CH2)2-
NH2 2
R und R, Wasserstoff und R1 die Hydroxylgruppe bedeuten, sind brauchbar als Zwischenprodukte zur Herstellung der entsprechenden pharmazeutisch nützlichen Verbindung, bei welcher Z den S-(5!- Desoxyadenosin-5'-yl)-S-methylthioethylrest darstellt.
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H2
Die Verbindungen der Formeln I und II, worin Z keinen ß-Thioethyl- oder ß-Benzvlthioethylrest oder I Y2
JHOOC-C-(CH2)8-S-S-(CHa)a -Rest darstellt, sind Inhibitoren
von Decarboxylase-Enzymen, die in <üe Polyaminbildung eingreifen, so dass sie als pharmakolägische Mittel verwendbar sind. Polyamine, insbesondere Putrescin, Spermidin. und Spermin liegen in pflanzlichen und tierischen Geweben und in einigen Mikroorganismen vor. Die genaue physiologische Rolle der Polyamine ist noch nicht vollständig klar, jedoch ist die Annahme berechtigt, dass Polyamine an Zellteilung und-Wachstum beteiligt sind (vergleiche H.G. Williams-Ashman et al., The Italian J.Biochem. 25, 5-^2 (1976), A. Raina und J. Janne, Med. Biol. 5J5^ 121-147 (1975) und D.H. Russell, Life Sciences 13, 1635-1647 (1973)).
Polyamine sind essentielle Wachstumsfaktoren in Wachstumsvorgängen bestimmter Mikroorganismen wie zum Beispie E.coli, Enterbacter, Klebsiella, Staphylococcus aureus, C.cadaveris, Salmonella typhosa und Haemophilus parainfluenza. Die Polyamine sind sowohl am normalen als auch neoplastischen raschen Wachstum beteiligt, wobei eine zunehmende Synthese und Anhäufung von Polyaminen nach einem die Zellteilung verursachen- Stimulus erfolgt. Die Polyaminspiegel sind bekanntlich auch hoch in embryonischen Systemen, Testes und bei Patienten mit schnell wachsenden Geweben. Es ist bekannt, dass eine Beziehung besteht zwischen der Aktivität der Decarboxylase-Enzyme für Ornithin, S-Adenosylmethionin, Arginin und Lysin und der Polyaminbildung.
Die Biosynthesen von Putrescin, Spermidin und Spermin hängen miteinander zusammen. Putrescin ist das Decarboxylierungsprodukt von Ornithin, seine Bildung wird durch Ornithin-Decarboxylase katalysiert. Die Putrescin-Bildung kann auch durch Decarboxylierung von Arginin unter Bildung von Agmatin erfolgen, das dasn
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zu Putrescin und Harnstoff hydrolysiert wird. Arginin ist auch an der Ornithin-Bildung-beteiligt unter Mitwirkung des Enzyms Arginase. Durch Aktivierung von Methionin mit S-Adenosylmethionin-Synthetase entsteht S-Adenosylmethionin, das decarboxyliert wird, worauf der Propylaminrest des aktivierten Methionine auf.Putrescin übertragen werden kann unter Bildung von Spermidin oder auf Spermidin unter Bildung von Spermin. Das Putrescin dient somit als Vorläufer für Spermidin und Spermin, ausserdem konnte gezeigt werden, dass es erhebliche regulatorisehe Wirkung auf die Polyamin-Biosynthese hat, da eine erhöhte Putresein-Synthese der erste Hinweis darauf ist, dass in einem Gewebe erneute Wachsturnsvorgänge stattfinden. Cadaverin, das das Decarboxylierungsprodukt von Lysin ist, stimuliert die Wirkung von S-Adenosylmethionin-Decarboxylase und ist bekanntlich essentiell·- für Wachsturnsvorgänge zahlreicher Mikororganismen, zum Beispiel H.parainfluenza.
Die Verbindungen der Formel I, worin Z den Rest R HN(CH0) -
a d. η
darstellt.und ihre Lactame, sind Inhibitoren von Ornithin-Decarboxylase bzw. Lysin-Decarboxyiase, Je ngcch dem η die Zahl ;5 oder 4 ist. Die Verbindungen der Formel I, worin Z den ß-Methylth t.oe thyl- oder S- (5' -Desoxyadenosin-5' -yl)-ß-methylthioethylrest bedeutet, sind Inhibitoren der S-Adenosylmethionin-Decarboxylase, und die Verbindungen mit einem ^p-Guanidinopropylrest Z sind Inhibitoren der Arginin-Decarboxylase. Als Inhibitoren obiger Deearboxylasen sind die Verbindungen der Formeln I und II, worin Z keinen ß-Thioethyl-, ß-Benzylthioethyl oder
HOOC-C-(CHs)2-S-S-(CH2)2--Rest bedeutet, wirksam als Mittel : NH2 gegen Infektionen zur Bekämpfung
von Mikroorganismen, zum Beispiel Bakterien und Viren, die für ihr Wachstum von Polyaminen abhängen, wie zum Beispiel
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E. coli, Enterbacter, Klebsieila, Staphylococcus aureus, C. cadaveris, Viren wie H.parainfluenza, Picornaviren, zum Beispiel von Encephalomyocarditis, Herpes simplex, Pockenviren und Arboviren, zum Beispiel Semliki forest. Die Verbindungen der Formeln I und II, worin Z keinen ß-Thioethyl-, ß-Benzylthioethyl-, Ϊ2
-HOOC-C-(CH2)2-S-S-(CH2)2-NH2
oder R HN (CHp) j,-Rest bedeutet, sind ferner brauchbar zur Bekämpfung bestimmter schneller Wachstumsvorgänge. Beispielsweise sind die Verbindungen brauchbar zur Inhibierung von Spermatogenese und Embryogenese und finden daher Verwendung als männliche Empfängnisverhütungsmittel und Mittel zum Abort. Die Verbindungen sind auch brauchbar zur Inhibierung der Immunreaktion, sie stellen daher Immunosupressoren dar, und sind geeignet zur Bekämpfung von neoplastischem Wachstum, zum Beispiel bei festen Tumoren, Leukämie und Lymphomen.
Die Verbindungen sind auch brauchbar als Inhibitoren bei Prostata-Hypertrophie, übermässigem Kopfhautwachstum, verbunden mit Schuppen und als Inhibitoren von anormalen Hautzellwachstum wie bei psoriatischen Zus.tänden. Die Brauchbarkeit der Verbindungen der Formel I, in denen Z kein ß-Thioethyl*·, ß-Benzylthioethyl- oder j2
HOOC-C-(CH2)2-S-S-(CH2)2-Rest
NH2
ist, als irreversible Inhibitoren von Ornithin- oder S-Adenosylmethionin-Decarboxylasen in vivo kann wie folgt demonstriert werden:
eine wässrige Lösung der betreffenden Verbindung der Formel I wird oral oder parenteral an männliche Mäuse oder Ratten verabreicht. 1 bis 48 Std. nach der Verabreichung werden die Tiere getötet und die Bauchlappen der Prostata werden entnommen und
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homogenisiert, wobei die Aktivität von Ornithin- oder S-Adenosylmethionin-Decarboxylase nach der allgemeinen Vorschrift von E.A. Pegg und H.G. Williams-Ashman, Biochem. J. 108, 553-539 (1968) und J. Janne und H. G. Williams-Ashman, Biochem. and Biophys. Res.Comm. 42, 222c-228 (1971) gemessen wird.
Die Verbindungen der Formel I, worin R1 die Hydroxylgruppe
Y
und Z keinen ,2
HOOC-C-(CH2)2-S-S-(CH2)2~Rest
NH2
bedeutet, sind brauchbar als Zwischenprodukte zur Herstellung neuer Cephalosporinderivate, die als Antibiotika verwendet werden können und folgende Formel besitzen:
! υ
j Z-C-CONH "S"
izi
NH
j Oi
j COOM
In dieser Formel haben Z und Y die für Formel I angegebene Bedeutung,mit der Abweichung, dass Z nicht der Rest
HOOC-C-(CH2)2-S-S-(CH2)2-
NH2
sein kann. M bedeutet Wasserstoff oder eine negative Ladung und X bedeutet Wasserstoff oder die Acetoxygruppe.
Die Verbindungen der Formel III und ihre pharmazeutisch zulässigen Salze und optischen Isomeren sind neu, sie sind brauchbar als Antibiotika und können auf ähnliche Weise verabreicht werden wie die meisten bekannten CephalospDrin-
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derivate wie zum Beispiel Cephalexin, Cephalothin oder Cephaloglycin. Die Verbindungen der Formel III und ihre pharmazeutisch zulässigen Salze und Isomere können allein oder in Form pharmazeutischer Präparate oral, parenteral und topisch an Warmblütler verabreicht werden, das heisst an Vögel und Säugetiere, zum Beispiel Katzen, Hunde, Rinder, Schafe, Pferde und Menschen. Zur oralen Verabreichung werden die Verbindungen in Form von Tabletten, Kapseln oder Pillen, oder in Form von Elixieren oder Suspensionen gegeben. Zur parenteralen Verabreichung werden die Verbindungen am besten in Form steriler wässriger Lösungen verwendet, die andere gelöste Stoffe enthalten können, zum Beispiel zur Bildung isotonischer Lösungen ausreichende Mengen an Kochsalz oder Glucose. Zur topischen Verabreichung werden die Verbindungen der Formel III, ihre Salze und Isomeren in Cremes oder Salben eingearbeitet.
Beispiele für Bakterien, gegen die die Verbindungen der Formel III, ihre pharmazeutisch zulässigen Salze und einzelnen optischen Isomeren wirksam sind, sind Staphylococcus aureus, Salmonella schotmuehleri, Klebsiella pneumoniae, Diplococcus pneumoniae und Streptococcus pyogenes.
Beispiele für pharmazeutisch zulässige nicht-toxische anorganische Säureadditionssalze der Verbindungen der Formel III sind Additionssalze mit Mineralsäuren, zum Beispiel das Hydrochlorid, Hydrobromid, Sulfat, Sulfamat, Phosphat, ferner Additionssalze mit organischen Säuren wie zum Beispiel das Maleat, Acetat, Citrat, Oxalat, Succinat, Benzoat, Tartrat, Fumarat, Malat und Ascorbat. Die Salze werden in konventioneller Weise hergestellt.
Beispiele für Verbindungen der Formel III sind die
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methyl-8-oxo-5-thia-l-azabicyclo/4.2.07oct-2-en-2-carbonsäure, 7-J/2^,6-DiaIπino-2-fluormethylcaproyl/;75-acetyloxyπlethyl-8-oxo-5-thia-l-azabicyclo/5.2.07*oct-2-en-2-carbonsaure und 7-^2'2-Amino-2-trifluormethyl-<ί-guanidinovaleryl7amino73-a■eetyloxymethyl-S-oxo^-thia-l-azabicyclo^. 2. Q,7Oct-2-en-2-carbonsäure.
Die Herstellung der Verbindungen der Formel III wird nachstehend beschrieben.
Als pharinakologische Mittel können die Verbindungen der Formel I und II auf verschiedene V/eise verabreicht werden. Die Verbindungen können allein oder in Kombination untereinander gegeben werden. Ferner können die Verbindungen in Form pharmazeutischer Präparate verabreicht werden. Die Verabreichung kann oral, parenteral, zum Beispiel intravenös, intraperitoneal, oder subkutan oder topisch erfolgen. Die zu verabreichende Menge variiert innerhalb eines breiten Bereiches und ist jede beliebige effektive Menge. Je nach dem zu behandelnden Zustand, der Krankheit und der Art der'. Verabreichung, liegt die wirksame Menge zwischen etwa 0,1 und 500 mg/Körpergewicht/Dosiseinheit, und vorzugsweise bei etwa 10 bis etwa 100 mg/Körpergewicht/Dosiseinheit. Eine typische Dosiseinheit ist eine Tablette mit 10 bis 300 mg einer Verbindung der Formel I oder II, die dem Patienten zur Erzielung des gewünschten Effekts ein- bis viermal täglich verabreicht wird.
Unter der Bezeichnung "Patient" versteht man warmblütige Tiere wie Säugetiere, zum Beispiel Katzen, Hunde, Ratten, Mäuse, Meerschweinchen, Pferde, Rindvieh, Schafe und Menschen.
Die feste Dosiseinheit kann konventioneller Art sein. Die feste Form kann zum Beispiel aus einer üblichen Gelatinekapsel
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bestehen, die die neue erfindungsgemässe Verbindung und einen Träger, zum Beispiel Gleitmittel oder inerten Füllstoff wie Lactose, Rohrzucker oder Maisstärke enthält. Gemäss einer anderen Ausführungsform werden die neuen Verbindungen mit konventionellen Tablettenbasen wie Lactose, Rohrzucker oder Maisstärke in Kombination mit Bindemitteln wie Gummi acacia, Maisstärke oder Gelatine, Sprengmitteln wie Maisstärke, Kartoffelstärke oder Alginsäure und einem Gleitmittel wie Stearinsäure oder Magnesiumstearat tablettiert. Zur parenteralen Verabreichung geeignet sind injizierbare Dosen einer Lösung oder Suspension der Verbindung in einem physiologisch verträglichen Verdünnungsmittel, zusammen mit einem pharmazeutischen Träger, der eine sterile Flüssigkeit wie Wasser oder öl sein kann, gegebenenfalls unter Zusatz eines oberflächenaktiven Mittels oder anderer pharmazeutisch zulässiger Hilfsstoffe. Beispiele für in derartigen Präparaten verwendbare öle sind solche aus Petroleum, tierischen,pflanzlichen oder synthetischen Ursprungs, zum Beispiel Erdnussöl, Sojabohnenöl und Mineralöl. Im allgemeinen stellen V/asser, Kochsalzlösung, wässrige Dextroselösung und ähnliche Zuckerlösungen, Ethanole und Glycole wie Propylenglycol oder Polyethylenglycol bevorzugte flüssige Träger, insbesondere für injizierbare Lösungen, dar.
Die Verbindungen können in Form einer Depot-Injektion oder eines Implantats verabreicht werden, das so formuliert ist, dass eine verzögerte Abgabe des Wirkstoffs erfolgt. Der Wirkstoff kann zu Pellets oder kleinen Zylindern komprimiert und subkutan oder intramuskulär als Depot-Injektion oder Enplantat implantiert werden. In Implantaten können inerte Stoffe wie biologisch abbaubare Polymere oder synthetische Silikone verwendet werden, zum Beispiel ein Silikonkautschuk
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der Handelsbezeichnung Silastic (Hersteller DOW-Corning Corporation).
Die Verbindungen der Formel I, worin Z den ß-Methylthioethyl-, ß-Thioethyl- oder R HN(CH0) -Rest, R, die Hydroxylgruppe und
a d. ii j.
R und R Wasserstoff bedeuten, v/erden hergestellt, indem man ein Esterderivat von Methionin, Homoeystein, Ornithin oder Lysin, dessen Aminogruppe (n) geeignet geschützt ist und dessen Merkaptogruppe im Fall des Homocysteins ebenfalls geeignet geschützt ist, mit einer starken Base umsetzt unter Bildung des Carbanion-Zwischenprodukts, das dann mit einem Halogenalkylierungsmittel in Form einer geeigneten Halogenmethylverbindung in einem aprotischen Lösungsmittel wie zum Beispiel DimethylsrcLfoxid, Dimethylformamid, Dirnethylacetamid, Benzol, Toluol, Ä'thern wie Tetrahydrofuran, Diethyläther oder Dioxan und in Gegenwart von Hexamethylphosphoramid, falls Y von FpCH- verschieden ist, bei einer Temperatur von etwa -120 bis 120 0C, und vorzugsweise bei etwa 25 bis 50 0C etwa 1/2 bis 48 Std. umgesetzt wird, worauf sauer oder basisch hydrolysiert wird:
Zi-CH-COOR6 N=C-R7
! R8
Verbindung 1
starke Base
-C S1L· COOR6 N=C-R7 Ra
Alkylierungsmittel
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γ Ι
7 -r-rnna verdünnte wässrige Säure/ ! ^p Z2-C-COOR6 Hydrazin | A=C-R7
ί NH2 - ■ I "'
Verbindung 5 Verbindungen
H2O
(Säure/Base)
Y
I
Z3-C-COOH
Formel IV
In den Formeln des obigen Schemas bedeutet Rg einen niederen Alkylrest, zum Beispiel den Methyl-, Ethyl-, Isopropyl-, n-Propyl- oder n-Bütylrest. R7 bedeutet Wasserstoff, den Phenylrest, einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, die Methoxy- oder Ethoxygruppe. Rg bedeutet den Phenylrest oder einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, oder R7 und Rg bilden zusammen einen Alkylenrest mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen, das heisst einen Rest der Formel -CH2-(CHg)-CHp-, worin m eine ganze Zahl von j5 bis 5 bedeutet. Beispiele für geradkettige oder verzweigte Alkylreste mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, die durch R7 und Rg wiedergegeben sein können, sind der Methyl-, Ethyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, η-Butyl-, tert.-Butyl-, n-Pentyl-, Neopentyl- oder Triethylmethylrest. Z, bedeutet den ß-Methylthioethylrest, einen Rest der Formel RgS(CHg)2-, worin R» den Trithylrest, einen Alkylcarbonylrest mit einem geradkettigen oder verzweigten Alkylanteil mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen wie Methyl, Ethyl oder
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Isopropyl, einen Alkoxycarbonylrest mit einem geradkettigen oder verzweigten Alkoxyrest mitl bis 4 Kohlenstoffatomen wie Methoxy, Ethoxy oder Isopropoxy, den Phenylearbonyl- oder Benzyloxycarbonylrest bedeutet, einen Rest der Formel ^1n(0^ worin η die Zahl J5 oder 4 und R10 ein Rest der Formel -N-C-B7
8 ist, worin R7 und Rg die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen, einen Rest der Formel
0 0
-NH-C-R11 oder -NH-COR12 ,
worin R11 und R12 den Phenyl- oder Benzylrest, oder einen geradkettigen oder verzweigten niederen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, zum Beispiel, Methyl, Ethyl oder Isopropyl, darstellen. Zg bedeutet den ß-Methylthioethylrest, einen Rest der Formel RgS(CHg)2- oder 1Vj(0Hg)n""* worin
V*
0 P
1 »
-NH2, -NH-C-R11 oder -NH-COR12 darstellt, wobei R^, R11 und R12
die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen. Z, bedeutet den ß-Methylthioethyl-, ß-Thioethyl- oder H3N(CHg)n-ReSt, worin η die Zahl J5 oder 4 darstellt. Y besitzt die für Formel I angegebene Bedeutung unter der Massgabe, dass, wenn Zp der ß-Methylthioethyl- oder ß-Thioethylrest ist, Y FCHg-, FgCH- oder F,C- bedeutet. Stellt in Verbindungen 1 Z-, den Rest R10(CH2) - dar, worin R10 -N=C-R7 bedeutet, so sind R7 und Rg
gleich. "8
Zur Herstellung des Carbanion-Zwischenprodukts geeignete starke Basen sind solche, die von dem ^-ständig zur Carboxylgruppe befindlichen Kohlenstoffatom ein Proton abziehen, zum Beispiel Alkyllithiumverbindungen wie Butyllithium oder Phenyllithium, Lithiumdialkylamide wie zum Beispiel Lithiumdiiso-
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propylamid, Lithiumamid, Kalium-tert.-butylat, Natriumamid, Metallhydride, zum Beispiel Natriunihydrid oder Kaliumhydrid, tertiäre Amine wie Triethylamin, Lithiumacetylid oder Dilithiumacetylid. Besonders bevorzugte Basen sind Lithiumacetylid, Dilithiumacetylid, Natriumhydrid und Lithiumdiisopropylamid.
Beispiele für in obiger Reaktionsfolge verwendbare Alkylierungsmittel sind das Chlorfluormethan, Bromfluormethan, Fluoriodmethan, Chlordifluormethan, Bromdifluormethan, Difluoriodmethan, Bromtrifluormethan, Chlortrifluormethan, Trifluoriodmethan, Bromchlormethan, Dichlormethan, Chloriodmethan, Bromdichlormethan und Dichloriodmethan. Die Alkylierungsmittel sind bekannt.
Die Entfernung der Schutzgruppen von Amin-, Merkapto- und Carbonsäurefunktionen kann in einer Stufe erfolgen durch Behandlung der Verbindungen 2 mit wässriger Säure, zum Beispiel mit Salzsäure oder Toluolsulfonsäure bei einer Temperatur von etwa 0 bis l60 0C während etwa 4 bis 24 Std. Dabei werden die Verbindungen der Formel IV erhalten. Vorzugsweise entfernt man zuerst die Schutzgruppen der Aminfunktion (en) der Verbindungen 2, falls diese Funktionen als Schiff'sehe Base geschützt sind, indem man die Verbindungen 2 mit verdünnter wässriger Säure behandelt, zum Beispiel mit Salzsäure, oder mit Hydrazin oder Phenylhydrazin in Lösungsmitteln wie niederen Alkoholen, zum Beispiel Methanol oder Ethanol, Ethern, chlorierten Kohlenwasserstoffen, Benzol und Wasser. Die Entfernung der Schutzgruppen von Carbonsäurefunktionen, Merkaptogruppen und Aminogruppe (n), falls letztere nicht als Schiff'sehe Base geschützt sind, erfolgt durch Behandlung der Verbindungen 3 mit konzentrierter wässriger Säure, zum Beispiel mit Bromwasserstoffsäure bei
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einer Temperatur von etwa O bis ΐβθ 0C, oder in wässrigen Basen, zum Beispiel Ammoniumhydroxid. Die Entfernung der Merkapto-Schutzgruppen erfolgt in Abwesenheit von Sauerstoff, zum Beispiel in Stickstoffatmosphäre.
Die Esterderivate mit geschützter Aminogruppe, das heisst Verbindungen 1, worin Z, den ß-Methylthioethyl-, R^S(CHp)_- oder R10(CHg)-ReSt bedeutet, wobei n, R und R10 die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen, werden erhalten, falls ρ vom Methoxy- oder Ethoxyrest verschieden ist, durch Behandlung des entsprechenden Aminosäureesters mit einer carbonylgruppe ^obMemanein oekamter Weise eine Schiff'sehe Base herstellt, insbesondere (a) falls R7 wasserstoff ist, indem man den Aminosäureester mit Benzaldehyd oder einem geradkettigen oder verzweigten Alkanal mit 1 bis 9 Kohlenstoffatomen, zum Beispiel 1-Propanal, 1-Butanal, 2,2-Dimethyl~ propan-1-al oder 2,2-Diethylbutan-l-al behandelt, (b) falls R7. den Phenylrest bedeutet, indem man den Aminosäureester mit Benzophenon oder einem Phenylalkylketon mit geradkettigem oder verzxveigtern Alkylanteil mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, zum Beispiel mit Phenylmethylketon, Phenylethylketon, Phenylisopropylketon, Phenyl-n-butylketon oder Phenyl-tert.-butylketon umsetzt, und (c) falls R7 einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen bedeutet, indem man den Aminosäureester mit einem der obigen Phenylalkylketone oder mit einem Dialkylketon umsetzt, in welchem Jeder Alkylrest geradkettig oder verzweigt sein kann und 1 bis 8 Kohlenstoffatome aufweist, beispielsweise mit Dimethylketon, Diethylketon, Methylisopropylketon, Di-n-butylketon oder Methyl-tert.-butylketon. Die carbonylgruppenhaltigen Verbindungen sind bekannt oder können nach bekannten Methoden hergestellt werden.
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Bedeutet R7 den Methoxy- oder Ethoxyrest, so wird das entsprechende Aminosäureesterderivat mit einem Benzylhalogenid, zum Beispiel dem Chlorid, oder einem Alkancarbonsäurehalogenid, zum Beispiel dem Chlorid einer Alkancarbonsäure mit 1 bis Kohlenstoffatomen, die geradkettig oder verzweigt sein kann, beispielsweise mit Acetylchlorid, Propionylchlorid, Butyrylchlorid, tert.-Butyrylchlorid, 2,2-Diethylbutyrylchlorid oder Valerylchlorid bei 0 0C in A'thern, Methylenchlorid, Dimethylformamid, Dimethylacetamid oder Chlorbenzol in Gegenwart einer organischen Base wie Triethylamin oder Pyridin umgesetzt, worauf das Reaktionsgemiseh 1 Std. auf etwa 25 0C erwärmer^gelassen wird. Das resultierende Amid wird mit einem Alkylierungsmittel wie zum Beispiel Methylfluorsulfonat, Dimethylsulfat, Methyliodid, Methyl-ptoluolsulfonat oder Trimethyloxonium-hexafluor^hosphat, falls R7 die Methoxygruppe ist oder mit Triethyloxoniumtetrafluor\>orat, falls R7 die Ethoxygruppe ist, bei etwa 25 °C in einem chlorierten Kohlenwasserstoff-Lösungsmittel wie Methylenchlorid, Chlorbenzol oder Chloroform versetzt und das Reaktionsgemiseh wird etwa 12 bis 20 Std. am Rückfluss erhitzt. Dann wird das Gemisch auf etwa 25 °C abgekühlt und mit einer organischen Base wie Triethylamin oder Pyridin versetzt, anschliessend wird die Lösung mit Natriumchloridlösung extrahiert und das Produkt wird isoliert.
Bilden in Verbindungen 1 R7 und Ro zusammen eine Alkylengruppe mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen, so werden die entsprechenden Aminosäureesterderivate erhalten, indem man den Aminosäureester mit einem der cyclischen Alkanone Cyclopentanon, Cyclohexanon oder Cyloheptanon in bekannter Weise zu einer Schiff'sehen Base umsetzt.
Bedeutet Z-, in Verbindungen 1 den Rest RgS(CHg)2-, so wird die Merkapto-Schutzgruppe in Abwesenheit von Sauerstoff, zum
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Beispiel unter Stickstoff in an sich bekannter Weise an das Homocystein addiert, siehe zum Beispiel L.Zervas und I. Photaki, J. Am. Chem. Soc. 84, 3887 (1962), L. Zervas et al., J. Am. Chem. Soc. 85, 1337 (1963) und A. Berger et al., J. Am. Chem. Soc. 78^ 4483 (1956). Bedeutet R den Tritylrest, so gibt man dem Homocystein in einem Lösungsmittel wie Dimethylformamid Tritylchlorid in schwachem Überschuss zu. Bedeutet Rg einen Alkylearbonyl- oder Phenylcarbonylrest, so gibt man zu 1 Äquivalent Homocystein in wässriger Base,wie zum Beispiel wässriger Fatriurncarbonatlösung, etwas weniger als 1 Äquivalent des entsprechenden Säurehaiogenids, zum Beispiel Acetylchlorid, Propionylchlorid oder Benzoylchlorid in einem Ätherlösungsmittel wie Tetrahydrofuran zu. Bedeutet RQ einen Alkoxycarbonylrest oder den Benzyloxycarbcnylrest, so gibt man zu 1 Äquivalent Homocystein in wässriger Base etwas weniger als 1 Äquivalent des entsprechenden Halogenameisensäureethylesters wie Chlorameisensäuremethyl- oder -ethylester oder Chlorameisensäurebenzylester la einem Ätherlösungsrnittel zu.
Bedeutet Z, einen Rest der Formel R10(CH2) *"* worin
-MH-CI
0 0
oder -NH-COR1Qist, so werden die Schutzgruppen
0 0
!I U
-CR11 und -COR1Q an die freie Aminosäure, das heisst Ornithin
und Lysin, addiert durch Behandlung der Aminosäure mit einem Überschuss an Kupfersalz, zum Beispiel Kupfercarbonat in siedendem Wasser während etwa 1 bis 6 Stunden, abkühlen auf Raumtemperatur, abfiltrieren des unlöslichen Materials und bshandeln des Filtrats mit einem Säurehalogenid, falls R10 O
i
-M-CK11 ist-, oder mit einem Halogenameisensäurealkyl- oder
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-arylester, falls R,o -NH-COR12 ist, beispielsweise in Aceton in Gegenwart einer Base wie Natriumbicarbonat oder Natriumhydroxid, unter ansohliessender Behandlung mit Schwefelwasserstoff. Beispiele für verwendbare Säurehalogenide sind das Acetylchlorid, Propionylchlorid, Benzoylchlorid und 2-Phenylacetylchlorid. Beispiele für verwendbare Halogenameisensäureester sind der Benzyl-, Phenyl-, Methyl- und Ethylester der Chlorameisensäure.
Die Aminosäureester werden nach bekannten Methoden hergestellt. Beispielsweise wird die Aminosäure mit dem entsprechenden Alkohol wie Methanol, Ethanol oder n-Butanol, der mit Chlorwasserstoffgas gesättigt ist, umgesetzt.
Die Verbindungen der Formel I, worin Z den Jp-Guanidinopropylrest bedeutet, werden hergestellt aus den entspre~ chenden, geeignet geschützten Derivaten, worin Z den Rest R HN(CH0) - darstellt, wobei R Wasserstoff und η die Zahl
α c Π el
3 sind, und worin ferner Y einer der Reste FCH2-J F2CH- oder F-,C- ist, das heisst aus Verbindungen der Formel
; Y'
j H2N(CH2)S-C-COOH - ν
NHR,
!· D
worin Y' einen der Reste FCH0-, F0CH- oder F-,C- darstellt und
2 2 3
R. die für Formel I angegebene Bedeutung besitzt, indem man diese mit einem Alkylisothiouroniumsalz, zum Beispiel Ethylisothiouronium-hydrobromid nach bekannten Methoden umsetzt, siehe zum Beispiel Organic Synthesis III, S. 44θ (1955). Die Reaktion erfolgt in Gegenwart einer Base, zum Beispiel wässriger Natriumhydroxid- oder Kaliumhydroxidlösung bei einem pH-Wert von etwa 8 bis 12 und bei einer Temperatur
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von etwa 0 bis 100 °C während 6 Std. bis 8 Tagen. Dann wird das Reaktiongemisch mit konzentrierter Mineralsäure., zum Beispiel mit Salzsäure, neutralisiert und das Produkt isoliert. Bedeutet R, Wasserstoff, so kann die „<r-Aminogruppe geschützt sein, zum Beispiel durch einen Benzyloxycarbonylrest. Bedeutet R, einen Rest der Formel 0
CHR
so wird die Aminogruppe vor der Umsetzung geschützt, zum Beispiel durch den Benzyloxycarbonylrest. Die Amino-Sehutzgruppe wird später durch saure Hydrolyse entfernt, beispielsweise mit Salzsäure.
Die Verbindungen der Formel I, worin Z den S-(5'-Desoxyadenosin-5'-yl)-S-methylthiethylrest bedeutet, werden erhalten, indem man 5'-p-Toluolsulfonyladenosin, 5'-Chloradenosin oder S'-Bromadenosin der Formel
NH2
Ch2-R14
VI
J OH OH
gegebenenfalls als 2',JJ1 -Isopropylidenderivat, worin R-j den p-Toluolsulfonylrest, Chlor oder Brom bedeutet, mit einem Metallsalz eines oC-Halogenmethylhomocysteins der Formel ,
'S-(CHs)2-C-COO1 I
NH2
VII
2M"1
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worin Y FCHp-, PpCH- oder F'C - und M+ Natrium oder Lithium "bedeuten, in Ammoniak etwa 1 bis 5 Std. umsetzt unter Bildung des S-Adenosyl-cK-halogenmethylhomocystein-derivats. Dieses wird mit Säure hydrolysiert, zum Beispiel mit Salzsäure, falls die Verbindung der Formel VI durch den 2',3'-Isopropylidenrest geschützt ist, und anschliessend mit Methyliodid in einem sauren Lösungsmittel wie Ameisensäure, Essigsäure oder deren Gemischen umgesetzt.
Die Metallsalze des Halogenmethylhomocystein-derivats, das he is s-1 die Verbindungen der Formel VII, werden erhalten, indem man Natrium- oder Lithiummetall an ein oG-Halogenmethylhomocysteinyoü-Halogenmethylhomocystin- oder o6-Halogenmethyl-S-benzylhomocystein, worin die Halogenmethylgruppe aus FCH2-, F2CH- oder F-^C- besteht, in flüssigem Ammoniak addiert, bis die blaue Färbung mindestens 15 Min. erhalten bleibt.
Died-Halogenmethyl-S-benzylhomocystein-derivate werden hergestellt, indem man das entsprechende o6-Halogenmethylmethionin, dessen Synthese vorstehend beschrieben wurde, in bekannter Weise mit Benzylchlorid umsetzt (siehe zum Beispiel Biochemical Preparations 5_^_ 91 (1957). Die Umsetzung erfolgt in konzentrierter Salzsäure bei Rückflusstemperatur während etwa 24 Std., anschliessend wird das Reaktionsgemiseh bei vermindertem Druck eingeengt, mit Base, zum Beispiel mit Ammoniak neutralisiert, dann wird das Produkt isoliert. Die -36-Halogenmethyl-S-homocysanderivate werden hergestellt, indem man eine wässrige Lösung des entsprechenden Halogenmethylhomocysteins bei einem pH-Wert von etwa k bis 8 in Gegenwart einer katalytischen Menge eines Ferrisalzes, beispielsweise von Ferrichlorid, mit Luft oxydiert.
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Nachstehend wird die Herstellung von Verbindungen der Formel I beschrieben, worin R und/oder R, von Wasserstoff verschieden sind, einschliesslich Verbindungen der Formel V. Die folgende Beschreibung ist auf sämtliche dieser obigen Verbindungen anwendbar, jedoch ist es notwendig, vor der Behandlung mit dem entsprechenden Reagens, das heisst dem Säurehalogenid oder Säureanhydrid, dem Halogenameisensäurealkylester oder der Säure der Formel HOOCCH-R2
NH2
oder deren Anhydrid, die eine oder andere der Aminogruppen zu schützen, zwecks Herstellung von Verbindungen, worin . einer oder beide Reste R und R, von Wasserstoff verschieden
a b
sind, und zwar wie folgt: bedeutet R Wasserstoff und R
a b
keinen Wasserstoff, so wird die Aminogruppe, an die Ri gebunden ist, als Kupfersalz geschützt durch Behandlung des entsprechenden Derivats, worin R und R Wasserstoff
a ο
bedeuten, mit einem Überschuss eines Kupfersalzes, zum Beispiel mit Kupfercarbonat, worauf die Aminogruppe, an die R gebunden ist, geschützt wird, zum Beispiel mit dem
Benzyloxycarbonyl- oder tert.-Butoxycarbonylrest durch Umsetzung mit Chlorameisensäurebenzylester oder tert.-Butoxyearbonylazid, gefolgt von einer Behandlung mit Schwefelwasserstoff. Diese Verfahren sind bekannt und werden in den Beispielen näher behandelt. Nach dieser Einführung von Schutzgruppen erfolgt die Umsetzung mit dem entsprechenden, nachstehend beschriebenen, Reagens unter Bildung der Verbindungen, worin R, kein Wasserstoff ist. Die R -Amine-Schutzgruppe wird anschliessend durch Behandlung mit Säure entfernt, zum Beispiel mit Trifluoressigsäure, Bromwasserstoff in Dioxan oder in Essigsäure, oder durch Hydrogenolyse. Die so erhaltenen Verbindungen, das heisst Verbindungen, worin
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R Wasserstoff und R keinen Wasserstoff bedeuten, können mit den entsprechenden, nachstehend beschriebenen Reagenzien umgesetzt werden zu Verbindungen, in denen R und R, beide keinen Viasserstoff darstellen und gleich oder verschieden sein können, oder zu Verbindungen der Formel I, worin Z den Y-Guanidinopropylrest bedeutet. Zur Herstellung von Verbindungen, worin R keinen Wasserstoff und R, Wasserstoff bedeuten, wird die Aminogruppe, an die R, gebunden ist, als Kupfersalz geschützt, indem man das entsprechende Derivat, worin R und R, Wasserstoff bedeuten, mit einem Überschuss eines Kupfersalzes, zum Beispiel mit Kupfercarbonat behandelt vor der Umsetzung mit dem jeweiligen, nachstehend beschriebenen Reagens, der eine saure oder basische Hydrolyse und Behandlung mit Schwefelwasserstoff folgen.
Die Verbindungen der Formeln I und V, worin R oder R,
a ο
Alkylcarbonylreste mit einem geradkettigen oder verzweigten Alkylanteil mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, werden hergestellt, indem man die entsprechenden Derivate, worin R oder R, Wasserstoff oder eine geeignete Schutzgruppe ist, oder im Fall von Verbindungen der Formel I, worin R, keinen Wasserstoff bedeutet, wie vorstehend beschrieben, und R, die Hydroxylgruppe darstellt, mit einem Säurehalogenid der Formel
R-jcC-Halogen, worin das Halogen zum Beispiel Brom oder Chlor
ist und R-,,- einen geradkettigen dder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, oder dem entsprechenden Säureanhydrid in Wasser.in Gegenwart einer Base wie Natriumhydroxid oder Natriumborat bei einer Temperatur von etwa 0 bis 25 °C etwa 1/2 bis 6 Std. umsetzt. Gegebenenfalls werden die Schutzgruppen dann wie vorstehend beschrieben durch Behandlung mit Säure oder Hydrogenolyse entfernt.
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Die Verbindungen der Formeln I und V, worin R oder R,
Alkoxycarbonylreste mit einem geradkettigen oder verzweigten Alkoxyanteil mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und R, die Hydroxylgruppe bedeuten, werden hergestellt, indem man das entsprechende Derivat, worin R und R Wasserstoff
el D
oder geeignete Schutzgruppen sind, ader im Fall von Formel I worin R, keinen Wasserstoff bedeutet, wie vorstehend beschrieben, mit einem Halogenameisensäurealkylester der Formel 0
Halogen-C-ORj^ ,
worin das Halogenatom zum Beispiel Chlor oder Brom ist und Rg einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellt, in Wasser in Gegenwart einer Base wie Natriumhydroxid oder Natriumborat bei einer Temperatur von etwa 0 bis 25 0C etwa 1/2 bis 6 Std. umsetzt. Gegebenenfalls werden Schutzgruppen wie vorstehend beschrieben durch Behandlung mit Säure oder durch Hydrogenolyse entfernt.
Die Verbindungen der Formeln I und V,- worin R oder R, den Rest 0
-C-CH-R2
NH,
bedeuten, worin R2 Viasserstoff, einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, den Benzyl- oder p-Hydroxybeiizylrest bedeutet, und R die Hydroxylgruppe darstellen, werden hergestellt, indem man das entsprechende Derivat, worin R oder R, Wasserstoff
a ο
oder eine geeignete Schutzgruppe bedeuten, oder im Fall von Verbindungen der Formel I. R, keinen Wasserstoff darstellt, wie vorstehend beschrieben, mit einer Säure der
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Formel HOOC-CH-R2 oder deren Anhydrid umsetzt, wobei
JL. deren Aminogruppe durch eine geeignete
JMxIp
Schutzgruppe wie den Benzyloxycarbonylrest oder den tert.-Butoxycarbonylrest geschützt ist und R2 die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt, in einem Äther wie Tetrahydrofuran oder Dioxan, Methylenchlorid oder Chloroform und in Gegenwart eines DehydratisierungsmittELs wie Dicyclohexylcarbodiimid, falls die freie Säure verwendet wird, bei einer Temperatur von etwa 0 Ids j55 C während etwa 1 bis 12 Stunden. Dann erfolgt saure und basische Hydrolyse und gegebenenfalls Hydrogenolyse zur Entfernung der Schutzgruppen.
Die Verbindungen der Formel I, worin R1 einen geradkettigen oder, verzweigten Alkoxyrest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen bedeutet, werden hergestellt, indem man die entsprechende Verbindung, worin R-, die Hydroxylgruppe ist, in das Säurehalogenid überführt, zum Beispiel durch Behandlung mit Thionylchlorid, dann eine Alkoholyse mit einem Alkohol der Formel R17OH, worin R17 einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen besitzt, in an sich bekannter V/eise ausführt. Die Verbindungen der Formel I, worin R, einen geradkettigen oder verzweigten Alkoxyrest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen bedeutet, können auch aus dem entsprechenden Derivat mit R, = Hydroxy hergestellt werden, indem man dieses Derivat etwa 30 Min. bis 12 Std. bei einer Temperatur von etwa 25 °C bis zum Siedepunkt mit einem mit Chlorwasserstoffgas gesättigten Alkohol der Formel R17OH umsetzt.
Die erfindungsgemässen Verbindungen, worin R, den Rest
-NR..R,- bedeuten, worin R, und Rc Wasserstoff oder einen 45 45
niederen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellen,
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werden durch eine Acylierungsreaktion eines Säurehalogenids, zum Beispiel eines Säurechlorids der entsprechenden Verbindung, worin R1 die Hydroxylgruppe darstellt und R und R.
die für Formel I angegebene Bedeutung besitzen, unter der Massgabe, dass jede freie Aminogruppe geeignet geschützt ist durch Gruppen wie zum Beispiel den Carbobenzyloxy- oder
tert.-Butoxycarbonylrest, mit einem Überschuss des behergestellt, treffenden Amins der Formel HNRi1Rp- > Die Umsetzung erfolgt in Methylenchlorid, Chloroform, Dimethylformamid oder Ä'thern wie Tetrahydrofuran oder Dioxan, oder in Benzol bei etwa 25 0C während etwa 1 bis 4 Std. Geeignete Amine sind Ammoniak oder Verbindungen, die eine potentielle Ammoniakquelle darstellen, zum Beispiel Hexamethylentetramin, ferner primäre Amine wie zum Beispiel Methylamin, Ethylamin oder n-Propylamin und sekundäre Amine wie zum Beispiel Dimethylamin, Diethylamin oder Di-n-butylamin. Nach der Acylierungsreaktxon werden die Schutzgruppe^ durch Behandlung mit Säure, zum Beispiel mit Trifluoressigsäure oder Bromwasserstoff in Dioxan entfernt.
Die Verbindungen der Formel I, worin R1 den Rest -KH-CH-COOH
bedeutet, werden hergestellt, indem man das betreffende Derivat, worin R1 die Hydroxylgruppe oder ein funktionelles Derivat davon darstellt, zum Beispiel ein Säureanhydrid, und R und R, die für Formel I angegebene Bedeutung besitzen, unter der Massgabe, dass jede freie Amlnogruppe durch eine geeignete Schutzgruppe wie zum Beispiel den Benzyloxycarbonyl- oder tert.-Butoxyearbonylrest geschützt ist, das heisst die freie Säure mit geschützten Aminogruppen mit einer Verbindung der Formel NH2-CH-COOR1O umsetzt, worin R, die für Formel I
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angegebene Bedeutung besitzt und R,g einen niederen Alkylrest, zum Beispiel den Methyl- oder Ethylrest darstellt, in einer Ätherlösung, zum Beispiel in Tetrahydrofuran oder Dioxan bei etwa 0 bis 55 °C während etwa 1 bis 20 Std. Dann folgt saure und ansehliessend basische Hydrolyse, zum Beispiel mit 2 η-wässrigem Ammoniak bei etwa 0 bis 50 °C während etwa 1 bis 20 Std. zwecks Entfernung der Schutzgruppe (n), unter der Massgabe, dass bei Verwendung der freien Säure mit geschützten Aminogruppen die Umsetzung unter Verwendung eines Dehydratisierungsmittel wie Dicyclohexylcarbodiimid erfolgt.
Die Lactame der Verbindungen der Formel I, worin R und R Wasserstoff und R, die Hydroxylgruppe bedeuten, werden hergestellt aus dem entsprechenden Aminosäureester der Formel
' Y
H2N(CH2)n-C-CORi9 viii
NH2
worin η und Y die für Formel I angegebene Bedeutung besitzen und Rq einen geradkettigen oder verzweigten Alkoxyrest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, zum Beispiel den Methoxy-, Ethoxy-, Isorpopoxy-, Butoxy- oder Hexyloxyrest darstellt, oder vorzugsweise, falls Y den Rest ClCHp- bedeutet, aus dem ^-Hydroxy methyl-substituierten Aminosäureester der Formel
CH2OH
J IX
H2N(CH2)n-C-COR19 NH2
worin η und R1Q die für Formel VIII angegebane Bedeutung besitzen, wobei man diesen Aminosäureester mit einer geeigneten
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Base wie zum Beispiel Natriumhydroxid., Kaliumhydroxid, Lithiumhydroxid, Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Natriummethylat, Kaliurnmethylat, Kalium-tert.-butylat, Natriumamid oder einem organischen Amin wie einem Trialkylamin, zum Beispiel Triethylamin, in einem Lösungsmittel wie zum Beispiel einem niederen Alkohol vrie Methanol, Ethanol, Isopropylalkohol oder n-Butanol, in Wasser, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, Hexamethylphosphortriamid oder Gemischen dieser Lösungsmittel 1/2 bis 24 Std. bei einer Temperatur von etwa 0 bis 120 °C, gegebenenfalls in Stickstoffatmosphäre behandelt, wobei im Falle von Y = ClCHp- die zusätzliche Stufe der Behandlung mit einem Chlorierungsmittel wie Thionylchlorid, Phosphoroxychlorid oder Phosphorpentachlorid in einem Lösungsmittel wie Formamid, Dimethylformamid oder Dimethylacetamid während etwa 12 bis ;56 Std. bei einer Temperatur von etwa 40 bis 120 0C angeschlossen wird.
Die Verbindungen der Formel VIII werden in bekannter Weise aus der entsprechenden Aminosäure hergestellt, zum Beispiel
mit
indem man die Aminosäure mit einem Chlorwasserstoffgas gesättigten, geeigneten Alkohol wie zum Beispiel Methanol, Ethanol, Isopropylalkohol, n-Butanol oder n-Heptanol umsetzt.
Die Verbindungen der Formel IX werden nach den in Synthesis 1973 beschriebenen Methoden hergestellt, zum Beispiel indem man 1 Äquivalent Ornithin oder Lysin mit 2 Äquivalenten Benzoylchlorid und dann mit 2 Äquivalenten einer Base wie Natriumhydroxid umsetzt unter Bildung des Bis-amids, dan dann mit einem Säureanhydrid wie zum Beispiel Acetanhydrid bei etwa 90 0C etwa 1/2 Std. umgesetzt wird. Dann erfolgt Behandlung mit wässrigem Formaldehyd und Pyridin bei etwa 25 0C während etwa 8 bis 24 Std. Anschliessend wird mit Wasser behandelt,
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wobei man das Oxodioxan erhält, das mit einer katalytischen Menge Natriummethylat in Methanol behandelt, dann neutralisiert und mit Säure behandelt wird, zum Beispiel mit Salzsäure bei etwa 120 0C während etwa 2 bis 24 Stunden.
Die einzelnen optischen Isomeren der Verbindungen der Formel I, worin Z den Rest R HN(CH0) - bedeutet, wobei R und R Wasserstoff und R, die Hydroxylgruppe darstellen, werden aus dem Lactam dieser Verbindungen unter Verwendung eines (+) oder (-)-Binaphthylphosphorsäuresalzes nach der Methode von R. Viterbo et al., Tetrahedron Letters 48^ 4617 (1971) hergestellt. Auch andere Mittel zum Trennen der Isomeren wie (+)-Campher-10-sulfonsäure können verwendet werden. Auch die.einzelnen optischen Isomeren von Verbindungen der Formel I, worin Z den ß-Methylthioethylrest, R Wasserstoff und R1 die Hydroxylgruppe bedeuten, werden aus der freien Aminosäure unter Verwendung eines (+) oder (-)-Binaphthylphosphorsäuresalzes oder anderer Mittel wie (+)Campher-10-sulfonsäure erhalten.
Die einzelnen optischen Isomeren von Verbindungen der Formel I, worin Z den^f-Guanidinopropylrest bedeutet, werden, wie für das Racemat beschrieben hergestellt, wobei man jedoch vom bereits zerlegten Ornithin-Analogen ausgeht.
Die einzelnen optischen Isomeren von Verbindungen der Formel I, worin Z den ß-Benzylthioethylrest bedeutet, werden, wie vorstehend für das Racemat beschrieben, erhalten, jedoch ausgehend vom zerlegten Analogen, worin Z den ß-Methylthioethylrest bedeutet. Die einzelnen optischen Isomeren von Verbindungen der Formel I, worin Z den ß-Thioethylrest bedeutet, werden erhalten aus dem zerlegten Derivat, worin Z der ß-Benzylthioethylrest ist, und die einzelnen optischen
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Isomeren von Verbindungen der Formel I, worin Z den Rest
HOOC-C-(CH2)2-S-S-(CH2)2 bedeutet, werden erhalten aus 2 dem zerlegten Derivat, worin Z
die ß-Thioethylgruppe bedeutet, wobei in jedem Fall an sich bekannte Methoden angewandt werden. Die einzelnen optischen Isomeren von Verbindungen der Formel I, worin R keinen Wasserstoff und R keine Hydroxylgruppe bedeutet, werden wie vorstehend für das Racemat beschrieben hergestellt, jedoch ausgehend von der zerlegten freien Aminosäure.
Die Verbindungen der Formel III werden erhalten, indem man eine 7-Aminocephalosporansäure oder ein Derivat davon der Formel
γ CH2X IX
J COOM
worin M Wasserstoff oder eine negative Ladung und X Wasserstoff oder die Acetoxygruppe bedeuten, mit einer Säure der Formel
Z-C-COOH
NH2
oder einem funktioneilen Derivat davon, zum Beispiel dem Säurechlorid oder einem Säureanhydrid in Gegenwart eines Dehydratlsierungsmittels wie Dicyclohexylcarbodiimid, bei Verwendung der freien Säure, umsetzt, wobei Z und Y die für Formel I angegebene Bedeutung besitzen, mit der Ausnahme,
γ ί2
-HOOC-C-(CH2)2-S-S-(CH2)2-
γ
dass Z nicht den Rest ί2
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bedeutet, und unter der Massgabe, dass die Aminogruppe durch eine geeignete Schutzgruppe wie zum Beispiel den tert.-Butoxycarbonylrest geschützt ist. Dann folgt saure Hydrolyse zur Entfernung der Amino-Schutzgruppen.
Die Kupplungsreaktion erfolgt im allgemeinen in einem Lösungsmittel wie Ethylacetat, Dioxan, Chloroform oder Tetrahydrofuran in Gegenwart einer Base wie Alkalibicarbonat. Die Reaktionstemperatur kann bei etwa -10 bis 100 C und die Reaktionszeit zwischen etwa 1/2 und 10 Std. betragen. Die Cephalosporinprodukte werden auf konventionelle Weise isoliert. Die Verbindungen der Formel X werden nach den vorstehend beschriebenen Verfahren hergestellt, die Verbindungen der Formel IX sind im Handel erhältlich.
Folgendes Beispiel 1 illustriert die Verwendung einer Verbindung der Formel I, worin H1 die Hydroxylgruppe bedeutet, als Zwischenprodukt zur Herstellung eines Cephalosporins der Formel III:
Beispiel 1
7 -/2^ s 5 -Diamino -2 -d if luorme thylvalery l7amino7]3 -ace ty loxymethyl-8-oxo-5-thia-l-azabicycloi/5".2.o7oct-2-en-2-carbonsäure
Ein Gemisch aus 1 g ^-
bicyclo/5.2.0_7oct-2-en-2-carbonsäure und 1 g 2,5-Diamino-2-difluormethylvaleransäureehlorid, worin die freien Aminogruppen durch tert.-Butoxycarbonylreste geschützt sind, in 50 ml Ethylacetat wird 2 Std. am Rückfluss erhitzt, dann wird das Lösungsmittel entfernt und man erhält einen Rückstand, der mit milder Säure behandelt und an Silicagel chromatographiert wird unter Verwendung von Benzol/Acetpn als Eluierungs-
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mittel. Dabei wird die T-
amino/-3-ace tyloxyme thyl-8-oxo-5-thia-l-azabicyclo^. 2.0/oct 2-en-2-carbonsäure erhalten.
Beispiel 2
Dieses Beispiel betrifft ein Gemisch für harte Gelatinekapseln, das aus folgenden Komponenten besteht:
(a) d ,<$ -Diamino-oi-difluormethylvaler&nsäure 20 mg
(b) Talkum 5 ng
(c) Lactose 90 mg
Die Formulierung wird hergestellt, indem man die trockenen Pulver von (a) und (b) durch ein feinmaschiges Sieb passiert und gut mischt. Das Pulver wird dann in harte Gelatinekapseln in einer Menge von 115 mg/Kapsel eingefüllt.
Beispiel 3
Eine Tabletten-Formulierung lautet wie folgt:
(a) <*-Amino-o(j-fluormethyl- <$ -guanidinovaler'ansäure 20 mg
(b) Stärke 4? mg
(c) Lactose 45 mg
(d) Magnesiumstearat 2 mg
Das durch Vermischen der Lactose mit der Verbindung (a) und einem Teil der Stärke und Granulieren delimit Stärkepaste erhaltene Granulat wird getrocknet, gesiebt und mit dem Magnesiumstearat vermischt. Das Gemisch wird zu Tabletten von 110 mg verpresst.
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Beispiel 4
Eine 1 ml-AmpullenfüTlung zur intramuskulären Injektion
setzt sich wie folgt zusammen:
Gew. %
(a) oC-Amino-oUdifluormethyl-^methylthiobuttersaure
(b) Polyvinylpyrrolidon
(c) Lacithin
(d) Wasser für InJektionszwecke
Die Komponenten (a) bis (d) werden vermischt, homogenisiert und in 1 ml-Ampullen gefüllt, die verschlossen und 20 Min. bei 121 °C im Autoclaven behandelt werd< hält 10 mg/ml der neuen Verbindung (a).
1, 0
o, 5
o, 25
100, 0
bei 121 °C im Autoclaven behandelt werden. Jede Ampulle ent-
Beispiel 5
o(r-Aminp-o6-dif luormethyl-T^/S- (5' -desoxyadenosin-5' -yl)thio/-
buttersäure
Zu einer Lösung von 2 Millimol des Dinatriumsalzes vonot-Difluormethylhomocystein (in situ hergestellt aus 1 Millimol c^-Difluormethylhomocystin, 2 Millimol öo-Difluormethylmethionin oder 2 Millimol oG-Difluormethyl-S-benzylmethionin und 2,1 Millimol Natrium) in 100 ml flüssigem Ammoniak werden 2 Millimol 5!-0-Tosyladenosin zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird 2 Std. gerührt, dann wird das Lösungsmittel in einem Stickstoffstrom abdunsten gelassen. Der Rückstand wird in 50 ml Wasser gelöst und gereinigt, indem man die Lösung zunächst durch eine Säule mit Ionenaustauscherharz (KV-2 NH^+) vca/3L dann durch eine Säule mit DEAE-Zellulose (0H*"Form) leitet. Das Eluat wird bei vermindertem Druck eingeengt und beim Kristallisieren des Rückstands aus Wasser/Ethanol erhält man die reine oC-Amino-οί-difluormethyl-7i/S-(5l-desoxyadenosin)5!-yl)thiQ7buttersäure.
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Verwendet man ^-Fluormethylmethionin anstelle des ci.-Dxf luormethylmethionins, so erhält man die oirAmino-c^-fluormethyl-T^ ^S-(5'-desoxyadenosin-5'-yl)thiq/buttersäure.
Beispiel 6
ok-Amino-c6-dif luorme thyl-TVs*- (5f -desoxyadenosin-5' -yl) -S-(methyl)-thig/buttersäure
Zu einer Lösung von 600 mg S-Adenosyl-06-difluormethylhomocystein in einem Gemisch aus 4 ml Essigsäure und 4 ml Ameisensäure wird 1 ml Methyliodid zugesetzt. Das Reaktionsgemiöch wird 8 Tage bei Raumtemperatur im Dunkeln unter Stickstoff stehengelassen. Dann wird das Lösungsmittel bei vermindertem Druck und Raumtemperatur entfernt und der Rückstand wird in 8 ml 0,1 η-Salzsäure aufgenommen. Dann wird eine gesättigte Lösung von Reinecke-Salz zugegeben, bis zur Beendigung der Ausfüllung. Das ausgefällte Salz (etwa Ig) wird mit 1,5 g Silbersulfat in trockenem Aceton bei Raumtemperatur 36 Std. behandelt. Der unlösliche Rückstand wird abfiltriert und mit Methanol gewaschen. Die vereinigten Filtrate werden bei vermindertem Druck eingeengt, dabei erhält man die 06-Amino-oidif luormethyl- T- /S- (5' -desoxyadenosin-5' -yl )-S- (methyl )thio7-buttersäure.
Verwendet man S-Adenosyl-od-fluormethylhomocystein anstelle
oi —Amino —ocf Iu or— von S-Adenosyl-ci-dif luorme thy lhomocys te in, so erhält man die m.3 thyl-06-Zß- (5' -desoxyadenosin-5' -yl) -S- (methyl) thio/buttersäure. ' "
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Beispiel 7
3-Amino-3-difluormethyl-2-piperidon
Zu einer Lösung von 2,7 S Methyl-2-difluormethyl-2,5-diaminopentanoat-dihydrochlorid in 30 ml trockenem Methanol werden unter Stickstoff 2 Äquivalente Natriummethylat in Methanol (0,46 g Natrium in 20 ml Methanol) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird 3 Std. bei Raumtemperatur gerührt, dann wird das Lösungsmittel bei vermindertem Druck abgedunstet. Der Rückstand "wird mit Äther extrahiert, dabei erhält man das rohe 3~Amino-3-difluormethyl-2-piperidon, das durch Kristallisieren aus Chloroform/Pentan gereinigt wird, (F. 149 °C) oder durch Destillation (Kp = 135 °C/0,05 mmHg).
Beispiel 8
(-) und (+) 2-Amino-3-difluormethyl-2-piperidon-hydrochlorid
Zu einer Lösung von 1,27 g (-) Binaphthylphosphcrsäure (BNPA) in 50 ml heissem Ethanol wird eine Lösung von 0,546 mg (+) 3-Amino-3-difluormethyl-2-piperidon in 5 ml heissem Ethanol zugegeben. Beim Abkühlen scheiden sich Kristalle ab. Das Reaktionsgemisch wird dann über Nacht bei 4 °C stehengelassen. Der entstandene Niederschlag wird abfiltriert, mit Ethanol und Diethyläther gewaschen, dabei werden 0,54 g des (-)Binaphthylphosphorsäuresalzes Jj^J-q = 4090J G = 0,3, MeOH, F. 300 °C erhalten. Beim Umkristallisieren der Muterlaugen erhält man 0,15 g (-) Binaphthylphosphorsäuresalz. Beim Einengen des Filtrats werden 1,1 g eines klebrigen Materials erhalten, das bei Raumtemperatur 3 Std. mit 3-molarer Salzsäure behandelt wird. Das (-)BNPA wird abfiltriert und das FiItrat wird bei vermindertem Druck eingeengt. Beim Umkristallisieren des Rückstands (320 mg) aus Ethanol erhält man I60 mg (+) 3-Amino-3-difluormethyl-2-piperidon-monohydrochlorid, (/ÖO/L - + rQ 6
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c=l, MeOH) vom P. 2^8 C. Behandelt man das (-) BNPA-SaIz
mg) in gleicher Weise, so erhält man 157 rcg (-) 3-Arainojj-difluormethyl^-piperidon-monohydrochlorid, woraus beim Umkristallisieren aus Ethanol 6j mg Produkt mit (/^7D = -19 ° , c = 1,02, MeOH) vom F. 240 0C (Zersetzung) erhalten werden.
(-) und (+) 2-Difluormethyl-2,5-diamino-pentansäuremonohydrochlorid
6o mg (-) ^-Difluormethyl-^-amino^-piperidon-hydrochlorid werden in 4 ml 6-molarer Salzsäure 12 Std. am Rückfluss erhitzt. Nach dem Einengen bei vermindertem Druck wird der Rückstand in Wasser gelöst und der pH-Wert der Lösung wird mit einer Triethylaminlösung auf 4,5 eingestellt. Die Lösung wird bei vermindertem Druck eingeengt, und der Rückstand wM mehrmals mit Chloroform extrahiert und dann aus Wasser/Ethanol umkristallisiert. Dabei erhält man 54 mg (+) 2-Difluormethyl-2,5-diaminopentansäure-monohydrochlorid (/c6/D = + 6 ,C= 0,48, MeOH, P.^240 0C. Auf analoge Weise werden aus 96 mg (+) 3-Difluormethyl-3-amino~2-piperidon-hydroehlorid 56 mg (-) 2-Difluor-r methyl-2,5-diaminopentansäure-monohydrochlorid (/"3SyL = -10 ° ., C= 0,7, MeOH, F.ÜT244 0C) erhalten.
Beispiel 9
2-Difluormethyl-2-amino-5-guanidinopentansäure
Zu einer Lösung von 5 S (21,13 Millimol) 2-Difluormethyl-2,5-diaminopentansäure-monohydrat-monohydrochlorid in 8,5 ml 2-molarer Natriumhydroxidltösung werden auf einmal 7-, 82 g (42,26 Millimol) Ethylthiouranium-hydrobromid zugesetzt. Der pH-Wert der Lösung wird mit 2-molarer Natriumhydroxidlösung auf 10,5 eingestellt und 4 Tage auf diesem Wert gehalten. Dann wird das
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Reaktionsgemisch mit 1-molarer Salzsäure bis pH = 7 neutralisiert und bei vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird durch eine Säule mit Amberlite IR 120 H+-FoMi geleitet. Beim Eluieren mit 2-molarem Ammoniak erhält man die 2-Difluormethyl-2-amino-5-guanidino-pentansäure, die nach dem Umkristallisieren aus Wasser/Ethanol 2,3 S Produkt vom F. 257 °C ergibt.
Beispiel IQ
Methyl-2-difluormethyl-2,6-dibenzaldimin-hexanoat
Zu einer Lösung von 60 Millimol Lithiumdiisopropylamid ( in situ gebildet) in Tetrahydrofuran von -78 0C, die magnetisch gerührt und unter Stickstoff gehalten wird, wird langsam eine Lösung von 16,82 g (50 Millimol) Methyl-2,6-dibenzaldiminhexanoat in 60 ml trockenem Tetrahydrofuran zugegeben. Das Reaktionsgemiseh wird im Verlauf von 2 Std. auf Raumtemperatur erwärmen gelassen und dann schnell auf hO 0C erwärmt. Der Stickstoffeinlass wird durch einen mit 1 Liter Monochlordifluormethan gefüllten Ballon ersetzt. Das Reaktionsgemisch wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt und dann mit Wasser hydrolysiert. Bei der üblichen Extraktion mit Äther erhält man das Methyl-2-difluormethyl-2,6-dibenzylxdenamino-hexanoat.
Beispiel Il
Methyl^-difluormethyl^jo-diaminohexanoat-dihydrochlorid
Eine Lösung von 15,4 g (40 Millimol) Methyl-2-difluormethyl-2,6-dibenzaldimin-hexanoat in 20 ml Äther wird mit 110 ml 2 n-Salzsäure 1 Std. magnetisch gerührt. Nach der üblichen Ätherextraktion und Einengen der wässrigen Phase zur Trockene erhält man
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9A5 g (85 /£) Methyl-2-difluormethyl-2J6-diaminohexanoatdihydrochlorid, das nach dem Kristallisieren aus Methanol/-Äther bei 207.0C schmilzt.
Beispiel 12
2-Difluormethy1-2,6-diaminohexansäure-hydrochlorid
Eine Lösung von 4 g (14 Millimol) Methyl-2-difluormethyl-2,6-diaminohexanoat-dihydrochlorid wird 20 Std. in konzentrierter Salzsäure am Rückfluss erhitzt. Nach dem Einengen zur Trockene und Entfärben mit Kohle wird der blasse Feststoff in absolutem Ethanol gelöst. Der pH-Wert der Lösung wird mit einer Lösung von Triethylamin (M) in absolutem Ethanol auf 4,5 eingestellt, dann wird das 06-Difluormethyllysin-monohydrochlorid ausgefällt. Beim Umkristallisieren aus Wasser/Ethanol erhält man analysenreines oi-Difluormethyllysin-hydrochlorid in Form weisser Kristalle vom F.>260 0C (Zersetzung).
Beispiel
Methyl^-chlormethyl^ö-diaminohexanoat-dihydrochlorid
.Eine Suspension von l8,26 g (100 Millimol) 2,6-Diaminohexansäurehydrochlorid in 100 ml trockenem Methanol wird mit gasförmigem Chlorwasserstoff gesättigt und 2 Std. am Rückfluss erhitzt. Nach dem Abkühlen kristallisiert das Lysinmethylester-dihydrochlorid aus dem Reaktionsgemisch. Zu einer eisgekühlten Suspension von 4,66 g (20 Millimol) Methyl-2,6-diaminohexanoat-dihydrochlorid in 50 ml Methylenchlorid werden 4, 04 g (40 Millimol) Benzaldehyd zugegeben, dann wird eine Lösung von 4,24 g (40 Millimol) Triethylamin in j50 ml Methylenchlorid zugetropft. Das Reaktionsgemisch wird über Nacht bei Raumtemperatur unter
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Rühren stehengelassen und dann bei vermindertem Druck eingeengt. Die übliche Aufarbeitung mit Äther ergibt das Methyl-2,6-dibenzylidenaminohexanat als öligen Rückstand.
Zu einer Lösung von Lithiumdiisopropylamid (10 Millimol), hergestellt in situ aus einer 1 η-Lösung von Diisopropylamin in Tetrahydrofuran und einer 2 η-Lösung von Butyllithium in Hexan, in Tetrahydrofuran und Hexamethylphosphortriamid (2,5 ml), die auf -78 °C gekühlt, magnetisch gerührt und unter Stickstoff gehalten wird, wird langsam eine Lösung von 3i365 g (10 Millimol) Methyl-2,6-dibenzylidenaminohexanoat in 20 ml trockenem Tetrahydrofuran zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wird 1/2 Std. bei -78 °C gerührt, dann wird schnell eine Lösung von 1,3 g Chlorbrommethan (etwa 10 Millimol) in 10 ml trockenem Tetrahydrofuran zugesetzt. Die Temperatur wird langsam auf Raumtemperatur ansteigen gelassen, dann wird noch über Nacht gerührt. Das ReaktionsgemischWird mit Wasser versetzt und beim üblichen Aufarbeiten erhält man dann das Methyl-2-chlormethyl-2,6-dibenzylidenaminohexanoat als öligen Rückstand.
Zu einer Lösung von 2,85 g (7,4 Millimol) Methyl-2-chlormethyl-2,6-dibenzylidenaminohexanoat in 6 ml A'ther werden 20 ml 1 η-Salzsäure unter kräftigem Rühren zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wird über Nacht bei Raumtemperatur stehengelassen und dann in üblicher Weise extrahiert. Die wässrige Phase wird im Vakuum zur Trockene eingeengt, dabei erhält man 2,05 g (90 %) Methyl-2-chlormethyl-2,6-diaminohexanoat-dihydrochlorid als öligen .und hygroskopischen Rückstand (NMR (D Q): 4,05 (2H, q)-CH2CIj 3,87 (3H, S)-CO2Me; 3,03 (2H, breit tf J = 7H55) H2N-CH2-
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Beispiel lk
2-Chlormethy3-2, e-diaminohexansäure-monohydrochlorid
Eine Lösung von 2,05 g (7*3 Millimol) Methyl-2-ehlormethyl-2,6-diaminohexanoat-dihydroehlorid in 10 ml konzentrierter Salzsäure wird 18 Std. am Rückfluss erhitzt. Nach dem Einengen im Vakuum und Behandlung mit Kohle erhält man 2,1 g eines öligen Rückstands, der in trockenem Methanol gelöst wird. Nach Zusatz von Propylenoxid bis pH 3 bis ^1 fallen 1*25 g (75 %) 2-C3ilormethyl-2,6-diaminohexansäure-monohydrochlorid aus dem Reaktionsgemisch aus. Beim Umkristallisieren aus Wasser/Ethanol wird das analysenreine 2-Chlormethyl-2,6-diaminohexansäure-monohydroehlorid in Form weisser Kristalle vom P. >2l6 (Zersetzung) erhalten.
Beispiel 15
2-Difluormethyl-2,5-diaminopentansäure
Unter Stickstoff werden 500 ml einer 2-molaren Lösung von Butyllithium in Hexan unter Rühren zu einer Lösung von 143,1 ml Diisopropylamin in 1,5 1 Tetrahydrofuran bei -78 0C zugegeben. Dann werden 261 g (0,8l Mol) Ornithin-dibenzaldimin-methy!ester in 1,5 1 Tetrahydrofuran zugesetzt. Nach beendeter Zugabe wird die Reaktionstemperatür auf 40 C erhöht und 3 Std. zwischen 40 und 50 0C gehalten, wobei Chlordifluormethan unter Rühren durch das Reaktionsgemisch geleitet wird. Dann wird das Gemisch mit gesättigter NatriumchlDridlösung behandelt. Das organische Material wird mit Äther extrahiert, der fitherextrakt wird mehrmals mit Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und zu einem viskosen öl eingeengt. Dieses öl wird mit 1,5 1 1 n-Salzsäure 3 Std. gerührt, dann wird das Gemisch mehrmals mi,t. Chloroform extrahiert und die wässrige Lösung wird zur Troekene eingeengt.
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Der ölige Rückstand wird mit 1,5 1 12 n-Salzsäure 16 Std. am Rückfluss erhitzt, die abgekühlte Lösung wird durch Chloroformextraktion geklärt und dann eingeengt, mit Kohß entfärbt und weiter auf etwa 750 ml eingeengt. Der pH-Wert der Losung wird mit Triethylamin auf 3*5 eingestellt, dann wird die Lösung erneut mit Kohle behandelt, auf etwa 500 ml eingeengt und mit 7 bis 8 1 Aceton verdünnt. Das ausgefällte Produkt wird abfiltriert und mit Ethanol gewaschen. Das Rohprodukt wird umkristallisiert, indem man es in etwa I50 ml heissem Wasser löst und die Lösung mit 450 ml heissem Ethanol versetzt. Beim Abkühlen scheiden sich Kristalle aus 2-Difluormethyl-Q^-diaminopentansäure-hydrochlorid vom P. I83 °C in einer Menge von 71 S (37 %) aus.
Beispiel l6
3-Hydroxymethyl-3-amino-2-piperidon
—2
5 g (2,5 x 10 Mol) 2-Hydroxymethyl-2,5-diaminopentansäurehydroehlorid werden in 75 ml absolutem Methanol suspendiert und die Lösung wird mit trockenem Chlorwasserstoff gesättigt. Die Lösung wird dann 48 Std. am Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird mit trockenem Chlorwasserstoff gesättigt, die Lösung wird bei vermindertem Druck eingeengt und der hygroskopische Rückstand wird im Hochvakuum getrocknet (6,2 g) und NMR-spektroskopisch als Dihydrochlorid des 2-Hydroxymethyl-2,5-diaminopentansäuremethylesters identifiziert. 6,2 g des Esters werden in 100 ml absolutem Methanol gelöst und mit 175 ml einer methanolischen Lösung von Natrium-
—2
methylat (1,5 S Na oder 5 x 10 Mol) versetzt. Das Reaktionsgemisch wird unter Stickstoff 24 Std. bei Raumtemperatur gerührt, dann wird das Lösungsmittel bei vermindertem Druck abgedunstet und der Rückstand wird mehrmals mit heissem Chloroform extrahiert. Dabei erhält man 2,9 g (8l %) reines 3-Hydroxymethyl-3-amino-2-piperidon vom P. 145 °C.
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Beispiel 17
2-Chlormethyl-2,5-diaminopentansäure
2,8 g (1,94 χ 10~2 Mol) 3-Hydroxymethyl-3-aralno-2-piperidon werden zu einer Lösung von 1,4 ml (1,94 χ 10 Mol) Thionylchlorid in 20 ml wasserfreiem Dimethylformamid zugegeben.
ο Das Reaktionsgemisch wird unter Stickstoff 24 Std. bei 8θ C
gerührt. Dann werden 1,4 ml (1,94 χ 10 Mol) Thionylchlorid zugesetzt und es wird nochmals 2 Std. gerührt. Das Lösungsmittel wird bei vermindertem Druck entfernt und der Rückstand wird über Nacht unter Hochvakuum getrocknet, dann in 50 ml 6 η-Salzsäure gelöst und 2 Std. am Rückfluss erhitzt. Der nach dem Abdunsten des Lösungsmittels erhaltene Rückstand wird in 100 ml absolutem Ethanol gelöst und die Lösung wird mit Kohle behandelt. Nach der Filtration wird das Endvolumen des Piltrats mit absolutem Ethanol auf 250 ml eingestellt, dann werden 19,5 nil einer 1 η-Lösung von Triethylamin in absolutem Ethanol zugegeben. Das sich abscheidende Gemisch aus 2-Hydroxymethyl-2,5-diaminopentansäure und 2-Chlormethyl-2.,5-diaminopentansäure-hydrochlorid wird abfiltriert und mit 100 ml Ethanol, 450 ml Chloroform und 250 ml Sther gewaschen. Das Piltrat wird 24 Std. bei 4 °C stehengelassen, worauf 2-Chlorraethyl-2,5-diaminopentansäure-hydrochlorid kristallisiert, dati durch eine Spur 2-Hydroxymethyl-2,5-diaminopentansäure-hydrochlorid verenreinigt ist. Das Gemisch aus 2-Hydroxy methyl-2,5-diaminopentansäure-hydrochlorid und 2-Chlormethyl-2,5-diaminopentansäure-hydrochlorid wird erneut in Salzsäure gelöst und das gleiche Reinigungsverfahren wird dreimal wiederholt. Die drei Portionen von rohem 2-Chlormethyl-2,5-diaminopentansäure-hydrochlorid (1,8 g) werden vereinigt und aus 3,5 ml Wasser und 17,5 ml Ethanol umkristallisiert, dabei erhält man 1,3 g (56 #) analysenreines 2-Chlormethyl-2,5-diaminopentansäure-hydrochlorid vom F. l40 bis 142 0C.
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Beispiel l8
3-Amino-3-chlormethyl-2-piperidon-hydrochlorid
Zu einer Lösung von 7 g (0,0^9 Mol) 3~Hydroxymethyl-3-amino-2-piperidon in 50 ml wasserfreiem Dimethylformamid wird 1 Äquivalent (3,6 ml) Thionylchlorid zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird unter Stickstoff bei 80 °C gerührt. Nach 2k Std. wird ein weiteres Äquivalent (3,6 ml) Thionylchlorid zugesetzt, worauf noch 2 Std. gerührt wird. Dann wird das Lösungsmittel bei vermindertem Druck abgestreift. Beim Verreiben des halbfesten Rückstands mit zweimal 30 ml Chloroform erhält man 2,1. g kristallines analysenreines 3-Amino-3-chlormethyl-2-piperidon-hydrochlorid vom F. 230 C.
Beispiel 19
2-Amino-5-benzyloxycarbonylaminopentansäure
Eine Lösung von l6,9 g 2,5-Diaminopentansäure-monohydrochlorid und 30 g Kupfercarbonat in 750 ml Wasser wird K Std. am Rückfluss erhitzt. Das unlösliche Material wird abfiltriert und mit heissem Wasser gewaschen. Das Piltrat wird auf Raumtemperatur abkühlen gelassen, dann werden 30 g Natriumbicarbonatlösung und anschliessend eine Lösung von 25,6 g Chlorameisensäurebenzylester in 750 ml Aceton zugegeben. Das ReaktionsgemEcft wird über Nacht gerührt, der Niederschlag wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und erneut in 300 ml heissem Wasser suspendiert. Dann wird 2 Std. lang Schwefelwasserstoff in die Lösung eingeleitet. Die Lösung wird anschliessend mit 7,5 ml konzentrierter Salzsäure angesäuert und der schwarze Niederschlag wird abfiltriert. Der pH-Wert des Piltrats wird auf 6 eingestellt, worauf die 2 -Amino -5 -benzyl oxycarbonylaminopentansäure ausfällt und gesammelt wird.
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Beispiel 20
ot-Difluorme thylhomocys tin
In eine Lösung von 9,25 g (0,05 Mol) ov-Difluormethyl&omocystein in 100 ml Wasser, dris wenige Tropfen 1 #ige wässrige Perrichloridlösung enthält, wird mehrere Stunden lang Luft eingeleitet. Das sich abscheidende rohe o(rDif luorme thylhomocys tin wird abfiltriert und erneut in Wasser mit konzentrierter Salzsäure gelöst. Beim Neutralisieren der Lösung dünn Zu tropf en von konzentriertem Ammoniak bis zum pH etwa fällt das o^-Difluormethylhomocystin aus.
Beispiel"21
o6-Difluormethyl-S-benzylhomocystein
Ein Gemisch aus 0,2 Mol oö-Difluormethylmethionin, 0,2 1 konzentrierter Salzsäure und 2;5 ml Benzylchlorid wird 24 Std. am Rückfluss erhitzt. Dann wird das Reaktionsgemisch bei vermindertem Druck zu einem Sirup eingeengt, der in Wasser gelöst wird. Die wässrige Lösung wird mit Äther extrahiert, die wässrige Phase wird mit Kohle erhitzt und filtriert. Der Niederschlag wird mit heissem Wasser auf ein Volumen von 100 ml verdünnt und mit wässrigem Ammoniak wird der pH-Wert auf etwa 4 bis 5 eingestellt. Nach dem Abkühlen fällt das cC-Difluormethyl-S-benzylhomocystein aus und wird gesammelt.
Beispiel 22
S-Tri tyIhomocys te in
Zu einer Lösung von 0,1 Mol wasserfreiem Homocystein-hydrochlorid in 60 ml Dimethylformamid werden 42 g (0,15 Mol) Tritylchlorid zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird 2 Tage bei Raumtemperatur
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gerührt. Nach Zusatz von 500 ml 10 #iger Natriumacetatlösung fällt das S-Trityl-homocystein zusammen mit Triphenylcarbinol aus. Durch Umkristallisieren aus Aceton erhält man die reine Verbindung.
Beispiel 2j5
S-Benzyloxycarbonylhomo cyste in
Zu einer eiskalten Lösung von 0,1 Mol L-Cystein-hydrochlorid in 200 ml 1-molarer wässriger Natriumcarbonatlösung, die mit 100 ml Äther bedeckt ist, werden 0,095 Mol Chlorameisensäurebenzylester auf einmal unter kräftigem Rühren zugegeben. Nach 1 Std. bei 0 0C wird die Temperatur auf 10 0C ansteigen gelassen und 1 Std. bei diesem Wert gehalten. Der Niederschlag wird abfiltriert, mit Wasser und dann mit Aceton gewaschen und aus Essigsäure umkristallisiert. Dabei erhält man die Titelverbindung.
Beispiel 24
5-Acetylamino-2-benzyloxycarbonylamino-2-difluormethyl-pentansäure
Zu einer Lösung von 1,82 g (0,01 Mol) 5-Aeetylamino-2-amino-2-difluormethylpentansäure in 22 ml 1-molarer Natriumhydroxidlösung wird eine Lösung von 2 g (0,18 Mol) Chlorameisensäurebenzylester in 10 ml Aceton zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird 2 Std. bei Raumtemperatur gerührt und dann vorsichtig mit Salzsäure auf pH 7 neutralisiert. Dabei fällt die 5-Acetylamino-2-benzyloxycarbonylamino-2-difluormethylpentansäure aus und wird gesammelt.
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Beispiel 25
2-Amino-5-acetylamino-2-difluormethyl-1-oxopentanaminoessig-
Zu einer Lösung von 0,25 g (1 Millimol) 5-Acetylamino-2-benzyloxycarbonylamino-2-difluormethylpentaneäure-methylester in 4 ml Dioxan, werden 0,18 g Benzylglycinat und 0,21 g Dicyclohexylcarbodiimid zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird 12 Std. bei Raumtemperatur gerührt und dann mit Ethylacetat extrahiert. Die wässrige Phase wird mit einer 10 #igen Bicarbonatlösung und dann mit Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Beim Abdunsten des Lösungsmittels erhält man einen öligen Rückstand, der in 5 ml Eisessig gelöst wird. Die Lösung wird über 30 mg 10 tigern Palladium/kohle hydriert. Nach 12stündigem Rühren des Reaktiongsgemischs bei Raumtemperatur wird der Katalysator abfiltriert, das Piltrat wird mit Toluol verdünnt und bei vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird durch Ionenaustausch-Chromatographie an einer Amberlite IR 120 (Säureform)-Säule gereinigt, wobei man die 2-Amino-5-a-cetylamino~2-difluormethyl-l-oxopentanaminoessigsäure erhält.
Beispiel 2.6
2-Acetylamino-5- (2-aminopropionylamino) -2-difluormethylpentansäure
Zu einer Lösung von 0,5 g 2-Acetylamino-5-benzyloxycarbonylamino-2-difluormethylpentansäure in 4 ml Dimethylformamid werden 0,27 g Benzylbromid und 0,4 ml Dicyclohexylamin zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird 12 Std. gerührt, dann wird der Niederschlag abfiltriert. Das Piltrat wird bei vermindertem
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Druck eingeengt und der Rückstand wird zwischen Ethylacetat und Wasser verteilt. Die organische Phase wird mit wässriger Salzsäure, Wasser, 5 $iger Natriumbiearbonatlösung, Wasser und Natriumchloridlösung gewaschen und dann über Magnesiumsulfat getrocknet. Dann wird das Lösungsmittel abgedunstet und der Rückstand wird in 5 ml Trifluoressigääure 1 Std. erwärmt. Überschüssige Trifluoressigsäure wird dann bei vermindertem Druck abgestreift. Der Rückstand wird in 5 ml Äther suspendiert, worauf eine Lösung von 0,4 g N-Benzyloxycarbonyl-0-ethoxycarbonylalanin und 0,2 g Triethylamin in 5 ml Äther zugegeben wird. Dann wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt, anschliessend wird das Lösungsmittel abgedunstet. Der resultierende sirupöse Rückstand wird in Eisessig gelöst und die Lösung wird 12 Std. über JO mg 10 % Palladium/Kohle hydriert. Der Katalysator wird abfiltriert, das Piltrat wird eingeengt und der Rückstand wird durch Ionenaustausch-Chromatographie an einer Amberlite IR 120 (Säureform)-Säule gereinigt. Dabei erhält man die 2-Acetylamino-5-(2-aminopropionylamino)-2-difluormethylpentansäure.
Beispiel 27
2-Acetylamino-5-amino-2-difluormethyl-l-oxopentan-aminoessig-
Eine Lösung von 0,25 g 2-Acetylamino-5-benzyloxycarbonylamino-2-d !fluorine thy lpentansäure in 4 ml Dioxan wird bei 0 0C mit 0,11 g Chlorameisensäureethylester und 0,1g Triethylamin versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 1 Std. bei 0 0C gerührt, dann werden 0,18 Benzylglycinat zugegeben. Dann wird das Reaktionsgemisch noch 12 Std. gerührt und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wird mit Bicarbonatlösung und dann mit
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V/asser gewaschen und dann über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach dem Abdunsten des Lösungsmittels erhält man einen öligen Rückstand, der in 5 ml Eisessig gelöst wird. Die Lösung wird über 30 mg 10 ^Palladium/Kohle hydriert. Nach 12stüridigem Rühren des Reaktionsgemischs wird der Katalysator abfiltriert, das Filtrat wird mit Toluol verdünnt und bei vermindertem Druck eingeengt. Der Ruckstand\durch lonenaustausch-Chromatographie an einer Amberlite IR 120 (Säureform)-Säule gereinigt, dabei erhält man die 2-Acetylamino-5-amino-2-difluormethyl-l-oxopentan-aminoessigsäure.
Beispiel 28
5-Acetylamino-2-difluormethyl-2-propionylaminopentansäuremethylester
Zu einer Lösung von 0,47 g 5-Acetylamino-2-amino-2-difluormethylpentansäure-methylester in 10 ml Äther werden gleichzeitig bei 0 0C 0,18 g Propionylchlorid und 0,2 g Triethylamin zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird 2 Std. bei Raumtemperatur gerührt und dann mit Sthylacetat extrahiert. Die organische Phase wird mit Natriumbicarbonatlösung, Wasser und Natriumchloridlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach dem Abdunsten des Lösungsmittels erhält man den S-Acetylamino^-difluormethyl^-propionylaminopentansäure-methy!ester.
Beispiel 29
2-Acetylamino-2-difluormethyl-5~guanidinopentansäure
Zu einer Lösung von 0,4.5 g 2-Acetylamino-5-amino-2-difluormethyl· pentansäure in 4 ml 0,5-molarer wässriger Natriumhydroxidlösung
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werden 1,8 g Ethylthiouroniumhydrobromid zugegeben. Der pH-Wert der Lösung wird mit Natriumhydroxidlösung auf 9 eingestellt und 24 Std. so gehalten. Das Reaktionsgemisch wird dann mit Salzsäure auf pH 7 neutralisiert, worauf die 2-Acetylamino-2-difluormethyl-5-guanidinopentansäure durch Ionenaustausch-Chromatographie an Amberlite IR 120-Harz isoliert wird.
Beispiel j50
2-Amino-5-benzyloxycarbonylamino~2-difluormethylpentansäure
Zu einer Lösung des Kupfersalzes von 2~Difluormethyl-2,5-diaminopentansäure in V/asser , hergestellt durch Umsetzung ■von 2,4 g 2-Difluormethyl-2,5-diaminopentansäure-monohydrathydrochlorid mit 6 g Kupfercarbönat, werden langsam bei 0 0C unter Rühren 1,1 g Chlorameisensäurebenzylester zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird noch 5 Std. bei Raumtemperatur gerührt, dann wird Schwefelwasserstoff eingeleitet, bis die Lösung farblos wird. Der Niederschlag wird abfiltriert und der pH-Wert der wässrigen Lösung wird mit Salzsäure auf eingestellt. Beim Einengen erhält man die 2-Amino-5-benzyloxycarbonylamino-2-difluorme thylpentansäure.
Wiederholt man obiges Verfahren, jedoch mit tert-Butoxycarbonylazid, Acetylchlorld oder Benzoylchlorid anstelle des Chlorameisensäurebenzylesters, so erhält man die 2-Amino-5-tert.-butoxycarbonylarn3aiot2r.dif luorme thylpentansäure, 5-Acetylamino-2-amino-2-difluormethylpentansäure und 2-Amino-5-benzyl- carbonylamino-2-difluormethylpentansäure.
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Beispiel 31
2-Acetylamino-5-amino-2-difluormethylpentansäure
Zu einer Lösung von 2,9 g 2-Amino-5-tert.-butoxycarbonylamino-2-difluormethylpentansäure in 10,5 ml 1-molarer Natriumhydroxidlösung werden bei 0 0C gleichzeitig 0,19 g Acetylehlorid und 5 ml 2-molare wässrige Natriumhydroxidlösung zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird 3 Std. bei Raumtemperatur gerührt. Dann wird die wässrig-alkalische Lösung mit Salzsäure auf pH 2 eingestellt und mit Ethylacetat extrahiert. Nach der üblichen Aufarbeitung wird das Lösungsmittel abgedunstet und der Rückstand wird in Trifluoressigsäure aufgenommen.-Nach dem Einengen und Reinigen Ionenaustausch-Chromatographie erhält man die 5-Amino-2~acetylamino-2-difluormethylpentansäure.
Beispiel 32
5-Amino-2-difluormefchyl-2-(2-aminopropionylamino)pentansäure
Zu einer Lösung von 3*2 g 2-Amino-5-benzyloxycarbonylamino-2-difluormethylpentansäure in 10 ml 1-molarer wässriger Natriumhydroxidlösung werden bei 0 0C gleichzeitig eine Lösung von tert.-Butoxycarbonylazid, hergestellt aus 3 g tert.-Butoxycarbonylhydrazin, und 5,5 ml 2-molare wässrige Natriumhydroxidlösung zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird über Nacht gerührt und dann zweimal mit 50 ml Ä'ther extrahiert. Die wässrigalkalische Lösung wird dann mit Salzsäure auf pH 2 eingestellt und mit Ethylacetat extrahiert. Beim üblichen Aufarbeiten erhält man einen festen Rückstand, der in 15 ml trockenem Dimethylformamid gelöst und bei Raumtemperatur mit 1,7 g Benzylbromid in Gegenwart von 2 ml Dicyclohexylamin umgesetzt wird. Das Reaktionsgemisch wird l4 Std. gerührt und dann wird
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der Niederschlag abfiltriert. Das Piltrat wird bei vermindertem Druck eingeengt, der Rückstand wird zwischen 100 ml Ethylacetat und Wasser verteilt. Die organische Phase wird nacheinander mit 20 ml 1 η-wässriger Salzsäure, 20 ml V/asser, 20 ml 5 $iger wässriger Natriumbicarbonatlösung, 20 ml Wasser und 50 ml Natriumchloridlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird abgedunstet und der Rückstand wird in 10 ml Trifluoressigsäure aufgenommen. Nach 1 Std. bei Raumtemperatur wird überschüssige Trifluoressigsäure bei vermindertem Druck abgestreift und der Rückstand wird in einer gesättigten Natriumbicarbonatlösung aufgenommen und mit 50 ml Äther extrahiert. Die Ätherphase wird über Magnesiumsulfat getrocknet und dann bei 0 0C zu einer lösung von 2 g N-Benzyloxycarbonyl-O-ethoxycarbonylalanin in 20 ml Äther zugegeben. Dann wird noch über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wird abgedunstet und der resultierende sirupöse Rückstand wird in 20 ml Eisessig aufgenommen und an 200 mg 10 $igem Palladium/Kohle hydriert. Sobald die Wasserstoffaufnähme aufhört, wird der Katalysator abfiltriert. Das Piltrat wird bei vermindertem Druck zusammen mit Toluol eingeengt und der Rückstand wird durch Ionenaustausch-Chromatographie an einem sauren Harz gereinigt, dabei erhält man die 5**Aniino-2-(2-aminopropionylamino)-2-difluormethylpentansäure.
Beispiel 33
2-^2, 5-Diamino-2-dif luormethyl-1-oxopentan )amino7propionsäure
Zu einer Lösung von 2,35 g 2,5-Diamino-2-difluormethylpentansäure-monohydrat-hydrochlorid in 10 ml 2-molarer wässriger Natriumhydroxidlösung werden bei 0 0C gleichzeitig 10 ml 2-molare wässrige Natriumhydroxidlösung und eine Lösung von
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- βκ -
tert.-Butoxycarbonylazid (hergestellt aus 3> S tert.-Butoxycarbony!hydrazin) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt und dann zweimal mit je 250 ml Äther extrahiert. Die wässrig-alkalische Lösung wird mit Salzsäure auf pH 2 eingestellt und mit Ethylacetat extrahiert. Nach der üblichen Aufarbeitung wird das Lösungsmittel abgedunstet und der Rückstand wird in hO ml trockenem Äther aufgenommen. Nach Zusatz von 1 g Triethylamin wird unter Rühren langsam eine Ä'therlösung von 1 g Chlorameisensäureethylester zugesetzt. Der Niederschlag wird abfiltriert und die Ätherlösung wird auf einmal zu einer Lösung von 1,5 g Alamin-tert.-butylester zugegeben. Dann wird noch über Nacht weitergerührt, ansehliessend wird das Lösungsmittel abgedunstet. Der Rückstand wird in Trifluoressigsäure aufgenommen, und nach dem Einengen und Reinigen durch Ionenaustausch-Chromatographie an Ambgrlite IR 120-Harz erhält man die 2-^2,5-Diamino-2-difluormethyl-l-oxopentan)amino7prOpionsäure.
Far: Merrell Toraude et Corcpagnie Strasbourg / Frankreich
Dr.H.tihr.Beil Rechtsanwalt
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Claims (1)

0 2 8. «Juni Patentansprüche :
1. I Verbindung der Formel
Z-C-CORi
NHRb
worin Y einen der Reste FCHg-, FgCH-, F,C-, CICHg- oder Cl2CH-, Z den ß-Methylthioethyl-, ß-Thioethyl-, ß-Benzylthioethyl-, S-(5'-Desoxyadenosin-51-yl)-S-methylthioethyl- oder y^-Guanidinopropylrest oder einen Rest der Formel R HN(CH0) . worin η die ganze Zahl 3
ei el TX
oder 4 ist, oder einen Rest der Formel
I2
HOOC-C-.(CH2)a-S-S<CH2)a-
worin Yp der Rest FCHp-, F2CH-oder F-,C- ist, wobei die Reste R und R. Jeweils Wasserstoff, Alkylcarbonylreste mit geradkettigen oder verzweigten Alkylanteilen . mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkoxycarbonylreste mit geradkettigen oder verzweigten Alkoxyresten mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Reste der Formel 0
-C-CH-R2
NH2
bedeuten, worin Rp Wasserstoff, ein geradkettiger oder verzweigter Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, der Benzyl- oder ρ-Hydroxybenzylrest ist, und R die Hydroxylgruppe, einen geradkettigen oder verzweigten Alkoxyrest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen,
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ORIGINAL INSPECTED
einen Rest der Formel -NRt1R1-, worin R>. und R1- V/asserstoff oder niedere Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten, oder einen Rest der Formel -NH-CH-COOH,
worin R, Wasserstoff, einen geradkettigen oder verzweigten niederen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, den Benzyl- oder p-Hydrcxybenzylrest bedeutet, darstellen, unter der Massgabe, dass, wenn Z den ^PGuanidinopropyl- oder ß-Methylthioethylrest bedeutet, Y FCHp-, oder F2CH- oder F.,C ist, wenn Z den y-Guanidinopropylrest bedeutet, R. die Hydroxylgruppe ist und wenn Z den ß-Thioethyl-, ß-Benzylthioethyl-, S-(5'-Desoxyadenosin-5'-yl)-S-methylthioethylrest oder
HOOC-C-(CH2 J2-S-S-(CH2)g-
NH2
bedeuten, Y und Yp FCHP-, FpCH- oder F^C- darstellen und identisch sind, und R und R, Wasserstoff und R. die
a D 1
Hydroxylgruppe sind, deren Lactame, wenn Z R HN(CH0)~
3. £. XX
und Ro und R jeweils Wasserstoff bedeuten, und die a D
pharmazeutisch zulässigen Salze und einzelnen Isomeren dieser Verbindung.
2. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass R, die Hydroxylgruppe bedeutet.
j5. Verbindung nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass Z den ß-Methylthioethyl-, S-(5'-Desoxyadenosin-5-yl)-S-methylthioethyl- oder J-Guanidinopropylrest oder einen Rest der Formel IyHN(CHg) - bedeutet.
4- Verbindung nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass R& und R, Wasserstoff bedeuten.
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5. Verbindung nach Anspruch 5* dadurch gekennzeichnet, dass Z einen Rest der Formel R HN(CH0) und R und R, Wasserstoff bedeuten.
6. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass Y P2CH- oder PCH2- bedeutet.
7. 2-Difluormethyl-2,5-diaminovaleriansäure oder ein pharmazeutisch zulässiges Salz davon.
8. 2-Pluormethy1-2,5-diaminovaleriansäure oder ein pharmazeutisch zulässiges Salz davon.
9· 2-Chlormethyl-2,5-diaminovaleriansäure oder ein pharmazeutisch zulässiges Salz davon.
10. 2-Difluormethyl-2,6-diaminocapronsäure oder ein pharmazeutisch zulässiges Salz davon.
11.· Verbindung der Formel ^ ^
Y-d c=o
(CH2>—NH worin η die Zahl 3 oder 4 bedeutet.
12. Verbindung nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, dass η die Zahl 3 bedeutet.
13. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung geraäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man
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(a) falls Z den ß-Methylthioethyl- oder ß-Thioethyl-
rest oder einen Rest der Formel R HN(CH0)-> R1
a ei χι χ
die Hydroxylgruppe und R und R Wasserstoff bedeuten, ein Esterderivat von Methionin, Homocystein, Ornithin oder Lysin, dessen Aminogruppe (n) geeignet geschützt sind und dessen Merkaptogruppe im Fall des Homocysteins ebenfalls geeignet geschützt ist, mit einer starken Base behandelt unter Bildung eines Carbanion-Zwischenprodukts, dieses mit einem Halogenalkylierungsmittel in Form einer geeigneten Halogenmethylverbindung in einem aprotischen Lösungsmittel und in Gegenwart von Hexamethylphosphortriamid, falls Y nicht der Rest Fo^"" ^s^* ^ei einer Temperatur von etwa -120 bis 120 C etwa 1/2 bis 48 Std. umsetzt und dann sauer oder basisch hydrolysiert,
(b) falls Z den ß-Benzylthioethylrest bedeutet, das entsprechende o(r-Halogenmethylmethionin in konzentrierter Salzsäure bei Rückflusstemperatür etwa 24 Std. mit Benzylchlorid umsetzt,
I Ys
(c) falls Z einen Rest der Formel1 I . . . . ,
HOOC-C-(CH2)2-S-S-(CH2)2·
! I
I NH2
bedeutet, eine wässrige Lösung des entsprechenden Halogenmethylhomocysteins bei einem pH-Wert von 4 bis 8 in Gegenwart einer katalytischen Menge eines Ferrisalzes mit Luft oxydiert,
(d) falls Z den T"-Guanidinopropylrest bedeutet, das entsprechend geschützte Derivat, worin Z den Rest
R HN(CHn) -, worin R Wasserstoff und η die Zahl 3 ist, a d. η a
und Y einen der Reste FCHp-, FpCH- oder F C- bedeuten,
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mit einem Alkylisothiouroniumsalz in Gegenwart einer Base bei einem pH-Wert von etwa 8 bis 12 und einer Temperatur von 0 bis 100 0C etwa 6 Std. bis 8 Tage umsetzt und anschliessend mit konzentrierter Salzsäure neutralisiert,
(e) falls Z den S~(5'-Desoxyadenosin-5!-yl)-S-methylthioethylrest bedeutet, eine der Verbindungen 5'-p-Toluolsulfonyladenesin, 5'-Chloradenosin oder 5'-Bromadenosin, die gegebenenfalls dureh den 2f >3'-Isopropylidenrest geschützt sind, mit einem Natrium- oder Lithiumsalz eines geeigneten c^-Halogenmethylhomocysteins umsetzt unter Bildung des S-Adenosylr^-halogenmethylhomocystein-derivats, dieses mit Säure hydrolysiert, falls man ein durch den 2',3T-Isopropylidenrest geschütztes Ausgangsmaterial verwendet, und anschliessend in saurem Lösungsmittel mit Methyliodid umsetzt,
(f) falls R-, einen geradkettigen oder verzweigten Alkoxyrest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen bedeutet,
die entsprechenden Derivate, worin R-, die Hydroxylgruppe ist, in das Säurehalogenid überführt und anschliessend mit einem Alkohol der Formel R17OH, worin R17 einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen bedeute^, eine Alkoholyse ausführt,
(g) falls R, einen Rest der Formel -NRuR1- bedeutet, ein. Säurehalogenid des entsprechenden Derivats,
worin R die Hydroxylgruppe bedeutet und R und R die
1 ab
in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen, unter der Massgabe, dass freie Aminogruppen geeignet geschützt sind, mit einem Überschuss eines Amins der Formel HNR^Rj-> worin
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Rj, und R(- die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen, oder mit Hexamethylendiamin in einem geeigneten Lösungsmittel bei etwa 25 0C etwa. 1 bis 4 Std. umsetzt,
(h) falls R1 einen Rest der Formel -NH-CH-COOH
bedeutet, das entsprechende Derivat, worin R1 die Hydroxylgruppe oder ein funktionelles Derivat davon, darstellt und R und R, die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen, unter der Massgabe, dass freie Aminogruppen geeignet geschützt sind, mit einer Ver-bindung der Formel
worin R^, die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzt und R1Q einen niederen Alkylrest darstellt, in einem geeigneten Lösungsmittel bei etwa O bis 35 °C etwa 1 bis 20 Std. umsetzt, dann sauer oder basisch hydrolysiert, unter der Massgabe, dass bei Verwendung einer freien Säure mit geschützten Aminogruppen die Reaktion in Gegenwart eines Dehydratisierungsmittels erfolgt,
(i) falls R oder R, Alkylcarbonylreste mit gerad-
kettigem oder verzweigtem Alkylanteil mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und R. die Hydroxygruppe bedeuten, das entsprechende Derivat, worin R oder R, Wasserstoff oder eine geeignete Schutzgruppe ist, oder R, keinen Wasserstoff bedeutet, mit einem Säurehalogenid der Formel
0
R-jj-C-Halogen, worin R,- einen geradkettigen oder verzweigten
Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, oder dem entsprechenden Säureanhydrid in Wasser
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in Gegenwart einer Base bei etwa O bis 25 °C etwa 1/2 bis 6 Std. umsetzt und dann gegebenenfalls die Schutzgruppen entfernt,
(j) falls R oder R, einen Alkoxycarbonylrest a ο
mit einem geradkettigen oder verzweigten Alkylanteil mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und R1 die Hydroxylgruppe bedeuten, das entsprechende Deivat, worin R oder R, Wasserstoff oder eine geeignete Schutzgruppe oder Rb keinen Wasserstoff bedeutet, mit einem Halogenameisensäurealkylester der Formel 0
Halogen-C-OR1g,
worin R1 g einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, in Wasser in Gegenwart einer Base bei etwa 0 bis 25 0C etwa 1/2 bis 6 Std. umsetzt und dann gegebenenfalls die Schutzgruppen entfernt,
0 11 (k) falls R oder R, einen Rest der Formel -C-CH-R2 , worin Rp die in Anspruch 1 angegebene
Bedeutung besitzt, und R, die Hydroxylgruppe darstellt , das entsprechende Derivat, worin R und R, Wasserstoff oder eine geeignete Schutzgruppe oder R^ keinen Wasserstoff bedeutet, mit einer Säure der Formel HOOC-CH-R2 oder deren Anhydrid, deren Aminogruppe ge-Ijg eignet geschützt ist und in der R2 die vorstehend ange#)ene Bedeutung besitzt, in einem geeigneten Lösungsmittel bei etwa 0 bis 35 0C etwa 1 bis 12 Std. umsetzt, dann sauer und basisch hydrolysiert und gegebenenfalls mit Hydrazin behandelt,
(1) falls man Lactame der Verbindungen herstellt, worin Z einen Rest der Formel R&HN(CH2 )^
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worin η die Zahl 3 oder 4 ist, und R und R. Wasserstoff bedeuten, einen Ester der entsprechenden Aminosäure in einem geeigneten Lösungsmittel etwa 1/2 bis 24 Std. bei etwa 0 bis 120 0C, und gegebenenfalls in Stickstoffatmosphäre mit einer Base umsetzt und, wenn Y den Rest ClCHp- bedeutet, die Verbindung zusätzlich in einem geeigneten Lösungsmittel etwa 12 bis 3β Std. bei etwa 40 bis 120 0C mit einem Chlorierungsmittel behandelt,
(m) falls R- einen geradkettigen oder verzweigten
Alkoxyrest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen bedeutet, das entsprechende Derivat, worin R, die Hydroxylgruppe ist, mit einem mit Chlorwasserstoff gesättigten Alkohol der Formel R17OH, worin R einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen bedeutet, umsetzt und
(n) falls ein pharmazeutisch zulässiges Salz angestrebt wird, die so erhaltene Verbindung mit einer pharmazeutisch zulässigen Säure oder Base behandelt.
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