DE2828738A1

DE2828738A1 - Alpha -halogenmethyl-aminosaeuren und verfahren zu ihrer herstellung

Info

Publication number: DE2828738A1
Application number: DE19782828738
Authority: DE
Inventors: Philippe Bey; Michel Jung
Original assignee: Merrell Toraude et Cie
Current assignee: Merrell Toraude et Cie
Priority date: 1977-07-11
Filing date: 1978-06-30
Publication date: 1979-02-01
Also published as: JPS5484544A; ES478517A1; DK309378A; FR2397391A1; ZA783273B; IT1105534B; GB2005659B; AU3731278A; SE7807690L; NL7807454A; ES478516A1; FR2397391B1; GB2005659A; JPS6326101B2; CH636846A5; BE868881A; ES471595A1; IE781167L; IE46932B1; NZ187538A

Description

- 13 Unsere Nr. 22 026 " LÜ/de" "

2828733

Merrell-Toraude et Compagnie " Strasbourg / Frankreich

o£r~ Halogenmethyl-Aminosäuren und Verfahren zu ihrer Herstellung

Vorliegende Erfindung betrifft neue, pharmazeutisch brauchbare o(-Halogenmethyl-aminosäuren und deren Derivate, welche Inhibitoren für aromatische Aminosäure-Decarboxylase sind.

Die Aminosäuren Tryptophan, 5-Hydroxytryptophan, 3,4-Dihydroxyphenylalanin (DOPA), Tyrosin sowie Phenylalanin werden durch eine aromatische .Aminosäure-Decarboxylase durch den Stoffwechsel in Tryptamin, 5-Hydroxytryptamin, 3,4-Dihydroxyphenethylamin oder Dopamin, Tyramin bzw. Phenetylamin übergeführt. Es wird angenommen, daß das aromatische Aminosäure-Decarboxylaseenzym nicht-spezifisch ist, insbesondere insoweit was die periphere Katalyse anbelangt. Es gibt jedoch Beweisanzeichen, daß im Gehirn jeweils für DOPA und 5-Hydroxytryptophan spezifische Decarboxylierungsenzyme existieren.

Die zuvor genannten aromatischen Amine spielen bekanntlich bei verschiedenen pathophysiologischen Prozessen eine Rolle. Beispielsweise wurde gefunden, daß Tryptamin, das Decarboxylierungsprodukt von Tryptophan, enzymatisch zum Monomethyltryptamin methyliert wird, welches seinerseits enzymatisch zu Dimethyl tryptamin (DMT) in den roten Blut zellen, dem Plasma und den Blutplättchen des Menschen methyliert wird. Das methylierende Enzym liegt bei vielen Säugetierarten vor, und es wurde nachgewiesen, daß es in Gehirngeweben verschiedener Arten, einschließlich Menschen,! gebildet wird. DMT, welches starke halluzinogene oder psychomimetische Eigenschaften aufweist, kann in der Ätiologie der Schizophrenie und anderen Geisteskrankheiten eine Rolle spielen. Infolgedessen kann jedes Mittel, welches die Bildung von DMT blockiert, als antipsychotisches Mittel brauchbar sein. Ein Blockieren der Decarboxylierung von Tryptophan führt zu verminderten Tryptamxnspiegeln unter Entfernung des Substrats für die BiI-

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dung von DMT. Deshalb kann ein Inhibitor der armomatischen Aminosäure-Decarboxylase, welcher die Umwandlung von Tryptophan in Tryptamin blockiert, als antipsychotisches Mittel brauchbar sein.

Sowohl 5-Hydroxytryptamin (5-HT), das Decarboxylierungsprodukt von 5-Hydroxytryptophan, als auch 3,4-Dihydroxyphenethylamin (Dopamin), das Decarboxylierungsprodukt von DOPA, spielen bei peripheren und zentralen physiologischen Prozessen eine Rolle, und Mittel, welche zur Regulierung der Spiegel dieser Amine wirksam sind, führten zu brauchbaren pharmakölogischen Mitteln. Es wurde nachgewiesen, daß die zentralen Spiegel öder Gehirnspiegel von 5-HT und Norepinephrin, welches im Stoffwechsel durch Hydroxylierung von Dopamin gebildet wird, bei Patienten mit manischen Leiden größer sind als bei Personen ohne derartige Leiden. Es wurde ferner nachgewiesen, daß Mittel, die die zentralen Spiegel von Monoaminen, wie z.B. 5-HT und insbesondere Norepinephrin, senken, bei der Verabreichung an den Menschen antimanische Eigenschaften besitzen, während Arzneimittel, welche die Monoaminspiegel erhöhen, bei anfälligen Personen eine Manie auslösen können. Infolgedessen können Mittel, welche die Bildung von 5-HT und Dopamin blockieren wie z.B. durch Hemmung des aromatischen Aminosäure-Decarboxylaseenzyms, das 5-Hydroxytryptophan und DOPA in 5-HT bzw. Dopamin überführt, als antipsychotische Mittel oder Major-Tranquilizer bei der Behandlung von manischen Leiden brauchbar sein.

Es wurde auch nachgewiesen, daß Mittel, welche zur Hemmung der Decarboxylierung von DOPA zu Dopamin brauchbar sind, ebenfalls für die Behandlung des Parkinsonismus brauchbar sind, wenn sie gleichzeitig mit exogenem DOPA oder L-DOPA verabreicht werden. Es wird angenommen, daß der Parkinsonismus zumindest teilweise auf herabgesetzte zentrale Spiegel von Dopamin zu-

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rUckzufUhren ist, da die exogene Verabreichung von DOPA oder L-DOPA bekanntlich ein wirksames Mittel zur Behandlung des Parkinsonismus darstellt. Da jedoch exogen verabreichtes DOPA peripherer leicht enzymatisch in Dopamin übergeführt ■wird, ist es erforderlich, große Mengen zu verabreichen, um zentral eine erhöhte Absorption zu haben. DOPA durchdringt leicht die Blut-Gehirnsperre, während Dopamin dies nicht tut. Die Verabreichung von DOPA oder L-DOPA zusammen mit einem peripher wirksamen Inhibitor des Enzyms, das DOPA in Dopamin überführt, vermindert die Menge von L-DOPA, die verabreicht werden muß, um im Kreislauf ausreichende Spiegel für eine zentrale Absorption zu haben. Andere Vorteile werden ebenfalls durch Verabreichung eines Inhibitors für die aromatische Aminosäure-Decarboylase zusammen mit L-DOPA erzielt. Durch Verhinderung einer peripheren Dopaminbildung können dem Dopamin zugeschriebende Nebenwirkungen, wie z.B. Herzarrythmie, Schwindel und Erbrechen, vermieden werden.

Untersuchungen zeigen, daß die Spiegel von 5-Hydroxytryptamin (5-HT) bei Patienten mit depressiven Syndromen niedriger sind als bei Personen ohne derartige Syndrome. Auch ist die Verabreichung von exogenem L-5-Hydroxytryptophan (L-5-HTP) zur Behandlung bestimmter unter Depressionen stehender Patienten wirksam. Jedoch ist es ebenso wie im Falle von DOPA erforderlich, große Mengen an L-5-HTP zu verabreichen, wenn man erhöhte zentrale Spiegel der Aminosäure erreichen will, da L-5-HTP peripher leicht zu 5-HT metabolisiert wird. Es wurde nachgewiesen, daß durch Verabreichung eines Inhibitors des aromatischen Aminosäure-Decarboxylaseenzyms, welches die Bildung von 5-HT aus 5-HTP peripher katalysiert, die Menge an exogenem 5-OTP, welche zum Erreichen erhöhter zentraler Spiegel erforderlich ist, beträchtlich gesenkt werden kann. Mit anderen Worten: Inhibitoren der aromatischen Aminosäure-Decarboxylase erwiesen sich, wenn sie zusammen mit exogenem 5-HTP verwendet werden, als brauchbar zur Behandlung von Depressionen.

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Mittel, welche die periphere Umwandlung von 5-HTP in 5-HT blockieren,können zur Behandlung anderer Zustände brauchbar sein, welche auf erhöhte zentrale Spiegel von 5-HTP als Ergebnis einer exogenen Verabreichung von 5-HTP ansprechen. Es wurde gezeigt, daß exogenes L-5-HTP zur Behandlung von Muskelkrämpfen brauchbar ist. Untersuchungen zeigten auch, daß die Verabreichung von exogenem 5-HTP zur Behandlung von Schlaflosigkeit brauchbar ist. Infolgedessen kann eine gleichzeitige Verabreichung von 5-HTP und eines Inhibitors der aromatischen Aminosäure-Decarboxylase bei der Behandlung dieser Zustände von Vorteil sein.

Ein Blockieren der peripheren Bildung von 5-Hydroxytryptamin kann auch zu anderen vorteilhaften Wirkungen führen, da bekanntlich 5-HT beispielsweise bei der Ätiologie von rheumatoider Arthritis und des carcinoiden Syndroms durch ansteigende Collagenspiegel eine Rolle spielt. Es wird ferner berichtet, daß 5-HT das primäre Autocoid darstellt, welches beim Menschen für anaphylactoide Reaktionen und bei Asthmatikern für die Bronchokonstriktion verantwortlich ist, und Mittel, welche der Bildung von 5-HT entgegenwirken oder diese hemmen, sind bei der Behandlung dieser Zustände brauchbar. Bekanntlich verursacht 5-HT Blutplättchenaggregation und wurde als ursächlicher Faktor in das Syndrom der schnellen Magenentleerung nach einer Magenresektion und Migränekopfschmerzen mit einbezogen. Methylsergid, ein Antagonist von 5-Hydroxytryptamin, erwies sich zur Behandlung derartiger Snydrome als wirksam.

Es wurde die Meinung vertreten, daß Phenethylamin, das Decarboxylierungsprodukt von Phenylalanin, als endogene Verbindung zu schizophrenen Symptomen beiträgt und Migränekopfschmerzen auslöst. Ferner wurde die Meinung vertreten, daß endogenes Tyramin, das Decarboxylierungsprodukt von Tyrosin, zu Anfall-Leiden beiträgt.

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Hieraus ist leicht zu ersehen, daß Mittel, die zur Steuerung der Spiegel aromatischer Aminosäuren und Amine brauchbar sind, bei vielen pharmakologischen Zuständen angewandt werden. Die erfxndungsgemäßen Verbindungen sind Inhibitoren der aromatischen Aminosäure-Decarboxylase, welche Tryptophan, 5-Hydroxytryptophan, 3,4-Dihydroxyphenylalanin, Tyrosin und Phenylalanin in die entsprechenden. Amine überfuhrt; infolgedessen stellen sie brauchbare pharmakologische Mittel dar.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen die folgende allgemeine Formel

\ i

In dieser allgemeinen Formel I bedeuten Y die Gruppe FCH-, FgCH-, ClCH₂- oder ClgCH-, R ein Wasserstoffatom, eine Alkylcarbonylgruppe, in der der Alkylrest 1 bis 4 Kohlenstoffatome umfaßt und gerad- oder verzweigtkettig ist, eine Alkoxycarbonylgruppe, in der der Alkoxyrest 1 bis 4 Kohlenstoff atome umfaßt und gerad- oder verzweigtkettig ist, oder die Gruppe

Il

— C/ — vH — O H

t ^Λ'

in der R₉₇ ein Wasserstoffatorn, eine gerad- oder verzweigtkettige C - bis C,-Alkylgruppe, die Benzyl- oder p-Hydroxybenzylgruppe ist; R₂ die Hydroxygruppe, eine gerad- oder ver-

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zweigtkettige C- bis C_Q-Alkoxygruppe, die Gruppe -NR₁₇R₀, ι σ ι α

in der R₇ und R„ jeweils ein Wasserstoffatom oder eine gerad- oder verzweigtkettige C- bis C, -Alkylgruppe ist, oder die Gruppe

-NHCH-COOH

^R9

in der R₉ ein Wasserstoffatom, eine gerad- oder verzweigtkettige C- bis C,-Alkylgruppe, die Benzyl- oder p-Hydroxybenzylgruppe ist; während R₃, R, , R₁₅, R¹, und R, jeweils die in der folgenden Tabelle I genannten Bedeutungen besitzen, wobei R₁₀ ein Wasserstoffatom, eine gerad- oder verzweigtkettige C- bis Cg-Alkylgruppe, eine Alkylcarbonylgruppe, in der der Alkylrest gerad- oder verzweigtkettig ist und 1 bis 6 Kohlenstoffatome umfaßt, die Benzoyl- oder eine Phenylalkylencarbonylgruppe bedeutet, in der der Alkylenrest gerad- oder verzweigtkettig ist und 1 bis 6 Kohlenstoffatome umfaßt:

Tabelle I

R₂,	Ba	-0-CH₂-	H	M	RU	H
H	H	O	H ·	H
H	ORio	H	H	H
H	ORio	ORio	H	H
H	H	η'	H	H
H	ORio	ORio	H	H
ORio	' ORio	CI	H	H
H	CI	H	H
CI	H	H

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Cl	ORio	Cl	H	H
Cl,F	H	ORio	H	H
Cl	H	η	H	CH₃
Cl	H	Cl	H	CH₃
H	H	C1,F	H	CH₃
ORio	H	CH₃	H	CH₃
Cl	H	CH₃	H	CH₃
H	H	ORio	H	CH₃
H	H	ORio	H	CgHs
ORio	H	C₂Hs	H	C₂Hs
H	ORio	H	OR₁O	H
H	ORio	OR₁₀	OR₁₀	H
H	H	OCH₃	OH	H
H	H	GH	OCH₃	H
ORio	ORio	H	H '	H
ORio	H	H	H	H
H	H	Cl	H	C₂H₃
H	H	Cl""	H	t er t* C₄H₉
H	H	ORio	H	terti. C₄H₃

Die Erfindung umfaßt ferner die pharmazeutisch brauchbaren Salze und einzelnen optischen Isomeren der .Verbindungen der allgemeinen Formel I.

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Die Verbindungen der allgemeinen Formel Ϊ sind brauchbare pharmakologische Mittel, indem sie aromatische Aminosäure-Decarboxylase hemmen; sie sind weiterhin als Zwischenprodukte zur Herstellung von pharmakologischen Mitteln brauchbar.

In der obigen Formel I wird unter dem Begriff "Alkylcarbonylgruppe" die Gruppe

Il

Alkyl-C-

verstanden, in der der Alkylrest 1 bis 6 Kohlenstoffatome umfaßt und gerad- oder verzweigtkettig ist.

Unter dem Begriff "Benzoylgruppe" wird die Gruppe

verstanden.

Unter dem Begriff "Phenylalkylencarbonylgruppe" wird die Gruppe

* /^-Alkylen-C-

verstanden, in der der Alkylenrest 1 bis 6 Kohlenstoffatome umfaßt und gerad- oder verzweigtkettig ist, wie z.B. die Methylen-, Ethylen-, Isopropylen- und Butylengruppe.

Beispiele für gerad- oder verzweigtkettige Alkoxygruppen mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen sind folgende: die Methoxy-, Ethoxy-, Isopropoxy-j n-Butoxy-, tert.Butoxy-, n-Pentyloxy-, tert.Pentoxy-, n-Hexyloxy- und n-Octyloxygruppe.

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Beispiele für gerad- oder verzweigtkettige C- bis C,-Alkylgruppen sind die Methyl-, Ethyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, η-Butyl-, tert.Butyl- und n-Pentylgruppe.

Beispiele für pharmazeutisch brauchbare Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen sind die nicht-toxischen Säureadditionssalze, die mit anorganischen Säuren, wie z.B. Chlorwasserstoff-, Bromwasserstoff-, Schwefel- und Phosphorsäure und organischen Säuren gebildet werden, wie z.B. Methansulfonsäure, Salicylsäure, Maleinsäure, Malonsäure, Weinsäure, Zitronensäure und Ascorbinsäure,sowie die nicht-toxischen Salze, welche mit anorganischen oder organischen Basen gebildet werden, wie z.B. denjenigen der Alkalimetalle, beispielsweise Natrium, Kalium und Lithium, Erdalkalimetalle, beispielsweise Calcium, und Magnesium, Leichtmetalle der Gruppe IIIA, beispielsweise Aluminium, und organische Amine, wie z.B. primäre, sekundäre oder tertiäre Amine, beispielsweise Cyclohexylamin, Ethylamin, Pyridin, Methylaminoethanol, Ethanolamin und Piperazin. Die Salze werden nach herkömmlichen Verfahren hergestellt.

Bevorzugte Verbindungen gemäß der Erfindung sind diejenigen der allgemeinen Formel I, worin R ein Wasserstoffatom oder eine Alkylcarbonylgruppe ist, in der der Alkylrest 1 bis 4 Kohlenstoffatome umfaßt und gerad- oder verzweigtkettig ist, wobei Verbindungen, bei denen R ein Wasserstoffatorn ist, insbesondere bevorzugt sind. Eine andere bevorzugte AusfUhrungsform der Erfindung sind die Verbindungen der allgemeinen Formel I, bei denen R„ die Hydroxygruppe oder eine gerad- oder verzweigtkettige C- bis C_Q-Alkoxygruppe ist. Verbindungen, bei denen R₂ die Hydroxygruppe ist, sind insbesondere bevorzugt. Verbindungen der allgemeinen Formel I, bei denen R₀, R₁ , R¹ , R_r und R^ jeweils ein Wasserstoffatom oder die

3' 4 4 5 ο
Gruppe OR₁₀, wobei R₁₀ ein Wasserstoffatom ist, bedeuten,

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stellen eine andere bevorzugte Ausführungsform der Erfindung dar. Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der Y die Gruppe FCH₂- oder ^F ₂ ^CiI" bedeutet, sind ebenfalls bevorzugt.

Beispiele für Verbindungen der allgemeinen Formel I sind folgende ι

2-Difluormethyl-2-amino-3-phenylpropionsäure, 2-Difluormethyl-2-amino-3-(3-hydroxyphenyl)-propionsäure, 2-Difluormethyl-2-amino-3-(3,4-dihydroxyphenyl)-propionsäure 2-Difluormethyl~2-amino-3-(4-hydroxyphenyl)-propionsäure, 2~Fiuormethyl-2-amino-3-(4-chlor~2-hydroxyphenyl)-propionsäure, 2-Chlormethyl-2-amino-3-(4-chlor-3-methoxyphenyl)-propionsäure, 2-Dichlormethyl-2-amino-3-(2-chlor-3-benzoyloxyphenyl)-propionsäure,

2-Fluormethyl-2-amino-3-(2,4-dichlor-3-hydroxyphenyl)-propionsäure,

2-Difluormethyl-2-amino-3-(2-chlor-4-hydroxyphenyl)-propionsäure, 2-Chlormethyl-2-amino-3-(2-chlor-6-methylphenyl)-propionsäure, 2-Fluormethyl-2-amino-3-(2,4-dichlor-6-methylphenyl)-propionsäure,

2-Dichlormethyl-2-amino-3-(4-chlor-6-methylphenyl)propionsäure, 2-Dichlormethyl-2-amino-3-(2-hydroxy-4,6-dimethylphenyl)-propionsäure,

2-Chlormethyl-2r-amino-3-(2-chlor-4, 6-dimethylphenyl)-propion-

2-Fluormethyl-2-amino-3-(4-hydroxy-6-methylphenyl)-propionsäure, 2-Dichlormethyl-2-amino-3-(5-ethyl-4-phenylpropionyloxyphenyl)propionsäure,

2-Difluormethyl-2-amino-3-(4,6-diäthyl-2-hydroxyphenyl)-propionsäure,

2-Chlormethyl-2-amino-3-(4-chlor-6-äthylphenyl)-propionsäure,

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2-Fluormethyl-2-amino-3-(^-chlor-o-tert-butylphenyl)-propionsäure,

2-Difluormethyl-2-amino-3-(6-tert-butyl-4-hydroxyphenyl)-propionsäure,

2-Dichlormethyl-2-(N-ethoxycarbonylamino) -3-(4-n-butoxyphenyl)-propionsäure,

N,N-Di-n-propyl«2-difluormethyl-2-amino-3-(4-acetyloxyphenyl)-propionsäureamid

2-Fluormethyl-2-£N-(2-amino-1-oxoäthyl)aminq]-3-(3--hydroxyphenyl)-propionsäure,

2-Fluormethyl-2-amino-3-(3,4-dihydroxy)phenyl-1-oxopropylaminoessigsäure,

2_| 2-Dif luorniethyl-2-amino-1 -oxo-3-phenyl )-propylamind3-dihydrozimtsäure,

2-Difluormethyl-2-(i-oxoäthylamino)-3-(4-hydroxy)-phenyl-1-oxopropylamino-2-propionsäure,

Methyl-2-f luormethyl-2- (1 -oxoäthylamino}^- (4-hydroxy) phenyl-1-oxopropylaminoacetat,

2-ChloΓmethyl-2-amino-3-phenylpropionsäureamid, N,N-Dimethyl-2-difluormethyl-2-amino-3-(3-hydroxyphenyl)-propionsäureamid,

N,N-Diäthyl-2-dichlormethyl-2-amino-3-(3', 4'-dimethoxyphenyl)-propionsäureamid,

N-n-Butyl-2-difluormethyl-2-amino-3-(4-hydroxyphenyl)-propionsäureamid,

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2-Chlormethyl-2-amino-3-(3-hydroxyphenyl)-propionsäurernethyles ter,

2-Dichlormethyl-2-amino-3-(3,4-dihydroxyphenyl)-propionsäureisopropylester_;

2-Fluormethyl-2-amino-3-(4-hydroxyphenyl)-propionsäure-tert-butyles ter,

Difluormethyl-2-amino-3-(4-chlor-3-methoxyphenyl)-propionsäureäthyester und

2-Fluormethyl-2-amino-3-(4-hydroxyphenyl)-propionsäureamid.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I sind irreversible Inhibitoren des Enzyms, welches die Umwandlung von Tryptophan, 5-Hydroxytryptophan, 3,4-Dihydroxyphenylalanin, Tyrosin und Phenylalanin in Tryptarnin, 5-Hydroxytryptamin, 3 , 4-Dihydroxyphenyl ethylamin, Tyramin bzw. Phenethylamin metabolisch katalysiert. Wie bereits weiter oben angeführt, zeigen Ergebnisse von Untersuchungen, daß das für die Umwandlung der zuvor genannten Aminosäuren in die entsprechenden Amine auf peripherem lieg verantwortliche Enzym eine nicht-spezifische aromatische Aminosäure-Decarboxylase ist. Untersuchungen der zentralen Umwandlung zeigen nämlich, daß spezifische Decarboxylasen für die Umwandlung von jeweils 5-Hydroxytryptophan und 3^-Dihydroxyphenylalanin verantwortlich sind, während die restlichen, zuvor genannten Aminosäuren in die entsprechenden Amine durch eine nicht-spezifische aromatische Aminosäure-Decarboxylase enzymatisch übergeführt werden. Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind zur irreversiblen Hemmung der Aktivität von nichtspezifischer aromatischer Aminosäure-Decarboxylase und der Aktivität von JjJ Dihydroxyphenylamin-Decarboxylase (DOPA-

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Decarboxylase) sowohl zentral als auch peripher wirksam. Der im vorliegenden im Zusammenhang mit der Brauchbarkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen benutzte Begriff "zentral" bezieht sich auf das Zentralnervensystem, in erster Linie das Gehirn, während "peripher" sich auf andere Körpergewebe bezieht, in denen das Decarboxylaseenzym vorliegt. Die Selektivität der peripheren oder zentralen Hemmung der Aminosäure-Decarboxylasen bei der Verabreichung der erfindungsgemäßen Verbindungen I hängt von der Dosis ab.

Als irreversible Inhibitoren von aromatischer Aminosäure-Decarboxylase und DOPA-Decarboxyläse besitzen die erfindungsgemäßen Verbindungen eine vielseitige pharmakologische Brauchbarkeit. Als periphere, irreversible Inhibitoren von aromatischer Aminosäure-Decaboxylase sind die Verbindungen der Formel I zur Behandlung von Parkinsonismus brauchbar, wenn sie zusammen mit 3,4-Dihydroxyphenylalanin (DOPA) oder L-3,4-=· Dihydroxyphenylalanin (L-DOPA) verabreicht werden. DOPA und insbesondere das aktive Isomer L-DOPA sind bekanntlich zur Behandlung des Parkinsonismus wirksam, wenn sie systemisch gewöhnlich in einer Menge von 0,5 bis 1 g täglich am Anfang verabreicht werden, wonach die verabreichte Menge allmählich innerhalb eines Zeitraums von 3 bis 7 Tagen auf die maximal tolerierte Tagesdosis von etwa 8 g erhöht wird. Die gleichzeitige Verabreichung einer Verbindung der allgemeinen Formel I und von L-DOPA stellt eine verbesserte Behandlungsmethode des Parkinsonismus dar, indem die Verbindungen der Formel I peripher die Decarboxylierung von L-DOPA zu L-3,4-Dihydroxyphenethylamin (L-Dopamin) blockieren, indem sie die Aktivität des aromatischen Aminosäure-Decarboxylaseenzyms hemmen und somit hohe Spiegel von L-DOPA im Kreislauf für eine zentrale Absorption aufrechterhalten und auch die periphere Bildung von erhöhten

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Dopaminspiegeln verhüten, welche bekanntlich zu bestimmten unerwünschten Nebenwirkungen, wie z.B. Herzarrhythmie, führen. Durch gleichzeitige Verabreichung einer Verbindung der allgemeinen Formel I und L-DOPA kann die verabreichte Menge an L-DOPA um das 2- bis 10-fache im Vergleich zu den Mengen herabgesetzt werden, welche für eine Brauchbarkeit erforderlich sind, wenn das L-DOPA allein verabreicht wird. Es wird bevorzugt, die erfindungsgemäßen Verbindungen vor der Verabreichung von L-DOPA zu verabreichen. Beispielsweise kann eine Verbindung der Formel I 30 Minuten bis 4 Stunden vor der Verabreichung von L-DOPA verabreicht werden, je nach dem Verabreichungsweg und dem Zustand des zu behandelnden Patienten.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I sind auch brauchbar zur Behandlung von depressiven Syndromen, wenn sie zusammen mit 5-Hydroxytryptophan (5-HTP) oder insbesondere mit dem aktiven Levo-Isomeren verabreicht werden, welches bekanntlich zur Behandlung von Depressionen brauchbar ist, wenn es systemisch verabreicht wird. Die Verbindungen der allgemeinen Formel I blockieren durch periphere Hemmung der Aktivität von aromatischer Aminosäure-Decarboxylase die Umwandlung von 5-Hydroxytryptophan in 5-Hydroxytryptamin, wodurch höhere Spiegel an 5-HTP zur zentralen Absorption im Kreislauf aufrechterhalten werden. Wenn sie zusammen mit exogenem 5-HTP verabreicht werden, sind die Verbindungen der allgemeinen Formel I ferner brauchbar zur Behandlung von Muskelkrämpfen, welche bekanntlich durch erhöhte zentrale Spiegel an 5-HTP wirksam behandelt werden.

Dank ihrer Hemmungswirkung auf aromatische Aminosäure-Decarboxylase auf peripherem Weg, sind die Verbindungen der allgemeinen Formel I auch zur Behandlung von rheumatoider Arthritis, des carcinoiden Syndroms und anaphylactoider Reak-

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tionen beim Menschen sowie der Bronchokonstriktion bei Asthmatikern und ferner von anderen Zuständen brauchbar, welche bekanntlich durch hohe periphere 5-Hydroxytryptamin-Spiegel verursacht werden.

Worauf bereits weiter oben hingewiesen wurde, hat es sich gezeigt, daß Mittel_? welche die erhöhten Spiegel von 5-HT und Norepinephrin, das Hydroxylierungsprodukt von Dopamin, herabsetzen, zur Behandlung von Patienten mit manischen Leiden brauchbar sind. Infolgedessen sind die Verbindungen der allgemeinen Formel I als zentrale irreversible Inhibitoren von aromatischer Aminosäure-Decarboxylase und DOPA-Decarboxylase brauchbar zur Behandlung von manischen Leiden. Ferner können die Verbindungen der allgemeinen Formel I dank ihrer zentralen Hemmungswirkung auf aromatische Aminosäure-Decarboxylase auch als antipsychotische Mittel brauchbar sein, da bei ihrer Verabreichung die zentralen Tryptaminespiegel gesenkt werdenjauch können sie bei der Behandlung der Schizophrenie und bei Anfall-Leiden brauchbar sein, da bei ihrer Verabreichung die zentralen Phenethylamin- und Tyramin-Spiegel gesenkt werden.

Die Brauchbarkeit der Verbindungen der allgemeinen Formel I als irreversible Inhibitoren von aromatischer Aminosäure-Decarboxylase kann wie folgt nachgewiesen werden. Eine Verbindung der Formel I wird als wäßrige Lösung oder Suspension an Ratten oder Mäuse verabreicht. Zu unterschiedlichen Zeitabschnitten werden 1 bis 48 Stunden nach Verabreichung der zu testenden Verbindung die Tiere durch Köpfen getötet, und die aromatische Aminosäure-Decarboxylase-Aktivität wird nach der radiometrischen Methode nach Christenson u.a., Arch. Biochem. Biophys., Bd.i4i, S. 3 56 (i97O) in Homogenaten der Niere, des Herzens und Gehirns gemessen, welche nach der Methode von Burkard u.a., Arch. Biochem. Biophys., Band 107, S. 187 (1964) hergestellt wurden.

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Um die gewünschte Wirkung zu erreichen, können die erfindungsgemäßen Verbindungen auf verschiedene Weise verabreicht werden. Sie können allein oder in Form von pharmazeutischen Zubereitungen an den zu behandelnden Patienten entweder oral oder parenteral, beispielsweise subkutan, intravenös oder intraperitoneal, verabreicht werden. Die Verbindungen können auch durch intranasales Einblasen oder durch Aufbringen auf die Schleimhaute, wie z.B. auf diejenigen der Nase, des Rachens und des Bronchus, beispielsweise in einem Aerosolspray mit einem Gehalt an kleinen Teilchen der erfindungsgemäßen Verbindung in einer Spraylösung oder in Form eines trockenen Pulvers, verabreicht werden.

Die zu verabreichende Menge an der erfindungsgemäßen Verbindung schwankt;sie kann eine beliebige wirksame Menge sein. In Abhängigkeit des Patienten, des zu behandelnden Zustandes und der Verabreichungsart kann die Menge an der neuen Verbindung in einem weiten Bereich schwanken, um eine wirksame Menge in einer Dosierungseinheitsform zu liefern. Wenn die erfindungsgemäßen Verbindungen verabreicht werden, um eine periphere irreversible Hemmung der aromatischen Aminosäure-Decarboxylase zu bewirken, schwankt die wirksame Menge der zu verabreichenden Verbindung von etwa 0,1 mg/kg bis 100 mg/kg Körpergewicht des Patienten pro Dosis, vorzugsweise von etwa 5 mg bis 2 5 mg/kg. Beispielsweise kann die erwünschte periphere Wirkung durch Einnahme einer Dosierungseinheitsform erreicht werden, wie z.B. einer Tablette mit einem Gehalt von 10 bis 2 50 mg einer erfindungsgemäßen Verbindung, welche 1 bis 4 x täglich zu nehmen ist. Wenn die erfindungsgemäßen Verbindungen verabreicht werden, um eine zentrale irreversible Hemmung der aromatischen Aminosäure-Decarboxylase oder 3,4-Dihydroxyphenylalanin-Decarboxylase zu erreichen, schwankt die wirksame Menge der zu verabreichenden Verbindung von etwa 100 bis 500 mg/kg Körpergewicht des Patienten pro Tag, vorzugsweise von etwa 150 bis

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300 mg/kg. Beispielsweise kann die erwünschte zentrale Wirkung durch Einnahme einer Dosxerungseinheitsform, wie z.B. einer Tablette mit einem Gehalt von etwa 3 50 bis 500 mg an der erfindungsgemäßen Verbindung, erreicht werden, welche 1 bis k χ täglich zu nehmen ist.

in vorliegendem wird unter dem Begriff "Patient" ein warmblütiges Lebewesen verstanden, wie z.B. Säugetiere, wie Katzen, Hunde, Ratten, Mäuse, Meerschweinehen, Schafe, Pferde, Rinder, Kühe sowie Menschen.

Die festen Dosierungseinheitsformen können von herkömmlicher Apt sein. So kann die feste Form eine Kapsel sein₇ welche von Art der gewöhnlichen Gelatinekapseln ist, mit einem Gehalt an der erfindungsgemäßen Verbindung und z.B. einem Träger, Gleitmittel und inerten Füllstoffen, wie z.B. Lactose, Saccarose und Maisstärke. Bei einer anderen Ausführungsform werden die neuen Verbindungen mit herkömmlichen Tablettenbasen, wie z.B. Lactose, Saccharose und Maisstärke,· (in Kombination mit Bindemitteln, wie z.B. Gummi arabicum) Maisstärke oder Gelatine, Sprengmitteln, wie z.B. Maisstärke, Kartoffelstärke oder Alginsäure, und einem Gleitmittel, wie z.B. Stearinsäure oder Magnesiumstearat, tablettiert. Zur parenteralen Verabreichung können die Verbindungen als injizierbare Dosierungen einer Lösung oder Suspension der Verbindung in einem physiologisch brauchbaren Verdünnungsmittel mit einem pharmazeutischen Träger verabreicht werden, welcher eine sterile Flüssigkeit, wie-z.B. Wasser und öle, mit oder ohne Zugabe eines oberflächenaktiven Mittels und anderer pharmazeutisch brauchbarer Hilfsmittel verabreicht werden. Beispiele für Öle bei diesen Zubereitungen sind diejenigen des Erdöls, solche tierischen, pflanzlichen oder synthetischen Ursprungs, wie z.B. Ernußöl, Sojabohnenöl sowie Mineralöl. Im allgemeinen werden, insbesondere für injizierbare

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Lösungen, Wasser, Kochsalzlösung, wäßrige Dextrose und "ännliche Zuckerlösungen, Ethanol und Glykole, wie z.B. Propylenglykol oder Polyethylenglykol, als flüssige Trägerstoffe bevorzugt.

Die Verbindungen können in Form einer Depot-Injektion oder eines Implantats verabreicht x^erden, die auf solch eine Weise formuliert werden, daß eine verzögerte Freigabe des Wirkstoffs ermöglicht wird. Der Wirkstoff kann in Pellets oder kleine Zylinder verpreßt und subkutan oder intramuskulär als Depot-Injektionen oder Implantate implantiert werden. Bei Implantaten kann man inerte Materialien, wie z.B. im Organismus abbaubare Polymere oder synthetische Silicone, wie z.B. Siliconkautschuk (beispielsweise das Handelsprodukt Silastic der Dow-Corning Corporation) verwenden.

Zur Verwendung als Aerosole können die erfindungsgemäßen Verbindungen in Lösung oder Suspension in einen Aerosoldruckbehälter abgefüllt werden, wie z.B. mit Dichlordifluormethan, Dichlordifluormethan mit Dichlordifluorethan, Kohlendioxid, Stickstoff oder Propan und ferner, falls notwendig oder erwünscht, mit den üblichen Hilfsmitteln, wie z.B. Colösungsmitteln und Benetzungsmitteln. Die Verbindungen können auch in einer nicht unter Druck stehenden Form, wie z.B. in einer Vernebelungs- oder Sprühvorrichtung, verabreicht werden.

Worauf bereits weiter oben hingewiesen wurde, finden die erfindungsgemäßen Verbindungen I insbesondere zusammen mit exogenem L-DOPA Verx^endung, wobei einzelne Formulierungen einer erfindungsgemäßen Verbindung und L-DOPA verabreicht werden können, oder beide Wirkstoffe können zu einem einzigen pharmazeutischen Kombinationspräparat formuliert werden. Bei beiden Anwendungsarten schwankt die Menge der Verbindung gemäß Formel I im Vergleich zur Menge von L-DOPA, die verabreicht

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wird, von etwa 1:1 bis 1:10. Ein Korabinationspräparat kann einen inneren Teil mit einem Gehalt von L-DOPA und einen äußeren Teil mit einem Gehalt an der erfindungsgemäßen Verbindung umfassen, wobei jeder Wirkstoff in geeigneter Weise formuliert wird. Ein besonders geeignetes Kombinationspräparat kann hergestellt werden, indem man L-DOPA, wahlweise mit geeigneten Trägern, zu einem Kern verpreßt und diesen Kern mit einem Laminierungsüberzug versieht, der gegenüber Magensaft resistent ist, und über den beschichteten Kern eine Außenschicht aufbringt, welche eine geeignet formulierte Verbindung der Formel I enthält. Bei Anwendung eines derartigen KombinationsPräparates wird der Decarboxylaseinhibitor, d.h. die Verbindung der Formel I, vor dem L-DOPA, und zwar vorzugsweise 30 bis 60 Minuten zuvor, freigesetzt. Der Laminierungsüberzug kann unter Verwendung einer nicht-wäßrigen Lösung von Glyceriden oder eines wasserunlöslichen Polymeren, wie z.B. Ethylcellulose oder Celluloseacetatphthalat, gebildet x^erden. Auch kann eine Formulierung, in der unter Verwendung von Shellac-Gemischen und Shellac-Derivaten sowie Celluloseacetatphthalaten das L-DOPA mit einem im Darm löslichen Überzug versehen wurde, verwendet werden.

In den Beispielen sind geeignete pharmazeutische Formulierungen näher beschrieben.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I sind aber nicht nur als pharmakologische Wirkstoffe brauchbar, sondern auch als Zwischenprodukte zur Herstellung von wertvollen Cephalosporin-Antibiotika. Verbindungen der allgemeinen Formel I, bei denen R₂ die Hydroxygruppe ist, sind zur Herstellung von Cephalosporxnderxvaten nachfolgender Formel II brauchbar:

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°^ΝΗ~τί j-

U ΛΛΛΙΙ

II COOM ·

In dieser Formel besitzen Y, R , R , R, , R_, R¹, und R,-die im Zusammenhang mit der allgemeinen Formel I genannten Bedeutungen; M ist ein Wasserstoffatom oder eine negative Ladung, wahrend X ein Wasserstoffatom oder die Acetoxygruppe ist.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel II und die pharmazeutisch brauchbaren Salze und einzelnen optischen Isomeren derselben sind neu und als Antibiotika brauchbar; sie können auf eine Weise verabreicht werden, welche derjenigen für viele bekannte Cephalosporinderivate, wie z.B. Cephalexin, Cephalothin oder Cephaloglycin, ähnlich ist. Die Verbindungen der allgemeinen Formel II und deren pharmazeutisch brauchbaren Salze sowie Isomeren können allein oder in Form von pharmazeutischen Zubereitungen entweder oral oder parenteral und topisch an Warmblüter verabreicht werden, d.h. an Vögel, und Säugetiere, wie z.B. Katzen, Hunde, Rinder, Schafe, Pferde sowie an Menschen. Oral können die Verbindungen in Form von Tabletten, Kapseln oder Pillen oder aber auch- in Form von Elixieren oder Suspensionen verabreicht werden. Zur parenteralen Verabreichung werden die Verbindungen am besten-in Form einer sterilen wäßrigen Lösung verabreicht, welche andere gelöste Stoffe, wie z.B. ausreichend Kochsalz oder Glukose, um die Lösung isotonisch zu machen, enthalten kann. Zur topischen Anwendung können die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel II, deren.Salze und Isomere in Cremes oder Salben einverleibt werden.

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Beispiele für Bakterien, gegenüber denen die erfindungsgemäßen Verbindungen II, deren pharmazeutisch brauchbare Salze und einzelnen optischen Isomeren wirksam sind, sind Staphylococcous aureus, Salmonella schotmuehleri, Klebsiella pneumoniae Diplococcus pneumoniae und Streptococcus pyogenes.

Beispiele für pharmazeutisch brauchbare nicht-toxische anorganische Säureanlagerungssalze der Verbindung der allgemeinen Formel II sind Mineralsäureanlagerungssalze, wie z.B. das Hydrogenchlorid, das Hydrogenbromid, Sulfat, Sulfamat und Phosphat sowie Anlaggrungssalze organischer Säuren, wie z.B. das Maleat, Acetat, Citrat, Oxalat, Succinat, Benzoat, Tartrat, Fumarat, MaIat und Ascorbat. Die Salze können nach herkömmlichen Verfahren gebildet werden.

Beispiele für Cephalosporxnderivate der allgemeinen Formel II sind folgende:

7-^(2-Acetylen-2-amino-3-phenylpropionyl)-aminq7-3-acetyloxymethyl-8-oxo-5-fchia-l-azabicyeloZi.2.07-oct-2-en-2-carbonsäure, 7~/~(2-Ace ty len-2-amino-3-( 3-hydroxyphenyl)-propionyl )-amino7-3-acetyloxymethyl-8-oxo-5-thia-l-azabicyclo/ii. 2. Ö7-oct-2-en-2-carbonsäure,

7~l(2-Acetylen-2-amino-3-(3,h-dihydroxyphenyl)-propionyl)-amino7· 3-acetyloxymethyl-8-oxo-5-thia-l-azabicycloM.2.Ö7oct-2-en-2-carbonsäure und

7- C{ 2-Acetylen-2-amino-3-(ⁱt-hydroxyphenyl) -propionyl )-amino7 -3-acetyloxymethyl-8-oxo-5-thia-l-azabicycloZ.4.2.07ect-2-en-2- carbonsäure.

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Die Verbindungen der allgemeinen Formel II, bei denen R ein Wasserstoffatorn ist, werden hergestellt durch Kupplung von 7-.Aminocephalosporansäure oder einem Derivat derselben der allgemeinen Formel

(III)

COOM

worin X und M die im Zusammenhang mit der allgemeinen Formel II gegebenen Bedeutungen besitzen, mit einer Säure der allgemeinen Formel

Y I

/^-CH₂-C-COOH NH₂

(IV)

oder einem funktioneilen Derivat derselben, wie z.B. dem Säurechlorid oder einem Säureanhydrid, und zwar, wenn die freie Säure benutzt wird, in Gegenwart eines Dehydratisierungsmittels, wie z.B. Dicyclohexylcarbodiimid, wobei R_, R. ,R,.,

5 h- ρ

R» und R^ die im Zusammenhang mit der allgemeinen Formel II angegebenen Bedeutungen besitzen und die. Aninogruppe mit einer geeigneten Schutzgruppe, wie z.B. der tert.-Butoxycarbonylgruppe, geschützt ist, wonach die Aminoschutzgruppen durch Hydrolyse mit Säure entfernt werden.

Die Kupplungsreaktion wird in der Regel in einem Lösungsmittel, wie z.B. Ethylacetat, Dioxan, Chloroform oder Tetrahydrofuran,

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in Gegenwart einer Base, wie z.B. einem Alkalibicarbonate

durchgeführt. Die Reaktionstemperatur kann von etwa -10 bis 100°C schwanken und die Reaktionszeit von etwa 0,5 bis 10 Stunden. Die Cephalosporinprodukte werden nach herkömmlichen Verfahren abgetrennt. Die Verbindungen der allgemeinen Formel IV werden nach weiter oben beschriebenen Verfahren hergestellt, während die Verbindungen der Formel III im Handel erhältlich sind oder nach bekannten Verfahren hergestellt werden können.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel II, bei denen R eine andere Bedeutung als Wasserstoff hat, werden aus den entsprechenden Derivaten, bei denen R₁ ein Wasserstoffatom bedeutet, nach den nachfolgend beschriebenen allgemeinen Verfahren für Verbindungen der allgemeinen Formel I hergestellt, in denen R. eine andere Bedeutung als Wasserstoff besitzt.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R ein Wasserstoffatom, R eine Hydroxylgruppe und R und R jeweils die Gruppe OR₁₀, in der R ein Wasserstoffatom bedeutet oder R, und R jeweils OR₁₀, in der R ein Wasserstoff atom bedeutet, oder R, und R zusammen die Gruppe

-0-CH₀-O- bedeuten oder in der R_, R₁ , R . R¹, und R, die 2 3 V 5 4 6

in Tabelle I angegebene Bedeutung mit der Ausnahme besitzen*,, daß R₁₀ die Methylgruppe bedeutet, werden dadurch hergestellt, daß man einen entsprechend geschützten Phenylpropionsäureester der allgemeinen Formel V

CH₂-CH-COR₃ NH=C-R_b

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mit einer starken Base unter Bildung eines Carbanions behandelt, das wiederum mit einem geeigneten Halogenmethylalkylierungsmittel behandelt und anschließend mit Säure hydrolysiert wird. In der vorstehenden allgemeinen Formel V ist R_a eine gerad- oder verzweigtkettige C- bis Cg-Alkoxygruppe, R, ein Wasserstoffatom, eine Phenylgruppe, eine gerad- oder verzweigtkettige C,- bis C -Alkylgruppe, eine Methoxy- oder Ethoxygruppe, R„ eine Phenylgruppe oder eine gerad- oder verzweigtkettige C- bis C_Q-Alkylgruppe oder R, und R zusammen eine Alkylengruppe mit 5 bis 7 Kohlenstoff-

O O

atomen, d.h. die Gruppe

in der m eine ganze Zahl von 3 bis 5 ist. Spezielle Beispiele für gerad- oder verzweigtkettige C₁- bis Cg-Alkylgruppen, die R, und R darstellen können, sind die Methyl-, Ethyl-,

D C

n-propyl-, Isopropyl-, η-Butyl-, tert-Butyl-, n-Hexyl-, n-Octyl- und die Neopentylgruppe. Die Reste R₁₁, R^₂, R₁₃, R» _ und R . besitzen jeweils die in der folgenden Tabelle II angegebene Bedeutung:

	j	H	Tabelle II
Ri	H	Rl2 Rl3
H	-0-C-O- H /\ H₃C CH₃



-0-C-O /\ H₃C CH₃
-0-CH₂-O
H H

H H

IJ LJ -

H . H H H

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H	H	OCH₃	H	H
i H	OCH₃	H	Ή	H
H	OCH₃	OCH₃	H	H
OCH₃	H	Cl	H	H
H	OCH₃	Cl	H	H
Cl	OCH₃	H	H	H
Cl	OCH₃	Cl	H	H
Cl,F	H	OCH₃	H	H
Cl	H	Η·	H	CH₃
Cl	H	ei	H	CH₃ .
H	H	Cl,F	H	CH₃
OCH₃	H	CH₃	H	CH₃
Cl	H	CH₃	H	CH₃
H	H	OCH₃	H	CH₃
! H	H	OCH₃	H	C₂Hs
OCH₃	H	C₂Hs	H	C₂H₅
H	OCH₃	H	OCH₃	H
H	OCH₃	OCH₃	OCH₃	H
H	H	OCH₃	OCH₂Ph	H
H	H	OCH₂Ph	OCH₃	H
OCH₃ ι	OCH₃	H	H	H
OCH₃	H	H	H	H
Ji	H	Cl	H	C₂H₅
Jj	H	Cl	H	tert-C₄H₉
H	H	OCH₃	H	tert-C₄H₉

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Zu geeigneten starken Basen, die in der vorstehenden Reaktionsstufe zur Bildung des Carbanion-Zwischenprodukts verwendet werden können, gehören diejenigen, die ein Proton von dern bezüglich der Carboxylgruppe in Öf-Stellung stehenden Kohlenstoffatom entziehen können, beispielsweise Alkyllithium, wie Butyllithium oder Phenyllithium, Lithiumdialkylamid, wie Lithiumdiisöpropylamid, oder Lithiumamid, tert-Kaliumbutylat, Natriumamid, Metallhydride, wie Natriumhydrid oder Kaliumhydrid, tertiäre .Amine, -wie Triethylamin, Lithiumacetylid oder Dilithiumacetylid. Besonders bevorzugte Basen sind Lithiumacetylid, Dilithiumacetylid, Natriumhydrid und Lithiumdiisöpropylamid.

Geeignete Halogenmethylakylierungsmittel, die in der vorstehenden Umsetzung verwendet werden können, sind beispielsweise Clorfluormethan, Bromfluormethan, Fluorjodmethan, Chlordifluormethan, Br omdi fluorine than, Dif!uorjodmethan, Bromchlormethan, Dichlormethan, ChlordJodmethan, Bromdichlormethan und Dichlorjodmethan. Die Haiogenmethylalkylierungsmittel sind bekannt.

Die Alkylierungsreaktion kann in einem aprotischen Lösungsmittel, beispielsweise Benzol, Toluol, Ethern, Tetrahydrofuran, Dimethylsulfoxid oder Hexamethylphosphorsäuretriamid, durchgeführt werden. Die Reaktionstemperatur kann in einem Bereich von -120 bis +65 C liegen; die bevorzugte Umsetzungstemperatur liegt bei etwa 40 C. Die Umsetzungsdauer kann in einem Bereich von 0,5 bis 2k Stunden liegen.

Die Säurehydrolyse, die zur Entfernung von nicht umgesetzten Ausgangsprodukt und der Schutzgruppen durchgeführt wird, kann in einem Schritt oder schrittweise durchgeführt werden.

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Bei der einschrittigen Hydrolyse kann sich die eingesetzte Säurekonzentration mit der Dauer des Hydrolyseschrittes und der angewandten Temperatur andern. Beispielsweise kann die einschrittige Hydrolyse durch eine Behandlung mit konzentrierter Salzsäure bei Temperaturen von etwa 25 bis 120 C in einem Zeitraum von 1 bis 4 Tagen durchgeführt werden. Die schrittweise Hydrolyse kann durch Behandlung mit einer verdünnten Säure bei einer Temperatur von etwa 25 C in einem Zeitraum von 0,5 bis 6 Stunden zur Entfernung von nicht umgesetzten Ausgangsprodukt durchgeführt werden. Eine wiederholte Behandlung wird mit verdünnter Säure zur Entfernung jeglicher Aminschutzgruppen durchgeführt. Anschließend folgt eine Behandlung mit konzentrierter Säure bei Temperaturen von etwa 2 5 bis 125⁰C in einem Zeitraum von etwa 1 bis 3 Tagen, um alle Ester- oder Ethergruppen zu entfernen. Die schrittweise Hydrolyse wird bevorzugt.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R₁ das Wasserstoffatom, R₂ die Hydroxygruppe und die Reste R , R, , R¹, oder R jeweils die Gruppe OR bedeuten, wobei R _Q das Wasserstoff atom ist, werden dadurch hergestellt, daß man das entsprechende Derivat, in dem die Reste R₃, R, , R¹^ oder R jeweils die Gruppe OR _Q bedeuten, wobei R die Methylgruppe ist, mit Bromwasserstoff in Wasser oder Essigsäure bei Temperaturen von etwa 25 bis 12
S tunden■behandelt.

von etwa 25 bis 125 C in einem Zeitraum von etwa k bis 2k

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R das Wasserstoff atom, R₂ die Hydroxygruppe und R₃, R , R¹^ oder R₅ jeweils die Gruppe OR₁₀ bedeuten, wobei R einen grad- oder verzweigtkettigen C- bis Cg-Alkylrest bedeuten, können dadurch hergestellt werden, daß man die entsprechenden Verbindungen,

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in denen R _ das Wasserstoffatom bedeutet, mit einem Alkyl halogenid der allgemeinen Formel

in der R eine gerad- oder verzweigtkettige C -Cg-Alkylgruppe und Y_? ein Halogenatom bedeuten, beispielsweise das Brom- oder Jodatom, in einem Nieder-Alkohol _f wie Methanol Ethanol,oder kohlenwasserstoffhaitigen Lösungsmitteln, wie

j Benzol oder Toluol, in Gegenwart einer organischen Base, wie

Triethylamin oder Pyridin, oder in einem aprotischen Lösungsmittel, wie Dimethylformamid, Dimethylacetamid oder Dimethylsulfoxid, in Gegenwart von Natriumhydrid in einem Zeitraum von etwa 1 bis 24 Stunden und bei einer Temperatur von etwa

ο
2 5 bis 85 C alkyliert und anschließend mit einer wäßrigen Base hydrolysiert- Dies geschieht mit der Maßgabe, daß vor dem Alkylierungsschritt die Oi-Aminogruppe und gegebenenfalls die Carboxygruppe des mit einer Hydroxygruppe substituierten Ausgangsprodukt mit einer geeigneten Schutzgruppe, wie tert-Butoxycarbonyl oder Benzyloxycarbonyl bzw. Benzyl_/ geschützt werden, die anschließend durch Hydrogenolyse oder durch Behandlung mit einer Säure, wie Trifluoressigsäure, entfernt werden. Die bei diesem Reaktionsschritt eingesetzten Alkylhalogenide sind bekannt oder können nach bekannten Verfahren hergestellt werden.

Die "Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R₂ eine Hydroxygruppe, R₁ das Wasserstoffatom und R , R , R¹ oder R jeweils die Gruppe OR _Q bedeuten, wobei R eine Alkylcarbonylgruppe, in der der Alkylrest 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist und gerad- oder verzweigtkettig ist, eine Benzoyl-oder Phenylalkylencarbonylgruppe bedeutet, in der die Alkylengruppe gerad- oder verzweigtkettig ist und 1-6 Kohlenstoffatome aufweist, werden dadurch hergestellt, daß

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- Ill -

man die entsprechenden Derivate, in denen R das Wasserstoff atom bedeutet, mit einem Säureanhydrid der allgemeinen Formel Q

oder einen Säurehaiogenid der allgemeinen Formel

Il ■

R₂₂-C-halo

in der halo ein Clor- oder Bromatom und R₂ eine gerad- oder verzweigtkettige C.- C^ Alkylgruppe, eine Phenyl- oder Phenylalkylengruppe bedeuten, in der die Alkylengruppe gerad- oder verzweigtkettig ist und 1-6 Kohlenstoffatome aufweist, in Gegenwart einer organischen Base, wie Pyridin, Chinolin oder Triethylamin, die zugleich als Lösungsmittel dienen, in einem Zeitraum von etwa 1 - Zk Stunden bei Temperaturen von etwa 2 5 bis 100 C behandelt. Dies geschieht mit der Maßgabe, daß vor der Umsetzung die Oi -Aminogruppe und gegebenenfalls die Carboxygruppe des mit einer Hydroxygruppe substituierten Ausgangsmaterials mit einer geeigneten Schutzgruppe, beispielsweise mit der tert-Butoxycarbonyl- oder Benzyloxycarbonylgruppe bzw. der Benzylgruppe, geschützt werden, die anschließend mit Säure, beispielsweise TrifluoressigsäurejUnd Hydrogenolyse entfernt werden. Die Säureanhydride und die Säurehalogenide, die bei dieser Umsetzung eingesetzt werden, sind bekannt oder· können leicht aus den entsprechenden Säuren nach bekannten Verfahren hergestellt werden.

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Die Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R₂ eine gerad- oder verzweigtkettige C₁- bis C -Alkoxygruppe darstellt, werden dadurch hergestellt, daß man die entsprechenden Derivate, in denen R₂ eine Hydroxygruppe bedeutet, mit Thionylchlorid unter Bildung des Sä'urechlorids behandelt. Das erhaltene Säurechlorid wird mit einem Alkohol der allgemeinen Formel

R₂₃-OH

in der R₂^ eine gerad- oder verzweigtkettige C.-Cg-Alkylgruppe darstellt, beispielsweise die Methyl-, Ethyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, η-Butyl-, Hexyl- oder die Octylgruppe, bei etwa 25 C in einem Zeitraum von etwa 4 bis 12 Stunden umgesetzt.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R₂ Gruppe -NR₇R₈ bedeutet, worin R₇ und R_Q jeweils ein Wasserstoff atom oder eine gerad- oder verzweigtkettige C₁-C,-Alkylgruppe bedeuten, werden durch eine Acylierungsreaktion eines Säurehalogenids, beispielsweise eines Säurechlorids,der entsprechenden Verbindung hergestellt, in der R₂ die Hydroxygruppe bedeutet und R die Bedeutung gemäß Formel I besitzt. Dies geschieht jedoch mit der Maßgabe, daß jede freie Aminogruppe mit einer geeigneten Schutzgruppe, beispielsweise der Carbobenzyloxy- oder tert-Butoxycarbonylgruppe, und, falls R₃, R^, R₅ oder R¹^ jeweils die Gruppe OR₁₀ und R das Wasserstoffatorn bedeuten, diese Gruppen wie die entsprechende Alkylcarbonyloxygruppe mit einem Überschuß eines geeigneten Amins geschützt werden, das durch die Formel

HNR₇R₈

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dargestellt werden kann. Die Umsetzung wird in Methylenchlorid, Chloroform, Dimethylformamid, Ethern, wie Tetrahydrofuran oder Dioxan oder Benzol bei etwa 25 C in einem Zeitraum von et*ra 1 bis 4 Stunden durchgeführt. Beispiele für Amine sind Ammoniak oder eine Verbindung, die eine mögliche Ammoniakquelle darstellt, beispielsweise Hexamethylentetramin, primäre Amine ,wie Methylamin, Ethylamin oder n-Propylamin, sowie sekundäre Amine ,wie Dimethylamin, Diethylamin oder Di-n-butylamin. Nach der Acylierungsreaktxon wird die Aminoschutzgruppe durch Behandeln mit einer Säure, beispielsweise Bromwasserstoff in Dioxan^ oder durch Hydrogenolyse entfernt. Die Hydroxyschutzgruppe wird geeigneterweise durch basische oder Säurehydrolyse entfernt.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R₂ die .Gruppe

-NH-CH-COOH
I

R₉

bedeutet, werden dadurch hergestellt, daß man das entsprechende Derivat, in dem R„ eine Hydroxygruppe oder ein funktionelles Derivat desselben, beispielsweise ein Säureanhydrid, ist und R die in Formel I angegebene Bedeutung besitzt, mit der Maßgabe, daß jede freie Aminogruppe durch eine geeignete Schutzgruppe, beispielsweise die Benzyloxycarbonyl- oder tert-Butoxycarbonylgruppe, geschützt wird, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel

^R9

in der Rg die Bedeutung gemäß Formel I besitzt und R„, eine Niederalkylgruppe, beispielsweise die Methyl- oder Ethylgruppe, in einem Ether, wie Tetrahydrofuran oder Dioxan, bei

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Temperaturen von 0 bis etwa 50 C in einem Zeitraum von etwa 1 - Zk Stunden umsetzt. Anschließend folgt die saure Hydrolyse zur Entfernung der Schutzgruppen mit der Maßgabe, daß, wenn als Aminoschutzgruppe eine freie Säure verwendet wurde, die Reaktion mit einem wasserentziehenden Mittel, beispielsweise Dicyclohexylcarbodiimid,durchgeführt wird.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R, eine Alkylcarbonylgruppe darstellt, in der der Alkylrest gerad- oder verzweigtkettig ist und ι bis 4 Kohlenstoffatome aufweist, werden dadurch hergestellt, daß man die entsprechenden Derivate, in denen R. das Wasserstoffatom und R die Hydroxygruppe bedeuten, mit einem Säurehalogenid der allgemeinen Formel _Q

Il

R_{2 5}-C-halo

in der halo ein Halogenatom, beispielsweise das Chlor- oder Bromatom, und R eine gerad- oder verzweigtkettige C -C, Alkylgruppe bedeuten, in Wasser in Gegenwart einer Base, wie Natriumhydroxidbder Natriumborat, bei Temperaturen von 0 bis 25 C in einem Zeitraum von 0,5 bis 6 Stunden behandelt. Diese Verbindungen können ebenfalls aus dem Esterderivat, d.h. aus den Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R ein Wasserstoffatom und R eine Alkoxygruppe mit 1-8 Kohlenstoffatomen bedeuten, durch Behandlung mit einem Säurehalogenid der vorstehenden allgemeinen Formel

R₂ -C-halo

in Wasser, Methylenchlorid, Chloroform oder Dirnethylacetamid in Gegenwart einer Base, wie Natriumhydroxyd, Kaliumhydroxyd, oder einem Überschuß von Triethylamin bei Temperaturen von etwa 0 - 2 5 C in einem Zeitraum von etwa 0,5 bis 24 Stunden hergestellt werden.

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_ 45 -

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R eine Alkoxycarbonylgruppe darstellt, worin die Alkoxygruppe gerad- oder verzweigtkettig ist und 1-4 Kohlenstoffatome aufweist, werden dadurch hergestellt, daß man das entsprechende Derivat, in dem R. das Wasserstoffatorn und R₂ die Hydroxygruppe bedeuten, mit einem Alkylhalogenformiat der allgemeinen Formel

halo~C-OR₂₆

in dem hai ein Halogenatom, beispielsweise das Chlor- oder Bromatom, und R₂^ eine gerad- oder verzweigtkettige C-C,-Alkylgruppe bedeuten, in Wasser in Gegenwart einer Base, wie Natriumhydroxyd oder Natriumborat_r bei Temperaturen von etwa 0 - 25 C in einem Zeitraum von etwa 0,5 bis 6 Stunden behandelt.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R die Formel

0
Il
-C-CH-R₂₇

in der R₂₇ das Wasserstoffatom, eine gerad- oder verzweigtkettige Nieder-C.-C,-Alkylgruppe, die Benzyl- oder p-Hydroxybenzylgruppe darstellt, werden dadurch hergestellt, daß man das entsprechende Derivat, in dem R das Wasserstoffatom und R₂ eine gerad- oder verzweigtkettige C -C -Alkoxygruppe darstellen mit einer Säure der allgemeinen Formel

HOOC-CH-R-- ] ^d{

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oder einem Anhydrid desselben, in dem die Aminogruppe mit einer geeigneten Schutzgruppe, beispielsweise der Benzyloxycarbonyl- oder tert-Butoxycarbonylgruppe, geschützt wird, und R₂„ die vorstehende Bedeutung besitzt, in einem Ether wie Tetrahydrofuran oder Dioxan, Methylenchlorid oder Chloroform und in Gegenwart eines wasserentziehenden Mittels, falls die freie Säure verwendet wird, bei Temperaturen von etwa 0 bis 35 C in einem Zeitraum von etwa 1 bis 12 Stunden behandelt. Anschließend wird die saure und basische Hydrolyse zur Entfernung der Schutzgruppen durchgeführt. Gegebenenfalls kann die basische Hydrolyse fortfallen, wobei das Esterpeptidderivat erhalten wird.

Die einzelnen optischen Isomeren der Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R₁ das Wasserstoffatom und R₂ die Hydroxygruppe darstellen, können mit Hilfe des (+) oder (-)-Binaphthylphophorsäuresalzes nach der Methode von R,Viterbo et al., Tetrahedron Letters,Bd. 48, S· 46i7 (1971) abgetrennt werden. Weitere Abtrennmittel, wie ( + )- Campher-1O-sulfonsäure können ebenfalls verwendet werden. Die einzelnen optischen Isomeren der Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R₁ und R„ eine andere Bedeutung als das Wasserstoffatom oder die Hydroxygruppe besitzen, können_#wie für das Racemat beschriebe^ erhalten werden, wenn die entsprechende optisch getrennte Aminosäure eingesetzt wird.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel V können dadurch hergestellt werden, daß man ein Äquivalent eines Glycinesters der Formel VI

CH₂-COR.

IG
VI NH=C-R_b

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in der R , R und R die Bedeutung gemäß Formel V besitzen,

el D O

mit einem Äquivalent einer starken Base, beispielsweise Alkyllithium, wie Butyllithium oder Phenyllithium, Lithiumdialkylamid, wie Lithiumdiisopropylamid oder Lithiumamid, tert-Kaliumbutylat, Natriumamid, Metal1hydriden^wie Natriumhydrid, tertiären Aminen ₍wie Triethylamin, Lithiumacetylid oder Dilithiumacetylid, behandelt und anschließend mit einem Alkylxerungsmittel der allgemeinen Formel VII

VJ[I

in der R₁₁? R₁2» ^Ri3' ¹^* i? ^und ^lU. ^{die in} ^^er formel ^v angegebene Bedeutung besitzen und X ein Halogenatom ist, beispielsweise das Chlor- oder Bromatom,umsetzt. Die Alkylierungsreaktion kann in einem aprotischen Lösungsmittel, beispielsweise Benzol, Ätherfy Tetrahydrofuran, Dimethylsulfoxid oder Hexamethylphosphorsäuretriamid, durchgeführt werden.

Die Reaktionszeit liegt bei etwa 0,5 bis 24 Stunden, die

ο
Temperatur bei etwa -120 bis +25 C.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel VI können dadurch hergestellt werden, daß man ein entsprechendes Alkylglycinat mit einer Verbindung mit einer Carbonylgruppe unter Bildung einer Schiff'sehen Base in üblicher Weise behandelt. Speziell wird

(a) falls R₁^ das Mass erst off atom bedeutet, der entsprechend Aminosäureester mit Benzaldehyd oder einem gerad- oder verzweigtkettigen C.-C -Alkanal,' beispielsweise 1-Propanal, 1-Butanal, 2,2-Dimethylpropan-1-al oder 2,2-Diethylbutan-i-al,

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- kB -

(b) wenn R_fe die Phenylgruppe darstellt, der entsprechende .Aminosäureester mit Benzophenon oder einem Phenylalkylketon, in dem die Alkylgruppe 1-8 Kohlenstoffatome aufweist und gerad- oder verzweigtkettig ist, beispielsweise das Phenylmethylketon, Phanylethylketon, Phenylisopropylketon, Phenyl-n-butylketon oder Phenyl-tert-butylketon, und

(c) wenn R eine gerad- oder verzweigtkettige Cj-Cg-Alkylgruppe bedeutet, der entsprechende Aminosäureester mit einem vorstehend beschriebenen Phenylalkylketon_/ einem Dialkylketon, in dem die Alkylgruppe jeweils 1-8 Kohlenstoffatome aufweist und gerad- oder verzweigtkettig ist, beispielsweise das Dimethylisopropylketon, Di-n-butylketon oder Methyl-tert-butylketon, behandelt. Derartige, eine Carbonylgruppe enthaltende Verbindungen sind bekannt oder können nach bekannten Verfahren hergestellt werden.

Wenn R, in den Verbindungen der allgemeinen Formel VI die Methoxy- oder Ethoxygruppe bedeutet, wird ein entsprechendes ' Alkylglycinat mit einem Benzoylhalogenid, beispielsweise dem Chlorid oder einem aliphatischen Carbonsäurehaiogenid, beispielsweise dem Chlorid, in dem der Alkylrest der Säure 1-9 Kohlenstoffatome aufweist und gerad- oder verzweigtkettig ist, beispielsweise Acetylchlorid, Propionylchlorid, Butyrylchlorid, tert-Butyrylchlorid, 2,2-Diethylbut£*^lsäurechlorid oder Valerylchlorid, bei 0°C in Äthern, Methylenchlorid^;, Dimethylformamid, Dimethylacetamid oder Chlorbenzol in Gegenwart einer organischen Base, wie Triethylamin oder P.yridin, umgesetzt. Anschließend läßt man das T?eak ti ons gemisch in einer Stunde auf ca. 25 C erwärmen. Das erhaltene Amidderivat wird mit einem Alkylierungsmittel, wie Methylfluorsulfonat,

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Dimethylsulfat, Methyliodid, Methyl-p-toluolsulfonat oder Trimethyloxoniumhexafluorphosphat, wenn R^ die Methoxygruppe, bedeutet, oder mit Triethyloxoniumtetrafluorborat, wenn R, die Ethoxygruppe bedeutet, bei etwa 25 C in einem chi oilierten Kohlenwasserstoff a-ls Lösungsmittel, beispielsweise Methylenchlorid, Chlorbenzol oder Chloroform, vereinigt. Dieses Reaktionsgemisch wird etwa 12-20 Stunden am Rückfluß

erhitzt. Anschließend läßt man das Gemisch auf etwa 25 C abkühlen und gibt eine organische Base, beispielsweise Triethylamin oder Pyridin, zu. Danach wird die Lösung mit einer Kochsalzlösung extrahiert und das Produkt abgetrennt.

Wenn in den Verbindungen der allgemeinen Formel VI R^ und R zusammen eine Alkylengruppe mit 5-7 Kohlenstoffatomen

bilden, werden die entsprechenden Aminosäureesterderivate dadurch erhalten, daß man den Aminosäureester mit einem zyklischen Alkanon, beispielsweise Cyclopentanon, Cyclohexanon und Cychloheptanon- unter Bildung einer Schiff'sehen Base in an sich bekannter Weise - behandelt.

Die Akylglycinate werden dadurch erhalten, daß man das Glycin mit einem mit Chlorwasserstoffgas gesättigten Alkohol der allgemeinen Formel R₅,H, in der R ,die Bedeutung gemäß Formel Vl besitzt, in einem Zeitraum von etwa 12-36 Stunden bei etwa
erhalten werden.

Stunden bei etwa 2 5 C behandelt, oder sie. können im Handel

Die Verbingungen der allgemeinen Formel VII sind bekannt oder können aus den entsprechenden substituierten Benzoesäuren oder Benzaldehydderivaten, die ebenfalls bekannt sind, hergestellt werden. Beispielsweise können die Benzylhalogenide der allgemeinen Formel VII aus dem ent-.

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sprechenden Benzaldehyd durch Reduktion mit Natriumborhydrid, Lithiumaluminiumhydrid oder durch katalytische Reduktion oder aus dem entsprechenden Benzoesäureester durch Reduktion mit Lithiumaluminiumhydrid oder Boran oder durch Reduktion des entsprechenden Benzoesäurederivat mit Lithiumhydrid hergestellt werden, wobei das erhaltene Benzylalkoholderivat beispielsweise mit Thionylchlorid, Phosphoroxychlorid, Phosphortrichlorid, Phosphortribromide oder Phosphorpentachlorid behandelt wird.

Bestimmte Verbindungen der allgemeinen Formel V können aus der entsprechenden .Aminosäure direkt dadurch erhalten werden, daß man die entsprechenden Säuren in den Ester umwandelt und anschließend die CX-Aminogruppe nach den vorstehend beschriebenen allgemeinen Verfahren zum Schutz der Alkylglycinataminogruppe schützt. Beispielsweise kann das in der Aminogruppe geschützte Ssterderivat von Tyrosin oder Phenylalanin in einer derartigen Weise erhalten werden. Dieses Verfahren kann jedoch nicht zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel V eingesetzt werden, in denen der aromatische Ring eine Hydroxygruppe in der meta-Steilung besitzt.

Das folgende Beispiel 1 erläutert die Verwendung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R₂ die Hydroxygruppe darstellt, als Zwischenprodukt zur Herstellung eines Cephalosporins der allgemeinen Formel II.

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Beispiel 1

7-C(2-Difluormethyl-2-amino-3-phenylpropionyl)~aminqJ-3-acetyloxymethyl-S-oxo-^-thia-i-azabicyclof^.2.OJoct-2-en-2-carbonsäure

Ein Gemisch von 1 g 3-Acetyloxy-7-amino-8~oxo-5-thia-1 -azabicyclo^· 2. Cf]oct-2-en-2-carbonsäure und 1 g 2-Difluormethyl-2-amino-3-phenylpropionsäurechlorid, in dem die freie Aminogruppe durch die tert-B.utoxycarbonyl-Gruppe geschützt ist, in 50 ml Ethylacetat wird 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Anschließend wird das Lösungsmittel entfernt. Der erhaltene Rückstand wird unter milden sauren Bedingungen behandelt und an Süicagel mit Benzol-Aceton als Eluierungsmittel chromatographiert. Es wird die Titelverbindung erhalten.

Die folgenden Beispiele 2 bis k erläutern pharmazeutische Formulierungen der erfindungsgemäßen Verbindungen.

Beispiel 2
Eine Formulierung für Hartgelatine-Kapseln enthält

(a) 2-Difluormethyl-2^amino-3-(3- 20 mg hydroxyphenyl^propionsäure

(b) Talkum 5 mg

(c) Lactose 90 mg

Die Formulierung wird dadurch hergestellt, daß man die trockenen Pulver von (a) und (b) durch ein feinmaschiges Sieb passiert und gut vermischt. Anschließend wird das Pulver in Hartgelatinekaseln mit einer Füllung von 115 mg je Kapsel abgefüllt.

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Beispiel 3

Eine Formulierung für Tabletten weist folgende Zusammensetzungen auf:

(a) 2-Difluormethyl-2-amino~3-(3,4~ 20 mg dihydroxyphenyl)~propionsäure

(b) Stärke 43 mg

(c) Lactose 45 mg

(d) Magnesiumstearat 2 mg

Das Granulat, das nach dem Mischen der Lactose mit der Verbindung (a) und einem Teil der Stärke erhalten und mit der Stärkepaste granuliert wurde, wird getrocknet, gesiebt und mit dem Magnesiumstearat vermischt. Das Gemisch wird anschließend in Tabletten mit einem Gewicht von jeweils 110 mg gepresst.

Beispiel 4

Eine Formulierung für eine injizierbare Suspension stellt die folgende 1 ml-Ampulle für eine intramuskuläre Injektion darr

Gewichts-%

(a) 2-Difluormethyl-2-amino-3-(4- 1>0 hydroxyphenyl;—propionsäure

(b) Polyvinylpyrrolidon 0,5

(c) Lecithin 0,2

(d) Wasser für Injektionszwecke, auf 100,0

Die Stoffe a-^ werden vermischt, homogenisiert und in 1 ml-Ampullen abgefüllt, die anschließend abgeschmolzen und 20 Minuten im Autociaven bei 121 C behandelt werden. Jede Ampulle enthält 10 mg/ml der erfindungsgemäßen Verbindung a.

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Die folgenden Beispiele erläutern die Verbindungen der allgemeinen Formel I.

Beispiel 5 2-Amino-2-difluormethyl-3-(3,4-dihydroxyphenyl)-propionsäure

Unter Rühren wird eine Lösung von 112 g Kaliumcarbonat in 100 ml Wasser, das in einem Eis-Kochsalz-Gefriergemisch gekühlt wird, mit 25g Glycxnmethylesterhydrochlorid versetzt. Anschließend wird das Gemisch unmittelbar 5 mal mit Äther extrahiert. Die vereinigten Ätherextrakte werden über Magnesiumsulfat getrocknet und bei Raumtemperatur eingedampft. Es wird der freie Glycxnmethylester erhalten. Unter Rühren wird eine Lösung von 17,7g des freien Glycinmethylesters in 150 ml Methylenchlorid, das in einem Eisbad gekühlt wird, tropfenweise mit 21,1 g (1 Äquivalent) Benzaldehyd versetzt. Nach der Zugabe wird das Eisbad entfernt. Das Gemisch wird weitere 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Methylenchlorldphase wird mit Kochsalzlösung und wäßrigem"Natriumbicarbonat gewaschen, anschließend über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der erhaltene Rückstand wird bei 0,3-0,5 mm Hg destilliert. Es wird das Glycxnmethylesterbenzaldimin mit einem Siedepunkt von 104 C erhalten.

Beispiel 6 3,4-Dimethoxybenzylbromid

Unter Rühren wird eine Lösung von 50,3 g 3,4-Dimethoxybenzylalkohol in 500 ml wasserfreiem Äther langsam mit 27,1 g (9,5 ml) Phosphortribromid bei 0°C versetzt. Nach der Zugabe wird das Gemisch bei Raumtemperatur 1 Stunde weitergerührt, anschließend in eine Lösung von 56 g Kaliumcarbonat in 50 ml Wasser gegossen. Die etherische Phase wird abgetrennt, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft.

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Es wird das 3,4-Dimsthoxybenzylbromid erhalten, das aus Petroläther (Siedebereich 3 5-60 c) umkristallisiert wird.

Beispiel 7 2-Amino-2--difluormethyl-3-(3,4-dihydroxyphenyl)-propionsäure

(Α) Isopropylamin (53 ml, 1 η-Lösung in Tetrahydrofuran) wird mit 25 ml (2,05 m) n~ Batyllithium unter Rühren und einer Stickstoff atmosphäre bei -78°C versetzt. Nach einigen Minuten wird das Gemisch mit einer Lösung des Benzaldimins des Qlycämfethylesters - (8,85 g, 50 mMol) in 50 ml wasserfreiem... Tetrahydrofuran behandelt. Nach weiteren einigen Minuten wird eine Lösung von 11, 52 g (50 mMol) 3,4-dimethoxybenzylbromid in 80 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran sehr langsam innerhalb einer Stunde bei -78 C versetzt. Anschließend wird das Kühlbad entfernt. Das Gemisch läßt man unter Rühren innerhalb von 2,5 Stunden auf Raumtemperatur erwärmen. Danach wird das Gemisch wieder auf -78 C abgekühlt und mit einer Lösung von Lithiumdiisopropylamid, das aus Diisopropylamin (62 ml, 1 m-Lösung in Tetrahydrofuran) und n-Butyllithium (27,2 ml, 2,05 m) hergestellt wurde, bei -78°C behandelt. Danach wird das Kühlbad entfernt und durch ein Warmwasserbad mit einer Temperatur von 45 - 50 C ersetzt. Wenn das Reaktionsgemisch diese Temperatur erreicht hat, wird unter Rühren ein rascher Strom von Clordifluormethan 1 Stunde durch die Lösung geblasen. Das gekühlte Gemisch wird mit Äther verdünnt, 3mal mit Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Bs wird der rohe ζ^-Difluormethyl-3,4-dimethoxyphenylalanin-N-benzaldiminmethylester erhalten.

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(B) 17,5 g des vorstehend erhaltenen # -Difluormethyl-3, 4-dimethoxyphenylalanin-N-benzaldimin-.methylesters mit. einem Gemisch von 100 ml Äther und 2 50 ml 1 n-Salzsäure 6 Stunden bei. Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird die Ätherphase abgetrennt. Die wäßrige Phase wird 5mal mit Methylenchlorid extrahiert und anschließend unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird mit konzentrierter Bromwasserstoffsäure (250 ml, 47%) über Nacht unter Stickstoff unter Rückfluß erhitzt. Anschließend wird die Lösung zur Trockne eingedampf '■:. Der erhaltene Rückstand wird nacheinander mit Wasser und 2mal Isopropanol behandelt. Die Lösungen werden dabei jeweils nach jeder Behandlung zur Trockne eingedampft. Während dieser und der folgenden Behandlungen wird die Stickstoffatmosphäre aufrechterhalten, um jegliche Oxydation des Catechins zu vermeiden. Eine Lösung des Rückstandes in 250 ml Wasser wird mit Säure entfärbt, mit Tierkohle gewaschen, abfiltriert und auf etwa 7 5 ml eingeengt. Der pH-Wert der Lösung wird auf 4,5-4,8 unter Verwendung von Triethylamin eingestellt. Danach werden 300 ml Aceton zugesetzt. Der erhaltene Niederschlag wird abfiltriert, mit Chloroform gewaschen und aus Wasser/Ethanol (i:5) umkristallisiert. Es wird die 2-Amino-2-difluormethyl-3-(3,4-dihydroxyphenyl)-propionsäure vom Fp. >· 25O C erhalten.

Beispiel 8 Methyl-2-benzaldimin-3-(4-hydroxyphenyl)-propionat

Eine eisgekühlte Suspension von 11,58 g (50 mMol) Tyrosinmethylesterhydrochlorid in 300 ml Methylenchlorid wird mit 5,3 g (50 mMol) Benzaldehyd und anschließend tropfenweise mit einer Lösung von 5,05 g (50 mMol) Triethylamin in Methylenchlorid versetzt. Das Reaktionsgemisch wird bei Raumtemperatur über Nacht gerührt und anschließend unter vermindertem Druck eingeengt. Der erhaltene Rückstand wird mit Äther

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extrahiert. Nach üblichem Aufarbeiten und Kristallisieren aus Methylenchlorid/Pentan wird die Titelverbindung mit einem Fp. 109-111°C erhalten.

Beispiel 9

Methyl-2-chlormethyl-2-benzaldimin-3-(4-hydroxyphenyl)-propionat

Eine Lösung von Lithiumdiisopropylamid (8mMol), das in situ aus einer Lösung von 1 m Diisopropylamin in Tetrahydrofuran und einer Lösung von 2 m Butyllithium in Hexan hergestellt wurde, in Tetrahydrofuran und Hexamethylphosphotriamid (2,5 ml) wird auf -78 C abgekühlt. Diese Lösung wird unter Rühren langsam bei einer Stickstoffatmosphäre mit einer Lösung von 1,132 g (4 mMol) Methyl-2-benzaldimin-3-(4-hydroxyphenyl)-propionat in 30 ml Tetrahydrofuran versetzt. Das gekühlte Reaktionsgemisch wird 0,5 Stunden bei -78 C gerührt. Danach wird eine Lösung von Chlorbrompropan (1,05 g, 8 mMol) in Tetrahydrofuran zugesetzt. Man läßt die Temperatur langsam auf Raumtemperatur ansteigen und rührt über Nacht so we'iter. Das Reaktionsgemisch wird mit Wasser gelöscht und anschließend mit Äther extrahiert. Nach üblichem Aufarbeiten und Kristallisieren aus Äther/Pentan wird die Titelverbindung mit einem Fp. <50°C erhalten.

Beispiel 10

^- (4-hydroxyphenyl)-propionsäure

(A) Eine Lösung von 645 mg .Methyl^-chlormethyl^-benzaldimin-S-(4-hydroxyphenyl)-propionat in 10 ml Äther wird unter starkem Rühren mit 10 ml 1 n-Salzsäure 2,5 Stunden bei Raumtemperatur behandelt und anschließend mit Äther extrahiert.

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Die -wäßrige Phase -wird unter vermindertem Druck eingeengt, Methyl·? , ö&»

•wobei das ^⁼amino-2-chlormethyl--3-(4-hydroxyphenyl)-propionat als öliger Rückstand erhalten wird.

(B) Eine Lösung von 450 mg (1,6 mMol) Methyl-2-amino-2-chlormethyl-3~(4-hydroxyphenyl)-propionathydrochlorid in 10 ml konzentrierter Salzsäure wird 15 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Der erhaltene braune Feststoff, der nach dem Einengen unter vermindertem Druck erhalten wird, wird in verdünnter Salzsäure aufgenommen und mit Tierkohle, entfärbt. Danach wird das Lösungsmittel abgedampft. Der erhaltene Rückstand wird unter Vakuum getrocknet. Das erhaltene weiße Pulver wird 2mal mit Wasser gewaschen, wobei die Titelverbindung mit einem Pp. von 256 C erhalten wird.

Beispiel 11

Ethyl-2-difluormethyl-2-amino-3~(3,4-dihydroxyphenyl)-propionathydrochlorid

Eine Suspension von 2,47 g (1O mMol) 2-Difluormethyl-2-amino-3-(3,4-dihydroxyphenyl)-propionsäure in 3 0 ml Ethanol wird mit wasserfreiem ChIorwasserstoffgas gesättigt. Die erhaltene Lösung läßt man 24 Stunden bei 25 C stehen. Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels wird ein Rückstand erhalten, der aus Ethanol/Äther umkristallisiert wird, wobei die Titelverbindung erhalten wird.

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Beispiel 12

2-Difluormethyl-3-(3, 4-diacetyloxyphenyl )-2-(benzyloxycarbonylamino)propionsäure

Es werden gleichzeitig eine 2 η-wässrige Natriumhydroxidlösung und 3,5g Essigsäureanhydrid innerhalb einer halben Stunde zu einer Lösung von 6 g 2-Difluormethyl-2-(benzyloxycarbonylamino)-3-(3,4-dihydroxyphenyl)-propionsäure» das aus 2-Difluormethyl-2-amino-3-(3,4-dihydroxyphenyl)~ propionsäure und Benzylchloroformiat hergestellt wurde_fin 30 ml 1 m Natriumhydroxydlösung unter Argon so zugegeben, daß der pH-Wert zwischen 6,5 und 7,5 bleibt. Nach einer Stunde bei 25 C wird der pH-Wert mit Hilfe einer 6 n-Schwefelsäure auf einen Wert von 1 eingestellt. Anschließend wird die Lösung mit Methylenchlorid extrahiert. Die organische Phase wird getrocknet und eingedampft, wobei die Titelverbindung erhalten wird.

Beispiel 13

2-Difluormethyl-2-(acetylamino)-3-(3,4-dihydroxyphenyl)-propionsäure

Eine gerührte Lösung von 6,8 g Borax in 10 ml Wasser wird mit 2,47 g (10 ml-lol) zu 2-Difluormethyl~2-amino-3-(3,4-dihydroxyphenyl)-propionsäure unter Argon versetzt. Nach 15 Minuten wird der pH-Wert durch Zugabe einer 2 n-Natriumhydroxidlösung auf einen Wert von 9 eingestellt. Anschließend werden 780 mg Acetylchlorid tropfenweise zugegeben, wobei der pH-Wert zwischen 9,0 und 9,5 gehalten wird. Die wäßrige Lösung wird mit Äther gewaschen^mit Hilfe von 6 n-Schwefelsäure auf einen pH-Wert von 1 eingestellt und mit

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Methylenchlorid extrahiert. Die organische Phase wird getrocknet und eingedampft, wobei die Titelverbindung erhalten wird. Durch Behandlung mit ethanoliseher HCl wird der entsprechende Methylester erhalten.

Beispiel

2-r2-Difluormethyl-2~amino-3-(3,4-diacetyloxyphenyl)-1-oxopropylamin^-propionsäure

Eine Lösung von 4,66 g (10 mMol) 2-Difluormethyl-2-(carbobenzyloxyamino)-3-(3,4-diacetyloxyphenyl^propionsäure, die aus 2-Difluormethyl-2-amino-3-(3,4-^d-iacetyloxyphenylj-propionsäure und Benzylchlorf ormiat hergestellt ■wurde, in 50 ml Äther wird mit 1 g (1O mMol) Triethylamin und anschließend mit 1,08 g (1O mMol) Ethylchlorformiat behandelt. Nach einer Stunde bei 25 C wird der Niederschlag abfiltriert, in Äther gelöst und anschließend mit einer Lösung von Alaninbenzylester (1O mMol) in 30 ml Äther versetzt. Die Lösung wird über Nacht bei 25⁰C behandelt und anschließend zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird mit Bromwasserstoff in Dioxan (40% Gewicht/Gewicht ;20 ml) 30 Minuten bei 25⁰C behandelt. Anschließend wird Äther zugesetzt. Das ausgefällte Hydrobromid wird abfiltriert, wobei die Titelverbindung erhalten wird.

Beispiel 15

2-Difluormethyl-2-(2-amino-1-oxopropylamino)-3-(3,4-dihydroxyphenylj-propionsäurehydrochlorid

Eine Suspension von 3,56 g (10 mMol) Benzyl-2-difluormethyl-2-amino-3-(3,4~dihydroxyphenyl)-propionat in 50 ml Methy-

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lenchlorid wird mit 1 g (1O mMol) Triethylamin behandelt. Anschließend werden 10 mMol N-Carbobenzyloxyalanir., in dem die Säurefunktion durch eine Ethoxycarbonylgruppe aktiviert wurde, in 10 ml Methylenchlorid zugesetzt. Das Ge- > misch wird etwa i6 Stunden bei 25 C gerührt und anschließend mit Wasser gewaschen. Die organische Schicht wird getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird in Äther aufgenommen. Die Ätherlösung wird auf 0 C abgekühlt. Durch diese Lösung wird ein starker Strom von HCl-Gas 3 Stunden durchgeblasen. Anschließend wird die Ätherlösung mit Wasser gewaschen. Die wäßrige Phase wird abgetrennt und eingedampft, wobei die Titelverbindung als gummiartiger Rückstand erhalten wird.

Beispiel 16

2-Difluormethyl-2-carbobenzoxyamino-3-(3,4-dihydroxyphenyl)-propionsäure

Eine Lösung von 8,2 g 2-Difluormethyl-2-amino-3-(3,4-dihydroxyphenyl)-propionsäure und 12,7 g Borax in 80 ml Wasser wird auf 0°C abgekühlt und unter einer Stickstoffatmosphäre tropfenweise mit 7,5 g Benzylchlorformiat innerhalb einer Stunde versetzt. Der pH-Wert der Lösung wird während der Zugabe von 2 n-wäßriger Natronlauge bei 9 gehalten. Nach der Zugabe wird eine Stunde weitergerührt und das nichtgelöste Material abfiltriert. Das FiItrat wird mehrmals mit Äther extrahiert. Die organischen Phasen werden verworfen. Der pH-Wert der wäßrigen Phase wird auf 1 durch Zugabe von konzentriertsr Schwefelsäure mit Kühlung eingestellt. Die Extraktion mit Äther ergibt die rohe Titelverbindung.

Wenn in dem vorstehenden Herstellungsverfahren eine entsprechende Menge Acetylchlorid oder Benzoylchlorid anstelle von Benzylchlorformiat eingesetzt wird, wird die 2-Difluormethyl-2-acetylamino-3-(3,4-dihydroxyphenyl)-propionsäure bzw. 2-Difluormethyl-2-benzoylamino-3-(3,4-dihydroxphenyl)-propionsäure erhalten.

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Beispiel 1?

2-(2-AmJnO^-difluormethyl-3-phenyl-i-oxopropanamino)-propionsäure

Eine Lösung von 3,15 g N-tert-Butoxycarbonyl- O;-difluormethylphenylalanin in 30 ml Äther wird mit 1,01 g Triethylamin und anschließend mit einer ethanolischen Lösung von 'frisch destilliertem Ethylchlorformiat (1 g) versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das ausgefällte Triethylaminhydrochlorid wird abfiltriert. Das FiItrat wird sofort mit einer Lösung von 1_r45 g Alanintert-butylester in Äther versetzt. Danach wird das Reaktionsgemisch Über Nacht bei Raumtemperatur gehalten und anschließend zur Trockne eingedampft. Der erhaltene Rückstand wird in Trifluoressigsä'ure aufgenommen. Die Lösung wird eingeengt. Der erhaltene Rückstand wird auf einem Harz durch Ionenaustauschchromatographie gereinigt, wobei die Titelverbindung erhalten wird.

Beispiel 18

2-(2-Amino-i-oxopropylamino)-2-difluormethyl-3-phenylpropionsäure

Eine Lösung von 2,3 g Oc-Difluormethylphenylalaninmethylester in 3D ml Äther wird auf 0°C abgekühlt und unter einer Stick-, stoffatmosphäre mit einer Lösung von 2,9 g ^N-Benzyloxycarbonyl-O-ethoxycarbonylalanin in Äther versetzt. Nach der Zugabe wird das Kühlbad entfernt und es wird über Nacht weitergerührt. Die Lösung wird eingedampft. Der sirupartige Rückstand wird in 5 ml Methanol und 10 ml 2 n-Ammoniak in Wasser aufgenommen.

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Das Reaktionsgemisch wird bei Raumtemperatur über Nacht gerührt und anschließend mehrfach mit Äther extrahiert. Die wäßrige Phase wird-neutralisiert und die Titelverbindung wird durch Ionc-ustauschchromatographie auf einen Amberlite IR 120 H⁺-Harz abgetrennt.

Beispiel 19

Methyl-2-difluormethyl-2-amino-3-(3,4-dimethoxyphenyl)-propionat

Eine Lösung von 30 g Methyl-2-difluormethyl~2-benzaldimin 3-(3,4-dimethoxyphenyl)-propionat in 200 ml Äther wird mit einer Lösung von HCl (0,5 m; 15 ml) versetzt. Das heterogene Gemisch wird bei Raumtemperatur 12 Stunden gerührt. Die organische Phase wird abgetrennt und anschließend mit einer Lösung von HCl (1 m_t200 ml) versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 1 Stunde bei Raumtemperatur weitergerührt. Anschließend wird die wäßrige Phase abgetrennt und unter vermindertem Druck eingeengt, wobei das Hydrochlorid der Titelverbindung erhalten wird.

Beispiel 20 2-Difluormethyl-2-amino-3-(3,4-dihydroxyphenyl)-propionsäure

Eine Lösung von 20 g Methyl-2-difluormethyl-2-amino-3-(3,4-dimethoxyphenyl)-. propionathydrochlorid in 200 ml 47% wäßrigem HBr wird 12 Stunden unter einer Stickstoffatmosphäre am . Rückfluß erhitzt. Die Lösung wird unter vermindertem Druck eingeengt und der erhaltene Rückstand wird in 30 ml Wasser gelöst. Der pH-Wert der Lösung wird mit einer Lösung von NEt,- auf 4, 5 eingestellt. Es wird solange Aceton zugegeben, bis die Ausfällung beginnt. Anschließend wird das Dihydrat der Titelverbindung mit einem Fp.>-260 C abfiltriert.

Für: Merrell Tonaude et Compagnie Strasbourg!/ Frankreich

Dr.HrChr.Beil 809885/0721 Rechtsanwalt

Claims

_— η RP!L , . . · <rr?ft

^,,ORiAtt^⁸⁰ 7 8 28738

Patentansprüche

1. j 0( -Halogeninethyl-aminosäuren und Derivate der allgemeinen Formel

Re ' ^NHRi

worin Y die Gruppe FCHg-, ^F ₂ ^CH~' ClCH₂- oder Cl₂CH-, R ein Wasserstoffatom, eine Alkylcarbonylgruppe mit einem gerad- oder verzweigtkettigen C- bis C, -Alkylrest, eine Alkoxycarbonylgruppe mit einem gerad-oder verzweigtkettigen C- bis C. -Alkoxyrest oder die Gruppe

0
tt

-C-CH-R₀₇ NH₂

worin R₇ ein Wasserstoffatorn, eine gerad- oder verzweigtkettige C- bis C -Alkylgruppe., die Benzyl- oder p-Hydroxybenzylgruppe; R₂ d.ie Hydroxylgruppe, eine gerad- oder verzweigtkettige C- bis C₅-AIkoxygruppe die Gruppe -NR₇R₈- worin R und R_Q jeweils ein Wasserstoffatom oder einen verzweigt- oder geradkettigen C - bis C -Alkylrest bedeutet, oder die Gruppe

- NH - CH - COOH

R₉

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ORIGINAL INSPECTED

— ? —

darstellen, x^orin R ein Wasserstoffatom, einen gerad- oder verzweigtkettigen C- bis C -Alkylrest, den Benzyl- oder p-IIydroxybenzylrest bedeutet; Xv^Tobei IU, R, , R₁-, R', und R.. jeweils die nachfolgenden Bedeutungen besitzen:

Ba

H -0-CH₂-O H · H ■■'■-

H HH H H

H - H ORio H H

H ' ORio H H HV;//

H ORio 0R₁₀ H H

ORio H Cl HH ·.';·

H ORio Cl : -■ H- .H ./..

Cl ORio H H H . V;

Cl : ORio Cl H H -^;]

C1,F H ORio H H . i

Cl H H H-CH₃.

Cl H Cl H CH₃

H H Cl ,F H CH₃.|

ORio H CH₃ H CH₃-. I

Cl H * CH₃ H CH₃ :

■ ι

H H ORio H CH₃"!

H H ORio H

ORio H C₂H₅ H

H ORio H ORio H

H ORio ORio. ORio H

H , H OCH₃ OH * H

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_ 3 —

H H OH OCH₃ H . ORio ORio H H H ORio H H H H H H Cl H C2H5 H H Cl H tertyC^He H H ORio H tert_oC*Hs

wobei R ein Wasserstoffatom, einen gerad- oder verzweigtkettigen C.- bis C -Alkylrest, einen Alkylcarbonylrest, worin die Alkylgruppe gerad- oder verzweigtkettig ist und 1 bis 6 Kohlenstoffatome umfaßt, den Benzoyl- oder einen Phenylalkylencarbonylrest bedeuten, wobei der Alkylenrest gerad- oder verzweigtkettig ist und 1 bis 6 Kohlenstoffatome umfaßt,

und die pharmazeutisch brauchbaren Salze und einzelnen optischen Isomeren derselben.

2. Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß

ein Wasserstoffatom oder eine gerad- oder verzeigt-

kettige C

bis C,-Alkylcarbonylgruppe bedeutet.

3. Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß

eine Hydroxylgruppe oder eine ₁- bis Cg-Alkoxygruppe bedeutet.

R eine Hydroxylgruppe oder eine gerad- oder verzeigtkettige

Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet; daß R_, R , R

R' und R,- jeweils ein Wasserst off atom oder

die Gruppe -OR₁₀ bedeuten, in der R_n ein Wasserstoffatom oder eine gerad- oder verzweigtkettige C- bis Cg-Alkylgruppe bedeutet.

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5· Verbindungen gemäß Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß R_1n- ein Wasserstoff atom ist.

6. Verbindungen gemäß Anspruch 1, gekennzeichnet dadurch, daß R, und R jeweils ein Wasserstoffatom oder eine Gruppe -OR₁₀ bedeuten, in der R ein Wasserstoffatorn ist.

7. Verbindungen gemäß Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß R ein Viasserstoff atom und R₀ die Hydroxylgruppe ist.

8. Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß Y die Gruppe FCH₂- oder F₂CH- bedeutet.

9. Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß Y die Gruppe FpCH-, R„ die Hydroxygruppe und R. das Wasserstoff atom bedeuten.

10. 2-Difluormethyl-2-amino-3-(3,4-dihydroxyphenyl)-propionsäure und deren pharmazeutisch brauchbare Salze.

11. 2-Difluormethyl-2-amino-3-(3-hydroxyphenyl)-propionsäure und deren pharmazeutisch brauchbare Salze.

12. 2-Difluormethyl-2-amino-3-(4-hydroxyphenyl)-propionsäure und deren pharmazeutisch brauchbare Salze

13. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man

(a) zur Herstellung derjenigen Verbindungen, in denen R das Wasserstoffatom, R₂ die Hydroxygruppe, R. und R^ jeweils die Gruppe OR₁₀, in welcher R₁₀ das Wasserstoffatom bedeutet, oder R^ und R₅ jeweils die Gruppe OR_1n ,in der R_n das Wasserstoff atom bedeutet, oder R₁ und R_ zusammen die Gruppe -0-CH₀-O- bedeuten, wobei R₃, R, ι R₅, RV ^und- R5 ^{die in} Anspruch 1 angegebene Bedeutung mit der Ausnahme jedoch besitzen, daß die Methylgruppe bedeutet,

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ORIGINAL INSPECTED

einen entsprechend geschützten Phenylpropionsäure^ ter der Formel

in -welcher R eine gerad- oder verzweigtkettige C-a ι

bis C- Alkoxygruppe, R, das Wasserstoffatom, die Phenylgruppe, eine gerad- oder verzweigtkettige C,,-bis Cg-Alkylgruppe, die Methoxy- oder Ethoxygruppe, R die Phenylgruppe _t eine gerad- oder verzweigtkettige C-- bis Co-Alkylgruppe oder R, und R zusammen eine Alkylengruppe mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen bedeuten, wobei die Reste R , Rg, R₃, R'₁₂ ^und ^4 jeweils die nachfolgenden Bedeutungen besitzen:

Ri 1 R12 Rl3 R' ig Rl4 -0-C-O- H H H HsC CH₃ H -0-C-O
/Y
H₃C CH₃ H H ■ H -0-CH₂-O H H H H H H H H H OCH₃ H H H OCH₃ H Ή H

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H OCH₃ OCH₃ H H OCH₃ H Cl H H H OCH₃ Cl H H Cl OCH₃ H H H Cl OCH₃ Cl H H Cl,F H OCH₃ H H Cl H Η· H CH₃ Cl H Cl H CH₃ H H CI,F H CH₃ OCH₃ H CH₃ H CH₃ Cl H CH₃ H CH₃ H H OCH₃ H CH₃ H H OCH₃ H C₂Hs OCH₃ H C₂Hs H C₂H₅ H OCH₃ H OCH₃ H H OCH₃ OCH₃ OCH₃ H H H OCH₃ OCH₂Ph H H H OCH₂Ph OCH₃ H OCH₃ OCH₃ H H H OCH₃ H H H H H H Cl H C₂Hs H H Cl H tert-C₄H₉ H H OCH₃ H tert-C₄H₉

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mit einer starken Base behandelt und das erhaltene Carbanion-Zwischenprodukt mit einem Halogenmethylalkylierungsmittel eine halbe Stunde bis 24 Stunden bei Temperaturen von ~12O bis 65 C in einem aprotischen Lösungsmittel behandelt und anschließend der Säurehydrolyse unterwirft;

(b) zur Herstellung derjenigen Verbindungen, in denen R₁ ein Wasserstoffatom, R₂ die Hydroxygruppe und die Reste R₃, R^₃ R₅ oder R¹^ jeweils die Gruppe OR₁₀ bedeuten, in der R₁₀ das Wasserstoffatom ist, das entsprechende Derivat, in dem R _Q die Methylgruppe bedeutet, mit Bromwasserstoff in Wasser oder Essigsäure bei Temi

handelt;

bei Temperaturen von 25 bis 125 C 4 bis 24 Stunden be-

(c) zur Herstellung derjenigen Verbindungen, bei denen R₁ das Wasserstoffatom, R die Hydroxygruppe und die Reste Rn j R. , R₁- oder R¹, die Gruppe OR bedeuten, wobei R_1n eine gerad- oder verzweigtkettige C- bis Co-Alkylgruppe ist, das entsprechende Amin und die gegebenenfalls durch Carbonsäuregruppen geschützten Derivate, in denen R das Wasserstoffatom bedeutet, mit einem Alkylhalogenid der Formel

^R21^Y2'

in der R₂ eine gerad- oder verzweigtkettige C- bis Cg-Alkylgruppe und Y₂ ein Halogenatom bedeuten, in einem geeigneten Lösungsmittel in Gegenwart eines organischen Amins bei Temperaturen von 2 5 bis 85 C etwa 1 bis 24 Stunden behandelt und anschließend eine basische Hydrolyse und eine Hydrogenolyse oder eine saure Hydrolyse durchführt;

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sur Herstellung derjenigen Verbindungen, bei denen R ein Wasserstoffatorn, R die Hydroxygruppe und die Reste R₀, R₁ , R_c oder R¹, die Gruppe 0R„_ be-

J "e 0 H- 10

deuten, wobei R₁₀ eine Alkylcarbonylgruppe, in der die Alkylgruppe 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist und gerad- oder verzweigtkettig ist, eine Benzoyl- oder Phenylalkylencarbonylgruppe bedeutet, in der der Alkylenrest gerad- oder verzweigtkettig ist und 1 bis 6 Kohlenstoff atome aufweist, das entsprechende Amin-und die gegebenenfalls durch Carbonsäuregruppen geschützten Derivate, bei denen R₁₀ das Wasserstoffatom bedeutet, mit einem Säureanhydrid der allgemeinen Formel

0
Ii
(R₂₂-C-)₂O

oder einen Säurehaiogenid der allgemeinen Formel

0.

;■

R₂₂-C-halo

in der Halo ein Chlor- oder Bromatom und R₂₂ eine gerad- oder verzweigtkettige C- bis C^-Alkylgruppe, eine Phenyl- oder Phenylalkylengruppe bedeuten, in der der Alkylenrest gerad- oder verzweigtkettig ist und 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist, in Gegenwart einer organischen Base als Lösungsmittel bei Temperaturen von 2 5 bis 100°C etwa 1 bis 24 Stunden umsetzt und anschließend sauer hydrolysiert oder eine Hydrogenolys e durchführt;

(e) zur Herstellung derjenigen Verbindungen, bei denen R eine gerad- oder verzweigtkettige C- bis Cg-Alkoxygruppe bedeutet, das entsprechende Derivat,

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bei dem R„ eine Hydroxylgruppe bedeutet, mit Thionylchlorid und anschließend mit einem Alkohol der allgemeinen Formel

R₂₃OH

in der R eine gerad- oder verzweigtkettige C- bis Co-Alkylgruppe bedeutet, bei etwa 25 C etwa 4 bis 12 Stunden behandelt;

(f) zur Herstellung derjenigen Verbindungen, bei denen R die Gruppe -NR R bedeutet in der

R und R₈ jeweils die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen, ein Säurehalogenid des entsprechenden Derivats, in dem R₂ eine Hydroxygruppe ist und R die Anspruch 1 angegebene Bedeutung mit der Haßgabe besitzt, daß jede freie Aminosäure mit einer geeigneten Schutzgruppe geschützt wird und daß, wenn einer der Substituenten R,, R. , R,- oder R¹ die Gruppe 0R._ bedeutet,

J 4- 0 Hr 10

worin R._n ein Wasserstoffatom ist, diese Gruppen als entsprechende Alkylcarbonyloxygruppen geschützt werden, mit einem Überschuß an einem geeigneten Amin der allgemeinen Formel

„R»

I ο

in der R„ und R die vorstehende Bedeutung besitzen,

' ⁸ ο

in einem geeigneten Lösungsmittel bei etwa 25 C etwa 1 bis 4 Stunden behandelt und anschließend mit einer Säure oder Base, hydrolysiert oder eine Hydrogenolyse durchführt;

(g) zur Herstellung derjenigen Verbindungen, bei denen R die Gruppe

-NH-CH-COOH

Rr,

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ist, in welcher R_g die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzt, das entsprechende Derivat, bei dem R₂ die Hydroxylgruppe oder ein funktonelles Derivat derselben ist und R die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung mit der Maßgabe besitzt, daß alle freie Aminosäuren in geeigneter Meise geschützt werden, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel

NH₀CH-COOR₀.
2 ι 24

^R9

in der R_g die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzt und R , eine niedere Alkylgruppe bedeutet, in einem geeigneten Lösungsmittel bei etwa 50 C etwa 1 bis 24 Stunden behandelt und anschließend sauer mit Maßgabe hydrolysiert, das, falls die freie Säure mit geschützter Aminogruppe verwendet wird, die Umsetzung in Gegenwart eines Dehydratisierungsmittel durchgeführt wird:

(h) zur Herstellung derjenigen Verbindungen, bei denen R eine Alkylcarbonylgruppe bedeutet, in der die Alkylgruppe 1 bis 4 Kohlenstoffatome aufweist und gerad- oder verzweigtkettig ist, das entsprechende Derivat, in der R- das Wasserstoffatom bedeutet und R₂ die Hydroxylgruppe ist, mit einem Säurehalogenid der allgemeinen Formel

It
R₂c-C-halo

in der Halo ein Halogenatom und R₃₁. eine gerad- oder verzweigtkettige C.-C.-Alkylgruppe bedeutet, in einem geeigneten Lösungsmittel in Gegenwart einer Base bei Temperaturen von 0 bis 2 5°C etwa eine halbe Stunde bis 6 Stunden behandelt·

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(i) zur Herstellung derjenigen Verbindungen, bei denen R eine Alkoxylcarbonylgruppe bedeutet, in der die Alkoxygruppe 1 bis 4 Kohlenstoffatome aufweist und gerad- oder verzweigtkettig ist, das entsprechende Derivat, in dem R ein Wasserstoffatom und R₉ die Hydroxylgruppe bedeuten, mit einem Haiogenalkylformiat der allgemeinen F ormel

U
halo-C-OR₂₆

in der Halo ein Halogenatom und R_?^ eine gerad- oder verzweigtkettige C- bis C^-Alkylgruppe bedeutet, in Wasser in Gegenwart einer Base bei Temperaturen von 0 bis 2 5°C etwa eine halbe bis 6 Stunden behandelt;

(j) zur Herstellung derjenigen Verbindungen, bei den R.

die Gruppe

-C-CH-R₀₇

NH _z

worin R_?„ die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzt, das entsprechende Derivat, bei dem R. das Wasserstoff atom und R₂ eine gerad- oder verzweigtkettige C1-Cg-Alkoxygruppe bedeutet, mit einer Säure der allgemeinen F ormel

HOOC-CH-R

NH,

S ²⁷

oder einem Anhydrid derselben, in der R₃₇ die vorstehende Bedeutung besitzt und die Aminogruppe entsprechend geschützt ist, in einem geeigneten Lösungsmittel

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und in Gegenwart eines Dehydratisierungsmittels, falls die freie Säure verwendet wird, bei Temperaturen von 0 bis 35 C etwa 1 bis 12 Stunden behandelt und anschließend sauer und basisch hydrolysiert; und

(k) zur Herstellung der pharmazeutisch, brauchbaren Salze die so erhaltenen Verbindungen mit einer pharmazeutisch brauchbaren Säure oder Base umsetzt.

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