DE2544382A1

DE2544382A1 - Tricyclische dicarboximide

Info

Publication number: DE2544382A1
Application number: DE19752544382
Authority: DE
Inventors: Jun William Joseph Paleveda; Kenneth Leroy Shepard
Original assignee: Merck and Co Inc
Current assignee: Merck and Co Inc
Priority date: 1974-10-04
Filing date: 1975-10-03
Publication date: 1976-04-15
Also published as: NL7511016A; FR2286648B1; IE41863B1; GB1480003A; SE7510330L; CH617188A5; FR2286648A1; LU73503A1; DK417075A; SE406466B; JPS51136835A; IE41863L; US4006233A

Description

Paterttariwäfte

Dr. Ing. Waiter Abitz "' ^; ^ ".. ;,' 25W⁵JB^

Dr. Dieter R ivjorf ... ... /^X ,-,_H)._; ..._ί7

Dr. Hans-A. Brauns ^C OKTOBER 1975

MERCK & CO., INC. Eahway, Hew Jersey, T.St.A.

Tricyclische Dicarboximide

Die Erfindung betrifft bestimmte tricyclische Dicarboxiraide, welche Diels~Alder-Kondensate von cyclischen Dienen und H-sub statuierten Mal einsäur eiini den darstellen. Diese tri cyclischen Dicarboximide (allgemeine Formel I) und ihre pharmakologisch-verträglichen Salze, Ester und Amide eignen sich als milde Tranquilizer und Antikonvulsiva. Die Erfindung betrifft ferner Methoden zur Herstellung der tricyclischen Dicarboximide sov/ie Arzneipräparate, welche diese Verbindungen enthalten.

Die erfindungsgeiaässen Verbindungen, welche nachstehend kollektiv als "tricyclische Dicarboximide" bezeichnet werden, besitzen die allgemeine IOrmel I

60 98 1 6/1073

'5 647Ϊ

N-R

2 b 4 4 3 8 2

in der R , R , R^ und R jeweils ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder einen Alkyl-, Aminoalkyl-, Carboxyalkyl-, Aralkyl-, ^: Cycloalkyl-, Halogenalkyl-, Acyloxy-, Alkenyl- oder Dialkyl— aminoalkylrest bedeuten,

X -Clip- (in v/elchem !Falle das für die Synthese von I er for- . derliche cyclische Dien ein Bindungsisomeres von Cycloheptatrien oder ein substituiertes Derivat davon ist) oder -CH=CH-(in v/elchein !Falle das für die Synthese von I erforderliche cyclische Dien ein Bindungsisomeres von Cyclooctatetraen oder ein substituiertes Derivat davon ist) darstellt und R einer der nachstehenden Reste ist

-CH₂C-CH

— 2 — 6098 16/1073

wobei A ein Wasserstoff- oder Halogenatom, eine Carbamoylgruppe oder einen Nieder-alkyl-, Aminoalkyl-, Carboxyalkyl-, Alkoxy-, Carbalkoxy- oder Halogenalkylrest bedeutet und Br eine Amino- oder Acylaminogruppe darstellt.

Es war die Aufgabe der Erfindung, tricyclische Dicarboximide der allgemeinen Pormel (I) sowie Arzneimittel, welche diese Verbindungen oder ihre nicht-toxisch en, pharmakologisch verträglichen Salze, Ester und Amide enthalten, zur Verfügung zu stellen.

Das zweckmässigste Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemässen tricyclischen Dicarboximide besteht in der Diels-Alder-Kondensation eines polycyclischen Diens (d. h. des vorgenannten Bindungsisomeren von Cycloheptatrien oder Cyclooctatetraen) mit einem N-substituierten Maleinsäureimid gemäss Reaktion I:

Reaktion I

oder

R-

N-R -

60981 B/1073

ORIGINAL INSPECTED

^H 2 b 4 4 3 8 2

Im obigen Reaktionsschema haben alle Substituenten die vorgenannte Bedeutung.

Nach einer Alternativmethode stellt man die erfindungsgemässen tri cyclischen Dicarboximide aus einem substituierten Amin H₂N-R und einem Diels-Alder-Kondensat (Reaktion II) her, das durch Umsetzung von entweder Cycloheptatrien (oder dessen substituiertem Derivat ) oder Cyclooctatetraen (oder dessen substituiertem Derivat) mit Maleinsäureanhydrid erhalten wurde:

Im obigen Reaktions-schema haben alle Substituenten die vorgenannte Bedeutung.

Die Reaktion I wird vorzugsweise in Gegenwart eines Lösungsmittels, wie Pyridin, Äthylenglykoldimethyläther, Toluol oder Xylol, bei Temperaturen von etwa O C bis zur Rückflusstemperatur durchgeführt. Die Art des Lösungsmittels und die Höhe der Umsetzungstemperatur sind jedoch nicht besonders kritisch. Bei der Reaktion II verv/endet man als Lösungsmittel vorzugsweise Pyridin, Benzol, 2-Propanol u.dgl., während die Umsetzungstemperatur im Bereich von etwa 0° C bis zur Rückflusstemperatur liegt» Auch in diesem Falle kommt es Jedoch nicht entscheidend auf die Umsetzungsbedingungen an. Das bei der Umsetzung II eingesetzte Diels-Alder-Reagens wird nach herkömmlichen Methoden hergestellt, beispielsweise durch Umsetzung der dienophilen Verbindung ( wie Maleinsäureanhydrid) mit einem Überschuss des Diens (Cyclooctatetraen oder Cycloheptatrien) bei Temperaturen von etwa O bis etwa 200° C. Man kann auch ein Lösungsmittel, wie Benzol, Toluol oder Xylol, im Temperaturbereich von etwa 0 bis etwa 200° C anwenden.

60 98 16/ 10 7 3

15 7

r* 2^44382

Die durch die Reaktion I oder die Reaktion II erhaltenen tricyclischen Dicarboximide der allgemeinen Formel (I) liegen überwiegend in der Endo-Konfiguration vor; letztere wird erfindungsgemäss bevorzugt.

Die nicht-toxischen, pharmakologisch verträglichen Salze, Ester und Amide der erfindungsgemässen tricyclischen Dicarboximide werden in herkömmlicher Weise erzeugt. Die bevorzugten ,N-Additionssalze sind die Hydrochloride, Hydrobromide u.dgl. Bevorzugte Salze von Verbindungen der allgemeinen Formel I, welche eine Carboxylgruppe aufweisen, sind die Alkali- und Erdalkalisalze. Geeignete Amide werden mit Basen, wie Methylamin oder ΙΤ,Ν-Dimethyläthylendiamin erhalten. Geeignete Ester lassen sich in herkömmlicher Weise aus den freien Säuren der Formel I herstellen; Beispiele dafür sind die Methyl- und Ä'thylester.

Bevorzugt werden Jene tricyclischen Dicarboximide, bei denen R , R , R^ und R jeweils ein Wasserstoffatom darstellen, wät X und R jeweils die vorstehend angegebene Bedeutung haben.

Die tricyclischen Dicarboximide stellen, wie erwähnt, milde Tranquilizer- dar. 8ie sind bei Verabreichung in Einheitsdosen von etwa 0,001 bis etwa 8 mg/kg Körpergewicht oder in täglichen Dosen von etwa 0,004 bis etwa 32 mg/kg Körpergewicht dazu befähigt, Angstzustände zu mildern, ohne eine übermässige Sedierung oder einschläfernde Wirkung zu verursachen. Die exakte Dosis hängt natürlich von der Anamnese des menschlichen oder tierischen Patienten ab und lässt sich letztlich unter Beachtung der vorgenannten Richtlinien routinemässig vom Therapeuten bestimmen.

Die Erfindung betrifft auch Arzneimittel, welche die vorgenannten tricyclischen Dicarboximide enthalten. Die Arzneipräparate wex'den vorzugsweise als Einheitsdosen, wie Tabletten, Pillen, Kapseln, Pulver, Granulate oder sterile Lösungen oder Suspensionen für parenterale Zwecke formuliert. Zur Erzeugung von Festpräparaten, wie Tabletten, vermischt man den Wirkstoff mit

S098 16/1073

15 647Ϊ

einem pharmazeutischen Träger, d. h. herkömmlichen Tablettierungshilfsmitteln, wie Maisstärke, Milchzucker, Rohrzucker, Sorbit, Talk, Stearinsäure, Magnesiumstearat, Dicalciumphosphat, G-ummen bzw. Polysacchariden, und anderen pharmazeutischen Verdünnungsmitteln,, z. B. Wasser. Dabei erhält man ein festes Vorprä— parat in Form eines homogenen Gemisches eines erfindungsgemässen tricyclischen Dicarboximids oder eines davon abgeleiteten nichttoxischen, pharmakologisch verträglich Salzes, Esters oder Amids. Wenn man diese Vorpräparate als "homogen" bezeichnet, bedeutet dies, dass der Wirkstoff, d. h. das tricyclische Dicarboximid, gleichmässig innerhalb des Präparats dispergiert ist, so dass man letzteres leicht in gleich wirksame Einheitsdosen, wie Tabletten, Pillen oder Kapseln, aufteilen kann. Das feste Vorpräparat wird sodann in die genannten Einheits— dosen, welche jeweils 0,1 bis etwa 500 mg erfindungsgemässen Wirkstoff enthalten, zerteilt. Han kann die Tabletten oder Pillen des neuen Arzneimittels mit einem Überzug versehen oder in anderer Weise präparieren, um vom Vorteil einer Langzeitwirkung der erfindungsgemässen tricyclischen Dicarboximide Gebrauch zu machen. Die Tabletten oder Pillen können beispielsweise einen inneren und einen äusseren Dosisbestandteil beinhalten, wobei letzterer in Form, einer Hülle über ersterem vorliegt= Die beiden Bestandteile können durch eine magensaftresistente, dünndarmlösuche Schicht, welche dem Zerfall im Magen entgegenwirkt und den unversehrten Transport des inneren Bestandteils ins Duodenum oder dessen verzögerte Freigabe ermöglicht, voneinander getrennt sein. Für derartige magensaft— resistente, dünndarmlösiiehe Schichten oder Überzüge eignen sich die verschiedensten Materialien, beispielsweise mehrere polymere Säuren oder Gemische solcher polymerer Säuren mit z. B. Schellack, Schellack und Cetylalkohol oder Celluloseacetat.

Beispiele für oral verabfolgbare oder zur Injektion geeignete flüssige Präparate, v/elche die erfindungsgemässen Verbindungen enthalten, sind wässrige Lösungen, mit geeigneten Aromastoffen (flavoring agents) versetzte Sirups, wässrige oder ölige Sus—

-G-

009816/1073

Pensionen, aromastoffhaltige Emulsionen mit Speiseölen, wie Baumwollsaatöl, SesamÖl, Kokosöl oder Erdnussöl, sowie Elixiere und ähnliche pharmazeutische Medien. Beispiele für geeignete Dispergier- oder Suspendiermittel für wässrige Suspensionen sind synthetische und natürliche Gummen bzw. Polysaccharide, wie Traganth, Gummi arabicum, Alginat, Dextran, Natriumcarboxymethylcellulose, Hethylcellulose, Polyvinylpyrrolidon oder Gelatine.

Die erfindungsgemässen, tricyclische Dicarboximide enthaltenden Arzneimittel können oral, parenteral oder rektal verabreicht werden. Zur oralen Verabfolgung eignen sich Tabletten, Kapseln, Suspensionen oder Sirups. Bevorzugt werden Presstabletten mit einem Wirkstoff gehalt von 0,1 bis etwa 500 mg. Die optimale Dosis hängt natürlich vom verabreichten Präparat und von der Art und Schwere der zu behandelnden Erkrankung ab. Ferner hängt die richtige Dosis jeweils von die Reaktion auf den Wirkstoff beeinflussenden Faktoren, wie dem allgemeinen Gesundheitszustand,Alter und Gewicht des Patienten, sowie von der angestrebten Wirkung ab.

Die nachstehenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern, ohne sie jedoch zu beschränken.

B e i s ρ i e 1 1

P M- N-(4-Acetamidophenyl)-anti-tricyclo/3.2.2.0 * ynon-8-en-endo-

6, endo-7-dicarboxiiflid ___I

Verfahren I

Ein Gemisch von N-(4-Acetamidophenyl)-maleinsäureimid (1,61 g; 0,007 Mol), 1,3,5-Cycloheptatrien (0,64 g; 0,007 Mol) und Xylol (50 ml) wird 22 Stunden unter Rückfluss gekocht. Die erhaltene heisse, gelbe Lösung wird hierauf vom gummiartigen J Niederschlag abdekantiert und abgekühlt.Der sich abscheidende gelbe Feststoff wird abgetrennt und luftgetrocknet; 1,57 g ■ ,* (70 %). Durch Umkristallisation aus Isopropanol erhält man | N-(4-Acetamidophenyl)-anti-tricyclo/3.2.2.0 * ynon-8-en-endo- J|

60 98 1 Z / 10 73

15 647X _Ό

* 2 54438

6,endo-7-cLicarboximid vom Fp. 229 bis 2J1° C.

ber.: gef.:

C	,79	. H	8	N
70	,92	5,63	8	,69
70	6,00	,78

Verfahren II

p Il

Ein Gemisch von Anti-tricyclo/3-2.2.0 *_7non-8~en-endo-6,endor 7-dicarbonsäureanhydrid (4-,11 g; 0,022MoI), ^'-Aminoacetanilid (9,73 g; 0,065 Mol) und Pyridin (28 ml) wird 18 Stunden unter Rückfluss gekocht. Dann trennt man das Lösungsmittel bei 25° C ab, fügt Wasser (50 ml) hinzu und säuert das Gemisch mit konzentrierter Salzsäure (15 ml) an. Der sich abscheidende Feststoff wird abgetrennt, mit Wasser, 0,1n Salzsäure und nochmals Wasser ausgewaschen und bis zur Gewichtskonstanz getrocknet; 6,66 g (96 °/o)\ Fp. 229 bis 231° C. Durch wiederholte Umkristallisation aus Äthanol erhält man lT-(4-Acetamidophenyl)-anti-tricyclo-

P Ll
/3*2.2.0 * _>/hon-8-en-endo-6,endo-7~dicarboximid vorn Fp. 230 bis

231,5° C.

^C19^H18^N2°3^{; ber}*^: gef.:

B e i s ρ i e 1 2
N-(4-Acetamidophenyl)~anti--tricycloZ^z)-.2.2.O Z

C	,79	H	8	Έ
70	,09	5,63	8	,69
71	5,5't-	,68

Ein Gemisch von Tricyclo/4.2.2.0^'i7dec-3,9-dien'-endo-7iendo-8-dicarbonsäureanhydrid (2,02 g; 0,01 Mol), V-Aminoacetanilid (1,50 g; 0,01 Mol) und Pyridin (20 ml) wird 20 Stunden unter Rückfluss gekocht. Anschliessend dampft man das Pyridin bei vermindertem Druck ab; dabei erhält man 3,05 g (0,0091 Mol; Ausbeute 91 %). eines gelbbraunen, festen Produkts vom Fp. 225 bis 236⁰C. Durch zweimalige Umkristallisation aus Isopropanol erhält man 1,65 g grau-weisses festes U--(4—Acetamidophenyl)-anti-tricyclop.2.2.0 *-ydec-3,9-cLien-eiido-7»end.o~8-dicart>oximid vom Fp. 223 bis 235° C.

— 8 — 60981R/1-0 73

15 647Y Q

2b44382

C H Ή

°2Ο^Η18^1Τ2^Ο3^;

C	H	N
71,84	5,4-3	8,38
72,01	5,61	8,21

Beispiel 3

li-(3-Acetmidophenyl)-anti-tricyclo/4.2.2.0²"^dec-3,9-dien~ endo-7,endo-8-dicarboximid

Ein Gemisch von Tricyclo/4.2.2.0 "*^7dec-3,9-dien-endo-7,endo-8-dicarbonsäureanhydrid (2,02 g; 0,01 Mol), 3'-Aminoacetanilid (1,50 g, 0,01 Mol) und Pyridin (20 ml) wird 24 Stunden unter Rückfluss gekocht. Anschliessend dampft man das Pyridin bei vermindertem Druck ab; dabei erhält man 3,20 g (0,00955 Mol; Ausbeute 95,5 %) eines gelbbraunen, festen Produkts vom Fp. 260 bis 265° C. Durch Umkristaliisation aus Acetonitril erhält man 2 g grau-weisses, festes K-(3~Acetamidophenyl)-anti«tricyclo/4.2.2.0 *i7dec~3,9-dien-endo-7,endo-8-dicarboximid Fp. 264 bis 266° C.

^C20^H18^N2°3^{; ber}*^: gef. :

Beispiel 4

	C	5	H	H	38
71	,84	5	Λ3	8,	52
71	,92	,66	8,

_dier!-enao-7,

Ein Gemisch von Anti~-tricyclo/4.2.2.0 *£7dec-3,9~clicn~endo-7,endo~8-dicarbonsäureanhydrid (0,67 gj 0,0033 Mol), 6-Amino~ benzoxazolin-2-on (0,49 g, 0,0033 Mol) und Pyridin (10 ml) wird 16 Stunden unter Rückfluss gekocht, enschliessend auf 25° C abgekühlt und mit Wasser (100 ml) verdünnt» Der sich abscheidende Feststoff wird abgetrennt und getrocknet (0,95 g)· Durch Umkristallisation aus Äthanol erhält man N-(6-Senzoxazolinyl-2-on)-anti-tricyclo/4.2.2.0 "*i7dec~3,9-dien-endo-7<endo-8-dicarboximid vom Fp. 306 bis 309° C.

60981 6/1073

15 64?!

^J 25U"382

	68	G	H	8	,38
ber.:	68	,25	4,22	8	,33
gef.:	,35	4,41

Beispiel 5

P 4 lT-(6-Benzoxazolinyl-2-on)-anti-tricyclo/3.2.2.0 * _7non-8-en-

endo-6,endo-7-dicarboximid

Gemäss Beispiel 4, jedoch unter Verwendung von Anti-tricyclo-

j- 2 4-7

/3-2.2.0 "ynon-8-en-endo-6,endo-7-dicarbonsäureanhydrid (°,95 S5 0,005 Mol), 6-Aminobenzoxazolin-2-on (0,75 Sj 0,005 Mol) und Pyridin (10 ml) erhält man 1,45 g eines festen Produkts vom Fp. 265,5 bis 267° C (Zers.). Durch Umkristallisation aus 2-Propanol erhält man N-(6-Benzoxazolinyl-2-on)-anti-tri-

— ρ 4-7

cyclo/3-2.2.0 *_/non-8~en-endo-6,endo-7-dicarboximid vom Fp. 283 bis 284,5° C (Zers.).

^C18^H14^N2°4^{; ber}*^: gef.:

	C	H	22	N	38
68	,25	4,	31 ■■·	8,	34
68	,33	4,	8,

N-(5~Benzoxazolinyl-~2-on)~anti-tricycloZ4.2.2.0²*?7dec-3,9-

ι ^!

P R Ein Gemisch von Anti-tricyclo/Ä·.2.2.0 -*v<lec~3,9~dien-erido~ 7,endo~8-dicarbonsäureanhydrid (2,02 g; 0,01 Mol), 5~Aminobenzoxazolin-2-on (1,50 g; 0,01 Mol) und Pyridin (20 ml) wird 6 Stunden unter Rückfluss gekocht. Danach kühlt man die Lösung auf 25° C ab und verdünnt sie mit Wasser (200 ml). Der Niederschlag (2,6 g; Fp. 252 bis 257° C) wird abfiltriert. Durch Umkristallisation aus 2-Prope.nol erhält man N-(5-Bensoxazolinyl-2-on)-anti-tricyclo/4.2.2.0 *£7dec-3,9~dien-endo-7,endo-8-dicarboximid vom Fp. 287,5 bis 290° C.

	68	C	H	22	8	,38
ber.:	68	,25	4,	31	8	,34
gef.:	,33	4-,

- 10 -

609816/10 7 3

15 647Ϊ

■ . . ^M ■ 25U382'" ^r

Beispiel 7

H- ( 5-Benzoxazolinyl-2-on) -anti-tricyclo/3 -2.2.0 ;/non-8-en- endo-6,endo-7-dicarboximid ■ ~' ^: '-\

Gemäss Beispiel 6, jedoch unter Verwendung von Anti—tricyolo- ~^;

2 4-7
£5.2.2.0 *^non-8-en-endo-6,endo~7-dicarbonsäureanhydrid (Ί,90 g, 0,01 Mol), 5-Aminobenzoxazoiin-2-on (1,5 g, 0,01 Mol) und IPyri-^¹ din (20 ml) erhält man 2,65 g eines gelblichen, festen !Produkts'"" vom Fp. 252 bis 257° 0 (Zers. unter Auf wallen), Durch Umkristal·- lisation aus 2-Propanol erhält man N-(5^-Benzoxazolinyl-2-oh)-anti-tricyclo/3.2.2.0 * _ynon-8-en-endo-6, endo-7-dicarboximid , :· ■worn Fp. 256 bis 258° C.

	C
ber.:	67,07
gef.:	67,05

H N

4,38 8,69 4,49 8,63

Beispiel 8

K"~(2-Acetamido-5-pyriinidinyl)-anti-tricyclo/4.2.2.0 59did7d8dibiid

Ein Gemisch von Anti-tricyclo/4.2.2.0 "*^7dec-3,9~dien-endo-7,endo-8-dicarbonsäureanhydrid (1,21 g; 0,006 Hol), 2-Acetamido-5-aminopyrimidin (0,92 g; 0,006 Mol) und Pyridin (20 ml) viird 24 Stunden unter Bückfluss gekocht. Ancchliesscnd danpit man das Pyridin unter vermindertem Druck ab. Nach V/aschen mit Wasser erhält man 2 g (0,006 Mol; 100 % Ausbeute) eines Produkts vom I¹^p. 2J2 bis 245° C. Durch zweimalige Umkristallisation aus Isopropanol erhält man 1,14 g weisses, kristallines N-(2-Acetsj?iido-5-pyrimidinyl)-anti-tricycloZ4.2.2.0 i7dec-3,9-dien-endo-7,endo-8-dicarboximid vom Fp. 246,5 bis 249,5° C.

	G	27	H	N	,66
ber.:	64,	21	4,80	16	,56
gef.:	64,	4,79	16

- 11 -

e 0 9 81 ß /1 ρ 7 3.

ORIGINAL INSPECTED

'<■ 2b44382

Beispiel 9

2 4— N-(Propargyl)-anti-tricyclo/3«2.2.0 " _/non-8-en-endo-6,endo-

7-dicarboximid -

Ein Gemisch von Anti-tricyclo/3»2.2.0 * ../ηοη-δ-βη— endo-6,endo-7-oicarbonsäureanhydrid (5,70 g; 0,03 MoI), Mono-propargylamin-hydrοchlorid (2,76 g, 0,03 Mol) und Pyridin (60 ml) wird 6 Stunden unter Rückfluss gekocht. Anschliessend dampft man das Pyridin bei vermindertem Druck ab und reibt den Rückstand mit Wasser (50 ml) an. Dabei erhält man 6,5 g (0,028 Mol; 93 %) Rohprodukt, das bei der Umkristallisation aus Hexan 5,1 g weisses, kristallines N~(Propargyl)-anti-tricycloZ3«2.2.0 'ynon-8-en-endo-6,endo-7-dicarboximiä vom i*p. 108 bis 110° G liefert.

CHN C₁₄II₁₅NO₂; ber.: 73,99 3,77 6,16

gef.: 73,90 6,09 6,30

B e i s ρ ί el 10

Ji-^:

VaIerylchlorid (12,06 g; 0,10 Mol) v;i.rd unter Rühren in eine gekühlte Lösung von 2~Chlor-4-nitroanilin (17,26 g; 0,1 Mol) in Pyridin (100 ml) eingetropft. Man erwärmt den Ansatz auf Raumtemperatur und hält ihn anschliessend 24- Stunden bei 80 bis 100° C. Nach dem Abkühlen giesst man die Lösung unter Rühren in kalte In-SaIzsäure (500 ml) ein. Der Niederschlag wird abgetrennt, gut mit V/asser ausgewaschen und getrocknet. Man erhält 25,1 g Produkt vom I¹P. 80 bis 95° C. Durch Umkristallisation aus Cyclohexan erhält man 19*75 g eier Verbindung \rom J^p.. 95 bis 97° C.

- 12 -

6 0 9 8 16/ 1TJ 73
ORIGINAL INSPECTED

15 647Ϊ

Stufe B: 4¹ -Amino-2^: -c-hlorvaleranilid

Ilan löst 2'-Chlor-4'-nitrovaleranilid (13,0 g) in warmem Eisessig (100 ml) und versetzt die Lösung mit Eisenpulver (14 g) in Form von Teilmengen, um den Ansatz schwach am Kochen zu halten. Das erhaltene Reaktionsgemisch wird 1/2 Stunde unter Rückfluss gekocht und sodann filtriert. Man dampft das Filtrat unter vermindertem Druck ein und reibt den Rückstand mit Wasser an. Der entstehende Feststoff (11,5 g) wird abgetrennt und aus Cyclohexan umkristallisiert. Dabei erhält man 7,5 g der Yerbindung vom Fp. 96,5 bis 99° C.

Stufe C: lT-(3-Chlor-4-valeramidophenyl)-anti-tricyclo₍/4.2.2.0. * ^JJ-dec-3,9-dien-endo~7,enöo-8-dicarboximid

Ein Gemisch von 4·-Amino-2'-chlorvaleranilid (2,27 g; 0,01 Mol), Anti-tricyclo/4.2.2.0 *^/dec-3,9~dien~endo~7,endo-8~dicarbonsäureanhydrid (2,02 g; 0,01 Mol) und Pyridin (20 ml) wird 24 Stunden unter Rückfluss gekocht» Arischliossend dampft man das Lösungsmittel unter vermindertem Druck ab und kristallisiert den Rückstand (4,35 g; &Ώ* 120 bis 136° C) aus Butylchlorid um. Dabei erhfc.lt nan R-(3-Chlor-4-valeraiiiidophenyl)-anti-tricyclo-/4.2.2.0 ■ *£/deC"3i9~dicn-ende-7,endo-B-dicarboxiraid vom Fp. 157,5 bis 159° C.

CHN C₂₅H₂^ClN₂O₇; ber.: 67,23 5»G4 6,82

gef.: 67,16 5,4-5 6,87

B ei spiel 11

IT-(4"V&leramifiophenyl )-cinti-tricyclo_JA .2.2.0 ~* _/dec-3,9-dleiL-endp ~7_jß.■ ώΛο~B - di_c ar bo xi τη id.

Stuf e_ JU 4' -Mitrovaleraniliä.

Valerylchlorid (12,06 g; 0,10 Mol) wird unter Rühren in eine gekühlte Lösung von 4-Kitroanilin (13,81 g; 0,10 Mol) in Pyridin (100 ml) eingetropft. Mo.n rührt das erhaltene Gemisch 1 Stunde bei Raumtemperatur und hält es dann 24 Stunden bei

— 13 —
609816/1073

ORIGINAL INSPECTED

^{15 647Ϊ}

2bA4382

80 bis 100 C. Die abgekühlte Lösung wird unter Rühren in kalte 1n Salzsäure (500 ml) eingegossen. Der Niederschlag wird abgetrennt, mit Wasser ausgewaschen und getrocknet. Man erhält 21,4 g Produkt vom Fp. 107 bis 116° G, das nach Umkristallisation aus Butylchlorid die Verbindung vom Fp. 115 bis 118° C liefert.

Stuf e^ BI₁ 4'-Aminovaleranilid

Eine Lösung von 4'-lTitrovaleranilid (13,33 g» 0,06 Mol) in absolutem Äthanol (750 ml) wird über 10%iger Palladium-Aktivkohle (2 g) bis zur Erreichung des theoretischen Absorptionswerts hydriert. Dann wird der Katalysator abgetrennt und das Lösungsmittel bei vermindertem Druck abgedampft. Der Rückstand wird aus Butylchlorid umkristallisiert. Dabei erhält man 9 g der Verbindung vom Fp. 81 bis 83° C.

Stufe G; H-(4-Valeramidophenyl)-anti-tricyclop..2.2.0² * ^Jdec-3_,9-dien-_:erido_~7, endq-8-clicarboxiraid ^ *

Ein Gemisch von 4¹-Aminovaleranilid (1,92 g; 0,01 Mol), Antitricycle· £4.2.2.0 riZdec-3,9 -dien~ondo-7, endo~-8~di carbon säur e~ anhydrid (2,02 g; 0,01 Mol) und Pyridin (25 ml) wird 24 Stunden unter Rückfluss gekocht. Anechliessend darapft man das Lösungsmittel unter vermindertem Druck ab und kristallisiert den Rückstand (3,75 g; Fp. 214 bis 218° C) aus Butylchlorid um. Dabei erhält man 2,8 g N-(4-Valcramidoplienyl)~anti-tricycloy/4.2.2.0 *-i/aec-3,9-dien--eiido~7,eiido~8-dicarboximid vom Fp. 219 bis 220° C.

C	H	N
73,38	6,43	7,44
73,41	6,54	7,45

gef.:

Beispiel 12

O Jt _F

N-(2-Thiazolyl)-aj.iti"tricyclo/B·2.2.0 *_7non-8~en-endo-6,endo-

Ein Gemisch von Tricyclo/3.2.2.0^* ynon-8-en~endo-δ,endo-7-

60.98 16/1073

2 b A 4 3 8 2

dicarbonsäureanhydrid (1,90 g; 0,010 Mol), 2-Aminothiazol (1,0 gj 0,010 Mol) und Pyridin (20 ml) wird 24 Stunden unter Rückfluss gekocht. Man verdünnt die abgekühlte Lösung mit Wasser (200 ml). Der sich abscheidende Feststoff wird abgetrennt, gut mit Wasser ausgewaschen und getrocknet (2,12 g). Durch Umkristallisation aus Butylchlorid erhält man IT-(2-Thiazolyl)-antitricyelo/3*2.2.0 '_7-non-8-en-endo-6,endo-7-dicarboximid vom Fp. 154 bis 156° C.

	. C	H	Έ	29
ber.:	61,74	•4,44	10,	28
gef.:	61,88	4,44	10,

Beispiel 13

N-(4—Aminophenyl)~anti-tricyclo/4.2.2.0 ^#i7dec-3»9-dien-endo-7,, endo-8-dic arboximid _; .

Ein Gemisch von l'ⁱT~(4-Acetamidophenyl)-anti-tricyclOy_4.2.2.0 "\]-dec-3,9-dien-endo-7,endo-8-dicarboximid (0,90 g), Benzylamin (1 ml) und Methylcellosolve (10 ml) wird 18 Stunden unter Rückfluss gekocht. Danach fügt man Benzylamin (1 ml) hinzu und kocht den Ansatz weitere 24 Stunden unter Rückfluss. Danach dampft man das Lösungsmittel bei vermindertem Druck ab, fügt Butylchlorid hinzu und trennt den sich abscheidenden Feststoff (0,65 g) ab. Durch XJmkristallisation aus 95%igem Äthanol erhält man H-(4~Arainophenyl)-anti-'tricyclo/4.2«. 2.0 ~*_/dcc~3,9-dien~ endo-7,endo-8-dicarboximid vom Fp. 321 bis 324° G (Zers.).

N 9,58

9,50 Beispiel 14

N-(5-Indolinyl-2~on)-anti~tricycloZ⁷l-.2.2.0²· _/dec-3,9-dien» en do~?.,T pndo-8- di c arboximi d

Ein Gemisch von Anti -tricyclo/,4.2.2.0 '"£7dec-3,9-dien-ondo-7,endo-8-dicarbonsäureanhydrid (2,02 g; 0,010 Mol)j 5

	73	G	H
ber.:	73	,95	5,52
gef.:	,04	5 74

60 98 1 H / in^:7 3 ' ' ^wi:- ORIGINAL INSPECTED

15 647Γ j,

indolin-2-on (1,48 g; 0,01 Mol) und Pyridin (20 ml) wird 20 Stunden unter Rückfluss gekocht.Dann kühlt man das Reaktionsgemisch sb und verdünnt es mit Wasser (200 ml). Der sich abscheidende Feststoff wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen und getrocknet (2,5 δ)· Durch Umkristallisatxon aus 2-Propanol erhält man JT-(5-Indolinyl-2-on)-anti-tricyclo/4.2.2.0²*^7dec-3,9-dien-endo-7,endo-8-dicarboximid vom Fp. 279 "bis 283° C.

	C	H	N
ber.:	72,28	4,85	8,43
gef. :	72,08	5,03	8,26

B e i s ρ i e 1 15

—· ^ Al

N-(3-Acetamidophenyl)-antir-tricyclo/3.2.2.0 *__7"non-8-en-endo-6,endo-7-dicarboximid

/- 2 4->

Ein Gemisch von Anti-tricyclo/3-2.2.0 *_/non~8-en-endo~6,endo-7-dicarbonsäureanhydrid (1,90 g; 0,01 Mol), 3¹-Amino ac et ani lid (1,50 g; 0,010 Mol) und Pyridin (20 ml) wird 24 Stunden unter Rückfluss gekocht. Anschliessend dampft man das Lösungsmittel im Vakuum ab and kristallisiert den Rückstand aus 2-Propanol um. Dabei erhält man 1,85 g IT-(3-Acetamidophenyl)· anti-tricyclo- /2>'2..2.0 * _l7iioii-8~en~endo-6,endo~7-dicarbox'imid vom l^;p. 251,5 bis 252,5° C

C H^ KO * ber.:
gef.:

Bei ε ρ i e 1 16
N-(3»Aiainophenyl)-anti-tricyclo^.2.2.0 * _7non~8-en~endo-

	C	H	8	N
70	,79	5,63	8	,69
70	,63	^γμ77	,47

Ein Gemisch von Anti-tricyclo/3'2.2.0 *_7non-8-en~endo-6,endo-7-dicarbonsäureanhydrid (0,95 g; 0,0005 Mol), 1~(3-Aminophenylharnstoff-hydrochlorid (0,94 g; 0,005 Mol) und Pyridin (30 ml) wird 24 Stunden unter Rückfluss gekocht. Anschliessend kühlt man das Reaktionsgemisch ab und verdünnt es mit Wasser

- 16 -

609816/1073 ORIGINAL INSPECTED

15 647Y

(200 ml). Der entstehende Peststoff wird abgetrennt und getrocknet (1 g ; Pp. 204 bis 210° C). Durch Umkristallisation aus Butylchlorid erhält man N-(3-Aminophenyl)-anti-tricyclo-

_ 2 4

/3*2.2.0 * 7non-8-en-endo-6,endo-7-dicarboximid vom Pp. bis 214° C inForm eines weißen Feststoffs,

	C	H	N
ber.:	72,84	5,75	9,99
gef.:	72,71	5,90	9,72

Beispiel 17

^dien-endp-7, en do-8- di carboximi d

Ein Gemisch von Anti-tricyclo/4.2.2.0 "i/<iec-3,9-dien-endo-7,endo-8-dicarbonsäureanhydrid (2,02 g; 0,01 Mol), 4'-Amino~ propionanilid (1,64 gj 0,01 Mol) und Pyridin (20 ml) wird 24 Stunden unter Rückfluss gekocht. Danach kühlt man den Ansatz ab und verdünnt ihn mit V/asser (350 ml). Der sich abscheidende Feststoff wird abgetrennt und getrocknet (3,4 g; Pp. 218 bis 221,5° C). Durch Umkristallisation aus Benzol erhält man ]J~(4»Propionamidophenyl)-anti--tricycloZ4.2.2.0 J-dec-3_T9-dien~endo~7₁enaO"8~dicarbo >:imicl vom Pp. 223 bis 224° C.

C	H	8	N
72,39	5,79	7	.04
71,38	5,70	,92

gef. :

Be i s pi e 1 18

2 S-N-(4-Acetanido-3-chlorphenyl)-finti-tricyclo₍/Jl.2.2.0 *i/dec

Ein Gemisch-von 4^l~Amino-2^l~chloracetanilid (0,92 gj 0,005 Hol) , Anti-tricyclo/⁷i-.2.2.0²"^7doc-3,9"dien-'endo--7,endo-8~ dicarbonsäurc'füihydrid (1,01 gj 0,005 Hol.) und Pyridin (20 ml) wird 20 Stunden unter Rückfluss gekocht mid die abgekühlte Lösimg mit l/asser (200 ml) verdünnt. Der entstehende Peststoff wird abgetrennt und getrocknet (1,4 g; lip. 195 bis 207° C). Durch Umkristallisation aus Butylchlorid erhält man 0,75 S

- 17 -

6 09 816/1073 ORIGINAL INSPECTED

15 647Y

li~(4-Acetamido-3-chlorphenyl)-anti-tricyclo^i-.2.2-0 *£/dec-3,9-dien-endo~7,endo-8-dicarboximid vom Fp. 207 bis 208° C.

	C	H	N
ber.:	65,13	4,65	• 7,60
gef.:	65,22	4,64	7,72

Beispiel 19
Herstellung von Tabletten

Hau stellt Tabletten mit einem Gehalt von jeweils 1,0, 2,0, 25,0, 26,0, 50,0 bzw. 100,0 mg N-(4~-Acetamidophenyl)-antitricyclo/3.2.2.0 _7non-8-en-endo-6,endo-7--dicarboximid nach folgenden Rezepturen her:

Menge, mg

N"(4~Äcetainiäophenyl)T5 η

an ti-tri cyclop .2.2.^_7

non~8--en~endo-6, endo-7-

dicarboximid 1,0 2,0 25,0 26,0 50,0 100,0

Mikrokristalline Cellulose 49,25 48,75 37,25 52,0 100,0 200,0

Modifizierte Lebensmittel-Kais stärke 49,25 48,75 37,25 2,21 4_}25

Magnesiumstearat 0,50 0,50 0,50 0,39, 0,75 1,5

Das gesamte ]f-(4-Acetamidophenyl)~anti-tricyclo₍/3-2«'2.0 " '/non-8-en-endo-6,endo-7~dicar1)oxiTnid, die Collulose und ein Teil der Maisstärke v/erden vermischt und zu einer 10%igen Maisstärkepaste grs-nuliert. Das GranuJUit wird gesiebt,- getrocknet und mit dein liest der Maisstärke und dem Magnesiumstearat vermengt. Das dabei erhaltene Granulat wird zu Tabletten mit einem Gehalt von jeweils 1,0 mg, 2,0 mg, 25,0 mg, 26,0 mg, 50,0 mg bzw. 100,0 mg N-(4~Acetamidophenyl)-anti-tricyclo/3.2.2.0 * _/non-8~en~endo-'6,endo~7~dicarbo-ximid gepresst.

Ferner stellt man in analoger Weise R-(Propargyl)-anti-tricyelo-/3.2.2.O __7non-8-en-endo-6,endo-7-dicarboximid enthaltende

- 18 6 0 9816/1073

2S44382

Tabletten her, indem man anstelle von N-(4—Acetamidophenyl)-

r* 2 4-τ

anti-tricyclo/3.2.2.0 * _/non-8-en-endo-6,endo-7-dicarboximid die äquivalente Menge lT-(Propargyl)-anti-tricyclo/5.2.2.0 'j~ non-8-en-endo-6,endo-7-dicarboximid einsetzt. Weitere Tabletten lassen sicn nach denselben Methoden unter Verwendung entsprechender Anteile von Trägerstoffen und Hilfsmitteln sowie äquivalenter Mengen der gemäss Beispiel Ί bis 18 erzeugten erfindungsgemässen tricyclischen Dicarboximide herstellen.

6 0 9 8 1 κ / 1 0 7 3

ORIGINAL INSPECTED

Claims

ΛΟ

Patentansprüche

ί Λ/. Verbindungen der allgemeinen Formel I

N-R

Λ 2 ~*i 4

in der R , R , R und R jeweils ein V/asserstoff- oder Halogenatom oder einen Aminoalkyl-, Carboxyalkyl-, Alkyl-, Aralkyl-, Cycloalkyl-, Halogenalkyl-, Acyloxy-, Alkenyl- oder Dialkylaminoalkylrest bedeuten, X -CH₂- oder -CH=CH- ist und R ein Rest mit einer der nachstehenden Formeln ist

-CH₂C=CH

τι

j j.

.N

-O

N .

- 20 -

6 0 9816/ 1573

wobei Y ein Wasserstoff- oder Halogenatom, eine Carbamoylgruppe oder einen Nieder-alkyl-, Aminoalkyl-, Carboxyalkyl-, Alkoxy-, Carbalkoxy- oder Halogenalkylrest darstellt und R eine Amino- oder Acylaminogruppe bedeutet, sowie die nicht-toxischen, pharraakologisch verträglichen Salze, Ester und Amidderivate dieser Verbindungen.
2. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass E , E , Ή? und R' jeweils ein Was
Alkyl- oder Acyloxyrest bedeuten.

g
E , E , Ή? und R' jeweils ein Wasserstoffatom oder einen

3- Verbindungen nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass

1 2 3 4
E , R , R und E oeweils eiⁿ Wasserstoffatom bedeuten.

4. Verbindungen nach Anspruch 3 mit den Bezeichnungen

ρ /L.

K-(4—AcetaiQidophenyl)-»anti~tricyclo/3-2.2.0 "_/hon-8-en-endo-6,endo-7-clicarboximid,

N- (4-Acetamidophenyl )~anti-tri cyclop. 2.2.0² * ^/dec-3,9-dien-endo-7 > endo-8-dicarboximid,

N- ( 3-Acetami äophenyl) - anti-tri cy clo^A-. 2.2.0² * l/dec~3,9-dien-endo-7 ·> ondo-S-dicarboxiraiä.,

N-(6-Benzoxazolirtyl-2-or.)--ariti-'tricycloZ4.2.2.0 -f/dec-3,9-öl:Lon»endo--7 ^ endo-O-diccirboximid,

K-(6~BcnzoxG2olinyl-2~ou)-anti'-tricyclo_i/3.2.2.O^" .J^non-S-en-crido-ö, enao-7- dicarbo>ciinid,

N-(5-Bonzoxazoliny].-2--on)- anti-- tri cyclo/Jl-.2,2.0 ' l/dec-319— öx &n— ond.o—V ₅ enäo-8-dicarboximid,

K-(5-Benzoxasolinyl-2-oii)~anti-tricyclo/3.2.2.O^* ρ 8-en~endo-6, eno.o-7-ö.icarboximid,

N- ( 2-Acetaroiäo-5-pyriini dinyl )-ar; t i- tricyclo^J I·. 2.2.0² dec-3,9-ä-ien-endo-7 ₅ endo-8-dicarboximid,

N-(Propargyl)-anti--tricyclo/3*2.2.0 '*_7non-8-en-endO" 6, endo-7-ä.icarboxiirLid,

N- (3-Chlor-4~valeraDii dophenyl )-anti-tricyclo/?l·. 2.2.0² * dec»-3?9-d.ien-endo~7 ■> endo-8-dicarboximid, 1_st_ (4-Val er ami dophenyl )-anti-tricyclo/4.2.2.0 ^/dec-3,9 dien~endo-7,endo-8-dicarboximid

N-(2-Thiazolyl)-anti-tricyclop.2.2.0² * ^/non-8-en-endo-6

6, en do --7- di carboximi d,

N-(4-Aminophenyl)-anti-tricyclo/²1.2.2.0 f7dec-3,9~dienendo-7,endo-8~dicarboximid,

— 21 —

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ORIGINAL INSPECTED

N-(5-Indolinyl-2-on)-anti-tricyclo/4.2.2.0²"57dec-3,9-dien-endo~7>endo-8-dicarboximid,

N- ( 3-Ac etamidophenyl) - anti-tri cyclo/3.2.2.0 * ;/non-8-enendo-6,endo-7-dicarboximid,

N-(3-Aminophenyl)-anti-tricyclo/3.2.2.0 " _/non-8-en-endo-6,endo-7-dicarboximid,

N-(4-Propionamidophenyl)-anti-tricyclo/4.2.2.0 *^7dec-3_>9-dien-endo-7,endo-8-dicarboximid und

N-(4-Acetamido-3-chlorphenyl)-anti-tricyclo^.2.2.0 '\J-dec-3,9-d.ien-endo-7,endo-8-dicarboximid.

5· Arzneimittel in Einheitsdosisform, bestehend aus einer therapeutisch wirksamen Menge einer Verbindung der nachstehenden allgemeinen Formel

N-R

λ r> "2. Zl
in der E , R , Ir und R jeweils ein Wasserstoff-- oder Halogenatora oder einen Aminoalkyl--, Carboxyalkyl-, Alkyl-, Aralkyl-, Cycloalkyl-, Halogenalkyl-, Acyloxy-, Alkenyl- oder Dialkylaniinoalkylrest bedeuten, X -Cn₂- oder -CH-GH- ist und

E ein Rest mit einer der nachstehenden Formeln ist

- 22 -

6 0 9 8 16/1073

Λ/y

wobei Y ein Wasserstoff- oder Helogenatom, eine Carbamoylgruppe oder einen Hieder-alkyl-, Aminoalkyl-,Carboxyalkyl-, Alkoxy-, Carbalkoxy- oder Halogenalkylrest darstellt und

R^ eine Amino- oder Acyl aminoGruppe bedeutet» oder einec nicht-toxisehen, pharaiakologisch verträgliclien Salzes, Esters oder Aütidderivats einer solchen Verbindung, soviie eineia pliarmakologisch verträglichen Träger.

6. Arzneimittel nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass ß , R , R^y und R in der allgemeinen Formel I jeweils ein Wasserstoffatom oder einen Alkyl- oder Acyloxyrest bedeuten.

60 98 1 fi/ 10 73

ORIGINAL INSPECTED