DE3012641A1 - Alpha -halogen-aminosaeuren und verfahren zu ihrer herstellung - Google Patents
Alpha -halogen-aminosaeuren und verfahren zu ihrer herstellungInfo
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Description
Unsere Nr. 22 841 ■ . Be/Pb
Merrell-Toraude et Compagnie. .......
Strasbourg / Prankreich
oc-Halogen-Aminosäuren und Verfahren zu ihrer Herstellung
Vorliegende Erfindung betrifft neue, pharmazeutisch brauchbare
01-Halogenmethyl-Aminosäuren und deren Derivate, welche
Inhibitoren für aromatische Aminosäure-Decarboxylase sind.
Die .Aminosäuren Tryptophan, 5-Hydr oxy tryptophan, 3,4-Dihydroxyphenylalanin
(DOPA), Tyrosin sowie Phenylalanin werden durch eine aromatische Aminosäure-Decarboxylase
durch den Stoffwechsel in Tryptamin, 5-Hydroxytryptamin, 3,4-Dihydroxyphenethylamin
oder Dopamin, Tyramin bzw. Phenetylamin übergeführt. Es wird angenommen, daß das aromatische
Aminosäure-D ecarboxy las eenzynt nicht-spezifisch ist, insbesondere
insoweit was die periphere Katalyse anbelangt. Es gibt jedoch Beweisanzeichen, daß im Gehirn jeweils für DOPA und
5-Hydroxytryptophan spezifische Decarboxylierungsenzyme
existieren.
Die zuvor genannten aromatischen Amine spielen bekanntlich bei verschiedenen pathophysiologischen Prozessen eine Rolle.
Beispielsweise wurde gefunden, daß Tryptamin, das Decarboxylierungs produkt von Tryptophan, enzymatisch zum MonomethyI-tryptamin
methyliert wird, welches seinerseits enzymatisch zu Dimethyltryptamin (DMT) in den roten Blutzellen, dem Plasma
und den Blutplättchen des Menschen methyliert wird. Das methylierende Enzym liegt bei vielen Säugetierarten vor,
und es wurde nachgewiesen, daß es in Gehirngeweben verschiedener Arten, einschließlich Menschen, gebildet wird. DMT,
welches starke halluzinogene oder psychomimetische Eigenschaften
aufweist, kann in der Ätiologie der Schizophrenie und anderen Geisteskrankheiten eine Rolle spielen. Infolgedessen
kann jedes Mittel, welches die Bildung von DMT blockiert, als antipsychotisches Mittel brauchbar sein. Ein Blockieren
der Decarboxylierung von Tryptophan führt zu verminderten Tryptaminspiegeln unter Entfernung des Substrats für die BiI-
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dung von DMT. Deshalb kann ein Inhibitor der armomatischen
Aminosäure-Decarboxylase, welcher die Umwandlung von Tryptophan in Tryptamin blockiert, als antipsychotisches
Mittel brauchbar sein.
Sowohl 5-Hydroxytryptamin (5-ΗΤ), das DecarboxyIierungsprodukt
von 5-Hydroxytryptophan, als auch 3,4-Dihydroxyphenethylamin
(Dopamin), das Decarboxylierungsprodukt von DOPA, spielen bei peripheren und zentralen physiologischen Prozessen
eine Rolle, und Mittel, welche zur Regulierung der Spiegel dieser Amine wirksam sind, führten zu brauchbaren pharmakologischen
Mitteln. Es wurde nachgewiesen, daß die zentralen Spiegel öder Gehirnspiegel von 5-HT und Norepinephrin, welches
im Stoffwechsel durch Hydroxylierung von Dopamin gebildet wird, bei Patienten mit manischen Leiden größer sind als
bei Personen ohne derartige Leiden. Es wurde ferner nachgewiesen, daß Mittel, die die zentralen Spiegel von Monoaminen,
wie z.B. 5—HT und insbesondere Norepinephrin, senken, bei der
Verabreichung an den Menschen antimanische Eigenschaften besitzen,
während Arzneimittel, welche die Monoaminspiegel erhöhen, bei anfälligen Personen eine Manie auslösen können.
Infolgedessen können Mittel, welche die Bildung von 5-HT und Dopamin blockieren vie z.B. durch Hemmung des aromatischen
Aminosäure-Decarboxylaseenzyms, das 5-Hydroxytryptophan und DOPA in 5-HT bzw. Dopamin überführt, als antipsychotische
Mittel oder Major-Tranquilizer bei der Behandlung von manischen Leiden brauchbar sein.
Es wurde auch nachgewiesen, daß Mittel, welche zur Hemmung der Decarboxylierung von DOPA zu Dopamin brauchbar sind, ebenfalls
für die Behandlung des Parkinsonismus brauchbar sind, wenn sie gleichzeitig mit exogenem DOPA oder L-DOPA verabreicht
werden. Es wird angenommen, daß der Parkinsonismus zumindest
teilweise auf herabgesetzte zentrale Spiegel von Dopamin zu-
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rUckzufuhren ist, da die exogene Verabreichung von DOPA "
oder» L-DOPA bekanntlich ein wirksames Mittel zur Behandlung des Parkinsonismus darstellt- Da jedoch exogen verabreichtes '
DOPA peripherer leicht enzymatisch in Dopamin übergeführt wird, ist es erforderlich, große Mengen zu verabreichen,
um zentral eine erhöhte Absorption zu haben. DOPA durchdringt leicht die Blut-Gehirnsperre, während Dopamin dies nicht tut.
Die Verabreichung von DOPA oder L-DOPA zusammen mit einem peripher -wirksamen Inhibitor des Enzyms, das DOPA in Dopamin
tiberführt, vermindert die Menge von L-DOPA, die verabreicht werden muß, um im Kreislauf ausreichende Spiegel für eine
zentrale Absorption zu haben. Andere Vorteile werden ebenfalls durch Verabreichung eines Inhibitors für die aromatische
Aminosäure-Decarboylase zusammen mit L-DOPA erzielt. Durch
Verhinderung einer peripheren Dopaminbildung können dem Dopamin zugeschriebende Nebenwirkungen, wie z.B. Herzarrythmie,
Schwindel und Erbrechen, vermieden werden'.
Untersuchungen zeigen, daß die Spiegel von 5-Hydroxytryptamin (5-HT) bei Patienten mit depressiven Syndromen niedriger sind
als bei Personen ohne derartige Syndrome. Auch ist die Verabreichung von exogenem L-5-Hydroxytryptophan (L-5-HTP) zur Behandlung
bestimmter unter Depressionen stehender Patienten wirksam. Jedoch ist es ebenso wie im Falle von DOPA erforderlich,
große Mengen an L-5-HTP zu verabreichen, wenn man erhöhte zentrale Spiegel der Aminosäure erreichen will, da L-5-HTP
peripher leicht zu 5-HT metabolisiert wird. Es wurde nachgewiesen, daß durch Verabreichung eines Inhibitors des aromatischen
Aminosäure-Decarboxylaseenzyms, welches die Bildung von 5—HT
aus 5-HTP peripher katalysiert, die Menge an exogenem 5-HTP, welche zum Erreichen erhöhter zentraler Spiegel erforderlich
ist, beträchtlich gesenkt werden kann. Mit anderen Worten: Inhibitoren der aromatischen Aminosäure-Decarboxylase erwiesen
sich, wenn sie zusammen mit exogenem 5-HTP verwendet werden,
als brauchbar zur Behandlung von Depressionen.
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X -ΛΑ
Mittel, welche die periphere Umwandlung von 5-HTP in 5-HT blockieren,können zur Behandlung anderer Zustande brauchbar
sein, welche auf erhöhte zentrale Spiegel von 5-HTP als Ergebnis einer exogenen Verabreichung von 5-HTP ansprechen. Es
wurde gezeigt, daß exogenes L-5-HTP zur Behandlung von Muskelkrämpfen
brauchbar ist. Untersuchungen zeigten auch, daß die Verabreichung von exogenem 5-HTP zur Behandlung von Schlaflosigkeit
brauchbar ist- Infolgedessen kann eine gleichzeitige Verabreichung von 5-HTP und eines Inhibitors der aromatischen
Aminosäure-Decarboxylase bei der Behandlung dieser Zustände
von Vorteil sein.
Ein Blockieren der peripheren Bildung von 5-Hydroxytryptamin
kann auch zu anderen vorteilhaften Wirkungen führen, da bekanntlich 5-HT beispielsweise bei der Ätiologie von rheumatoider
Arthritis und des carcinoiden Syndroms durch ansteigende Collagenspiegel eine Rolle spielt. Es wird ferner berichtet,
daß 5-HT das primäre Autocoid darstellt, welches beim Menschen für anaphylactoide Reaktionen und bei Asthmatikern für die
Bronchokonstriktion verantwortlich ist, und Mittel, welche der Bildung von 5-HT entgegenwirken oder diese hemmen, sind
bei der Behandlung dieser Zustände brauchbar. Bekanntlich verursacht 5-HT Blutplättchenaggregation und wurde als ursächlicher
Faktor in das Syndrom der schnellen Magenentleerung nach einer Magenresektion und Migränekopfschmerzen mit einbezogen.
Methylsergid, ein Antagonist von 5-Hydroxytryptamin,
erwies sich zur Behandlung derartiger Snydrome als wirksam.
Es wurde die Meinung vertreten, daß Phenethylamin, das Decarboxylierungsprodukt von Phenylalanin, als endogene Verbindung
zu schizophrenen Symptomen beiträgt und Migrfinekopfschmerzen
auslöst. Ferner wurde die Meinung vertreten, daß endogenes Tyramin, das Decarboxylierungsprodukt von Tyrosin,
zu Anfall-Leiden beiträgt.
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Hieraus ist leicht zu ersehen, daß Mittel, die zur Steuerung der Spiegel aromatischer Aminosäuren und Amine brauchbar1 sind,
bei vielen pharmakologischen Zuständen angewandt werden. Die
erfindungsgemäßen Verbindungen sind Inhibitoren der aromatischen
Aminosäure-Decarboxylase, welche Tryptophan, 5-Hydroxytryptophan, 3,4-Dihydroxyphenylalanin, Tyrosin und
Phenylalanin in die entsprechenden. Amine Überfuhrt; infolgedessen
stellen sie brauchbare pharmakologische Mittel dar.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen die folgende
allgemeine Formel '
NHRi
In dieser allgemeinen Formel I bedeuten Y die Gruppe FCH-, F2CH-, ClCH- oder Cl CH-, R ein Wasserstoffatom, eine
Alkylcarbonylgruppe, in der der' Alkylrest 1 bis 4 Kohlenstoff
atome umfaßt und gerad- oder verzweigtkettig ist, eine Alkoxycarbonylgruppe, in der der Alkoxyrest 1 bis 4 Kohlenstoff
atome umfaßt und gerad- oder verzweigtfcettig.ist, oder
die Gruppe
11
in der R?7 ein Wasserstoffatom, eine gerad- oder verzweigtkettige
C - bis C. -Alkylgruppe, die Benzyl- oder p-Hydroxybenzylgruppe ist; R2 dle Hydroxygruppe, eine gerad- oder ver-
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zweigtkettige C1- bis Cg-Alkoxygruppe, die Gruppe -NR R8,
in der R7 und R„ jeweils ein Viasserstoff atom oder eine gerad
oder verzweigtkettige C- bis C,-Alkylgruppe ist, oder die
Gruppe
-NHCH-COOH
in der R ein Wasserstoffatom, eine gerad- oder verzweigtkettige
C- bis C,-Alkylgruppe, die Benzyl- oder p-Hydroxybenzylgruppe ist; während R3, R,, R5, R' und R^ jeweils
die in der folgenden Tabelle I genannten Bedeutungen besitzen, wobei R ein Wasserstoffatom, eine gerad- oder verzweigtkettige
C- bis C -Alkylgruppe, eine Alkylcarbonylgruppe, in der der
Alkylrest gerad- oder verzweigtkettig ist und 1 bis 6 Kohlenstoffatome umfaßt, die Benzoyl- oder eine Phenylalkylencarbonylgruppe
bedeutet, in der der Alkylenrest gerad- oder verzweigtkettig ist und 1 bis 6 Kohlenstoffatome umfaßtJ
Ba | R4 | -0-CH2- | H | Rs | RU | R |
H | H | 0 | H | • H | ||
H | ORio | H | H | H | ||
H | ORio | ORio | H | H | ||
H | H | H" | H | H | ||
H | ORio | ORio | H . | H | ||
ORio | ORt η · | Cl | H | H | ||
H | Cl | H | H | |||
Cl | H · | H | H |
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Cl | ORio | - ΊΟΓ - Cl |
H | 3012641 π |
Cl,F. | H | ORio | H . ; | H |
ei | H . | ■ 'ß - | • H - | CH3 ■ |
Cl | H | Cl / | ■·■ .η.' :: | .CH3 |
η" | H | Cl, F | " H : ' | . .CH3 Γ |
ORio | H | CH3 | Η-".·." | CH3- |
Cl | H | 'CH3 | H | CH3 '. |
H | H | • ORio | H | CH3 " |
H | H | ORio | H . | ;· C2Hs |
ORio | H | C2H5 | H | C2Hs |
H | ORio | H - | OR1 ο | H' |
H | ORio | ORio | 0R10 | • Η |
H | H | OCH3 | OH | H |
H | H | OH | OCH3 | H ; |
ORio | ORio | H | H - | H |
ORio | H | H | H | H |
H | H | Cl | H | C2Hs |
H ■ · · | :■■ H | Cl | H | tert.C4Hg |
H | H " | ORio | H | tert. C4H3 |
OH | CH,. | H | H | H |
H | OH | CH3 | H | H |
OH OH |
H OCH |
CH3 H |
H H |
H H |
OH | H | OH | H | H |
OH | H | H | H | CH3 |
OH | H | OCH | H | H |
OH | H | H | OH | H |
OH | CH, | OH | H | H |
OH | H | H | H | OH |
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Die Erfindung umfaßt ferner die pharmazeutisch brauchbaren Salze und einzelnen optischen Isomeren der Verbindungen der
allgemeinen Formel I.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I sind brauchbare pharmakologische Mittel, indem sie aromatische Aminosäure-Decarboxylase
hemmen; sie sind weiterhin als Zwischenprodukte zur Herstellung von pharmakologischen Mitteln brauchbar.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel X und das Verfahren zu ihrer Herstellung stellen Teil . der vorliegenden Erfindung
dar. Die Verbindungen der Formel X sind nützlich als chemische Zwischenprodukte für die Herstellung der Verbindungen der
Formel I, worin Y FCH2- bedeutet.
In der obigen Formel I wird unter dem Begriff "Alkylcarbonylgruppe"
die Gruppe
Il
Alkyl-C-
verstanden, in der der Alkylrest 1 bis 6 Kohlenstoff atome
umfaßt und gerad- oder verzweigtkettig ist.
Unter dem Begriff "Benzoylgruppe11 wird die Gruppe
verstanden.
Unter dem Begriff "Phenylalkylencarbonylgruppe11 wird die
Gruppe 0
;. ,ι - Al ky 1 en- C-
verstanden, in der der Alkylenrest 1 bis 6 Kohlenstoffatome
umfaßt und gerad- oder verzweigtkettig ist, wie z.B. die Methylen-, Ethylen-, Isopropylen- und Butylengruppe.
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Beispiele für gerad- oder verzweigtkettige Alkoxygruppen mit
1 bis 8 Kohlenstoffatomen sind folgende: die Methoxy-, Ethoxy-, Isopropoxy-, n-Butoxy-, tert.Butoxy-,
n-Perityloxy-, tert.Pentoxy-, n-Hexyloxy- und n-Octyloxygruppe.
Beispiele für gerad- oder verzweigtkettige C- bis C,-Alkylgruppen
sind die Methyl-, Ethyl-, n-Propyl-, Isopropyl-,
η-Butyl-, tert.Butyl- und n-Pentylgruppe.
Beispiele für pharmazeutisch brauchbare Salze der erfindungsgemäßen
Verbindungen sind die nicht-toxischen Säureadditionssalze,
die mit anorganischen Säuren, wie z.B. Chlorwasserstoff-,
Bromwasserstoff-, Schwefel- und Phosphorsäure und organischen Säuren gebildet werden, wie z.B. Methansulfonsäure, Salicylsäure,
Maleinsäure, Malonsäure, Tieinsäure, Zitronensäure und
Ascorbinsäure,sowie die nicht-toxischen Salze, welche mit
anorganischen oder organischen Basen gebildet werden, wie z.B. denjenigen der Alkalimetalle, beispielsweise Natrium,
Kalium und Lithium, Erdalkalimetalle, beispielsweise Calcium, und Magnesium, Leichtmetalle der Gruppe IIIA, beispielsweise
Aluminium, und organische Amine,. wie z.B. primäre, sekundäre oder tertiäre Amine, beispielsweise Cyclohexylamin, Ethylamin,
Pyridin, Methylaminoethanol, Ethanolamin und Piperazin. Die
Salze werden nach herkömmlichen Verfahren hergestellt.
Bevorzugte Verbindungen gemäß der Erfindung sind diejenigen
der allgemeinen Formel I, worin R ein Wasserstoff atom oder
eine Alkylcarbonylgruppe ist, in der der Alkylrest 1 bis 4.
Kohlenstoff atome umfaßt und gerad- oder verzweigtkettig ist, wobei Verbindungen, bei denen R ein Viasserstoff atom ist,
insbesondere bevorzugt sind» Eine andere bevorzugte Ausführungsform
der Erfindung sind die Verbindungen der allgemeinen Formel I, bei denen R2 die Hydroxygruppe oder eine gerad-
oder verzweigtkettige C- bis Cg-Alkoxygruppe ist. Verbindungen,
bei denen R2 die Hydroxygruppe ist, sind insbesondere
bevorzugt. Verbindungen der allgemeinen Formel I, bei denen R , R, , R1, , R und R^ jeweils ein Wasserstoff a torn oder die
Gruppe OR1n, wobei R _ ein Wasserstoffatom ist, bedeuten,
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-η
stellen eine andere bevorzugte Ausführungsform der Erfindung dar. Verbindungen, in denen R7. die Hydroxylgruppe und einer
der Reste R11, R5, R\ oder Rg eine der Gruppen -OH, -OCH5
oder -CH, sind, und Verbindungen, bei denen R1. die Hydroxylgruppe
und R5 oder R'^ einen der Reste -OH, -OCH-, oder -CH5
bedeuten, sind weitere bevorzugte Ausführungen der Erfindung. Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der Y die Gruppe
FCHp- oder FpCH- bedeutet, sind ebenfalls bevorzugt.
Beispiele für Verbindungen der allgemeinen Formel I sind,
folgende:
2-Difluormethyl-2-amino-3-phenylpropionsäure,
■2~Difluormethyl-2~amino-3-(3-hydroxyphenyl)-propionsäure,
2-Difluormethyl-2-amino-3-(3,4-dihydroxyphenyl)-propionsäure
2-Difluormethyl-2-amino-3-(4-hydroxyphenyl}-propionsäureJ
2-Fluormethyl-2-amino-3-(4-chlor~2-hydroxyphenyl)-propionsäure,
2-Chlorimethyl-2-amino-3-(4-chlor-3-methoxyphenyl)-propionsSure/
2-Dichlormethyl-2-amino-3-(2-chlor-3-benzoyloxyphenyl)-propionsäure,
2-Fluormethyl-2-amino-3-(2j4-dichlor-3-hydroxyphenyl)-pr
op i ons äur e,
2-Dif luormethyl-2-amino-3- (2-chlor-4-hydroxyphenyl )-propionsc'£ure,
2-0110^^^^1-2^111^0-3- ( 2-chlor-6-methylphenyl)-propionsäure;
2-Fluorine thyl-2-amino-3 ~ ( 2 } 4-dichlor-6-methylphenyl) propionsäure,
2-Dichlormethyl-2-amino-3-(4-chlor-6-methylphenyl)propionsäure,
2-Dichlormethyl-2-aminp-3-(2-hydroxy-4,6-dimethylphenyl)-propionsäure,
2-Chlormethyl-2-amino-3-(2-chlor-4, 6-dimethylphenyl)-propionsäure
j
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2-Fluormethyl~2-amino-3-(4-hydroxy-6-methylphenyl ^propionsäure,
2-Dichlormethyl-2-amino-3-( S-ethyl^-phenylpropionyloxyphenyl)propionsäure,
2-Difluormethyl-2-amino-3-(4, 6-diäthyl-2-hydroxyphenyl)-propionsäure,
2-Chlormethyl-2-amino-3-(4-chlor-6-äthyl-phenyl)-propiorLsäure,
2-Plluormethyl-2-aminq-3- (4-chlor-6-tert-butylphenyl)-propionsäure,
2-Dif luorinethyl-2-araino-3 - ( 6-tert-butyl-4-hyd.roxyphenyl) propionsäure,
2-Dichlormethyl-2-(N-ethoxycarbonylamino)-3-(4-n-butoxy- ' ·■ -.
Py)7 N, N-Di-n-propyl-2-dif luormethyl-2-amino-3- (4-acetyloxyphenyl)-propionsäureamid;
2-Pluormethyl-2-£N-(2-amino-1-oxoäthyl)amino]-3-(3-hydroxyphenyl)-propionsäure,
2-Fluorinethyl-2-amino-3-(3 , 4-dihydroxy)phenyl-1-oxopropylaminoess
igsäure, 2-|2-Difluormethyl-2-amino~1-oxo-3-phenyl)-propylamino3-dihydrozimtsäure,
2-Dif luormethyl-2- ( 1 -oxoäthjrlamino) -3 - ( 4-hydr oxy) -phenyli-oxopropylamino-2-propionsäurej
Methyl-2-f luormethyl-2- ( 1 -oxoäthylamino)-3- (4~hydroxy )-
phenyl-1-oxopropylaminoacetat,
2-Chlormethyl-2-amino-3-phenylpropionsäureamxd,
N, N-D imeirhyl-2-dif luormethyl-2-amino-3-(3-hydr ox3rphenyl )-propionsäureamid,
N,N-Diäthyl-2-dichlormethyl-2-amino-3-(3', 4'-dimethoxyphenyl)-propionsäureamid,
N-n-Butyl-2-difluormethyl-2-amino-3-(4-hydr-oxyphenyl)-propionsäureamid,
2-Chlormethyl-2-amino-3-(3-hydroxyphenyl)-propionsäuremethylester,
2-Dichlormethyl-2-amino-3-(3,4-dihydroxyphenyl)-propionsäureis
opropyles ter,
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2-Fluormethyl-2~amino-3-(4-hydroxyphenyl)-propionsäure-tert-butylester,
Difluormethyl-2-amino-3-(4-chlor-3-methoxyphenyl)-propionsäur
eäthyes ter,
2-Fluormethyl--2-amino-3-(4-hydroxyphenyl)-propionsäureamid,
2-Pluormethyl-2-araino-3-(3-hydroxy-4-methoxyphenyl)-propionsäure,
2-Pluormethyl-2-amino-3-(3-hydroxy-l|-methylphenyl)-propionsäure
und
2-Difluormethyl-2-araino-3-(2-hydroxy-4-methylphenyl)-propionsäure.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I sind irreversible Inhibitoren des Enzyms, welches die Umwandlung von Tryptophan,
5-Hydroxytryptophan, 3,4-Dihydroxyphenylalanin, Tyrosin und
Phenylalanin in Tryptamin, 5-Hydroxytryptamin, 3,4-Dihydroxyphenylethylamin,
Tyramin hzx<r. Phenethylamin metabolisch katalysiert.
Wie bereits weiter oben angeführt, zeigen Ergebnisse von Untersuchungen, daß das für die Umwandlung der zuvor genannten
.Aminosäuren in die entsprechenden Amine auf peripherem
Weg verantwortliche Enzym eine nicht-spezifische aromatische Aminosäure-Decarboxylase ist. Untersuchungen der zentralen Umwandlung
zeigen nämlich, daß spezifische Decarboxylasen für die
Umwandlung von jeweils 5~Hydroxy±ryptophan und 3,4-Dihydroxyphenylalanin
verantwortlich sind, während die restlichen, zuvor genannten Aminosäuren in die entsprechenden Amine durch eine
nicht-spezifische aromatische Aminosäure-Decarboxylase enzymatisch übergeführt werden. Die erfindungsgemäßen Verbindungen
sind zur irreversiblen Hemmung der Aktivität von nichtspezifischer aromatischer Aminosäure-Decarboxylase- und der
Aktivität von ~5}k Dihydroxyphenylamin-Decarboxylase (DOPA—
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Decarboxylase) sowohl zentral als auch peripher wirksam- Der im vorliegenden im Zusammenhang mit der Brauchbarkeit der erfindungsgemäßen
Verbindungen benutzte Begriff "zentral" bezieht sich auf das Zentralnervensystem, in erster Linie das Gehirn,
während "peripher" sich auf andere Körpergewebe bezieht, in denen das Decarboxylaseenzym vorliegt- Die Selektivität der
peripheren oder zentralen Hemmung der Aminosäure—Decarboxylasen
bei der Verabreichung der erfindungsgemäßen Verbindungen I
hängt von der Dosis ab.
Als irreversible Inhibitoren von aromatischer Aminosäure— Decarboxylase und DOPA-Decarboxylase besitzen die erfindungsgemäßen
Verbindungen eine vielseitige pharmakologische Brauchbarkeit. Als periphere, irreversible Inhibitoren von aromatischer
Aminosäure-Decaboxylase sind die Verbindungen der Formel I zur Behandlung von Parkinsonismus brauchbar^ wenn sie
zusammen mit 3,4-Dihydroxyphenylalanin (DOPA) oder L-3,4-Dihydroxyphenylalanin
(L-DOPA) verabreicht werden- DOPA und insbesondere das aktive Isomer L-DOPA sind bekanntlich zur
Behandlung des Parkinsonismus wirksam, wenn sie systemisch
gewöhnlich in einer Menge von 0,5 bis 1 g täglich am Anfang verabreicht werden, wonach die verabreichte Menge allmählich
innerhalb eines Zeitraums von 3 bis 7 Tagen auf'die maximal
tolerierte Tagesdosis von etwa 8 g erhöht wird- Die gleichzeitige Verabreichung einer Verbindung der allgemeinen Formel I
und von L-DOPA stellt eine verbesserte Behandlungsmethode des Parkinsonismus dar, indem die Verbindungen der Formel I peripher
die Decarboxylierung von L-DOPA zu L-3,4-Dihydroxyphenethylamin
(L-Dopamin) blockieren, indem sie die Aktivität des aromatischen Aminosäure-Decarboxylaseenzyms hemmen und somit hohe
Spiegel von L-DOPA im Kreislauf für eine zentrale Absorption aufrechterhalten und auch die periphere Bildung von erhöhten
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Dopaminspiegeln verhüten, welche bekanntlich zu bestimmten unerwünschten Nebenwirkungen, wie z.B. Herzarrhythmie,
führen. Durch gleichzeitige Verabreichung einer Verbindung der allgemeinen Formel I und L-DOPA kann die verabreichte
Menge an L-DOPA um das 2- bis 10-fache im Vergleich zu den Mengen herabgesetzt werden, welche für eine Brauchbarkeit
erforderlich sind, wenn das L-DOPA allein verabreicht wird. Es wird bevorzugt, die erfindungsgemäßen Verbindungen vor
der Verabreichung von L-DOPA zu verabreichen- Beispielsweise kann eine Verbindung der Formel I 30 Minuten bis 4 Stunden
vor der Verabreichung von L-DOPA verabreicht werden, je nach dem Verabreichungsweg und dem Zustand des zu behandelnden
Patienten. ' .
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I sind auch brauchbar zur Behandlung von depressiven Syndromen, wenn sie zusammen
mit 5-Hydroxytryptophan (5-HTP) oder insbesondere mit dem
aktiven Levo-Isomeren verabreicht werden, welches bekanntlich zur Behandlung von Depressionen brauchbar ist, wenn es
systemisch verabreicht wird. Die Verbindungen der allgemeinen Formel I blockieren durch periphere Hemmung der Aktivität
von aromatischer Aminosaure-Decarboxylase die Umwandlung von 5-Hydroxytryptophan in 5-Hydroxytryptamin, wodurch höhere
Spiegel an 5-HTP zur zentralen Absorption im Kreislauf aufrechterhalten werden. Wenn sie zusammen mit exogenem 5-HTP
verabreicht werden, sind die Verbindungen der allgemeinen Formel I ferner brauchbar zur Behandlung von Muskelkrämpfen, welche
bekanntlich durch erhöhte zentrale Spiegel an 5-HTP wirksam behandelt werden.
Dank ihrer Hemmungswirkung auf aromatische Aminosaure-Decarboxylase
auf peripherem Weg, sind die Verbindungen der allgemeinen Formel I auch zur Behandlung von rheumatoider
Arthritis, des carcinoiden Syndroms und anaphylactoider Reak-
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tionen beim Menschen sowie der Bronchokonstriktion bei
Asthmatikern und ferner von anderen Zustanden brauchbar,
welche bekanntlich durch hohe periphere 5-Hydroxytryptamin-Spiegel
verursacht werden.
Worauf bereits weiter oben hingewiesen wurde, hat es sich gezeigt, daß Mittel, welche die erhöhten Spiegel von 5-KT
und Norepinephrin, das Hydroxylierungsprodukt von Dopamin,
herabsetzen, zur Behandlung von Patienten mit manischen Leiden brauchbar sind. Infolgedessen sind die Verbindungen der
allgemeinen Formel I als zentrale irreversible Inhibitoren von aromatischer Aminosäure-Decarboxylase und DOPA-Decarboxylase
brauchbar zur Behandlung von manischen Leiden. Ferner können die Verbindungen der allgemeinen Formel I dank ihrer zentralen
Hemmungswirkung auf aromatische Aminosäure-Decarboxylase auch als antipsychotische Mittel brauchbar sein, da bei ihrer
Verabreichung die zentralen Tryptaminespiegel gesenkt werden;
auch können'sie bei der Behandlung der Schizophrenie und bei Anfall-Leiden brauchbar sein, da bei ihrer Verabreichung die
zentralen Phenethylamin- und Tyramin-Spiegel gesenkt werden.
Die Brauchbarkeit der Verbindungen der allgemeinen Formel I als irreversible Inhibitoren von aromatischer Aminosäure—
Decarboxylase kann "wie folgt nachgewiesen werden. Eine Verbindung
der Formel I wird als wäßrige Lösung oder Suspension an Ratten oder Mäuse verabreicht. Zu unterschiedlichen Zeitabschnitten
werden 1 bis 48 Stunden nach Verabreichung der zu testenden Verbindung die Tiere durch Köpfen getötet, und die
aromatische Aminosäure-Decarboxylase-Aktivität wird nach der radiometrischen Methode nach Christenson u.a., Arch. Biochem.
Biophys-, Bd.141, S. 3 56 (197O) in Homogenaten der Niere,
des Herzens und Gehirns gemessen, welche nach der Methode von Burkard u.a., Arch. Biochem. Biophys., Band 107, S. 187
(1964) hergestellt wurden.
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Um die gewünschte Wirkung zu erreichen, können die erfindungsgemäßen
Verbindungen auf verschiedene Weise verabreicht werden. Sie können allein oder in Form von pharmazeutischen
Zubereitungen an den zu behandelnden Patienten entweder oral oder parenteral, beispielsweise subkutan, intravenös oder
intraperitoneal, verabreicht werden. Die Verbindungen können
auch durch intranasales Einblasen oder durch Aufbringen auf die Schleimhäute, wie z.B. auf diejenigen der Nase, des
Rachens und des Bronchus, beispielsweise in einem Aerosolspray mit einem Gehalt an kleinen Teilchen der erfindungsgemäßen
Verbindung ; in einer Spraylösung oder in Form eines trockenen Pulvers, verabreicht werden.
Die zu verabreichende Menge an der erfindungsgemäßen Verbindung schwankt;sie kann eine beliebige wirksame Menge sein. In Abhängigkeit
des Patienten, des zu behandelnden Zustandes und der Verabreichungsart kann die Menge an der neuen Verbindung in
einem weiten Bereich schwanken, um eine wirksame Menge in einer Dosierungseinheitsfor.nl zu liefern. Wenn die erfindungsgemäßen
Verbindungen verabreicht werden, um eine periphere irreversible Hemmung der aromatischen Aminosäure-Decarboxylase
zu bewirken, schwankt die wirksame Menge der zu verabreichenden Verbindung von etwa 0,1 mg/kg bis 100 mg/kg Körpergewicht des
Patienten pro Dosis, vorzugsweise von etwa 5 mg bis 2 5 mg/kg. Beispielsweise kann die erwünschte periphere Wirkung durch
Einnahme einer Dosierungseinhextsform erreicht werden, wie
z.B. einer Tablette mit einem Gehalt von 10 bis 2 50 mg einer erfindungs gemäßen Verbindung, welche 1 bis 4 x täglich zu nehmen
ist. Wenn die erfindungsgemäßen Verbindungen verabreicht werden, um eine zentrale irreversible Hemmung der aromatischen
Ajninosäure-Decarboxylase oder 3 ,4-Dihydroxyphenylalanin-Decarboxylase
zu erreichen, schwankt die wirksame Menge der zu verabreichenden Verbindung von etwa 25 bis 500 mg/kg Körpergewicht
des Patienten pro Tag, vorzugsweise von etwa 50 bis
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- XT -
3012141
300 mg/kg. Beispielsweise kann die erwünschte zentrale Wirkung
durch Einnahme einer Dosxerungseinheitsform, wie z.B.
einer Tablette mit einem Gehalt von etwa 3 50 bis 500 mg an der erfindungsgemäßen Verbindung, erreicht werden, welche 1 bis 10 χ
täglich zu nehmen ist.
Im vorliegenden wird unter dem Begriff "Patient" ein warmblütiges Lebewesen verstanden, wie z.B. Säugetiere, wie
Katzen, Hunde, Ratten, Mäuse, Meerschweinchen, Schafe, Pferde, Rinder, Kühe sowie Menschen.
Die festen Dosierungseinheitsformen können von herkömmlicher
Art sein. So kann die feste Form eine Kapsel sein, welche von Art der gewöhnlichen Gelatinekapseln ist, mit einem Gehalt
an der erfindungsgemäßen Verbindung und z.B. einem Träger,
Gleitmittel und inerten Füllstoffen, wie z.B. Lactose, Saccarose' und Maisstärke. Bei einer anderen Ausführungsform
werden die neuen Verbindungen mit herkömmlichen Tablettenbasen, wie z.B. Lactose, Saccharose und Maisstärke
(in Kombination mit Bindemitteln, wie z.B. Gummi arabicum) Maisstürke oder Gelatine, Sprengmitteln, xjie z.B. Maisstärke,
Kartoffelstärke oder Alginsäure, und einem Gleitmittel,
wie z.B. Stearinsäure oder Magnesiumstearat, tablettiert.
Zur parenteralen Verabreichung können die Verbindungen als injizierbare Dosierungen einer Lösung oder Suspension der Verbindung
in einem physiologisch brauchbaren Verdünnungsmittel mit einem pharmazeutischen Träger verabreicht werden, welcher
eine sterile Flüssigkeit, wie-z.B. Wasser und Öle, mit oder ohne Zugabe eines oberflächenaktiven Mittels und anderer
pharmazeutisch brauchbarer Hilfsmittel verabreicht werden. Beispiele für öle bei diesen Zubereitungen sind diejenigen
des Erdöls, solche tierischen, pflanzlichen oder synthetischen Ursprungs, wie z.B. Ernußöl, Sojabohnenöl sowie Mineralöl.
Im allgemeinen werden, insbesondere für injizierbare
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Lösungen, Wasser, Kochsalzlösung, wäßrige Dextr3£e1uih6 4ίΙη-liche
Zuckerlösungen, Ethanol und Glykole, wie z.B. Propylenglykol oder Polyethylenglykol, als flüssige Trägerstoffe
bevorzugt.
Die Verbindungen können in Form einer Depot-Injektion oder eines Implantats verabreicht werden, die auf solch eine
Weise formuliert werden, daß eine verzögerte Freigabe des Wirkstoffs ermöglicht wird. Der Wirkstoff kann in Pellets
oder kleine Zylinder verpreßt und subkutan oder intramuskulär als Depot-Injektionen öder Implantate implantiert
werden. Bei Implantaten kann man inerte Materialien, wie z.B. im Organismus abbaubare Polymere oder synthetische
Silicone, wie z.B. Siliconkaut schule (beispielsweise das Handels·
produkt Silastic der Dow-Corning Corporation) verwenden.
Zur Verwendung als Aerosole können die erfindungsgemäßen Verbindungen in Lösung oder Suspension in einen Aerosoldruckbehälter
abgefüllt werden, wie z.B. mit Dichlordifluormethan, Dichlordifluormethan mit Dichlordifluorethan, Kohlendioxid,
Stickstoff oder Propan und ferner, falls notwendig öder erwünscht, mit den üblichen Hilfsmitteln, wie z.B.
Colösungsmitteln und Benetzungsmitteln. Die Verbindungen können auch in einer nicht unter Druck stehenden Form, wie
z.B. in einer Vernebelungs- oder Sprühvorrichtung, verabreicht werden-
Worauf bereits weiter oben hingewiesen wurde, finden die erfindungsgemäßen
Verbindungen I insbesondere zusammen mit exogenem L-DOPA Verwendung, wobei einzelne Formulierungen einer
erfindungsgemäßen Verbindung und L-DOPA verabreicht werden
können, oder beide Wirkstoffe können zu einem einzigen pharmazeutischen Kombinationspräparat formuliert werden. Bei beiden
Anwendungsarten schwankt die Menge der Verbindung gemäß · Formel I im Vergleich zur Menge von L-DOPA, die verabreicht
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ORiQTNAl
ORiQTNAl
It,
wird, von etwa 1:1 bis 1:10. Ein Kombinationspräparat kann
einen inneren Teil mit einem Gehalt von L-DOPA und einen äußeren Teil mit einem Gehalt an der erfindungsgemäßen Verbindung
umfassen, wobei jeder Wirkstoff in geeigneter Weise formuliert wird. Ein besonders geeignetes Kombinationspräparat
kann hergestellt werden, indem man L-DOPA, wahlweise mit geeigneten Trägern, zu einem Kern verpreßt und diesen Kern mit
einem Laminierungstlberzug versieht, der gegenüber Magensaft
resistent ist, und über den beschichteten Kern eine Außenschicht
aufbringt, welche eine geeignet formulierte Verbindung
der Formel I enthält. Bei Anwendung eines derartigen Kombinationspräparates wird der Decarboxylasexnhibitor, d.h.
die Verbindung der Formel I7 vor dem L-DOPA, und zwar vorzugsweise
30 bis 6o Minuten zuvor, freigesetzt. Der Laminierungsüberzug kann unter Verwendung einer nicht-wäßrigen Lösung
von Glyceriden oder eines wasserunlöslichen Polymeren, wie z.B. EthyleelIuIöse oder Celluloseacetatphthalat, gebildet werden.
Auch kann eine Formulierung, in der unter Verwendung von Shellac-Gemischen und Shellac-Derivaten sowie Celluloseacetatphthalaten
das L-DOPA mit einem im Darm löslichen Überzug versehen wurde, verwendet werden. .
In den Beispielen sind geeignete pharmazeutische Formulierungen näher beschrieben.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I sind aber nicht
nur als pharmakologische Wirkstoffe brauchbar, sondern auch als Zwischenprodukte zur Herstellung von wertvollen Cephalosporin-Antibiotika.
Verbindungen der allgemeinen Formel I, bei denen R2 die Hydroxygruppe ist, sind zur Herstellung von
Cephalosporinderivaten nachfolgender Formel II brauchbar:
0300A5/.0;632,,r:,-.
COOM
In dieser Formel besitzen Y, R , R , R. , R5, R' und R.
die im Zusammenhang mit der allgemeinen Formel I genannten Bedeutungen; M ist ein Wasserstoffatom oder eine negative
Ladung, während X ein Wasserstoffatom oder die Acetoxygruppe
ist-
Die Verbindungen der allgemeinen Formel II und die pharmazeutisch
brauchbaren Salze und einzelnen optischen Isomeren derselben sind neu und als Antibiotika brauchbar; sie können
auf eine Weise verabreicht werden, welche derjenigen für viele bekannte Cephalosporinderivate, wie z.B. Cephalexin,
Cephalothin oder Cephaloglycin, ähnlich ist. Die Verbindungen der allgemeinen Formel II und deren pharmazeutisch brauchbaren Salze sowie Isomeren können allein oder in Form von
pharmazeutischen Zubereitungen entweder oral oder parenteral und topisch an Warmblüter verabreicht werden, d.h. an Vögel,
und Säugetiere, wie z.B. Katzen, Hunde, Rinder, Schafe, Pferde sowie an Menschen. Oral können die Verbindungen in Form von
Tabletten, Kapseln oder Pillen oder"aber auch- in Form von Elixieren oder Suspensionen verabreicht werden. Zur parenteralen
Verabreichung werden die Verbindungen am besten in Form einer sterilen wäßrigen Lösung verabreicht, welche andere gelöste
Stoffe, wie z.B. ausreichend Kochsalz oder Glukose, um die Lösung isotonisch zu machen, enthalten kann. Zur topischen Anwendung
können die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel II,
deren Salze und Isomere in Cremes oder Salben einverleibt werden.
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2*
Beispiele für Bakterien, gegenüber denen die erfindungsgemäßen
Verbindungen II, deren pharmazeutisch brauchbare Salze und einzelnen optischen Isomeren wirksam sind, sind Staphylococcous
aureus, Salmonella schotmuehleri, Klebsieila pneumoniae
Diplococcus pneumoniae und Streptococcus pyogenes.
Beispiele für pharmazeutisch brauchbare nicht-toxische anorganische
Säureanlagerungssalze der Verbindung der allgemeinen
Formel II sind Mineralsäureanlagerungssalze, wie z.B. das Hydrogenchlorid, das Hydrogenbromid, Sulfat, Sulfamat und
Phosphat sowie Anlaggrungssalze organischer. Säuren, wie z.B.
das Maleat, Acetat, Citrat, Oxalat, Succinat, Benzoat,
Tartrat, Fumarat, Malat und Ascorbat. Die Salze Rönnen nach
herkömmlichen Verfahren gebildet werden.
Beispiele für Cephalosporinderivate der allgemeinen Formel II sind folgende:
7-J^(2-Äcetylen-2-amIno-3-phenylpropionyl)~aminq7-3~acetyloxymethyl-8-oxo-5-thia-l-azabicyclo/i.2.07-oct-2-en-2-carbonsäure,
7-/C2-Acetylen-2-amino-3-(3-hydroxyphenyl)-propionyl)-amino7-3-acetyloxymethyl-8-oxo-5-thia-l-azabicycloZ4.2.0?-oct~2-en-2-carbonsäure,
7-/(2-Acetylen-2-amino-3-(3»4~dihydroxyphenyl)*-propionyl)-amino7-3-acetyloxymethy
1-8-0x0-5-thia-l-azabicyclo/i^. 2. Q7oct-2-en-2-carbonsäure
und
7-£i 2-Acetylen-2-amino-3-(4-hydroxyphenyl)-propionyl)-amino/-3-acetyloxymethyl-8-oxo-5-thia-l-azabicycloA1i.2.0/'ect-2-en-2-
carbonsäure.
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Die Verbindungen der allgemeinen Formel II, bei denen R
ein Wasserstoffatom ist, werden hergestellt durch Kupplung
von 7-.Aminocephalosporansäure oder einem Derivat derselben der allgemeinen Formel
(Ill) H2X
COOM 3
worin X und M die im Zusammenhang mit der allgemeinen Formel II
gegebenen Bedeutungen besitzen, mit einer Säure der allgemeinen Formel
(IV)
oder einem funktionellen Derivat derselben, wie z.B. dem Säurechlorid
oder einem Säureanhydrid, und zwar, wenn die freie Säure benutzt wird, in Gegenwart eines Dehydratisierungsmittels,
wie z.B. Dicyclohexylcarbodiimid, wobei R_, R, ,R5
J Qj
r» und R, die im Zusammenhang mit der'allgemeinen Formel II
angegebenen Bedeutungen besitzen und die. Aminogruppe mit einer
geeigneten Schutzgruppe, wie z.B. der tert.-Butoxy carbonylgruppe,
geschützt ist, wonach die Aminoschutzgruppen durch Hydrolyse mit Säure entfernt werden.
Die Kupplungsreaktion wird in der Regel in einem Lösungsmittel,
wie z.B. Ethylacetat, Dioxan, Chloroform oder Tetrahydrofuran,
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in Gegenwart einer Base, wie z.B. einem Alkalibicarbonat, durchgeführt. Die Reaktionstemperatur kann von etwa -10
bis 100°C schwanken und die Reaktionszeit von etwa 0,5 bis 10 Stunden. Die Cephalosporinprodukte werden nach herkömmlichen
Verfahren abgetrennt. Die Verbindungen der allgemeinen Formel IV werden nach- weiter oben beschriebenen Verfahren
hergestellt, wahrend die Verbindungen der Formel III im Handel erhältlich sind oder nach bekannten Verfahren
hergestellt werden können.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel II, bei denen R
eine andere Bedeutung als Wasserstoff hat, werden aus den entsprechenden Derivaten, bei denen R ein Wasserstoffatom
bedeutet, nach den nachfolgend beschriebenen allgemeinen Verfahren für Verbindungen der allgemeinen Formel Γ hergestellt,
in denen R1 eine andere Bedeutung als Wasserstoff
besitzt.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R ein
Wasserstoffatom, R0 eine Hydroxylgruppe und'R_ und R1 je-
<; 3 4
weils die Gruppe OR10, in der R ein Wasserstoffatom bedeutet
oder R, und R jeweils OR.q, in der R ein Viasserstoff
a torn bedeutet, oder R, und R zusammen die Gruppe
-0-CK0-O- bedeuten oder in der Rn, R1 , R . R1, und R^ die
2 3 4 5 4 6
in Tabelle I angegebene Bedeutung mit der Ausnahme besitzen,
daß R10 die Methylgruppe bedeutet, werden dadurch hergestellt,
daß man einen entsprechend geschützten Phenylpropionsäureester.
der allgemeinen Formel V
Ria \ |
Rn / |
CH | 2-CH-COR3 |
-C | 4 | NH=C-Rb | |
R1I2 | \ Ri |
||
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-.ar ~
mit einer starken Base unter Bildung eines Carbanions behandelt, das wiederum mit einem geeigneten Halogenmethyl- '
alkylierungsmittel behandelt und anschließend mit Säure
hydrolysiert wird. In der vorstehenden allgemeinen Formel V
ist R eine gerad- oder verzweigtkettige Cn- bis Cp~Alkoxya
■ \ ö
gruppe, R, ,ein Wasserstoffatorn, eine Phenylgruppe, eine
gerad- oder verzweigtkettige C1- bis C -Alkylgruppe, eine
Methoxy- oder Ethoxygruppe, R_ eine Phenylgruppe oder eine gerad- oder verzweigtkettige C -bis CQ-Alkylgruppe oder
R, und R zusammen eine Alkylengruppe mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen,,
d.h. die Gruppe
-CH2-CCH2)m-CH2- ,
in der m eine ganze Zahl von 3 bis 5 ist. Spezielle Beispiele für gerad- oder verzweigtkettige C1- bis Cg-Alkylgruppen,
die R, und R darstellen können, sind die Methyl-, Ethyl-, n-propyl-, Isopropyl-, η-Butyl-, tert-Butyl-, n~Hexyl-,
n-Octyl- und die Meopentylgruppe. Die Reste ^11? R.|2' ^13'
R' 2 und R , besitzen jeweils die in der folgenden Tabelle II
angegebene Bedeutung:
Tabelle II | R'1P | Ri 4 | |
i Ria Ri3 | H | H | |
-0-C-O- H /\ HsC CH3 |
H | H | |
H | -O-C-0 /\ H3C CH3 |
H | H |
H | -0-CH2-O | H | H |
H | H H | ||
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- 26- -
H | OCH3 | H | 3012641 | H | |
H | OCH3 | H | H | H | |
H | OCH3 | OCH3 | H | H | |
H | . H | Cl | H | H - | |
OCH3 | OCH3 | Cl | H | H | |
H | OCH3 | H | H | H | |
Cl | OCH3 | ei | H | H | |
Cl | H | OCH3 | H | H | |
Cl,F | H | Η· | H | CH3. | |
Cl | H | Cl | H | CH3 | |
Cl ■ | H | Cl, F | H | CH3 | |
H | H | CH3 | H | CH3 | |
OCH3 | H | CH3 | H | CH3 | |
Cl | H | OCH3 | H | CH3 | |
H | . H | OCH3 | H | C2H5 | |
H | H | C2H5 | H | C2Hs | |
OCH3 | OCH3 | H | OCH3 | H | |
H | OCH3 . | OCH3 | OCH3 | H | |
H | H | OCH3 | OCH2Ph | H | |
H . | H | OCH2Ph | OCH3 | H | |
H | OCH3 | H | H | H | |
OCH3 | H | H | H | H | |
OCH3 | H | Cl | H | C2Hs | |
H | H | Cl | H | tert. C4He | |
H | H | OCH3 . | H | tert. C4H9 | |
H | |||||
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301264
OCH3 | CH3 | H | H | H |
H | OCH3 | CH3 | H | H |
OCH | H | CH3 | H | H |
OCH2Ph | OCH, | H | H | H |
OCH3 | H | OCH3 | H | H |
OCH3 | H | H | H | CH, |
OCH2Ph | H | OCH, | H | H |
OCH3 | H | H | OCH3 | H |
OCH3 | CH3 | OCH3 | H | H |
OCH3 | H | H | H | OCH |
Zu. geeigneten starken Basen, die in der vorstehenden Reaktionsstufe
zur Bildung des Carbanion-Zwischenprodukts verwendet werden können/ gehören diejenigen, die ein Proton
von dem bezüglich der Carboxylgruppe in Of-Steilung stehenden
Kohlenstoffatom entziehen können, beispielsweise Alkyllithium,
wie Butyllithium oder Phenyllithium, Lithiumdialkylamid, wie
Lithiumdiisopropylamxd, oder Lithiumamid, tert-Kaliumbutylat,
Natriumamid, Metallhydride, wie Natriumhydrid oder Kaliumhydrid,
tertiäre .Amine, wie Triethylamin, Lithiumacetylid oder Dilithiumacetylid. Besonders bevorzugte Basen sind
Lithiumacetylid, Dilithiumacetylid, Natriumhydrid und Lithiumdiisopropylamid.
Geeignete Halogenmethylakylierungsmittel, die in der vorstehenden Umsetzung verwendet werden können, sind beispielsweise
Clorfluormethan, Bromfluormethan, Fluorjodmethan, Chlordifluormethan,
Bromdifluormethan, Difluorjodmethan, Bromchlormethan,
Dichlormethan, ChlordJodmethan, Bromdichlormethan und
pichlorjodmethan. Die Halogenmethylalkylierungsmittel sind bekannt.
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Die Alkylierungsreaktion kann in einem aprotischen Lösungsmittel,
beispielsweise Benzol, Toluol, Ethern, Tetrahydrofuran, Dimethylsulfoxid oder Hexamethylphosphorsäuretriamid, durchgeführt
werden. Die Reaktionstemperatur kann in einem Bereich
von -120 bis +65 C liegen; die bevorzugte Urasetzungstemperatur
liegt bei etwa 40 C. Die Umsetzungsdauer kann in einem Bereich
>
von 0,5 bis 24 Stunden liegen.
von 0,5 bis 24 Stunden liegen.
Die Säurehydrolyse, die zur Entfernung von nicht umgesetzten Atisgangs produkt und der Schutzgruppen durchgeführt wird,
kann in einem Schritt oder schrittweise durchgeführt werden. Bei der einschrittigen Hydrolyse kann sich die eingesetzte
Säurekonzentration mit der Dauer des Hydrolyseschrittes und der angewandten Temperatur ändern. Beispielsweise kann die
einschrittige Hydrolyse durch eine Behandlung mit konzentrierter Salzsäure bei Temperaturen von etwa 25 bis 120 C in
einem Zeitraum von 1 bis 4 Tagen durchgeführt·werden. Die
schrittweise Hydrolyse kann durch Behandlung mit einer verdünnten Säure bei einer Temperatur von etwa 25 C in einem
Zeitraum von 0,5 bis 6 Stunden zur Entfernung von nicht umgesetzten
Ausgangsprodukt durchgeführt werden. Eine wiederholte
Behandlung wird mit verdünnter Säure zur Entfernung jeglicher Aminschutzgruppen durchgeführt. Anschließend folgt
eine Behandlung mit konzentrierter Säure bei Temperaturen von etwa 2 5 bis 1250C in einem Zeitraum von etwa 1 bis 3
Tagen, um alle Ester- oder Ethergruppen zu entfernen. Die schrittweise Hydrolyse wird bevorzugt.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I, die Gruppe FCH2-,
R„ eine Hydroxygruppe, R1 Wasserstoff, R5 und R11 beide OR10,
worin R10 Wasserstoff ist, oder R11 und R^ die Gruppe 0R1Q,
worin R10 Wasserstoff ist, oder R11 und R5 beide zusammen die
Gruppe -0-CHp-O- bedeuten oder worin jeder der Reste R,, R1^,
R1-, R'h und Rg die in der vorstehenden Tabelle I genannten
Bedeutungen mit der Ausnahme haben, daß R10 eine Methylgruppe
oder Wasserstoff ist, können auch durch das im vorliegenden Reaktionsschema wiedergegebene Verfahren hergestellt werden:
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Ri2Rn
12 Rl 4
13
Rl
12 Rl 4
Formel V 11
Formel VIII
NCCH2F Ri2.Rii Ria Rn
R13-Y7 VCH2-C-CH2F f-iji- Ri3 .-/"VcH2-C-CH2F
Il H2U V— / ■ '■
O /—V NMgXa
R ' 12 Rl4
Formel χ
Ra
Rs
R·«, R3
Formel χ 1
Formel |χ
CH2F
CH2-C-COGH . NH2
Formel XI I
In diesem Reaktionsschema ist Xa Chlor oder Brom. Die Reste
un(* ^14 haben d^e ^-n Tabelle II angegebenen
^12J ^13»
12
Bedeutungen, und die Reste
R1^, R1
R1^ und
haben die
in Tabelle I angegebenen Bedeutungen mit der Ausnahme, daß R1Q eine Methylgruppe oder Wasserstoff bedeutet.
In dem vorstehend dargestellten Reaktionsablauf wird ein Benzylhalogenid der Formel VII sehr langsam zu Magnesiumspänen
in einem geeigneten Äther, wie beispielsweise Tetrahydrofuran, Diäthylather oder deren Mischungen zugegeben. Man läßt
die Mischung dann zwischen 30 Minuten und 24 Stunden bei
Temperaturen zwischen ungefähr -20°C und 700C, vorzugsweise
zwischen ungefähr 25°C und dem Siedepunkt des Lösungsmittels, reagieren.Zum Beginn der Reaktion wird eine Spur Methyljodid
zugegeben. Wenn einer der Reste R11 oder R,, eine Methoxygruppe
ist, wird die Reaktion auch in Tetrahydrofuran begonnen.
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-**- 3012B41
Zu der so gebildeten Grignard-Verbindung der Formel VIII wird
Fluoracetonxtril in einem Verhältnis zwischen 0,5 und 3 in einem aprotischen Lösungsmittel, wie beispielsweise Tetrahydrofuran,
Diäthyläther, Dioxan, Benzol, Dimethoxyäthan, Dimethoxymethan
oder deren Mischungen zugegeben. Die Temperatur der Reaktion schwankt zwischen -200C und -700C, vorzugsweise'zwischen
-20°C und -25°C. Die Reaktionszeit beträgt zwischen 10 Minuten und 12 Stunden, vorzugsweise zwischen 10 Minuten und 1 Stunde.
Das so gebildete Ketiminsalz der Formel IX wird mit Säure hydrolysiert, um das Keton zu erhalten. Die saure Hydrolyse
kann in der Weise vorgenommen werden, daß das Ketiminsalz auf Wasser und konzentrierte Salzsäure gegossen wird und man ein
stark saures Medium aufrechterhält. Das Keton der Formel X wird auf bekannten Wegen isoliert, wie beispielsweise durch
Extraktion mit Petroläther oder Pentan oder Hexan und daran anschließende Extraktion mit Äthern, wie beispielsweise Diäthyläther.
Das Keton wird in das Aminonitril der Formel XI unter den Bedingungen einer Strecker-Reaktion durch Behandlung mit
1 bis 10 Äquivalenten Natriumcyanid und 1 bis 10 Äquivalenten eines Ammoniumsalzes, wie beispielsweise Ammoniumchlorid,
entweder in einem basischen Medium unter Benutzung wässrigen Ammoniumhydroxids (1-molar bis konzentriert) in einem niedrigen
Alkohol, wie beispielsweise Methanol oder Äthanol oder in neutralem Medium unter Benutzung von Wasser und einem niedrigen
Alkoho1,üb erführt.
Die Hydrolyse des Aminonitrils, die zu der Aminosäure der
Formel XlI führt, kann auf verschiedenen Vfegen erfolgen. Beispielsweise
kann die Hydrolyse durch Behandlung mit Bromwasserstoff bei ungefähr 25°C bis 1000C für die Dauer von einer halben
bis 24 Stunden vorgenommen werden. Bei der Anwendung von Bromwasserstoff erhält man eine Verbindung der Formel XII, in der
R10 Wasserstoff ist. Die Hydrolyse kann auch unter Benutzung
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von Schwefelsäure nach bekannten Verfahren erfolgen. Schließlich kann die Hydrolyse auch durch Behandlung mit einem niedrigen
Alkohol, wie beispielsweise Methanol, der mit trockenem Chlorwasserstoff gesättigt ist, in einem Zeitraum von 1 bis 24
Stunden, vorzugsweise 10 Stunden, bei zwischen ungefähr O0C und
50 C, vorzugsweise ungefähr 25°C, vorgenommen werden. Man erhält das entsprechende Aminoamid, das durch Behandlung mit wässriger
Salzsäure oder 50#iger wässriger Schwefelsäure während 2 bis 6 Stunden bei 60°C bis 1000C, vorzugsweise 95°C,und nachfolgende
Neutralisierung mit Bariumhydroxid, wenn Schwefelsäure angewandt wurde, hydrolysiert wird.
Der dem erfindungsgemäßen Verfahren am nächsten kommende, der Anmelderin bekannte Stand der Technik zur Herstellung der Ketone
der Formel X ist das bekannte Verfahren zur Herstellung von Fluormethyl-m-tolylketon (E. D. Bergmann et al., J. Chem. Soc.
1961, 3^52). Die im vorstehenden Reaktionsablauf beschriebene
Methode unterscheidet sich vom Stand der Technik deutlich und bietet ihm gegenüber Vorteile. In dem vorstehend beschriebenen
Verfahren werden einerseits zur Herstellung der Grignard-Verbindungen Benzyl-Verbindungen eingesetzt. Ferner muß die
Temperatur der Reaktionsmischung während der Grignard-Anlagerung
bei -200C oder darunter gehalten werden. Schließlich ist das im
erfindungsgemäßen Verfahren verwendete Fluoracetonitril viel
weniger giftig als die Monofluoressigsäurederivate, die gemäß dem Verfahren des Standes der Technik zur Herstellung von
Fluormethylbenzylketon eingesetzt werden.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R1 das Wasser-
stoffatom, R- die Hydroxygruppe und die Reste R.,, R1 , R'
« 3 4 4
oder R jeweils die Gruppe OR10 bedeuten, wobei R das Wasser-Stoffatom
ist, werden dadurch hergestellt, daß man das entsprechende Derivat, in dem die ResteR , R, , R» oder R jeweils
die Gruppe 0R1Q bedeuten, wobei R die Methylgruppe ist,
mit Bromwasserstoff in Wasser oder Essigsäure bei Temperaturen von etwa 25 bis 125 C in einem Zeitraum von etwa 4 bis 24
Stunden behandelt.
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3*
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I1 in der R das Wasserstoff
atom, R2 die Hydroxy gruppe und R R , Rt ocier R
jeweils die Gruppe OR10 bedeuten, wobei R10 einen grad- oder
verzweigtkettigen C.,- bis C8-Alkylrest bedeuten, können dadurch
hergestellt, werden, daß man die entsprechenden Verbindungen, in denen R Q das Wasserstoffatorn bedeutet, mit einem Alkylhalogenid
der allgemeinen Formel
in der R? eine gerad- oder verzweigtkettige C ,.-C8-Alkyl-.
gruppe und Y9 ein Halogenatom bedeuten, beispielsweise das
Brom- oder Jodatom, in-einem Nieder-Alkohol^wie Methanol
Ethanol^oder kohlenwasserstoffhaltigen Lösungsmitteln, wie
Benzol oder Toluol, in Gegenwart einer organischen Base, wie Triethylamin oder Pyridin, oder in einem aprotischen Lösungsmittel,
wie Dimethylformamid, Dimethylacetamid oder Dimethylsulfoxid,
in Gegenwart von Natriumhydrid in einem Zeitraum von etwa 1 bis 24 Stunden und bei einer Temperatur von etwa
2 5 bis 85 C alkyliert und anschließend mit einer wäßrigen Base hydrolysiert. Dies geschieht mit der Maßgabe, daß vor
dem Alkylierungssehritt die ΰ( -Aminogruppe und gegebenenfalls
die Carboxygruppe des mit einer Hydroxygruppe substituierten Ausgangsprodukt mit einer geeigneten Schutzgruppe,
wie tert-Butoxycarbonyl oder.Benzyloxycarbonyl bzw. ßenzyl^
geschützt werden, die anschließend durch Hydrogenolyse oder durch
Behandlung mit einer Säure, wie Trifluoressigsäure, entfernt werden. Die bei diesem Reaktionsschritt einge- '
setzten Alkylhalogenide sind bekannt oder können nach bekannten Verfahren hergestellt werden.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R2 eine
Hydroxygruppe, R das Wasserst off atom und R , R, , R1 oder
R jeweils die Gruppe OR bedeuten, wobei R eine Alkylcarbony!gruppe,
in der der Alkylrest 1 bis 6 Kohlenstoff-
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atome aufweist und gerad- oder verzweigtkettig ist, eine
Benzoyl-oder Phenylalkylencarbonylgruppe bedeutet, in der
die Alkylengruppe gerad- oder verzweigtkettig ist und 1 - 6 Kohlenstoffatome aufweist, werden dadurch hergestellt, daß
man die entsprechenden Derivate, in denen R das Viasserstoff atom bedeutet, mit einem Säureanhydrid der allgemeinen
Formel Q
(R22-C-)2O
oder einem-Säurehaiogenid der allgemeinen Formel
0
Il
R22-C-halo j
Il
R22-C-halo j
in der halo ein Clor- oder Bromatom und R eine gerad- oder
verzweigtkettige C- C, Alkylgruppe, eine Phenyl- oder
Phenylalkylengruppe bedeuten, in der die Alkylengruppe gerad- oder verzweigtkettig ist und 1-6 Kohlenstoffatome aufweist,
in Gegenwart einer organischen Base, wie Pyridin, Chinolin.
oder Triethylamin, die zugleich als Lösungsmittel dienen, in einem Zeitraum von etwa 1 - 2k Stunden bei Temperaturen von
etwa 2 5 bis 1OO°C behandelt. Dies geschieht mit der Maßgabe,
daß vor der Umsetzung die 0(-Aminogruppe und gegebenenfalls
die Carboxygruppe des mit einer Hydroxygruppe substituierten Ausgangsmaterials mit einer geeigneten Schutzgruppe, beispielsweise
mit der tert-Butoxycarbonyl- oder Benzyloxycarbonylgruppe
bzw. der Benzylgruppe, geschützt werden, die anschließend mit Säure, beispielsweise Trifluoressigsäure^und
Hydrogenolyse entfernt werden. Die Säureanhydride und die Säurehalogenide, die bei dieser Umsetzung eingesetzt werden,
sind bekannt oder können leicht aus den entsprechenden Säuren nach bekannten Verfahren hergestellt werden.
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Die Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R2 eine
gerad- oder verzweigtfcettige C1- bis Cg-Alkoxygruppe darstellt,
werden dadurch hergestellt, daß man die entsprechenden Derivate, in denen R2 eine Hydroxygruppe bedeutet, mit
Thionylchlorid unter Bildung des Säurechlorids behandelt. Das erhaltene Säurechlorid wird mit einem Alkohol der allgemeinen
Formel.
R23-OH ,
in der R23 eine gerad- oder verzweigtkettige CL-Cg-Alkylgruppe ·
darstellt, beispielsweise die Methyl-, Ethyl-, n-Propyl-, Isopropyl-,
η-Butyl-, HeXjKL- oder die Octylgruppe, bei etwa
25 C in einem Zeitraum von etwa 4 bis 12 Stunden umgesetzt.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R2 die
Gruppe -NR7R3 bedeutet, worin R7 und RQ jeweils ein Wasserstoff
atom oder eine gerad- oder verzweigtkettige C -C,-Alkylgruppe
bedeuten, werden durch eine Acylierungsreaktion eines
Säurehalogenids, beispielsweise eines Säurechlorids.der entsprechenden
Verbindung hergestellt, in der R„ die Hydroxygruppe bedeutet und R1 die Bedeutung gemäß Formel I besitzt.
Dies geschieht jedoch mit der Maßgabe, daß jede freie Aminogruppe mit einer geeigneten Schutzgruppe, beispielsweise der
Carbobenzyloxy- oder tert-Butoxycarbönylgruppe, und, falls
R3, R. , R5 oder R' jeweils die Gruppe OR Q und R das
Wasserstoffatorn bedeuten, diese Gruppen wie die entsprechende
Alkylcarbonyloxygruppe mit einem Überschuß eines geeigneten Amins geschützt werden, das durch die Formel
HNR7R8
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dargestellt werden kann. Die Umsetzung wird in Methylenchlorid, Chloroform, Dimethylformamid, Ethern, wie Tetrahydrofuran
oder Dioxan oder Benzol bei etwa 25 C in einem
Zeitraum von etwa 1 bis 4 Stunden durchgeführt. Beispiele für .Amine sind Ammoniak oder eine Verbindung, die eine mögliche
Ammoniakquelle darstellt, beispielsweise Hexamethylentetramin,
primäre .Amine ,wie Methylamin, Ethylamin oder n-Propylamin, sowie sekundäre Amine ,wie Dimethylamin,
Diethylamin oder Di-n~butylamin. Nach der Acylierungsreaktxon
•wird die Aminoschutzgruppe durch Behandeln mit einer Säure,
beispielsweise Bromwasserstoff in Dioxan^ oder durch Hydrogenolyse
entfernt. Die Hydroxyschutzgruppe wird geeigneterweise
durch basische oder Säurehydrolyse entfernt.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R2 die
Gruppe
. -NH-CH-COOH
I
I
R9
bedeutet, werden dadurch hergestellt, daß man das entsprechende Derivat, in dem R2 eine Hydroxygruppe oder ein funktionelles
Derivat desselben, beispielsweise ein Säureanhydrid, ist und R die in Formel I angegebene Bedeutung besitzt, mit
der Maßgabe, daß jede freie Aminogruppe durch eine geeignete Schutzgruppe, beispielsweise die Benzyloxycarbonyl- oder
tert-Butoxycarbonylgruppe, geschützt wird, mit einer Verbindung
der allgemeinen Formel
NH0-CH-COOR0,
2 j 24 ,
2 j 24 ,
R9
in der R9 die Bedeutung gemäß Formel I besitzt und R2, eine
Niederalkylgruppe, beispielsweise die Methyl- oder Ethylgruppe,
in einem Ether, wie Tetrahydrofuran oder Dioxan, bei
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Temperaturen von O bis etwa 50 C in einem Zeitraum von
etwa 1-24 Stunden umsetzt. Anschließend folgt die saure Hydrolyse zur Entfernung der Schutzgruppen mit der Maßgabe,
daß, wenn als Aminoschutzgruppe eine freie Säure verwendet wurde, die Reaktion mit einem wasserentziehenden Mittel,
beispielsweise Dicyclohexylcarbodiimid,durchgeführt wird.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R. eine
Alkylcarbonylgruppe darstellt, in der der Alkylrest gerad-
oder verzweigtkettig ist und ι bis 4 Kohlenstoffatome aufweist,
werden dadurch hergestellt, daß man die entsprechenden Derivate, in denen R. das Wass erst off a torn und R die
Hydroxygruppe bedeuten, mit einem Säurehalogenid der allgemeinen Formel Q
(I
R2 ,.-C-halo j
in der halo ein Halogenatom, beispielsweise das Chlor- oder
Bromatom, und R__ eine gerad- oder verzweigtkettige.C -C, Alkylgruppe
bedeuten, in Wasser in Gegenwart einer Base, wie Natriumhydroxid oder Natriumborat, bei Temperaturen von
0 bis 25 C in einem Zeitraum von 0,5 bis 6 Stunden behandelt.
Diese Verbindungen können ebenfalls aus dem Esterderivat, d.h. aus den Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der
R ein Wass erst off a torn und R eine Alkoxygruppe mit 1-8
Kohlenstoffatomen bedeuten, durch Behandlung mit einem Säurehalogenid
der vorstehenden allgemeinen Formel
R -C-haiο
in Wasser, Methylenchlorid, Chloroform oder Dimethylacetamid
in Gegenwart einer Base, wie Natriumhydroxyd, Kaliumhydroxyd,
oder einem Überschuß von Triethylamin bei Temperaturen von etwa 0 - 2 5 C in einem Zeitraum von etwa 0,5 bis
24 Stunden hergestellt werden.
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Die Verbindungen der allgemeinen Formel I1 in der R eine
Alkoxycarbonylgruppe darstellt, worin die Alkoxygruppe gerad- oder verzweigtkettig ist und 1-4 Kohlenstoffatome aufweist,
werden dadurch hergestellt^ daß man das entsprechende Derivat,
in dem R das Wasserstoffatom und R_ die Hydroxygruppe bedeuten,
mit einem Alkylhaiogenformiat der allgemeinen Formel
hai0-C-OR0 ,
26
)
in dem hai ein Halogenatom, beispielsweise das Chlor- oder
Bromatom, und R2^ eine gerad- oder verzweigtkettige C -C, Alkylgruppe
bedeuten, in Wasser in Gegenwart einer Base, wie Natriumhydroxyd oder Natriumborat bei Temperaturen von
etwa O - 25 C in einem Zeitraum von etwa 0,5 bis 6 Stunden behandelt.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R die
Formel
0
H
-C-CH-R27
H
-C-CH-R27
NH2
in der R27 das Wasserstoffatom, eine gerad- oder verzweigtkettige
Nieder-C -C -Alkylgruppe, die Benzyl- oder p-Hydroxybenzylgruppe darstellt, werden dadurch hergestellt, ;
daß man das entsprechende Derivat, in dem R. das T'iass erst off atom
und R2 eine gerad- oder verzweigtkettige C -C -Alkoxygruppe
darstellen mit einer Säure der allgemeinen Formel
HOOC-CH-R57
1 27
NH2
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oder einem Anhydrid desselben, in dem die Aminogruppe mit einer geeigneten Schutzgruppe, beispielsweise der Benzyloxycarbonyl-
oder tert-Butoxycarbonylgruppe, geschützt wird, und R2„ die vorstehende Bedeutung besitzt, in einem Ether wie
Tetrahydrofuran oder Dioxan, Methylenchlorid oder Chloroform und in Gegenwart eines wasserentziehenden Mittels, falls die
freie Säure verwendet wird, bei Temperaturen von etwa 0 bis 35 C in einem Zeitraum von etwa 1 bis 12 Stunden behandelt.
Anschließend wird die saure und basische Hydrolyse zur Entfernung der Schutzgruppen durchgeführt/ Gegebenenfalls kann
die basische Hydrolyse fortfallen, wobei das Esterpeptidderivat
erhalten wird.
Die einzelnen optischen Isomeren der Verbindungen der allgemeinen
Formel I, in der R1 das Wasserstoffatom und R^ die
Hydroxygruppe darstellen, können mit Hilfe des (+) oder (-)-Binaphthylphophorsäuresalzes
nach der Methode von R.Viterbo et al., Tetrahedron Letters#Bd. 48, S. 4617 (i97i) abgetrennt
werden. Weitere Abtrennmittel, wie (+)- Campher-10-sulfonsäure können ebenfalls verwendet werden. Die einzelnen optischen
Isomeren der Verbindungen der. allgemeinen Formel I, in der R1 und R2 eine andere Bedeutung als das Wasserstoffatom
oder die Hydroxygruppe besitzen, können^wie für das Racemat beschrieben erhalten werden, wenn die entsprechende optisch
getrennte Aminosäure eingesetzt wird.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel V können dadurch hergestellt
werden, daß man ein Äquivalent eines Glycinesters der Formel VI
CH2-COR3
NH=C-Rb VI
Rc
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-JK--
in der R , R und R die Bedeutung gemäß Formel V besitzen,
mit einem Äquivalent einer· starken Base, beispielsweise Alkyllithium, wie Butyllithium oder Phenyllithium, Lithiumdialkylamid,
wie Lxthiumdiisopropylamxd oder Lithiumamid, tert-Kaliumbutylat, Natriumamid, Metallhydriden wie Natriumhydrid,
tertiären Aminen wie Triethylamin, Lithiumacetylid oder Dilithiumacetylid, behandelt und anschließend mit einem
Alkylierungsmittel der allgemeinen Formel VII
VXI-
in der R , R 2> R^j ri-]2 und Ri4 die in der Formel v angegebene
Bedeutung besitzen und X ein Halogenatom ist, beispielsweise das Chlor- oder Bromatom,umsetzt. Die Alkylierungsreaktion
kann in einem aprotischen Lösungsmittel, beispielsweise Benzol, Ätherfy Tetrahydrofuran, Dimethylsulfoxid
oder Hexamethylphosphorsäuretriamxd, durchgeführt werden.
Die Reaktionszeit liegt bei etwa 0,5 bis 24 Stunden, die
ο
Temperatur bei etwa -120 bis +2 5 C.
Temperatur bei etwa -120 bis +2 5 C.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel VI können dadurch
hergestellt werden, daß man ein entsprechendes Alkylglycinat mit einer Verbindung mit einer Carbonylgruppe unter Bildung
einer Schiff'sehen Base in üblicher Weise behandelt. Speziell
wird
(a) falls Rb das Wasserstoffatom bedeutet, der entsprechende
Aminosäureester mit Benzaldehyd oder einem gerad-
oder verzweigtkettigen C..-C -Alkanal,' beispielsweise
1-Propanal, 1-Butanal, 2,2-Dimethylpropan-i-al
oder 2,2-Diethylbutan-i-al,
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(b) wenn R die Phenylgruppe darstellt, der entsprechende
Aminosäureester mit Benzophenon oder einem Phenylalfcylketon,
in dem die Alkylgruppe 1-8 Kohlenstoffatome aufweist und gerad- oder verzweigtkettig ist;
beispielsweise das Phenylmethylfceton, Phanylethylketon,
Phenylisopropylketon, Phenyl-n-butylketon
oder Phenyl-tert-buty!keton, und
(c) wenn R eine gerad- oder verzweigtkettige C--C8-Alkylgruppe
bedeutet, der entsprechende Aminosäureester mit einem vorstehend beschriebenen Phenylalkylketon/
einem Dialkylketon, in dem die Alkylgruppe jeweils T- 8 Kohlenstoff a tome aufweist und gerad- oder
verzweigtkettig ist, beispielsweise das Dimethylisopropylketon, Di-n-butylketon oder Methyl-tert-buty1-keton,
behandelt. Derartige, eine Carbonyigruppe enthaltende
Verbindungen sind bekannt oder können nach bekannten Verfahren hergestellt werden.
Wenn R, in den Verbindungen der allgemeinen Formel VI die Methoxy- oder Ethoxygruppe bedeutet, wird ein entsprechendes
Alkylglycinat mit einem Benzoylhalogenid, beispielsweise dem Chlorid oder einem aliphatischen Carbonsäurehalogenid,
beispielsweise dem Chlorid, in dem der Alkylrest der Säure 1-9 Kohlenstoffatome aufweist und gerad- oder verzweigtkettig
ist, beispielsweise Acetylchlorid, Propionylchlorid, Butyrylchlorid, tert-Butyrylchlorid, 2,2-Diethylbuttersäurechlorid
oder Valerylchlorid, bei 0°C in Äthern, Methylenchlorid·,
Dimethylformamid, Dimethylacetamid oder Chlorbenzol in Gegenwart einer organischen Base, wie Triethylamin oder Pyridin,
umgesetzt. Anschließend laßt man das Beakti ons gemisch in einer Stunde auf ca. 25 C erwärmen. Das erhaltene Amidderivat wird
mit einem Alkylierungsmittel, wie Methylfluorsulfonat,
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Dimethylsulfat, Methyliodid, Methyl-p-toluolsulfonat oder
Trimethyloxoniumhexafluorphosphat, wenn R, die Methoxygruppe.
bedeutet, oder mit Triethyloxoniumtetrafluorborat, wenn R,
die Ethoxygruppe bedeutet, bei etwa 25 C in einem chlorierten Kohlenwasserstoff als Lösungsmittel, beispielsweise
Methylenchlorid, Chlorbenzol oder Chloroform, vereinigt. Dieses Reaktionsgemisch wird etwa 12-20 Stunden am Rückfluß
erhitzt. Anschließend läßt man das Gemisch auf etwa 25 C abkühlen und gibt eine organische Base, beispielsweise Triethylamin
oder Pyridin, zu. Danach wird die Lösung mit einer Kochsalzlösung extrahiert und das Produkt abgetrennt.
Wenn in den Verbindungen der allgemeinen Formel VI R-^ und
R zusammen eine Alkylengruppe mit 5-7 Kohlenstoffatomen
bilden, werden die entsprechenden Aminosäureesterderivate dadurch erhalten, daß man den Aminosäureester mit einem
zyklischen Alkanon, beispielsweise Cyclopentanon, Cyclohexanon
und Cychloheptanon· unter Bildung einer Schiff'sehen
Base in an sich bekannter Weise - behandelt.
Die Akylglycinate werden dadurch erhalten, daß man das
Glycin mit einem mit Chlorwasserstoffgas gesättigten Alkohol
der allgemeinen Formel R„H, in der R .die Bedeutung
el 3.
gemäß Formel VI besitzt, in einem Zeitraum von etwa 12-36
Stunden bei etwa
erhalten werden.
erhalten werden.
Stunden bei etwa 25 C behandelt, oder sie können im Handel
Die Verbingungen der allgemeinen Formel VII sind bekannt oder können aus den entsprechenden substituierten
Benzoesäuren oder Benzaldehydderivaten, die ebenfalls bekannt
sind, hergestellt werden. Beispielsweise können die Benzylhalogenide der allgemeinen Formel VII aus dem ent-
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sprechenden Benzaldehyd durch Reduktion mit Natriumborhydrid, Lithiumaluminiumhydrid oder durch katalytische Reduktion oder
aus dem entsprechenden Benzoesäureester durch Reduktion mit
Lithiumaluminiumhydrid oder Boran oder durch Reduktion des entsprechenden Benzoesäurederivat mit Lithiumhydrid hergestellt
werden, wobei das erhaltene Benzylalkoholderivat beispielsweise mit Thionylchlorid, Phosphoroxychlorid, Phosphortrichlorid,
Phosphortribromide oder Phosphorpentachlorid
behandelt wird.
Bestimmte Verbindungen der allgemeinen Formel V können aus der entsprechenden .Aminosäure direkt dadurch erhalten werden,
daß man die entsprechenden Säuren in den'Ester umwandelt
und anschließend die Ol-Aminogruppe nach den vorstehend beschriebenen
allgemeinen Verfahren zum Schutz der Alkylglycinataminogruppe
schützt- Beispielsweise kann das in -der Aminogruppe geschützte Esterderivat von Tyrosin oder Phenylalanin
in einer derartigen Weise erhalten werden. Dieses Verfahren kann jedoch nicht zur Herstellung der Verbindungen der
allgemeinen Formel V eingesetzt werden, in denen der aromatische Ring eine Hydroxygruppe in der meta-Steilung besitzt.
Das folgende Beispiel 1 erläutert die Verwendung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R2 die Hydroxygruppe
darstellt, als Zwischenprodukt zur Herstellung eines
Cephalosporins der allgemeinen Formel II.
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7rr(2-Difluormethyl-2-amino-3-phenylpropionyl)-amincr)-3-acetyloxymethyl-S-oxo-S-thia-i-azabicycloßt·.
2. oJoct-2-
en-2-carbonsäure
Ein Gemisch von 1 g S-1-azabicyclo^.
2. cQoct-2-en-2-carbonsäure und 1 g
2-Difluormethyl-2~amino~3-phenylpropionsäurechlorid, in dem
die freie Aminogruppe durch die tert-Biutoxycarbonyl-Gruppe
geschützt ist, in 50 ml Ethylacetat wird 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Anschließend wird das Lösungsmittel entfernt.
Der erhaltene Rückstand wird unter milden sauren Bedingungen behandelt und an Silicagel mit-Benzol-Aceton
als Eluierungsmittel chromatographiert. Es wird die Titelverbindung
erhalten."
Die folgenden Beispiele 2 bis k erläutern pharmazeutische
Formulierungen der erfindungsgemäßen Verbindungen.
Beispiel 2
Eine Formulierung für Hartgelatine-Kapseln enthält
Eine Formulierung für Hartgelatine-Kapseln enthält
(a) 2-Difluormethyl-2-amino-3-(3- 20 mg hydroxyphenyl^propionsäure
(b) Talkum . 5 mg
(c) Lactose 90 mg
Die Formulierung wird dadurch hergestellt, daß man die trockenen Pulver von (a) und (b) durch ein feinmaschiges
Sieb passiert und gut vermischt. Anschließend wird das Pulver in Hartgelatinekasein mit einer Füllung von 115 mg je Kapsel
abgefüllt.
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Eine Formulierung-für Tabletten weist folgende Zusammensetzungen
auf:
(a) 2-Difluormethyl~2-amino-3-(3,4- 400 mg
dihydroxyphenyl)-propionsäure
(b) Stärke · 43 mg
(c) Lactose 45 mg
(d) Magnesiumstearat 2 mg
Das Granulat, das nach dem Mischen der Lactose mit der Verbindung (a) und einem Teil der Stärke erhalten und mit
der Stärkepaste granuliert wurde, wird getrocknet, gesiebt
und mit dem Magnesiumstearat vermischt. Das Gemisch wird
anschließend in Tabletten mit einem Gewicht von jeweils mg gepresst.
Eine Formulierung für eine injizierbare Suspension stellt die folgende 1 ml-Ampulle für eine intramuskuläre
Injektion dar: ·.
Gewichts-%
(a) 2-Difluormethyl-2-amino-3-(4- 1»0 hydroxyphenyl J—propionsäure
(b) Polyvinylpyrrolidon 0,5
(c) Lecithin 0,2 5
(d) Wasser für Injektionszwecke, auf 100,0
Die Stoffe a-d werden vermischt, homogenisiert und in
1 ml-Ampullen abgefüllt, die anschließend abgeschmolzen und 20 Minuten im Autoclaven bei 121 C behandelt werden. Jede
Ampulle enthält 10 mg/ml der erfindungsgemäßen Verbindung a.
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Die folgenden Beispiele erläutern weiter die Verbindungen der allgemeinen Formel I.
Beispiel 5
l-Fluor-3-(3,4-dimethoxyphenyl)-2-propanon
Unter einer Stickstoffatmosphäre werden 12,20 g 3,4-Dirnethoxybenzylchlorid
in 80 ml Tetrahydrofuran (THF) langsam innerhalb einer Stunde zu 3,0 g Magnesiumspänen in 50 ml THF zugegeben,
während der Kolben in ein Wasserbad von Raumtemperatur eingetaucht war. Das Rühren wurde eine weitere Stunde fortgesetzt,
die Grignard-Verbindung dann von überschüssigem Magnesium abgetrennt,
unter Stickstoff in einen zweiten Kolben überführt und auf -20°C gekühlt. 4,0 g CH2FCN in 25 ml THF wurden so
langsam durch einen Tropftrichter zugegeben, daß die innere
Temperatur bei -25°C bis -200C gehalten wurde. Nach der Beendigung
der Zugabe wurde noch eine Stunde bei -20°C gerührt. Die Lösung wurde dann auf eine Mischung von 200 g Eis, 240 ml Wasser
und 120 ml konzentrierte Salzsäure gegossen und mit zweimal 100 ml Petroläther und viermal 100 ml Diäthylather extrahiert.
Nach Trocknen über Natriumsulfat und Eindampfen der Ätherauszüge erhält man 4,53 g (33 %) reines Keton mit einem Siedepunkt von
1OO°C/O,35 mm Hg.
Beispiel 6
2-Amino-2-fluormethyl-3-(3,4-dimethoxyphenyl)-propionitril
Zu einer Suspension von l-Fluor-3-(3,4-dimethoxyphenyl)-2-propanon
(31,5 g oder 0,149 Mol) und Ammoniumchlorid (9,57 g
ιθΐηθΐ*
oder 0,179 Mol) inyHLosung von 28£igem wässrigem Ammoniak (170 ml) wurden (8,77 g oder 0,179 Mol) Natriumcyanid zugegeben. Die Mischung wurde bei Zimmertemperatur unter Stickstoff 20 Stunden gerührt. Der abgeschiedene Feststoff wurde auf einen
oder 0,179 Mol) inyHLosung von 28£igem wässrigem Ammoniak (170 ml) wurden (8,77 g oder 0,179 Mol) Natriumcyanid zugegeben. Die Mischung wurde bei Zimmertemperatur unter Stickstoff 20 Stunden gerührt. Der abgeschiedene Feststoff wurde auf einen
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SZ
gesinterten Glasfilter abfiltriert und mit 50 ml 28£igem
wässrigem Ammoniak gewaschen. Der Feststoff wurde in 1,3 1 Äther gelöst und die organische Phase mit Wasser und
anschließend mit Kochsalzlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Entfernen des Lösungsmittels erhielt
man 21,8 g der Titelverbindung, Schmelzpunkt 76°C.
Beispiel 7
2-Pluormethyl-2-amino-3-(3,4-dihydroxypheny1)-propionsäure
Eine Lösung von 2-Amino-2-fluormethyl-3-(3,4-dimethoxyphenyl)-propionitril
(20,7 g oder 0,086 Mol) in 47%iger wässriger Bromwasserstoffsäure (300 ml) wurde unter Stickstoff 32 Stunden
lang bei 100°C gehalten. Das Einengen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck führt zu einem Rückstand, der in 300 ml
Isopropanol gelöst wird. Die Lösung läßt man 12 Stunden bei 4°C stehen. Das abgeschiedene Ammoniumbromid wird abfiltriert
und mit dreimal 40 ml Isopropanol gewaschen. Das Filtrat wird mit 16 g Triäthylamin in Isopropanol bis zu einem pH-Wert der
Lösung von 4,5-5 neutralisiert. Der sich bildende Niederschlag wird gesammelt und ausgiebig mit Chloroform gewaschen. Der Rückstanc
(19,4 g) wird in 500 ml Wasser gelöst und mit Holzkohle behandelt. Nach Einengen kristallisiert öC-Fluormethyl-DOPA
(13 g) aus. Aus der Mutterlauge erhält man eine zweite Menge von 1,2 g der Titelverbindung. Schmelzpunkt 23O°C.
Beispiel 8
2-Amino-2-fluormethyl-3-(p-methoxyphenyl)-propionitril
Wenn im Verfahren nach Beispiel 5 eine entsprechende Menge p-Methoxybenzylbromid
anstelle des 3,4-Dimethoxybenzylchlorids verwendet wird, erhält man l-Fluor-3-(p-methoxyphenyl)-2-propanon.
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Wenn dieses in entsprechender Menge anstelle des l-Fluor-3-(3,4-dimethoxyphenyl)-2-propanons
des Verfahrens nach Beispiel 6 eingesetzt wird, erhält man 2-Amino-2-fluormethyl-3-(pmethoxyphenyl)-propionitril.
Beispiel 9
2~Fluormethyl-2-amino~3'- (p-methoxyphenyl) -propionsäure
Eine Lösung von 1,0 g 2-Amino-2-fluormethyl-3-(p-methoxyphenyl)-propionitril-Hydrochlorid
in 40 ml wässrigem Methanol wurde mit trockenem Chlorwasserstoff unter Eiskühlung gesättigt. Die
Mischung ließ man dann über Nacht bei Raumtemperatur stehen. Nach Entfernen des Lösungsmittels erhielt man das entsprechende
Amidhydrochlorid in quantitativer Ausbeute. NMR (DpO) J ppm: 6,88 (4H, AB, JAB = 9 Hz), 4,76 (2H, 2AB, JAß = 11 Hz, JHp =
46 Hz), 3,64 (3H, s), 3,08 (2H, AB, JAß = 14 Hz).
600 mg des so erhaltenen Amidhydrochlorids wurden in 50 ml 3n Natronlauge gelöst und mit dreimal 50 ml Diäthyläther
extrahiert. Man erhielt 420 mg des freien Amids. NMR (CDCl^)
J ppm: 6,94 (4H, AB, JAß = 9 Hz); 4,56 (2H, 2AB, JAß = 9 Hz,
JHp = 47 Hz); 3,80 (3H, s), 3,0 (2H, AB, JAß = 14 Hz), 1,68
(2H, breit s).
920 mg des freien Amids und 7 ml wässriger Schwefelsäure (50 Vol.-£) wurden 2 Stunden auf 95°C erhitzt. Die Mischung
wurde dann mit Wasser auf ein Volumen von 50 ml verdünnt und mit einer Bariumhydroxidlösung neutralisiert (das Gesamtvolumen
beträgt dann ungefähr 150 ml). Ein gleiches Volumen 0,2n Schwefelsäure wurde zugegeben und das Bariumsulfat durch Filtrieren
über Infusorienerde entfernt. Das Filtrat wurde auf eine mit Amberlit-Harz gefüllte Kolonne (ca. 50 ml, H -Form)
gegeben. Das Harz wurde mit Wasser bis zur Neutralität gewaschen und mit 3n NH1-OH (150 ml) eluiert. Nach dem Eindampfen erhielt
man 390 mg 2-Fluormethyl-2-amino-3-(p-methoxyphenyl)-propionsäure.
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NMR (D2OZDCl) J ppm: 7,0 (4H, AB, JAß = 9 Hz), 4,80 (2H, 2AB,
JAB = 1λ Hz' JHF
14 Hz).
= 46 Hz), 3,80 (3H, s), 3,20 (2H, AB, J
AB
Für: Merrell Toraude et Compagnie
Strasbourg
Dr.H.C Rechts
/ Frankreich
HKBeil anwalt
030045/0 632
Claims (1)
- Blf WOLFF & BEIL :RECHTSANWÄLTEADELGNSTRASSE 58 ■FRANKFURT AM MAIN 80 301254131« NSr; 1980Patentans prüche0(-Halogenmethyl-Aminosäuren und Derivate der allgemeinen Formelworin Y die Gruppe FCH2-,. FgCH-, ClCHg- oder ClgCH-, R ein Wasserstoffatom, eine Alkylcarbonylgruppe mit einem gerad- oder verzweigtkettigen C1- bis C -Alkylrest, eine Alkoxycarbony5.gruppc mit einem gerad-oder verzweigtkettigen C1- bis C -Alkoxyrest oder die Gruppe-C-CH-R , Ι1 INH2 Iworin R ? ein Wasserstoffatorn, eine gerad- oder verzveigtkettige C- bis C -Alkylgruppe, die Benzyl- oder p-Hydroxybenzylgruppe; R9 die Hydroxylgruppe, eine gerad- oder verzweigtkettige C- bis Cg-Alkoxygruppe die Gruppe -NR7R9, worin R7 und RQ jeweils ein Wasserstoffatom oder einen verzweigt- oder geradkettigen C - bis C -Alkylrest bedeutet, oder die Gruppe- NH - CH - COOHR90300A8/0632 ' ORIGINAL INSPECTEDdarstellen, worin R9 ein Wasserstoffatom, einen gerad- odei verzweigtkettigen C,- bis C4-Alkylrest, den Benzyl- oder p-Hydroxybenzylrest bedeutet; wobei R3, R^, R5* R*4 und Rr jeweils die nachfolgenden Bedeutungen besitzen:OH Ή ,0H i OH j OHOK ; OH ' OH !oh1OHCH3OHOCH3CH3R=. HCH3CK3OHOCH3OHOHCH3OHund die pharmazeutisch brauchbaren Salze und einzelnen optischen Isomeren derselben.2-Fluormethyl-2-amino-3-(3J il-dihydroxyphenyl)-propionsäure und deren pharmazeutisch brauchbaren Salze.2-Pluormethyl-2-amino-3-(3-hydroxyphenyl)-propionsäure und deren pharmazeutisch brauchbaren Salze.2-B1luormethy l-2-amino-3~ ( 4 -hydroxyphenyl) -propionsäure und deren pharmazeutisch brauchbaren Salze.Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man(a) zur Herstellung derjenigen Verbindungen, in denen R das Wasserstoffatom und R2 die Hydroxygruppe, :einen entsprechend geschützten Phenyl propionsäureester der Formel030045/0632 :BAD ORIGIN" 0RlG!MAL |KSSPECTEDCH2-CH-COR3 NH=C-R,14 Iin welcher R„ eine gerad- oder verzweJgtkettige C-bis C0- Alkoxygruppe, R1, das Wasserstoffatom, die α υPhenylgruppe, eine gerad- oder verzweigtkettige C^- Ms Cg-Alkylgruppe^ die Methoxy- oder Ethoxygruppe, R die Phenylgruppe.eine gerad- oder verzweigtkettige C- bis Co-Alkylgruppe oder R, und R zusammen eine Alkylengruppe mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen bedeuten,jeweils
wobei die Reste R nachfolgenden 1' R12' R13 , R'12 und R14 die RtJL Bedeutungen besitzen: R11 CH3 Rl3 aii-3. Bus. OCH3 OCH3 H H H H H CH3 H H OCH3 Ph OCH3 CH3 H H OCH2 H H H H OCH3 H OCH3 H H OCH3 Ph H H H CH3 OCH2 H OCH3 H H OCH3 CH3 H OCH3 H OCK3 H OCH3 H H OCH3 H H OCH3 mit einer starken Base behandelt und das erhaltene Carbanion-Zwischenprodukt mit einem Halogenmethylalkylierdungsmittel eine halbe Stunde bis. 24 Stunden bei Temperaturen von -120 bis 65 C in einem aprotischen Lösungsmittel behandelt und anschließend der Säurehydrolyse unterwirft;030045/0832ORIGINAL INSPECTED(b ) zur» Herstellung derjenigen Verbindungen, bei denen R eine gerad- oder verzweigtkettxge C- bis C3-Alkoxygruppe bedeutet, das entsprechende Derivat,bei dem R eine Hydroxylgruppe bedeutet, mit Thionylchlorid und anschließend mit einem Alkohol der allgemeinen FormelR23OH ,in der R eine gerad- oder verzweigtkettxge C- bis 23 o 1Co-Alkylgruppe bedeutet, bei etwa 25 C etwa 4 bis 12 Stunden behandelt;; (c) zur Herstellung derjenigen Verbindungen, bei denenR die Gruppe -NR R bedeutet, in derR und RQ jeweils die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen, ein Säurehalogenid des entsprechenden Derivats, in dem R„ eine Hydroxygruppe ist und R die Anspruch 1 angegebene Bedeutung mit der Maßgabe besitzt, daß jede freie Aminosäure mit einer geeigneten Schutzgruppe geschützt wird und daß, wenn einer der Substi— tuenten R3, R , R oder R1 die Gruppe OR bedeutet, worin R0 ein Wasserstoffatorn ist, diese Gruppen als entsprechende Alkylcarbonyloxygruppen geschützt werden, mit einem Überschuß an einem geeigneten Amin der allgemeinen FormelNHR„Rin der R7 und R die vorstehende Bedeutung besitzen, in einem geeigneten Lösungsmittel bei etwa 2 5 C etwa 1 bis 4 Stunden behandelt und anschließend mit einer Säure oder Base, hydrolysiert oder eine Hydrogenolyse durchfuhrt;030045/0632ORtOiNAL INSPECTED(d) zur Herstellung derjenigen Verbindungen, bei denen R die Gruppe-NH-CH-COOHist, in welcher Rg die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzt, das entsprechende Derivat, bei dem Rp die Hydroxylgruppe oder ein funktonelles Derivat derselben ist und R die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung mit der Maßgabe besitzt, daß alle freie Aminosäuren in geeigneter Weise geschützt werden, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel2
Rin der Rg die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzt und R . eine niedere Alkylgruppe bedeutet, ineinem geeigneten Lösungsmittel bei etwa 50 C etwa 1 bis 24 Stunden behandelt und anschließend sauer mit Maßgabe hydroly.siei^t, das, falls die freie Säure mit geschützter Aminogruppe verwendet wird, die Umsetzung in Gegenwart eines Dehydratisierungsmittel durchgeführt wird:(e) zur Hersteilung derjenigen Verbindungen, bei denen R eine Alkylcarbonylgruppe bedeutet, in der die Alkylgruppe 1 bis 4 Kohlenstoffatome aufweist und gerad- oder verzweigtkettig ist, das entsprechende Derivat, in der R1 das Wasserstoffatorn bedeutet und R2 die Hydroxylgruppe ist, mit einem Säurehalogenid der allgemeinen FormelJlR25-C-halo jin der Halo ein Halogenatom und R2 ς eine gerad- oder verzweigtkettige C.-C,-Alkylgruppe bedeutet, in einem geeigneten Lösungsmittel in Gegenwart einer Base bei Temperaturen von 0 bis 25 C etwa eine halbe Stunde bis 6 Stunden behandeltj(f) zur Herstellung derj'enigen Verbindungen, bei denen R ι 1eine Alkoxylcarbonylgruppe bedeutet, in der die Alkoxygruppe 1 bis 4 Kohlenstoffatome aufweist und gerad- oder verzweigtkettig ist, das entsprechende Derivat, in dem R ein Wasserstoffatorn und R2 die Hydroxylgruppe bedeuten, mit einem Halogenalkylformiat der allgemeinen Formelhalo-C-OR2g fin der Halo ein Halogenatom tmd R ,. eine gerad- oder verzweigtkettige C.- bis C, -Allcylgruppe bedeutet, in Wasser in Gegenwart einer Base bei Temperaturen von 0 bis 25 C etwa eine halbe bis 6 Stunden behände!tj(g) zur Herstellung-derjenigen Verbindungen, bei den R die GruppeO
H-C-CH-RNHworin R27 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzt, das entsprechende Derivat, bei dem R das Wasserstoff a torn und R2 eine gerad- oder verzweigtkettige C1~ Cg-Alkoxygruppe bedeutet, mit einer Säure der allgemeinen F örmel030045/0632
•ORIGINAL INSPECTEDHOOC-CH-RNH.oder einem Anhydrid derselben, in der R27 die vors teilende Bedeutung besitzt und die Aminogruppe entsprechend geschützt ist, in einem geeigneten Lösungsmittel und in Gegenwart eines Dehydratisierungsmittels, falls die freie Säure verwendet wird, bei Temperaturen von 0 bis 35 C etwa 1 bis 12 Stunden behandelt und anschließend sauer und basisch hydrolysiert; und(h) zur Herstellung der pharmazeutisch, brauchbaren Salze die so erhaltenen Verbindungen mit einer pharmazeutisch brauchbaren Säure oder Base umsetzt.030045/0632ORIGINAL
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