DE3012602A1 - 1-fluor-3-phenyl-2-propanon-derivate und verfahren zu ihrer herstellung - Google Patents

1-fluor-3-phenyl-2-propanon-derivate und verfahren zu ihrer herstellung

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DE3012602A1
DE3012602A1 DE19803012602 DE3012602A DE3012602A1 DE 3012602 A1 DE3012602 A1 DE 3012602A1 DE 19803012602 DE19803012602 DE 19803012602 DE 3012602 A DE3012602 A DE 3012602A DE 3012602 A1 DE3012602 A1 DE 3012602A1
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Merrell Toraude et Cie
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Description

Unsere Nr. 22 843 . ' :. -'. T";..-: Be/Fb
Merrell-Toraude et Compagnie3 0 1 2-0^0-2.
.. . . _ , . . , nachträglich Strasbourg / Frankrexch I äi
■— /
l-Fluor-j5-Phenyl-2-propanonH[Derivate und Verfahren zu ihrer Herstellung
Vorliegende Erfindung betrifft neue, pharmazeutisch brauchbare 0<-Halogenmethyl-Aminosäuren und deren Derivate, welche Inhibitoren für aromatische Aminosäure-Decarboxylase sind.
Die .Aminosäuren Tryptophan, 5-Hydr oxy tryptophan, 3,4-D!hydroxyphenylalanin (DOPA), Tyrosin sowie Phenylalanin werden durch eine aromatische Aminosäure-Decarboxylase durch den Stoffwechsel in Tryptamin, 5-Hydr oxy tryptamin, 3,4-Dihydroxyphenethylamin oder Dopamin, Tyramin bzw. Phenetylamin übergeführt. Es wird angenommen, daß das aromatische Aminosäure-D ecar boxylaseenzynt nicht-spezifisch ist, insbesondere insoweit ΐ/as die periphere Katalyse anbelangt. Es gibt jedoch Beweisanzeichen, daß im Gehirn jeweils für DOPA und 5-Hydroxytryptophan spezifische Decarboxylierungsenzyme existieren.
Die zuvor genannten aromatischen Amine spielen bekanntlich bei verschiedenen pathophysiologischen Prozessen eine Rolle. Beispielsweise wurde gefunden, daß Tryptamin, das Decarboxylierungsprodukt von Tryptophan, enzymatisch zum Monomethyltryptamin methyliert wird, welches seinerseits enzymatisch zu Dimethyltryptamin (DMT) in den roten Blutzellen, dem Plasma und den Blutplättchen des Menschen methyliert wird. Das methylierende Enzym liegt bei vielen Säugetierarten vor, und es wurde nachgewiesen, daß es in Gehirngeweben verschiedener Arten, einschließlich Menschen, gebildet wird. DMT, welches starke halluzinogene oder psychomimetische Eigenschaften aufweist, kann in der Ätiologie der Schizophrenie und anderen Geisteskrankheiten eine Rolle spielen. Infolgedessen kann jedes Mittel, welches die Bildung von DMT blockiert, als antipsychotisches Mittel brauchbar sein. Ein Blockieren der Decarboxylierung von Tryptophan führt zu verminderten Tryptaminspiegeln unter Entfernung des Substrats für die BiI-
dung von DMT. Deshalb kann ein Inhibitor der armomatischen Aminosäure-Decarboxylase, welcher die Umwandlung von Tryptophan in Tryptamin blockiert, als antipsychotisches Mittel brauchbar sein.
Sowohl 5-Hydroxytryptamin (5-HT), das Decarboxylierungsprodukt von 5-Hydroxytryptophan, als auch 3,4-Dihydroxyphenethylamin (Dopamin), das Decarboxylierungsprodukt von DOPA, spielen bei peripheren und zentralen physiologischen Prosessen eine Rolle, und Mittel, welche zur Regulierung der Spiegel dieser Amine wirksam sind, führten zu brauchbaren pharmakologischen Mitteln. Es wurde nachgewiesen, daß die zentralen Spiegel oder Gehirnspiegel von 5-HT und Norepinephrin, welches im Stoffwechsel durch Hydroxylierung von Dopamin gebildet wird, bei Patienten mit manischen Leiden größer sind als bei Pex\sonen ohne derartige Leiden. Es wurde ferner nachgewiesen, daß Mittel, die die zentralen Spiegel von Monoaminen, wie z.B. 5-HT und insbesondere Norepinephrin, senken, bei der Verabreichung an den Menschen antimanische Eigenschaften besitzen, während Arzneimittel, welche die Monoaminspiegel erhöhen, bei anfälligen Personen eine Manie auslösen können. Infolgedessen können Mittel, welche die Bildung von 5-HT und Dopamin blockieren wie z.B. durch Hemmung des aromatischen Aminosäure-Decarboxylaseenzyms, das 5-Hydroxytryptophan und DOPA in 5-HT bzw. Dopamin überführt, als antipsychotische Mittel oder Major-Tranquilizer bei der Behandlung von manischen Leiden brauchbar sein.
Es wurde auch nachgewiesen, daß Mittel, welche zur Hemmung der Decarboxylierung von DOPA zu Dopamin brauchbar sind, ebenfalls für die Behandlung des Parkinsonismus brauchbar sind, wenn sie gleichzeitig mit exogenem DOPA oder L-DOPA verabreicht werden. Es wird angenommen,. daß der Parlcinsonismus zumindest teilweise auf herabgesetzte zentrale Spiegel von Dopamin zu-
rückzuführen ist, da die exogene Verabreichung von DOPA ' oder L-DOPA bekanntlich ein wirksames Mittel zur Behandlung des Parkinsonismus darstellt. Da jedoch exogen verabreichtes > DOPA peripherer leicht enzymatisch in Dopamin übergeführt wird, ist es erforderlich, große Mengen zu verabreichen, um zentral eine erhöhte Absorption zu haben. DOPA durchdringt leicht die Blut-Gehirnsperre, während Dopamin dies nicht tut. Die Verabreichung von DOPA oder L-DOPA zusammen mit einem peripher .wirksamen Inhibitor des Enzyms, das DOPA in Dopamin überführt, vermindert die Menge von L-DOPA, die verabreicht werden muß, um im Kreislauf ausreichende Spiegel für eine zentrale Absorption zu haben. Andere Vorteile werden ebenfalls durch Verabreichung eines Inhibitors für die aromatische Aminosäure-Decarboylase zusammen mit L-DOPA erzielt. Durch Verhinderung einer peripheren Dopaminbildung können dem Dopamin zugeschriebende Nebenwirkungen, wie z.B. Herzarrythmie, Schwindel und Erbrechen, vermieden werden'.
Untersuchungen zeigen, daß die Spiegel von 5-Hydroxytryptamin (5-HT) bei Patienten mit depressiven Syndromen niedriger sind als bei Personen ohne derartige Syndrome. Auch ist die Verabreichung von exogenem L-5-Hydroxytryptophan (L-5-HTP) zur Be- ' handlung bestimmter unter Depressionen stehender Patienten wirksam. Jedoch ist es ebenso wie im Falle von DOPA erforderlich, große Mengen an L-5-HTP zu verabreichen, wenn man erhöhte zentrale Spiegel der Aminosäure erreichen will, da L-5-HTP peripher leicht zu 5-HT metabolisiert wird. Es wurde nachgewiesen, daß durch Verabreichung eines Inhibitors des aromatischer Aminosäure-Decarboxylaseenzyms, welches die Bildung von 5-HT aus 5-HTP peripher katalysiert, die Menge an exogenem 5-HTP, welche zum Erreichen erhöhter zentraler Spiegel erforderlich ist, beträchtlich gesenkt werden kann. Mit anderen Worten: Inhibitoren der aromatischen Aminosäure-Decarboxylase erwiesen sich, wenn sie zusammen mit exogenem 5-HTP verwendet werden, als brauchbar zur Behandlung von Depressionen.
Ü3Ö4H5/Q631
Mittel, welche die periphere Umwandlung von 5-HTP in 5-HT blockieren,können zur Behandlung anderer Zustände brauchbar sein, welche auf erhöhte zentrale Spiegel von 5-HTP als Ergebnis einer exogenen Verabreichung von 5-HTP ansprechen. Es wurde gezeigt, daß exogenes L-5-HTP zur Behandlung von Muskelkrämpfen brauchbar ist. Untersuchungen zeigten auch, daß die Verabreichung von exogenem 5-HTP zur Behandlung von Schlaflosigkeit brauchbar ist. Infolgedessen kann eine gleichzeitige Verabreichung von 5-HTP und eines Inhibitors der aromatischen Aminosäure-Decarboxylase bei der Behandlung dieser Zustände von Vorteil sein.
Ein Blockieren der peripheren Bildung von 5-Hydroxytryptamin kann auch zu anderen vorteilhaften Wirkungen führen, da bekanntlich 5-HT beispielsweise bei der Ätiologie von rheumatoider Arthritis und des carcinoiden Syndroms durch ansteigende Collagenspiegel eine Rolle spielt. Es wird ferner berichtet, daß 5-HT das primäre Autocoid darstellt, welches beim Menschen für anaphylactoide Reaktionen und bei Asthmatikern für die Bronchokonstriktion verantwortlich ist, und Mittel, welche der Bildung von 5-HT entgegenwirken oder diese hemmen, sind bei der Behandlung dieser Zustände brauchbar. Bekanntlich verursacht 5-HT Blutplättchenaggregation und wurde als ursächlicher Faktor in das Syndrom der schnellen Magenentleerung nach einer Magenresektion und Migränekopfschmerzen mit einbezogen. Methyls er gid, ein Antagonist von 5-Hydroxytryptamin, erwies sich zur Behandlung derartiger Snydrome als wirksam.
Es wurde die Meinung vertreten, daß Phenethylamin, das Decarboxylierungsprodukt von Phenylalanin, als endogene Verbindung zu schizophrenen Symptomen beiträgt und Migränekopfschmerzen auslöst. Ferner wurde die Meinung vertreten, daß endogenes Tyramin, das Decarboxylierungsprodukt von Tyrosin, zu Anfall-Leiden beiträgt.
030045/0631
Hieraus ist leicht zu ersehen, daß Mittel, die zur Steuerung der Spiegel aromatischer Aminosäuren und Amine brauchbar sind, bei vielen pharmakologischen Zuständen angewandt werden. Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind Inhibitoren der aromatischen Aminosäure-Decarboxylase, welche Tryptophan, 5-Hydroxytryptophan, 3,4-Dihydroxyphenylalanin, Tyrosin und Phenylalanin in die entsprechenden. Amine überführt; infolgedessen stellen sie brauchbare pharmakologische Mittel dar.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen die folgende allgemeine Formel
R4 R3 · Y
j
Rs- "V- V-CH 2C-COR2
R 1 4 ^R6 NHRi
In dieser allgemeinen Formel I bedeuten Y die Gruppe FCH-, F-CH-, ClCH- oder Cl2CH-, R ein Wasserstoffatom, eine Alkyl carbonyl gruppe, in der der Alkylrest 1 bis 4 Kohlenstoff atome umfaßt und gerad- oder verzweigtkettig ist, eine Alkoxycarbonylgruppe, in der der Alkoxyrest 1 bis 4 Kohlenstoff atome umfaßt und gerad- oder verzweigtfeettig.ist, oder die Gruppe
Il
-C-CH-R97
in der R27 ein Wasserstoffatom, eine gerad- oder verzweigtkettige C - bis C -Alkylgruppe, die Benzyl- oder p-Hydroxybenzylgruppe ist,· R2 die Hydroxygruppe, eine gerad- oder ver-
03004S/0631
zweigtkettige C1- bis Cg-Alkoxygruppe, die Gruppe -NR RQ, in der R„ und Rg jeweils ein Wassers toff a torn oder eine gerad oder verzweigtkettige C- bis C -Alkylgruppe ist, oder die Gruppe
-NHCH-COOH
in der R ein Wasserstoffatom, eine gerad- oder verzweigtkettige C- bis C,-Alkylgruppe, die Benzyl- oder p-Hydroxybenzylgruppe ist; während R3, R, , R5, R\ und R^ jeweils die in der folgenden Tabelle I genannten Bedeutungen besitzen, wobei R10 ein Wasserstoffatom, eine gerad- oder verzweigtkettige C- bis Cg-Alkylgruppe, eine Alkylcarbonylgruppe, in der der Alkylrest gerad- oder verzweigtkettig ist und 1 bis 6 Kohlenstoffatome umfaßt, die Benzoyl- oder eine Phenylalkylencarbonylgruppe bedeutet, in der der Alkylenrest gerad- oder verzweigtkettig ist und 1 bis 6 Kohlenstoffatome umfaßte
Tabelle I
R3. R4 -0-CH2- H Rs R'4 Rs
H H 0 H ■ H
H ORio H H H .
H ORio ORio H H
H H H' . H H
H ORio ORio H ' . K
ORio ORio · Cl H H
H Cl H H
Cl H H H
030045/0631
Cl ORio -IQ-
Cl		 H .3012602
H
C1,F. .H ORio H . . H
Cl H ft .- H /:". CH3 -
Cl H Cl : .η"'.'. .::' ;ch3
H " H Cl, F H ' : " . CH3 .
OR1O H CH3 H . CH3-
Cl H CH3 H CH3 λ;
H H ■ OR10 H CH3 '
H H OR10 H . • C2Hs
ORio H C2H5 H C2Hs
H ORio H OR1Q ■ H'-
H ORio 0RiO OR10 · H . ':'.
H H OCH3 OH H
H H OH OCH3 . H
ORio ORio H H H
ORio H H H .'- H:' '-: ..
H · H Cl H C2H5.
H- H Cl H tert. c.H
H H ORio H tert^C^Hg
OH CH3 H H H
H OH CH3 H H
OH H CH, H H
OH OCH H H H
OH H OH . H H
OH H H H CH3
H
OH H OCH, H H
OH H H OH H
OH CH, OH H OH
OH Il H H
030045/0631
Die Erfindung umfaßt ferner die pharmazeutisch brauchbaren Salze und einzelnen optischen Isomeren der Verbindungen der allgemeinen Formel I.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I sind brauchbare pharmalcologische Mittel, indem sie aromatische Aminosäure-Decarboxylase hemmen j sie sind weiterhin als Zwischenprodukte zur Herstellung von pharmakologischen Mitteln brauchbar.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel X und das Verfahren zu ihrer Herstellung stellen Teil . der vorliegenden Erfindung dar. Die Verbindungen der Formel X sind nützlich als chemische Zwischenprodukte für die Herstellung der Verbindungen der Formel I, worin Y FCH2- bedeutet.
In der obigen Formel. I wird unter dem Begriff "Alkylcarbonyl gruppe" die Gruppe
Alkyl-C-
verstanden, in der der Alkylrest 1 bis 6 Kohlenstoffatome umfaßt und gerad- oder verzweigtkettig ist.
Unter dem' Begriff "Benzoylgruppe" wird die Gruppe
verstanden.
Unter dem Begriff "Phenylalkylencarbonylgruppe" wird die Gruppe 0
Oll
-Alkylen-C-
verstanden, in der der Alkylenrest 1 bis 6 Kohlenstoffatome umfaßt und gerad- oder verzweigtkettig ist, wie z.B. die Methylen-, Ethylen-, Isopropylen- und Butylengruppe.
030045/0831
_ 12 _
Beispiele für gerad- oder verzweigtkettige Alkoxygruppen mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen sind folgende:
die Methoxy-, Ethoxy-, Isopropoxy-; n-Butoxy-, tert.Butoxy-,' n-Perityloxy-, tert.Pentoxy-, n-Hexyloxy- und n-Octyloxygruppe.
Beispiele für gerad- oder verzweigtkettige C- bis C,~Alkylgruppen sind die Methyl-, Ethyl-, n~Propyl-, Isopropyl-, η-Butyl-, tert.Butyl- und n-Pentylgruppe.
Beispiele für pharmazeutisch brauchbare Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen sind die nicht-toxischen Säureadditionssalze, die mit anorganischen Säuren, wie z.B. Clorwasserstoff-, Bromwasserstoff-, Schwefel- und Phosphorsäure und organischen Säuren gebildet werden, wie z.B. Methansulfonsäure, Salicylsäure, Maleinsäure, Malonsäure, Weinsäure, Zitronensäure und Ascorbinsäure,sowie die nicht-toxischen Salze, welche mit anorganischen oder organischen Basen gebildet werden, wie z.B. denjenigen der Alkalimetalle, beispielsweise Natrium, Kalium und Lithium, Erdalkalimetalle, beispielsweise Calcium, und Magnesium, Leichtmetalle der Gruppe IIIA, beispielsweise Aluminium, und organische Amine, wie z.B. primäre, sekundäre oder tertiäre Amine, beispielsweise Cyclohexylamin, Sthylamin, Pyridin, Methylaminoethanol, Ethanolamin und Piperazin. Die Salze werden nach herkömmlichen Verfahren hergestellt.
Bevorzugte Verbindungen gemäß der Erfindung sind diejenigen der allgemeinen Formel I, worin R ein Viasserstoff atom oder j eine Alkylcarbonylgruppe ist, in der der Alkylrest 1 bis 4
t Kohlenstoffatome umfaßt und gerad- oder verzweigtkettig ist,
! wobei Verbindungen, bei denen R ein Wasserstoffatom ist,
insbesondere bevorzugt sind. Eine andere bevorzugte Ausführungsform der Erfindung sind die Verbindungen der allgemeinen '. ,. Formel I, bei denen R„ die Hydroxygruppe oder eine gerad-
oder verzweigtkettige C.- bis Cg-Alkoxygruppe ist. Verbin-
! düngen, bei denen R2 die Hydroxygruppe ist, sind insbesondere
bevorzugt. Verbindungen der allgemeinen Formel I, bei denen R , R, , R'i > R1- und Rx jeweils ein Wasserstoff atom oder die Gruppe OR o, wobei R _ ein Wasserstoff atom ist, bedeuten,
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ORfG/NAL
stellen eine andere bevorzugte Ausführungsform der Erfindung dar. Verbindungen, in denen R, die Hydroxylgruppt· und einer der Reste R1^3 Rj-, R% oder Rg eine der Gruppen -OH, -OCH3 oder -CH, sind, und Verbindungen, bei denen R1. die Hydroxylgruppe und Rj- oder R 1^ einen der Reste -OH, -OCH, oder -CH, bedeuten, sind weitere bevorzugte Ausführungen der Erfindung. Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der Y die Gruppe PCH2- oder F2CH- bedeutet, sind ebenfalls bevorzugt.
Beispiele für Verbindungen der allgemeinen Formel I sind folgende:
2-Difluormethyl-2-amino-3-phenylpropionsäure, ■2~Difluormethyl-2-arnino-3~(3-hydroxyphenyl)-propionsäure, 2-Difluormethyl-2-amino-3-(3,4-dihydroxyphenyl)-propionsäure 2-Dif luormethyl-2~amino-3- (4-hydroxyphenyl j-propionsäure., 2~Fiuormethyl-2-amino-3-(4-chlor~2-hydroxyphenyl^propionsäure, 2-Chlormethyl-2-amino-3-(4-chlor-3-methoxyphenyl)-propionsaure/ 2-Dichlormethyl-2-amino-3-(2-chlor~3-benzoyloxyphenyl)-propionsäure,
2-51uormethyl~2-amino-3-(2,4-dichlor-3-hydroxyphenyl)-propionsäure,
2-Dif luormethyl-2~aniino-3- (2-chlor-4~hydroxyphenyl )-propionsäui^ 2-Chlormethyl-2-amino-3- (2-chlor-6-methylphenyl) -propionsäure, 2-Fluormethyl-2-amino-3~(2,4-dichlor-6-methylphenyl)-propionsäure,
2-Dichl^ormethyl-2-amino-3-(4-chlor-6-methylphenyl)propionsäure, 2-Dichlormethyl-2-amino-3 - (2-hydroxy-4, 6-dimethylphenyl )-propionsäure,
2-Chlormethyl-2-amino-3-(2-chlor-4, 6-dimethylphenyl)-propion-
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2-Fluormethyl-2~amino-3-(4-hydroxy-6-methylphenyl)-propionsäure, 2~Dichlormethyl-2-amino-3-( 5-ethyl~4-phenylpropionyloxyphenyl)propionsäure,
2-Difluormethyl-2~amino-3-(4, 6-diäthyl-2-hydroxyphenyl )-propionsäure,
2-Chlormethyl~2-amino-3-(4-chlor-6-äthyl-phenyl)-propionsäure,
2-F'luormethyl-2~amino-3 - (4-chlor~6~tert-butylphenyl) propionsäure,
2-Difluormethyl-2-amino-3-(6-tert-butyl-4-hydroxyphenyl)-propionsäure,
2-Dichlormethyl-2- ( N-ethoxycarbonylamino ) -3 - (4~n-butox3rphenyl)-propionsäure,
N, N-Di-n-propyl-2-difluormethyl-2-amino-3-(4-acetyloxyphenyl )-propionsäureamid;
2-Fluormethyl-2-£N- ( 2-amino-1 -oxoäthyl )aminq]-3- (3-hydroxyphenyl)-propionsäure,
2-Fluormethyl-2-amino-3-(3 ,4-dihydroxy)phenyl-1-oxopropylaminoessigsäurej
2-^ 2-Difluormethyl-2-amino-1-oxo-3-phenyl)-propylamindJ-dihydrozimtsäure,
2-Difluormethyl-2-(1-oxoäthylamino)-3-(4-hydroxy)-phenyli-oxopropylamino-2-propionsäure^
Methyl-2-f luormethyl-2-( 1-oxoäthylamino}-3 - (4-hydroxy)-
phenyl-1-oxopropylaminoacetat,
2-Chlormethyl-2-amino-3-phenylpröpionsäureamid, N, N-Dimethyl-2-difluormethyl-2-amino-3-(3-hydroxyphenyl)-propionsäureamid,
N,N-Diäthyl-2-dichlormethyl-2-amino-3-(3', 4'-dimethoxyphenyl)-pröpionsäureamid,
N-n-Butyl-2-dif luormethyl-2-amino-3 - ( 4-hydr-oxyphenyl) propionsäureamid,
2-Chlormethyl-2-amino-3-(3-hydroxyphenyl)-propionsäuremethyles ter;
2-Dichlormethyl-2-amino-3-(3,4-dihydroxyphenyl)-propionsäureisopropylester,
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2-Fluormethyl-2~amino-3-(4-hydroxyphenyl)-propionsäure-tert-butylester,
Difluorniethyl-2-amino-3-(4~chlor-3-methoxyphenyl)-propionsäureä thy es ter,
2-Fluormethyl-2-amino-3-(4-hydroxyphenyl)-propionsäureamidi
2-Pluormethyl-2-amino-3- (3-hydroxy-i}-methoxyphenyl) propionsäure,
2-Fluormethyl-2-amino-3-(3-hydroxy-4-methylphenyl)-propionsäure und
2-Difluormethyl-2-amino-3-(2-hydroxy-4-methylphenyl)-propionsäure.
Die Verbindungen der. allgemeinen Formel I sind irreversible Inhibitoren des Enzyms, welches die Umwandlung von Tryptophan, 5-Hydroxytryptophan, 3,4-Dihydroxyphenylalanin, Tyrosin und Phenylalanin in Tryptamin, 5-Hydroxytryptamin, 3,4-Dihydroxyphenylethylamin, Tyramin bzx<r- Phenethylamin metabolisch katalysiert. "Wie bereits weiter oben angeführt, zeigen Ergebnisse von Untersuchungen, daß das für die Umwandlung der zuvor genannten Aminosäuren in die entsprechenden Amine auf peripherem Weg verantwortliche Enzym eine nicht-spezifische aromatische Aminosäure-Decarboxylase ist- Untersuchungen der zentralen Umwandlung zeigen nämlich, daß spezifische Decarboxylasen für die Umwandlung von jeweils 5-Hydroxytryptophan und 3,4-Dihydroxyphenylalanin verantwortlich sind, während die restlichen, zuvor genannten Aminosäuren in die entsprechenden Amine durch eine nicht-spezifische aromatische Aminosäure-Decarboxylase enzymatisch übergeführt werden. Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind zur irreversiblen Hemmung der Aktivität von nichtspezifischer aromatischer Aminosäure-Decarboxylase· und der Aktivität von'3,4 Dihydroxyphenylamin-Decarboxylase (DOPA—
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301260:
Decarboxylase) sowohl zentral als auch peripher wirksam. Der im vorliegenden im Zusammenhang mit der Brauchbarkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen benutzte Begriff "zentral" bezieht sich auf das Zentralnervensystem, in erster Linie das Gehirn, während "peripher" sich auf andere Körpergewe.be bezieht, in denen das Decarboxylaseenzym· vorliegt. Die Selektivität der peripher en oder zentralen Hemmung der Aminosäure-Decarboxylasen bei der Verabreichung der erfindungsgemäßen Verbindungen I hängt von der Dosis ab.
Als irreversible Inhibitoren von aromatischer Aminosäure-Decarboxylase und DOPA-Decarboxylase besitzen die erfindungsgemäßen Verbindungen eine vielseitige pharmakologische Brauchbarkeit. Als periphere,. irreversible Inhibitoren von aromatischer Aminosäure-Decaboxylase sind die Verbindungen der Formel I zur Behandlung von Parkinsonismus brauchbar, wenn sie zusammen mit 3,4-Dihydroxyphenylalanin (DOPA) oder L-3,4^- Dihydroxyphenylalanin (L-DOPA) verabreicht werden- DOPA und insbesondere das aktive Isomer L-DOPA sind bekanntlich zur Behandlung des Parkinsonismus wirksam, wenn sie systemisch 'gewöhnlich in einer Menge von 0,5 bis 1 g täglich am Anfang verabreicht werden, wonach die verabreichte Menge allmählich innerhalb eines Zeitraums von 3 bis 7 Tagen auf "die maximal tolerierte Tagesdosis von etwa 8 g erhöht wird. Die gleichzeitige Verabreichung einer Verbindung der allgemeinen Formel I und von L-DOPA stellt eine verbesserte Behandlungsmethode des Parkinsonismus dar, indem die Verbindungen der Formel I peripher die Decarboxylierung von L-DOPA zu L-3,4-Dihydroxyphenethylamin (L-Dopamin) blockieren, indem sie die Aktivität des aromatischen Aminosäure-Decarboxylaseenzyms hemmen und somit hohe Spiegel von L-DOPA im Kreislauf für eine zentrale Absorption aufrechterhalten und auch die periphere Bildung von erhöhten
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Dopaminspiegeln verhüten, welche bekanntlich zu bestimmten unerwünschten Nebenwirkungen, wie z.B. Herzarrhythmie, führen. Durch gleichzeitige Verabreichung einer Verbindung der allgemeinen Formel I und L-DOPA kann die verabreichte Menge an L-DOPA um das 2- bis 10-fache im Vergleich zu den Mengen herabgesetzt werden, welche für eine Brauchbarkeit erforderlich sind, wenn das L-DOPA allein verabreicht wird. Es wird bevorzugt, die erfindungsgemäßen Verbindungen vor der Verabreichung von L-DOPA zu verabreichen. Beispielsweise kann eine Verbindung der Formel I 30 Minuten bis k Stunden vor der Verabreichung von L-DOPA verabreicht werden, je nach dem Verabreichungsweg und dem Zustand des zu behandelnden Patienten. ' .
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I sind auch brauchbar zur Behandlung von depressiven Syndromen, wenn sie zusammen mit 5-Hydroxytryptophan (5-HTP) oder insbesondere mit dem aktiven Levo-Isomeren verabreicht werden, welches bekanntlich zur Behandlung von Depressionen brauchbar ist, wenn es systemisch verabreicht wird. Die Verbindungen der allgemeinen Formel I blockieren durch periphere Hemmung der Aktivität von aromatischer Aminosäure-Decarboxyläse die Umwandlung von 5-Hydroxytryptophan in 5-Hydroxytryptamin, wodurch .höhere Spiegel an 5-HTP zur zentralen Absorption im Kreislauf aufrechterhalten werden. Wenn sie zusammen mit exogenem 5-HTP verabreicht werden, sind die Verbindungen der allgemeinen Formel I ferner brauchbar zur Behandlung von Muskelkrämpfen, welche laekanntlich durch erhöhte zentrale Spiegel an 5-HTP wirksam behandelt werden. "·
Dank ihrer Hemmungswirkung auf aromatische Aminosäure-Deearboxylase auf peripherem Weg, sind die Verbindungen der allgemeinen Formel I auch zur Behandlung von -rheumatoider Arthritis, des carcinoiden Syndroms und anaphylactoider Reak-
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tionen beim Menschen sowie der Bronchokonstriktion bei Asthmatikern und ferner von anderen Zuständen brauchbar, welche bekanntlich durch hohe periphere 5-Hydroxytryptamin-Spiegel verursacht werden.
Worauf bereits weiter oben hingewiesen wurde, hat es sich gezeigt, daß Mittel, welche die erhöhten Spiegel von 5-HT und Norepinephrin, das Hydroxylierungsprodukt von Dopamin, herabsetzen, zur Behandlung von Patienten mit manischen Leiden brauchbar sind. Infolgedessen sind die Verbindungen der allgemeinen Formel I als zentrale irreversible Inhibitoren von aromatischer Aminosäure-Decarboxylase und DOPA-Decarboxylase brauchbar zur Behandlung von manischen Leiden. P-erner können die Verbindungen der allgemeinen Formel I dank ihrer zentralen Hemmungswirkung auf aromatische Aminosäure-Decarboxylase auch als antipsychotische Mittel brauchbar sein, da bei ihrer Verabreichung die zentralen Tryptaminesρiegel gesenkt werden; auch können' sie bei der Behandlung der Schizophrenie und bei Anfall-Leiden brauchbar sein, da bei ihrer Verabreichung die zentralen Phenethylamin- und Tyramin-Spiegel gesenkt werden.
Die Brauchbarkeit der Verbindungen der allgemeinen Formel I als irreversible Inhibitoren von aromatischer Aminosäure-Decarboxylase kann wie folgt nachgewiesen werden. Eine Verbindung der Formel I wird als wäßrige Lösung oder Suspension an Ratten oder Mäuse verabreicht- Zu unterschiedlichen Zeitabschnitten werden 1 bis 48 Stunden nach Verabreichung der zu testenden Verbindung die Tiere durch Köpfen getötet, und die aromatische Aminosäure-Decarboxylase-Aktivität wird nach der radiometrischen Methode nach Christenson u.a., Arch. Biochem. Biophys-, Bd.141, S. 3 56 (197O) in Homogenaten der Niere, des Herzens und Gehirns gemessen, welche nach der Methode von Burkard u.a., Arch. Biochem. Biophys., Band 107, S. 187 (1964) hergestellt wurden.
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Um die gewünschte Wirkung zu erreichen, können die erfindungsgemäßen Verbindungen auf verschiedene Weise verabreicht werden. Sie können allein oder in Form von pharmazeutischen Zubereitungen an den zu behandelnden Patienten entweder oral oder parenteral, beispielsweise subkutan, intravenös oder intraperitoneal, verabreicht werden. Die Verbindungen können auch durch intranasales Einblasen oder durch Aufbringen a.uf die Schleimhäute, wie z.B. auf diejenigen der Nase, des Rachens und des Bronchus, beispielsweise in einem Aerosolspray mit einem Gehalt an kleinen Teilchen der erfindungsgemäßen Verbindung ; in einer Spraylösung oder in Form eines trockenen Pulvers, verabreicht werden.
Die zu verabreichende Menge an der erfindungsgemäßen Verbindung schwankt;sie kann eine beliebige wirksame Menge sein. In Abhängigkeit des Patienten, des zu behandelnden Zustandes und der Verabreichungsart kann die Menge an der neuen Verbindung in einem weiten Bereich schwanken, um eine wirksame Menge in einer Dosierungseinheitsform zu liefern. Wenn die erfindungsgemäßen Verbindungen verabreicht werden, um eine periphere irreversible Hemmung der aromatischen Aminosäure-Decarboxylase zu bewirken, schwankt die wirksame Menge der zu verabreichenden Verbindung von etwa O,1 mg/kg bis 100 mg/kg Körpergewicht des Patienten pro Dosis, vorzugsweise von etwa 5 mg bis 2 5 mg/kg. Beispielsweise kann die erxrtinschte periphere Wirkung durch Einnahme einer Dosierungseinheitsform erreicht werden, wie z.B. einer Tablette mit einem Gehalt von 10 bis 2 50 mg einer erfindungsgemäßen Verbindung, welche 1 bis 4 x täglich zu nehmen ist. Wenn die erfindungsgemäßen Verbindungen verabreicht werden, um eine zentrale irreversible Hemmung der aromatischen Aminosäure-Decarboxylase oder 3,4~DihydroxyphenyIaIanin-Decarboxylase zu erreichen, schwankt die wirksame Menge der zu verabreichenden Verbindung von etwa 25 bis 500 mg/kg Körpergewicht des Patienten pro Tag, vorzugsweise von etwa ,50 bis
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300 mg/kg. Beispielsweise kann die erwünschte zentrale Wirkung durch Einnahme einer Dosxerungseinheitsform, wie z.B. einer Tablette mit einem Gehalt von etwa 3 50 bis 500 mg an der erfindungsgemäßen Verbindung, erreicht werden, welche 1 bis IQx taglich zu nehmen ist.
Ini vorliegenden wird unter dem Begriff "Patient" ein warmblütiges Lebewesen verstanden, wie z.B. Säugetiere, wie Katzen, Hunde, Ratten, Mäuse, Meerschweinshen, Schafe, Pferde, Rinder, Kühe sowie Menschen.
Die festen Dosierungseinheitsformen können von herkömmlicher Art sein. So kann die feste Form eine Kapsel sein, welche von Art der gewöhnlichen Gelatinekapseln ist, mit einem Gehalt an der erfindungsgemäßen Verbindung und z.B. einem Träger, Gleitmittel und inerten Füllstoffen, wie z.B. Lactose, Saccarose'und Maisstärke. Bei einer anderen Ausfuhrungsform werden die neuen Verbindungen mit herkömmlichen Tablettenbasen, wie z.B. Lactose, Saccharose und Maisstärke (in Kombination mit Bindemitteln, wie z.B. Gummi arabicum) Maisstürke oder Gelatine, Sprengmitteln, wie z.B. Maisstärke, Kartoffelstärke oder Alginsäure, und einem Gleitmittel, wie z.B. Stearinsäure oder Magnesiumstearat, tablettiert. Zur parenteralen Verabreichung können die Verbindungen als injizierbare Dosierungen einer Lösung oder Suspension der Verbindung in einem physiologisch brauchbaren Verdünnungsmittel mit einem pharmazeutischen Träger verabreicht werden, welcher eine sterile Flüssigkeit, wie-z.B. Wasser und öle, mit oder ohne Zugabe eines oberflächenaktiven Mittels und anderer pharmazeutisch brauchbarer Hilfsmittel verabreicht werden. Beispiele für öle bei diesen Zubereitungen sind diejenigen des Erdöls, solche tierischen, pflanzlichen oder synthetischen Ursprungs, wie z.B. Ernußöl, Sojabohnenöl sowie Mineralöl. Im allgemeinen werden, insbesondere für injizierbare
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Lösungen, Wasser, Kochsalzlösung, wäßrige DextröJe ύ4κ? Snnliche Zuckerlösungen, Ethanol und Glykole, wie z.B. Propylenglykol oder Polsrethylenglykol, als flüssige Trägerstoffe bevorzugt.
Die Verbindungen können in Form einer Depot-Injektion oder eines Implantats verabreicht werden, die auf solch eine Weise formuliert werden, daß eine verzögerte Freigabe des Wirkstoffs ermöglicht wird. Der Wirkstoff kann in Pellets oder kleine Zylinder verpreßt und subkutan oder intramuskulär als Depot-Injektionen oder Implantate implantiert werden. Bei Implantaten kann man inerte Materialien, wie z.B. im Organismus abbaubare Polymere oder synthetische Silicone, wie z.B. Siliconkautschuk (beispielsweise das Handelsprodukt Silastic der Dow-Corning Corporation) verwenden.
Zur Verwendung als Aerosole können die erfindungsgemäßen Verbindungen in Lösung oder Suspension in einen Aerosoldruckbehälter abgefüllt werden, wie z.B. mit Dichlordifluormethan, Dichlordifluormethan mit Dichlordifluorethan, Kohlendioxid, Stickstoff oder Propan und ferner, falls notwendig oder erwünscht, mit den üblichen Hilfsmitteln, wie z.B. Colösungsmitteln und Benetzungsmitteln. Die Verbindungen können auch in einer nicht unter Druck stehenden Form, wie z.B. in einer Vernebelungs- oder Sprühvorrichtung, verabreicht werden.
Worauf bereits weiter oben hingewiesen wurde, finden die erfindungsgemäßen Verbindungen I insbesondere zusammen mit exogenem L-DOPA Verwendung, wobei einzelne Formulierungen einer erfindungsgemäßen Verbindung und L-DOPA verabreicht werden können, oder beide Wirkstoffe können zu einem einzigen pharmazeutischen Kombinationspräparat formuliert werden. Bei beiden Anwendungsarten schwankt die Menge der Verbindung gemäß · Formel I im Vergleich zur Menge von L-DOPA, die verabreicht
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wird, von etwa 1:1 bis 1:10. Ein Kombinationspräparat kann einen inneren Teil mit einem Gehalt von L-DOPA und einen äußeren Teil mit einem Gehalt an der erfindungsgemäßen Verbindung umfassen, wobei jeder Wirkstoff in geeigneter Weise formuliert wird. Ein besonders geeignetes Kombinationspräparat kann hergestellt werden, indem man L-DOPA, wahlweise mit geeigneten Trägern, zu einem Kern verpreßt und diesen Kern mit einem Laminierungstlberzug versieht, der gegenüber Magensaft resistent ist, und über den beschichteten Kern eine Außenschicht aufbringt, welche eine geeignet formulierte Verbindung der Formel I enthält. Bei Anwendung eines derartigen Kombinationspräparates wird der Decarboxylasexnhibxtor, d.h. die Verbindung der Formel I7 vor dem L-DOPA, und zwar vorzugsweise 30 bis 60 Minuten zuvor, freigesetzt. Der Laminierungsüberzug kann unter Vervrendung einer nicht-wäßrigen Lösung von Glyceriden oder eines wasserunlöslichen Polymeren, wie z.B. Ethyl-cellulose oder Celluloseacetatphthalat, gebildet werden. Auch kann eine Formulierung, in der unter Verwendung von Shellac-Gemischen und Shellac-Derivaten sowie Celluloseacetatphthalaten das L-DOPA mit einem im Darm löslichen Überzug versehen wurde, verwendet werden. . .
In den Beispielen sind geeignete pharmazeutische Formulierungen näher beschrieben.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I sind aber nicht nur als pharmakologische Wirkstoffe brauchbar, sondern auch als Zwischenprodukte zur Herstellung von wertvollen Cephalosporin-Antibiotika. Verbindungen der allgemeinen Formel I, bei denen R2 die Hydroxygruppe ist, sind zur Herstellung von Cephalosporinderivaten nachfolgender Formel II brauchbar:
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l3 γ
-CH2-C-CONH
R«4 "R6 NHR1
0 COOM
In dieser Formel besitzen Y, R7 R3, R,, R5, R' und Rg die im Zusammenhang mit der allgemeinen Formel I genannten Bedeutungen; M ist ein Wasserstoffatom oder eine negative Ladung, während X ein Wasserstoffatcm oder die Acetoxygruppe ist.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel II und die pharmazeutisch brauchbaren Salze und einzelnen optischen Isomeren derselben sind neu und als Antibiotika brauchbar; sie können auf eine Weise verabreicht -werden, welche derjenigen für viele bekannte Cephalosporinderivate, wie z.B. Cephalexin, Cephalothin oder Cephaloglycin, ähnlich ist. Die Verbindungen der allgemeinen Formel II und deren pharmazeutisch brauchbaren Salze sowie Isomeren können allein oder in Form von pharmazeutischen Zubereitungen entweder oral oder parenteral und topisch an Warmblüter verabreicht werden, d.h. an Vögel, und Säugetiere, wie z.B. Katzen, Hunde, Rinder, Schafe, Pferde sowie an Menschen. Oral können die Verbindungen in Form von Tabletten, Kapseln oder Pillen oder'aber auch, in Form von Elixieren oder Suspensionen verabreicht werden. Zur parenteralen Verabreichung werden die Verbindungen am besten-in Form einer sterilen wäßrigen Lösung verabreicht, welche andere gelöste Stoffe, wie z.B. ausreichend Kochsalz oder Glukose, um die Lösung isotonisch zu machen, enthalten kann. Zur topischen Anwendung können die erfindungsgeraäßen Verbindungen der Formel II, deren Salze und Isomere in Cremes oder Salben einverleibt werden.
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Beispiele für Bakterien, gegenüber denen die erfindungsgemäßen Verbindungen II, deren pharmazeutisch brauchbare Salze und einzelnen optischen Isomeren wirksam sind, sind Staphylococcus aureus, Salmonella schotmuehleri, Klebsiella pneumoniae Diplococcus pneumoniae und Streptococcus pyogenes.
Beispiele für pharmazeutisch brauchbare nicht-toxische anorganische Säureanlagerungssalze der Verbindung der allgemeinen Formel II sind Mineralsäureanlagerungssalze, wie z.B. das Hydrogenchlorid, das Hydrogenbromid, Sulfat, Sulfamat und Phosphat sowie Anlaggrungss al ze organischer. Säuren, wie z.B. das Maleat, Acetat, Citrat, Oxalat, Succinat, Benzoat, Tartrat, Fumarat, Malat und Ascorbat. Die Salze können nach herkömmlichen Verfahren gebildet werden.
Beispiele für Cephalosporinderxvate der allgemeinen Formel II sind folgende:
7-^(2-Äcetylen-2-amino-3-phenylpropionyl)-aminq7-3-acetyloxytnethy 1-8-0x0-5-thia-l-azabieyclo/3.2.07-oet-2-en-2-carbonsäure, 7-/*(2-Acetylen-2~amino-3-(3-hydroxyphenyl)-propionyl)-amino7-3-acetyloxymethyl-8-oxo-5-thia-l-azabicycloA . 2.07-oct-2-en-2-carbonsäure,
7-1 ( 2-Acety len-2-amino-3- (3,4 -dihydroxypheny 1) -propiony 1) -aininä?
^acetyloxymethyl-B-oxo-S-thia-l-azabicycloZA - 2.07oct-2-en-2-
carbonsäure und ·
1-CX 2-Acetylen-2-amino-3- (4-hydroxyphenyl )-propionyl )-amino7-3-acetyloxymethyl-8-oxo-5-thia-l-azabicyclo^4.2.07ect-2-en-2- carbonsäure.
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Die Verbindungen der allgemeinen Formel II, bei denen R ein Wasserstoffatom ist, werden hergestellt durch Kupplung von 7~Aninocephalosporansäure oder einem Derivat derselben der allgemeinen Formel
(III)
worin X und M die im Zusammenhang mit der allgemeinen Formel II gegebenen Bedeutungen besitzen, mit einer Säure der allgemeinen Formel
(IV)
oder einem funktioneilen Derivat derselben, wie z.B. dem Säurechlorid oder einem Säureanhydrid, und zwar, wenn die freie Säure benutzt wird, in Gegenwart eines Dehydratisierungsmittels, wie z.B. Dicyclohexylcarbodiimid, wobei R_, R, ,R , R» und R, die im Zusammenhang mit der "allgemeinen Formel II angegebenen Bedeutungen besitzen und die Aminogruppe mit einer geeigneten Schutzgruppe, wie z.B. der tert.-Butoxycarbonylgruppe, geschützt ist; wonach die Aminoschutzgruppen durch Hydrolyse mit Säure entfernt werden.
Die Kupplungsreafction wird in der Regel in einem Lösungsmittel, wie z.B. Ethylacetat, Dioxan, Chloroform oder Tetrahydrofuran,
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in Gegenwart einer Base, wie z.B. einem Alkalibicarbonat, durchgeführt. Die Reaktionstemperatur kann von etwa -10 bis 1OO°C schwanken und die Reaktionszeit von etwa 0,5 bis 10 Stunden. Die Cephalosporinprodukte werden nach herkömmlichen Verfahren abgetrennt. Die Verbindungen der allgemeinen Formel IV werden nach weiter oben beschriebenen Verfahren hergestellt, während die Verbindungen der Formel III im Handel erhältlich sind oder nach bekannten Verfahren hergestellt werden können.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel II, bei denen R eine andere Bedeutung als Wasserstoff hat, werden aus den entsprechenden Derivaten, bei denen R ein Wasserstoffatom bedeutet, nach den nachfolgend beschriebenen allgemeinen Verfahren für Verbindungen der allgemeinen Formel I hergestellt, in denen R1 eine andere Bedeutung als Viasserstoff besitzt.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R ein Wasserstoffatom, R9 eine Hydroxylgruppe und R und R jeweils die Gruppe OR10, in der R ein Wasserstoffatom bedeutet oder R, und R jeweils OR10, in der R ein Wasserstoffatom bedeutet, oder R, und R zusammen die Gruppe -0-CKn-O- bedeuten oder in der R., R1 , R . R1, und R- die in Tabelle I angegebene Bedeutung mit der Ausnahme besitzen-, daß R10 die Methylgruppe bedeutet, werden dadurch hergestellt, daß man einen entsprechend geschützten Phenylpropionsäureester der allgemeinen Formel V
(V)
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mit einer starken Base unter Bildung eines Carbanions behandelt, das wiederum mit einem geeigneten Halogenmethyl- ' alkylierungsmittel behandelt und anschließend mit Säure hydrolysiert wird. In der vorstehenden allgemeinen Formel V ist R eine gerad- oder verzweigtkettige C- bis Cp-Alkoxygruppe, R^.ein Wasserstoffatorn, eine Phenylgruppe, eine gerad- oder verzweigtkettige C1- bis C -Alkylgruppe, eine Methoxy- oder Ethoxygruppe, R eine Phenylgruppe oder eine gerad- oder verzweigtkettige C - bis CQ-Alkylgruppe oder R. und R zusammen eine Alkylengruppe mit 5 bis 7 Kohlenstoff-
Q C
atomen, d.h. die Gruppe
-CH2-CCH2)m-CH2- ,
in der m eine ganze Zahl von 3 bis 5 ist. Spezielle Beispiele für gerad- oder verzweigtkettige C1- bis CQ-Alkylgruppen, die R. und R darstellen können, sind die Methyl-, Ethyl-,
D O
n-propyl-, Isopropyl-, η-Butyl-, tert-Butyl-, n-Hexyl-, n-Octyl- und die Neopentylgruppe. Die Reste ^11J Ri2' Ri3' R' und R , besitzen jeweils die in der folgenden Tabelle II angegebene Bedeutung:
Tabelle II
-O-C-0- H H H
/\
H3C CH3
H -O-C-0 H H
H3C CH3
H -0-CH2-O H H
HHHH H
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H OCH3 H 3012602 H
H OCH3 H H H
H OCH3 OCH3 H H
H H Cl H H ·
OCH3 OCH3 Cl H H *.
H OCH3 H H . H
Cl OCH3 Cl H H
Cl H OCH3 "η H
Cl,F H Η· H CH3.
Cl H Cl H CH3
Cl · H Cl, F- H CH3
H H CH3 H CH3
OCH3 H CH3 H CH3
Cl H OCH3. H CH3
H H OCH3 H C2Hs
H H C2H5 H C2H3
OCH3 OCH3 H OCH3 H
H OCH3 . OCH3 OCH3 H
H H OCH3 OCH2Ph H
H , H OCH2Ph OCH3 H
H OCH3 H H H
OCH3 H H H H
OCH3 H Cl H C2Hs
H H Cl H tert. C4H9
H H OCH3 H tert. C4H9
H
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OCH, CH3 H H H
H OCH, CH3 H H
OCH3 H CH, H H
OCH2Ph OCH, H H H
OCH3 H OCH3 H H
OCH3 H H H CH3
OCH2Ph H OCH3 H H
OCH3 H H OCH3 H
OCH3 CH3 OCH3 H H
OCH3 H H H OCH
Zu. geeigneten starken Basen, die in der vorstehenden Reaktionsstufe zur Bildung des Carbanion-Zwischenprodukts verwendet werden können/ gehören diejenigen, die ein Proton von dem bezüglich der Carboxylgruppe in Q(-Stellung stehenden Kohlenstoffatom entziehen können, beispielsweise Alkyllithiura, wie Butyllithium oder Phenyllithium, Lithiumdialkylamid, wie Lithiumdxisopropylamxd, oder Lithiumamid, tert-Kaliumbutylat, Natriumamid, Metallhydride, wie Natriumhydrid oder Kaliumhydrid, tertiäre .Amine, wie Triethylamin, Lithiumacetyüd oder Dilithiumacetylid. Besonders bevorzugte Basen sind Lithiumacetylid, Dilithiumacetylid, Natriumhydrid und Lithiumdxisopropylamxd.
Geeignete Halogenmethylakylierungsmittel, die in der vorstehenden Umsetzung verwendet werden können, sind beispielsweise Clorfluormethan, Bromfluormethan,Fluorjodmethan, Chlordifluormethan, Bromdifluormethan, Difluorjodmethan, Bromchlorrnethan, Dichlormethan, ChlordJodmethan, Bromdichlormethan und Dichlorjodmethan. Die Halogenmethylalkylxerungsmxttel sind bekannt.
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Die Alkylierungsreaktion kann in einem aprotischen Lösungsmittel, beispielsweise Benzol, Toluol, Ethern, Tetrahydrofuran, Dimethylsulfoxid oder 'Hexamethylphosphorsäuretriamid, durchgeführt werden. Die Reale ti ons temperatur kann in einem Bereich von -120 bis +65 C liegen; die bevorzugte Umsetzungstemperatur liegt bei etwa 40 C Die Umsetzungsdauer kann in einem Bereich von 0,5 bis 24 Stunden liegen.
Die Säurehydrolyse, die zur Entfernung von nicht umgesetzten Ausgangsprodukt und der Schutzgruppen durchgeführt wird, kann in einem Schritt oder schrittweise durchgeführt werden. Bei der einschrittigen Hydrolyse kann sich die eingesetzte Säurekonzentration mit der Dauer des Hydrolyseschrittes und der angewandten Temperatur ändern. Beispielsweise kann die einschrittige Hydrolyse durch eine Behandlung mit konzentrierter Salzsäure bei Temperaturen von etwa 2 5 bis 120 C in einem Zeitraum von 1 bis 4 Tagen durchgeführt werden. Die schrittweise Hydrolyse kann durch Behandlung mit einer verdünnten Säure bei einer Temperatur von etx^ra 2 5 C in einem Zeitraum von 0, 5 bis 6 Stunden zur Entfernung von nicht umgesetzten Ausgangsprodukt durchgeführt werden..Eine wiederholte Behandlung wird mit verdünnter Säure zur Entfernung jeglicher Aminschutzgruppen durchgeführt. Anschließend folgt eine Behandlung mit konzentrierter Säure bei Temperaturen von etwa 2 5 bis 12 5°C in einem Zeitraum von etwa 1 bis 3 Tagen, um alle Ester- oder Ethergruppen zu entfernen. · . Die schrittweise Hydrolyse wird bevorzugt.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I, die Gruppe FCH2-, R2 eine Hydroxygruppe, R1 Wasserstoff, R3 und R1^ beide 0R1Q, worin R10 Wasserstoff ist, oder R^ und R^ die Gruppe OR10, worin R10 Wasserstoff ist, oder R^ und R5 beide zusammen die Gruppe -0-CHp-O- bedeuten oder worin jeder der Reste R,, R^, R5, R1Jj und Rg die in der vorstehenden Tabelle I genannten Bedeutungen mit der Ausnahme haben, daß R10 eine Methylgruppe oder Wasserstoff ist, können auch durch das im vorliegenden Reaktionsschema wiedergegebene Verfahren hergestellt werden:
030045/0631 ORIGINAL tfföPECTED
Ria Rn
Formel V 11
R12 R11
R13 -fi\-CH2MgXa
NCCH2F R12R11 Ri2
R 13-^7-CH2-C-CH2F . . Ri
\ — / II H2O
R I la Ri Formel X
1 CH2F
Ria
λ-<		 Ri CH2-C-CN
I
Ri3- V- NH2
R / ( Ri • Formel Xl
R'ia
Formel VIII
R 4 R3
CCH2
NMgXa
Formel |χ
CH2F
CH2-C-COOH NH2
Formel XI I
In diesem Reaktionsschema ist Xa Chlor oder Brom. Die Reste R11, R12, R1-,, R'12 und R^ haben die in Tabelle II angegebenen Bedeutungen, und die Reste R,, Rh3 R1-, R1 ^ und Rg haben die in Tabelle I angegebenen Bedeutungen mit der Ausnahme, daß R10 eine Methylgruppe oder Wasserstoff bedeutet.
In dem vorstehend dargestellten Reaktionsablauf wird ein Benzylhalogenid der Formel VII sehr langsam zu Magnesiumspänen in einem geeigneten Äther, wie beispielsweise Tetrahydrofuran, Diäthylather oder deren Mischungen zugegeben. Man läßt die Mischung dann zwischen 30 Minuten und 24 Stunden bei Temperaturen zwischen ungefähr -200C und 700C, vorzugsweise zwischen ungefähr 250C und dem Siedepunkt des Lösungsmittels, reagieren.Zum Beginn der Reaktion wird eine Spur Methyljodid zugegeben. Wenn einer der Reste R11 oder R1, eine Methoxygruppe ist, wird die Reaktion auch in Tetrahydrofuran begonnen.
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_ 32 -
Zu der so gebildeten Grignard-Verbindung der Formel VIII wird Pluoracetonitril in einem Verhältnis zwischen 0,5 und 3 in einem aprotischen Lösungsmittel, wie beispielsweise Tetrahydrofuran, Diäthyläther, Dioxan, Benzol, Dimethoxyäthan, Dimethoxymethan oder deren Mischungen zugegeben. Die Temperatur der Reaktion schwankt zwischen -20 C und -70 C, vorzugsweise zwischen -200C und -25°C. Die Reaktionszeit beträgt zwischen 10 Minuten und 12 Stunden, vorzugsweise zwischen 10 Minuten und 1 Stunde. Das so gebildete Ketiminsalz der Formel IX wird mit Säure hydrolysiert, um das Keton zu erhalten. Die saure Hydrolyse kann in der Weise vorgenommen werden, daß das Ketiminsalz auf Wasser und konzentrierte Salzsäure gegossen wird und man ein stark saures Medium aufrechterhält. Das Keton der Formel X wird auf bekannten Wegen isoliert, wie beispielsweise durch Extraktion mit Petroläther oder Pentan oder Hexan und daran anschließende Extraktion mit Äthern, wie beispielsweise Diäthyläther.
Das Keton wird in das Aminonitril der Formel XI unter den Bedingungen einer Strecker-Reaktion durch Behandlung mit 1 bis 10 Äquivalenten Natriumcyanid und 1 bis 10 Äquivalenten eines Ammoniumsalzes, wie beispielsweise Ammoniumchlorid, entweder in einem basischen Medium unter Benutzung wässrigen Ammoniumhydroxids (1-molar bis konzentriert) in einem niedrigen Alkohol, wie beispielsweise Methanol oder Äthanol oder in neutralem Medium unter Benutzung von Wasser und einem niedrigen Alkoho1,überfuhrt.
Die Hydrolyse des Aminonitrils, die zu der Aminosäure der Formel XII führt, kann auf verschiedenen Wegen erfolgen. Beispielsweise kann die Hydrolyse durch Behandlung mit Bromwasserstoff bei ungefähr 25°C bis 1000C für die Dauer von einer halben bis 24 Stunden vorgenommen werden. Bei der Anwendung von Bromwasserstoff erhält man eine Verbindung der Formel XII, in der R10 Wasserstoff ist. Die Hydrolyse kann auch unter Benutzung
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von Schwefelsäure nach bekannten Verfahren erfolgen. Schließlich kann die Hydrolyse auch durch Behandlung mit einem niedrigen Alkohol, wie beispielsweise Methanol, der mit trockenem Chlorwasserstoff gesättigt ist, in einem Zeitraum von 1 bis 24 Stunden, vorzugsweise 10 Stunden, bei zwischen ungefähr O0C und 50 C, vorzugsweise ungefähr 25°C, vorgenommen werden. Man erhält das entsprechende Aminoamid, das durch Behandlung mit wässriger Salzsäure oder 50#iger wässriger Schwefelsäure während 2 bis 6 Stunden bei 60°C bis 1000C, vorzugsweise 95°C,und nachfolgende Neutralisierung mit Bariumhydroxid, wenn Schwefelsäure angewandt wurde, hydrolysiert wird.
Der dem erfindungsgemäßen Verfahren am nächsten kommende, der Anmelderin bekannte Stand der Technik zur Herstellung der Ketone der Formel X ist das bekannte Verfahren zur Herstellung von Fluormethyl-m-tolylketon (E. D. Bergmann et al., J. Chem. Soc. I96I, 3452). Die im vorstehenden Reaktionsablauf beschriebene Methode unterscheidet sich vom Stand der Technik deutlich und bietet ihm gegenüber Vorteile. In dem vorstehend beschriebenen Verfahren werden einerseits zur Herstellung der Grignard-Verbindungen Benzyl-Verbindungen eingesetzt. Ferner muß die Temperatur der Reaktionsmischung während der Grignard-Anlagerung bei -200C oder darunter gehalten werden. Schließlich ist das im erfindungsgemäßen Verfahren verwendete Fluoracetonitril viel weniger giftig als die Monofluoressigsaurederivate, die gemäß dem Verfahren des Standes der Technik zur Herstellung von Fluormethylbenzylketon eingesetzt werden.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R. das Wasserstoff atom, Rp die Hydroxygruppe und die Reste Rn, R, , R', ^ 3 47 4
oder R jeweils die Gruppe OR bedeuten, wobei R Q das Wasserstoff atom ist, werden dadurch hergestellt, daß man das entsprechende Derivat, in dem die ResteR-, R, , R' oder R jeweils die Gruppe OR Q bedeuten, wobei R die Methylgruppe ist, mit Bromwasserstoff in Wasser oder- Essigsäure bei Temperaturen von etwa 25 bis 125 C in einem Zeitraum von etwa 4 bis 24 Stunden behandelt.
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Die Verbindungen der allgemeinen Formel.I, in der R " das Wasserstoff atom, R2 die Hydroxygruppe und R R r« oder R jeweils die Gruppe OR10 bedeuten, wobei R10 einen grad- oder
10 10 ee grad oder
verzweigtkettigen C1- bis Cg-Alkylrest bedeuten, können dadurch hergestellt werden, daß man die entsprechenden Verbindungen, in denen R Q das Wasserstoffatom bedeutet^ mit einem Alkylhalogenid der allgemeinen Formel
in der R eine gerad- oder verzweigtkettige C -CQ-Alkylgruppe und Y9 ein Halogenatom bedeuten, beispielsweise das Brom- oder Jodatom, in einem Nieder-Alkohol^wie Methanol Ethanoljoder kohlenwasserstoffhaltigen Lösungsmitteln, wie Benzol oder Toluol, in Gegenwart einer organischen Base, wie Triethylamin oder Pyridin, oder in einem aprotischen Lösungsmittel, wie Dimethylformamid, Dimethylacetamid oder Dimethylsulfoxid, in Gegenwart von Natriumhydrid in einem Zeitraum von etwa 1 bis 24 Stunden und bei einer Temperatur von etwa 2 5 bis 85 C alkyliert und anschließend mit einer wäßrigen Base hydrolysiert. Dies geschieht mit der Maßgabe, daß vor dem Alkylierungsschritt die ΰ( -Aminogruppe und gegebenenfalls die Carboxygruppe des mit einer Hydroxygruppe substituierten Ausgangsprodukt mit einer geeigneten Schutzgruppe, wie tert~Butoxycarbonyl oder.Benzyloxycarbonyl bzw. Benzy^ geschützt werden, die anschließend durch Hydrogenolyse oder durch Behandlung mit einer Säure, wie Trifluoressigsaure, entfernt werden. Die bei diesem Reaktionsschritt eingesetzten Alkylhalogenide sind bekannt oder können nach bekannten Verfahren hergestellt werden.
...,«««■ Die Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R2 eine Hydroxygruppe, R das Wasserstoff atom und R , R , R' oder R jeweils die Gruppe OR Q bedeuten, wobei R eine Alkylcarbonylgruppe, in der der Alkylrest 1 bis 6 Kohlenstoff-
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atome aufweist und gerad- oder verzweigtkettig ist, eine Benzoyl-oder Phenylalfcylencarbonylgruppe bedeutet, in der die Alkylengruppe gerad- oder verzweigtkettig ist und 1 - 6 Kohlenstoffatome aufweist, werden dadurch hergestellt, daß man die entsprechenden Derivate, in denen R das Viasserstoff atom bedeutet, mit einem Säureanhydrid der allgemeinen Formel Q
Il
(R22-C-) ο
oder einenvSäurehalogenid der allgemeinen Formel
0
Jl
R22-C-halo ^
in der halo ein Clor- oder Bromatom und R2 eine gerad- oder verzweigtkettige C- C^ Alkylgruppe, eine Phenyl- oder Phenylalkylengruppe bedeuten, in der die Alkylengruppe gerad- oder verzweigtkettig ist und 1-6 Kohlenstoffatome aufweist,
in Gegenwart einer organischen Base, wie Pyridin,Chinolin. oder Triethylamin, die zugleich als Lösungsmittel dienen, in einem Zeitraum von etwa 1 - 24 Stunden bei Temperaturen von etwa 2 5 bis 100 C behandelt. Dies geschieht mit der Maßgabe, daß vor der Umsetzung die (X -Aminogruppe und gegebenenfalls die Carboxygruppe des mit einer Hydroxygruppe substituierten .Ausgangsmaterials mit einer geeigneten Schutzgruppe, beispielsweise mit der tert-Butoxycarbonyl- oder Benzyloxycarbonylgruppe bzw. der Benzylgruppe, geschützt werden, die anschließend mit Saure, beispielsweise Trifluoressigsäure^und Hydrogenolyse entfernt werden. Die Säureanhydride und die SSurehalogenide, die bei dieser Umsetzung eingesetzt werden, sind bekannt oder können leicht aus den entsprechenden Säuren nach bekannten Verfahren hergestellt werden.
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Die Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R2 eine gerad- oder verzweigtkettige C1- bis C_-Alkoxygruppe darstellt, werden dadurch hergestellt, daß man die entsprechenden Derivate, in denen Rg eine Hydroxygruppe bedeutet, mit Thionylchlorid unter Bildung des Säurechlorids behandelt. Das erhaltene Säurechlorid wird mit einem Alkohol der allgemeinen Formel
in der R2-, eine gerad- oder verzweigtkettige CL-Cg-Alkylgruppe darstellt, beispielsweise die Methyl-, Ethyl-, n-Propyl-, Isopr pyl-, η-Butyl-, Hexyl- oder die Octylgruppe, bei etwa 25 C in einem Zeitraum von etwa 4 bis 12 Stunden umgesetzt.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R2 die Gruppe -NR7R3 bedeutet, worin R und R~ jeweils ein {Wasserstoff atom oder eine gerad- oder verzweigtkettige C -C,-Alkylgruppe bedeuten, werden durch eine Acylierungsreaktion eines Säurehalogenids, beispielsweise eines Säurechlorids.der entsprechenden Verbindung hergestellt, in der R2 die Hydroxygruppe bedeutet und R. die Bedeutung gemäß Formel I besitzt. Dies geschieht jedoch mit der Maßgabe, daß jede freie Aminogruppe mit einer geeigneten Schutzgruppe, beispielsweise der Carbobenzyloxy- oder tert-Bütoxycarbönylgruppe, und, falls R_, R, , R5 oder R' jeweils die Gruppe OR Q und R das Wasserstoffatorn bedeuten, diese Gruppen wie die entsprechende Alkylcarbonyloxygruppe mit einem Überschuß eines geeigneten. Amins geschützt werden, das durch die Formel
HNR7R8
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dargestellt werden kann. Die Umsetzung wird in Methylenchlorid, Chloroform, Dimethylformamid, Ethern, wie Tetrahydrofuran oder Dioxan oder Benzol bei etwa 25 C in einem Zeitraum von etwa 1 bis 4 Stunden durchgeführt. Beispiele für .Amine sind .Ammoniak oder eine Verbindung, die eine mögliche .Ammoniakquelle darstellt, beispielsweise Hexamethylentetramin, primäre .Amine/wie Methylamin, Ethylamin oder n-Propylamin, sowie sekundäre Amine ,wie Dimethylamin, Diethylamin oder Di-n-butylamin. Nach der Acylierungsreaktion wird die Aminoschutzgruppe durch Behandeln mit einer Säure, beispielsweise Bromwasserstoff in Dioxan oder durch Hydrogenolyse entfernt. Die Hydroxyschutzgruppe wird geeigneterweise durch basische oder Säurehydrolyse entfernt.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R2 die Gruppe
-NH-CH-COOH
I
... R9 .
bedeutet, werden dadurch hergestellt, daß man das entsprechende Derivat, in dem R2 eine Hydroxygruppe oder ein funktionelles Derivat desselben, beispielsweise ein Säureanhydrid, ist und R die in Formel I angegebene Bedeutung besitzt, mit der Maßgabe, daß jede freie Aminogruppe durch eine geeignete Schutzgruppe, beispielsweise die Benzyloxycarbonyl- oder tert-Butoxycarbonylgruppe, geschützt wird, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
in der R9 die Bedeutung gemäß Formel I besitzt und R2^ eine Niederalkylgruppe, beispielsweise die Methyl- oder Ethylgruppe, in einem Ether, wie Tetrahydrofuran oder Dioxan, bei
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Temperaturen von O bis etwa 50 C in einem Zeitraum von etwa 1-24 Stunden umsetzt. Anschließend folgt die saure Hydrolyse zur Entfernung der Schutzgruppen mit der Maßgabe, daß, wenn als Aminoschutzgruppe eine freie Säure verwendet wurde, die Reaktion mit einem wasserentziehenden Mittel, beispielsweise Dicyclqhexylcarbodiimid,durchgeführt wird.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R1 eine Al&ylcarbonylgruppe darstellt, in der der Alkylrest gerad- oder verzweigtkettig ist und 1 bis 4 Kohlenstoffatome aufweist, werden dadurch hergestellt, daß man die entsprechenden Derivate, in denen R das Wasserstoff atom und R die Hydroxygruppe bedeuten, mit einem Säurehalogenid der allgemeinen Formel Q
R2 ^C-halo i
in der halo ein Halogenatom, beispielsweise das Chlor- oder Bromatom, und R2 eine gerad- oder verzweigtkettige.C -C,-Alkylgruppe bedeuten, in Wasser in Gegenwart einer Base, wie Natriumhydroxid oder Natriumborat, bei Temperaturen von O bis 250C in einem Zeitraum von 0,5 bis 6 Stunden behandelt. Diese Verbindungen können ebenfalls aus dem Esterderivat, d.h. aus den Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R ein Wasserstoffatom und R eine Alkoxygruppe mit 1-8 Kohlenstoffatomen bedeuten, durch Behandlung mit einem Säurehalogenid der vorstehenden allgemeinen Formel
R2
--C- halo
in Wasser, Methylenchlorid, Chloroform oder Dimethylacetamid in Gegenwart einer Base, wie Natriumhy.droxyd, Kaliumhydroxyd, oder einem Überschuß von Triethylamin bei Temperaturen von etwa 0 - 25 c in einem Zeitraum von etwa 0,5 bis 24 Stunden hergestellt werden.
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Die Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R eine Alkoxycarbonylgruppe darstellt, worin die Alkoxygruppe gerad- oder verzweigtkettig ist und 1-4 Kohlenstoffatome aufweist, werden dadurch hergestellt, daß man das entsprechende Derivat, in dem R das Wasserstoffatom und R„ die Hydroxygruppe bedeuten, mit einem Alkylhalogenformiat der allgemeinen Formel
hai0-C-OR0 ,
26 j
in dem hai ein Halogenatom, beispielsweise das Chlor- oder Bromatom, und R2^ eine gerad- oder verzweigtkettige C-C,-Alkylgruppe bedeuten, in Wasser in Gegenwart einer Base, wie Natriumhydroxyd oder Natriumborat bei Temperaturen von etwa 0 - 250C in einem Zeitraum von etwa 0,5 bis 6 Stunden behandelt.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R die Formel
0
-C-CH-R
NH2
in der R27 das Wasserstoffatom, eine gerad- oder verzweigtkettige Nieder-C -C.-Alkylgruppe, die Benzyl- oder p-Hydroxybenzylgruppe darstellt, werden dadurch hergestellt, ., daß man das entsprechende Derivat, in dem R1 das Wasserstoffatom und R2 eine gerad- oder verzweigtkettige C -C_-Alkoxygruppe darstellen mit einer Säure der allgemeinen Formel
HOOC-CH-R57
NH2
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oder einem Anhydrid desselben, in dem die Aminogruppe mit einer geeigneten Schutzgruppe, beispielsweise der Benzyioxycarbonyl- oder tert-Butoxycarbonylgruppe, geschützt wird, und R2„ die vorstehende Bedeutung besitzt, in einem Ether wie Tetrahydrofuran oder Dioxan, Methylenchlorid oder Chloroform und in Segenwart eines wasserentziehenden Mittels, falls die freie Säure verwendet wird, bei Temperaturen von etwa 0 bis 3 5°C in einem Zeitraum von etwa 1 bis 12 Stunden behandelt. Anschließend wird die saure und basische Hydrolyse zur Entfernung der Schutzgruppen durchgeführt. Gegebenenfalls kann die basische Hydrolyse fortfallen, wobei das Esterpeptidderivat erhalten wird.
Die einzelnen optischen Isomeren der Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R1 das Wasserstoffatom und R2 die Hydroxygruppe darstellen, können mit Hilfe des ( + ) oder (-).-Binaphthylphophorsäuresalzes nach der Methode von R.Viterbo et al., Tetrahedron Letters,Bd- 48, S. 4617 (1971) abgetrennt werden. Weitere Abtrennmittel, wie (+)- Campher-10-sulfonssure können ebenfalls verwendet werden- Die einzelnen optischen Isomeren der Verbindungen der. allgemeinen Formel I, in der R1 und R1, eine andere Bedeutung als das Wass erst off atom oder die Hydroxygruppe besitzen, können^wie für das Racemat beschrieben erhalten werden, wenn die entsprechende optisch getrennte Aminosäure eingesetzt wird.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel V können dadurch her- · gestellt werden, daß man ein Äquivalent eines Glycinesters der Formel VI
CH2-COR
NH=C-Rb
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in der R , R und R die Bedeutung gemäß Formel V besitzen. mit einem Äquivalent einer starken Base, beispielsweise Alkyllithium, wie Butyllithiura oder Phenyllithium, Lithiumdxalkylamid, wie Lithiumdiisopropylamid oder Lithiumamid, tert-Kaliumbutylat, Natriumamid, Metallhydriden#wie Natriumhydrid, tertiären Aminen (wie Triethylamin, Lithiumacetylid oder Dilithiumacetylid, behandelt und anschließend mit einem Alkylierungsmittel der allgemeinen Formel .VII
V-H-
in der R , R12, R13, R' und R^ die in der Formel V angegebene Bedeutung besitzen und X ein Halogenatom ist, beispielsweise das Chlor- oder Bromatom,umsetzt. Die Alkylierungsreaktion kann in einem aprotischen Lösungsmittel, beispielsweise Benzol, Äther]?, Tetrahydrofuran, Dimethylsulfoxid oder Hexamethylphosphorsäuretriaraxd, durchgeführt werden.
Die Reaktionszeit liegt bei etwa O,5 bis 24 Stunden, die
ο
Temperatur bei etwa -120 bis +25 C.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel VI können dadurch hergestellt werden, daß man ein entsprechendes Alkylglycinat mit einer Verbindung mit einer Carbonylgruppe unter Bildung einer Schiff'sehen Base in üblicher Weise behandelt. Speziell wird
(a) falls Rb das Wasserstoffatom bedeutet, der entsprechende Aminosäureester mit Benzaldehyd oder einem gerad- oder verzweigtkettigen C-1-C9-Alkanal,' beispielsweise 1-Propanal, 1-Butanal, 2,2-Dimethylpropan-i-al oder 2,2-Diethylbutan-1-al,
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(b) wenn R. die Phenylgruppe darstellt, der entsprechende Aminosäureester mit Benzophenon oder einem Phenylalkylketon, in dem die Alkylgruppe 1-8 Kohlenstoffatome aufweist und gerad- oder verzweigtkettig ist; beispielsweise das Phenylmethylfceton, Phanylethylketonr Phenylisopropylketon, Phenyl-n-butylketon oder Phenyl-tert-butylketon, und
(c) wenn R, eine gerad- oder verzweigtkettige C.-Ca-Alkylgruppe bedeutet, der entsprechende Aminosäureester mit einem vorstehend beschriebenen Phenylalkylketon/ einem Dialkylketon, in dem die Alkylgruppe jeweils
1'- 8 Kohlenstoffatome aufweist und gerad- oder verzweigtkettig ist, beispielsweise das Dimethylisopropylketon, Di-n-butylketon oder Methyl-tert-butylketon, behandelt- Derartige, eine Carboxylgruppe enthaltende Verbindungen sind bekannt oder können nach bekannten Verfahren hergestellt werden.
Wenn R, in den Verbindungen der allgemeinen Formel VI die Methoxy- oder Bthoxygruppe bedeutet, wird ein entsprechendes Alkylglycinat mit einem Benzoylhalogenid, beispielsweise dem Chlorid oder einem aliphatischen Carbonsö.urehalogenid/ beispielsweise dem Chlorid, in dem der Alkylrest der Säure 1-9 Kohlenstoffatome aufweist und gerad- oder verzweigtkettif ist, beispielsweise Acety!chlorid, Propionylchlorid, Butyrylchlorid, tert-Butyrylchlorid, 2,2-Diethylbuttersäurechlorid oder Valerylchlorid, bei O C in Äthern, Methylenchlorid·, Dimethylformamid, Dimethylacetamid oder Chlorbenzol in Segenwart einer organischen Base, wie Triethylamin oder Pyridin,
■· umgesetzt. Anschliei3end läßt man das TJeakti ons gemisch in einer
Stunde auf ca. 25 C erwärmen. Das erhaltene Amidderivat wird mit einem Alkylierungsmittel, wie Methylfluorsulfonat,
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Dimethylsulfat, Methyliodid, Methyl-p-toluolsulfonat oder Trimethyloxoniumhexafluorphosphat, wenn R. die Methoxy gruppe. ■ bedeutet, oder mit Triethyloxoniumtetrafluorborat, wenn R, die Ethoxygruppe bedeutet, bei etwa 25 C in einem chlorierten Kohlenwasserstoff als Lösungsmittel, beispielsweise Methylenchlorid, Chlorbenzol oder Chloroform, vereinigt. Dieses Reaktionsgemisch wird etwa 12-20 Stunden am Rückfluß
erhitzt. Anschließend läßt man das Gemisch auf etwa 25 C abkühlen und gibt eine organische Base, beispielsweise Triethylamin oder Pyridin, zu. Danach wird die Lösung mit einer Kochsalzlösung extrahiert und das Produkt abgetrennt.
Wenn in den Verbindungen.der allgemeinen Formel VI R^ und R zusammen eine Alkylengruppe mit 5-7 Kohlenstoffatomen bilden, werden die entsprechenden Aminosäureesterderivate dadurch erhalten, daß man den Aminosäureester mit einem zyklischen Alkanon, beispielsweise Cyclopentanon, Cyclohexanon und Cychloheptanon« unter Bildung einer Schiff 'sehen Base in an sich bekannter Weise - behandelt.
Die Akylglycinate werden dadurch erhalten, daß man das Glycin mit einem mit Chlorwasserstoffgas gesättigten Alkohol der allgemeinen Formel R3H, in der R ,die Bedeutung gemäß Formel VI besitzt, in einem Zeitraum von etwa 12-36 ' Stunden bei etwa 25 C behandelt, oder sie können im Handel erhalten werden.
Die Verbingungen der allgemeinen Formel VII sind bekannt oder können aus den entsprechenden substituierten Benzoesäuren oder Benzaldehydderivaten, die ebenfalls bekannt sind, hergestellt werden. Beispielsweise können die Benzylhalogenide der allgemeinen Formel VII aus dem ent-
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sprechenden Benzaldehyd durch Reduktion mit Natriumborhydrid, Lithiumaluminiumhydrid oder durch katalytische Reduktion oder aus dem entsprechenden Benzoesäureester durch Reduktion mit Lithiumaluminiumhydrid oder Boran oder durch Reduktion des entsprechenden Benzoesäurederivat mit Lithiumhydrid hergestellt werden, wobei das erhaltene Benzylalkoholderivat beispielsweise mit Thionylchlorid, Phosphoroxychlorid, Phosphortrichlorid, Phosphortribromide oder Phosphorpentachlorid behandelt wird.
Bestimmte Verbindungen der allgemeinen Formel V können aus der entsprechenden .Aminosäure direkt dadurch erhalten werden, daß man die entsprechenden Säuren in den"Ester umwandelt und anschließend die OC-Aminogruppe nach den vorstehend besehriebenen allgemeinen Verfahren zum Schutz der Alkylglycinataminogruppe schützt. Beispielsweise kann das in der Aminogruppe geschützte Esterderivat von Tyrosin oder Phenylalanin in einer derartigen Weise erhalten werden. Dieses Verfahren kann jedoch nicht zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel V eingesetzt werden, in denen der aromatische Ring eine Hydroxygruppe in der meta-Stellung besitzt.
Das folgende Beispiel 1 erläutert die Verwendung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R2 die Hydroxygruppe darstellt, als Zwischenprodukt zur Herstellung eines Cephalosporins der allgemeinen Formel II.
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Beispiel 1
7-C(2-Difluormethyl-2-amino-3-phenylpropionyl)~aminq}-3-acetyloxymethyl-S-oxo-S-thia-i-azabicyclopi·. 2. Ojoct-2-en-2-carbonsäure
Ein Gemisch von 1 g S-1-azabicyclo£4.2.o3oct-2-en-2-carbonsäure und 1 g 2-Difluormethyl-2-amino-3-phenylpropionsäurechlorid, in dem die freie Aminogruppe durch die tert-B-utoxycarbonyl-Gruppe geschützt ist, in 50 ml Ethylacetat wird 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Anschließend wird das Lösungsmittel entfernt. Der erhaltene Rückstand wird unter milden sauren Bedingungen behandelt und an Süicagel mit -Benzol-Aceton als Eluierungsmittel chromatographiert. Es wird die Titelverbindung erhalten.
Die folgenden Beispiele 2 Ms 4. erläutern pharmazeutische Formulierungen der erfindungsgemäßen Verbindungen.
Beispiel 2
Eine Formulierung für Hartgelatinei-Kapseln enthält
(a) 2-Difluormethyl-2-amino-3-(3- 20 mg hydroxyphenyl^propionsäure
(b) Talkum · 5 mg
(c) Lactose 90 mg
Die Formulierung wird dadurch hergestellt, daß man die trockenen Pulver von (a) und (b) durch ein feinmaschiges Sieb passiert und gut vermischt. Anschließend wird-das Pulver in Hartgelatinekasein mit einer Füllung von 115 mg je Kapsel abgefüllt.
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Beispiel 3
Eine Formulierung für Tabletten weist folgende Zusammensetzungen auf:
(a) 2-Difluormethyl-2-amino-3-(3,4- 400 rag dihydroxyphenyl)-propionsäure
(b) Stärke 43 mg
(c) Lactose 45 mg
(d) Magnesiumstearat 2 mg
Das Granulat, das nach dem Mischen der Lactose mit der Verbindung (a) und einem Teil der Stärke erhalten und mit der Stärkepaste granuliert wurde, wird getrocknet, gesiebt und mit dem Magnesiumstearat vermischt. Das Gemisch wird anschließend in Tabletten mit einem Gewicht von jeweils 490 mg gepresst.
Beispiel 4
Eine Formulierung für eine injizierbare Suspension stellt die'folgende 1 ml-Ampulle für eine intramuskuläre Injektion dar:
(a) 2-Difluormethyl-2-amino-3-(4-hydroxyphenyl;-propionsäure
(b) Polyvinylpyrrolidon
(c) Lecithin
(d) Wasser für Injektionszwecke, auf
Die Stoffe a- d- werden, vermischt, homogenisiert und in 1 ml-Ampullen abgefüllt, die anschließend abgeschmolzen und 20 Minuten im Autoclaven bei 121 C behandelt werden. Jede Ampulle enthält 10 mg/ml der erfindungsgemäßen Verbindung a.
Gewichts-% 5
0, 25
0, 0
100,
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Die folgenden Beispiele erläutern weiter die Verbindungen der allgemeinen Formel I.
Beispiel 5 1-Fluor-g-(3,4-dimethoxypheny1)-2-propanon
Unter einer Stickstoffatmosphäre werden 12,20 g 3,4-Dimethoxybenzylchlorid in 80 ml Tetrahydrofuran (THF) langsam innerhalb einer Stunde zu 3,0 g Magnesiumspänen in 50 ml THF zugegeben, während der Kolben in ein Wasserbad von Raumtemperatur eingetaucht war. Das Rühren wurde eine weitere Stunde fortgesetzt, die Grignard-Verbindung dann von überschüssigem Magnesium abgetrennt, unter Stickstoff in einen zweiten Kolben überführt und auf -200C gekühlt. 4,0 g CH2FCN in 25 ml THF wurden so langsam durch einen Tropftrichter zugegeben, daß die innere Temperatur bei -25°C bis -200C gehalten wurde. Nach der Beendigung der Zugabe wurde noch eine Stunde bei -200C gerührt. Die Lösung wurde dann auf eine Mischung von 200 g Eis, 240 ml Wasser und 120 ml konzentrierte Salzsäure gegossen und mit zweimal 100 ml Petroläther und viermal 100 ml Diäthylather extrahiert. Nach Trocknen über Natriumsulfat und Eindampfen der Ätherauszüge erhält man 4,53 g (33 %) reines Keton mit einem Siedepunkt von 1OO°C/O,35 mm Hg.
Beispiel 6 2-Amino-2-fluormethy1-3-(3,4-dimethoxyphenyl)-propionitril
Zu einer Suspension von l-Fluor-3-(3,4-dimethoxyphenyl)-2-propanon (31,5 g oder 0,149 Mol) und Ammoniumchlorid (9,57 g
»einer
oder 0,179 Mol) inY~Lösung von 28$igera wässrigem Ammoniak (170 ml) wurden (8,77 g oder 0,179 Mol) Natriumcyanid zugegeben. Die Mischung wurde bei Zimmertemperatur unter Stickstoff 20 Stunden gerührt. Der abgeschiedene Feststoff wurde auf einen
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gesinterten Glasfilter abfiltriert und mit 50 ml 28#igem wässrigem Ammoniak gewaschen. Der Peststoff wurde in 1,3 1 Äther gelöst und die organische Phase mit Wasser und anschließend mit Kochsalzlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Entfernen des Lösungsmittels erhielt man 21,8 g der Titelverbindung, Schmelzpunkt 760C.
Beispiel 7 2-Fluormethyl-2-amino-3-(3 > 4-dihydroxypheny1)-propionsäure
Eine Lösung von 2-Amino-2-fluormethyl-3-(3,4-dimethoxyphenyl)-propionitril (20,7 g oder 0,086 Mol) in 47%iger wässriger Bromwasserstoffsäure (300 ml) wurde unter Stickstoff 32 Stunden lang bei 1000C gehalten. Das Einengen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck führt zu einem Rückstand, der in 300 ml Isopropanol gelöst wird. Die Lösung läßt man 12 Stunden bei 40C stehen. Das abgeschiedene Ammoniumbromid wird abfiltriert und mit dreimal 40 ml Isopropanol gewaschen. Das Filtrat wird mit 16 g Triäthylamin in Isopropanol bis zu einem pH-Wert der Lösung von 4,5-5 neutralisiert. Der sich bildende Niederschlag wird gesammelt und ausgiebig mit Chloroform gewaschen. Der Rückstar (19,4 g) wird in 500 ml Wasser gelöst und mit Holzkohle behandelt. Nach Einengen kristallisiert dC-Fluormethyl-DOPA (13 g) aus. Aus der Mutterlauge erhält man eine zweite Menge von 1,2 g der Titelverbindung. Schmelzpunkt 2300C.
Beispiel 8 2-Amino-2-fluormethyl-3-(p-methoxyphenyl)-propionitril
Wenn im Verfahren nach Beispiel 5 eine entsprechende Menge p-Methoxybenzylbromid anstelle des 3,4-Dimethoxybenzylchlorids verwendet wird, erhält man l-Fluor-3-(p-methoxyphenyl)-2-propanon.
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Wenn dieses in entsprechender Menge anstelle des l-Fluor-3-(3,4-dimethoxyphenyl)-2-propanons des Verfahrens nach Beispiel 6 eingesetzt wird, erhält man 2-Amino-2-fluormethyl-3-(praethoxypheny1)-propionitril.
Beispiel 9 2-Fluormethyl-2-amino-3-(p-methoxyphenyl)-propionsäure
Eine Lösung von 1,0 g 2-Amino-2-fluormethyl-3-(p-methoxyphenyl)-propionitril-Hydrochlorid in 40 ml wässrigem Methanol wurde mit trockenem Chlorwasserstoff unter Eiskühlung gesättigt. Die Mischung ließ man dann über Nacht bei Raumtemperatur stehen. Nach Entfernen des Lösungsmittels erhielt man das entsprechende Amidhydrochlorid in quantitativer Ausbeute. NMR (D3O) J ppm: 6,88 (4H, AB, JAß = 9 Hz), 4,76.(2H, 2AB, JAß = 11 Hz, JRp = 46 Hz), 3,64 (3H, s), 3,08 (2H, AB, JAß = 14 Hz).
600 mg des so erhaltenen Amidhydrochlorxds wurden in 50 ml 3n Natronlauge gelöst und mit dreimal 50 ml Diäthyläther extrahiert. Man erhielt 420 mg des freien Amids. NMR (CDCl3) J ppm: 6,94 (4H, AB, Jab = 9 Hz); 4,56 (2H, 2AB, JAß = 9 Hz, JHp = 47 Hz); 3,80 (3H, s), 3,0 (2H, AB, JAß = 14 Hz), 1,68 (2H, breit s).
920 mg des freien Amids und 7 ml wässriger Schwefelsäure (50 Vol.-i) wurden 2 Stundenauf 950C erhitzt. Die Mischung wurde dann mit Wasser auf ein Volumen von 50 ml verdünnt und mit einer Bariumhydroxidlösung neutralisiert (das Gesamtvolumen beträgt dann ungefähr 150 ml). Ein gleiches Volumen 0,2n Schwefelsäure wurde zugegeben und das Bariumsulfat durch Filtrieren über Infusorienerde entfernt. Das Filtrat wurde auf eine mit Amberlit-Harz gefüllte Kolonne (ca. 50 ml, H -Form) gegeben. Das Harz wurde mit Wasser bis zur Neutralität gewaschen und mit 3n NH^OH (150 ml) eluiert. Nach dem Eindampfen erhielt man 390 mg 2-Fluormethyl-2-amino-3-(p-methoxyphenyl)-propionsäure.
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NMR (D2OZDCl) J ppm: 7,0 (4H, AB, JAQ = 9 Hz), 4,80 (2H, 2AB, J^ = 11 Hz, JHp = 46 Hz), 3,80 (3H, s), 3,20 (2H, AB, JAß = 14 Hz).
FUr: Merrell Toraude et Compagnie Strasbourg,/ Frankreich
Dr.HJChr.Beil Rechtsanwalt
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Claims (2)

RECHT:· ANWÄLTE 6230 FRANKFURT AM MAIN 8G Patentansprüche: NACHaEREtOHT f 1 I it".... 1930 3012602
1. ) l-Fluor-3-phenyl-2-propanon-Derivate der allgemeinen v Formel
?i-
12
worm R1. H L3J R'l2 H H und R1 u jedes die ι» Ri?» R' K H OCH3 Bedeutungen hat: K Rig OCH3 H 2. R^ tt H H OCH3 OCH3 H H Ria H -O-C-0
/ \
H3C CHg H Cl H H' -O-C-O-
/ \
HgC CHg K -0-CH2-O OCK3 Ci H H OCH3 OCK3 H K H H OCH3 Cl H K Cl H OCH3 H H Cl H H H H Cl, F H Cl H H Cl H Ci,F H H Cl H CH3 H H H H CH3 H H · OCH3 H OCH3 H H Cl H OCK3 H CH3 H H C2K3 H CH3 H K CH3 OCH3 H CH3 H CH3 H CKg H C2H9 H CaH3
OR(GZNAL INSPECTED
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H OCH3 K OCH3 H H OCH3 OCH3 OCH3 H H H OCH3 OCH2Ph H H H OCH2Ph OCK3 H OCH3 OCK3 H H H OCH3 H H H H K H Cl H C2H5 H H Cl H tert. H H OCH3 H tert. OCH3 CH3 H H H H OCH3 CE3 H H OCH3 H CH3 H H OCK2Ph OCH3 H' H H OCK3 H OCH3 H H OCH3 H H H CH3 OCH2Ph H OCH3 H K OCH3 H H OCH3 H OCK3 CH3 OCH3 H H
2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man sehr langsam zu Magnesium· spänen eine Verbindung der allgemeinen Formel
Ri 2 Ri
worin Xa Chlor oder Brom ist und jeder der Reste R11 ^i?3 R1-., R*-jo und Ri4 d:*"e ^"n AnsPrucn 1 definierten Bedeutungen hat, in einem geeigneten Äther oder Äthermischungen bei einer Temperatur von ungefähr -20°C bis -7O0C innerhalb
vhalben
ungefähr einePfStunde bis 24 Stunden zugibt, zu der so gebildeten Grignard-Verbindung Pluoracetonitril in einem Verhältnis von 0,5 bis 3,0 in einem geeigneten aprotischen Lösungsmittel bei einer Temperatur von ungefähr -20°C bis
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-7O°C innerhalb ungefähr 10 Minuten bis 12 Stunden zugibt und das so gebildete Salz dann einer sauren Hydrolyse unterwirft.
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